3 Material und Methoden
3.1 Patientenkollektiv
Im Rahmen einer retrospektiven Studie wurden die klinischen Daten von 90 Kindern analysiert, bei denen im Zeitraum von Juli 1990 bis März 1999 eine akute Leukämie diagnostiziert worden war. Es handelte sich um 51 Mädchen und 39 Jungen im Alter von 3 Monaten bis 16 Jahren, mit einem Durchschnittsalter von 6 Jahren (Abbildung 3).
Bei allen Patienten wurde im Rahmen des Primär-Stagings vor Beginn der Therapie eine Magnetresonanztomographie (MRT) des Schädels am Institut für Klinische Radiologie der Westfälischen-Wilhelms-Universität Münster durchgeführt.
Abbildung 3: Altersverteilung des Patientenkollektivs
Bei 78 Kindern wurde eine akute lymphatische Leukämie und bei 12 eine akute myeloische Leukämie festgestellt. Es handelt sich bei den Kindern mit ALL um 41 Mädchen (52,5 %) und um 37 Jungen (47,4 %), und bei den Kindern mit AML um 10 Mädchen (83,3 %) und 2 Jungen (16,6 %).
Patientenalter
0 5 10 15 20 25 30 35
<1-3 Jahre
4-6 Jahre
7-9 Jahre
10-12 Jahre
13-16 Jahre
Die immunologische Klassifikation der im Studienkollektiv diagnostizierten akuten Leukämien sind in Tabelle 5 aufgeführt. Immunologisch wurden in 86,6 % der untersuchten Patienten akute lymphatische Leukämien und in 13,3 % akute myeloische Leukämien diagnostiziert. Bei den Patienten mit ALL wurde in 42,3 % eine c-ALL, in 28,2 % eine prä-B-ALL, in 21,8 % eine T-ALL, in 5,1 % eine prä-prä-B-ALL und in 2,5 % eine B-ALL diagnostiziert. Bei den Patienten mit einer AML wurde in 8,3 % eine unreife myeloblastäre Leukämie (M1), bei 33,3 % eine reife myeloblastäre Leukämie (M2), in 16,6 % eine myelomonozytäre Leukämie (M4), bei 16,6 % eine monozytäre Leukämie (M5), in 8,3 % eine Erythroleukämie (M6) und in 16,6 % eine Megakaryoblastenleukämie (M7) in der FAB-Klassifikation diagnostiziert. Diese Verteilung entspricht in etwa der typischen, in der Literatur und in vorherigen Studienprotokollen beschriebenen Häufigkeitsverteilung der immunologischen Subtypen [31, 47].
Die Einteilung der Patienten in die Risikogruppen Standardrisiko (SR), Mittleres Risiko (MR) und Hohes Risiko (HR) sowie bei der B-ALL auftretenden Untergruppen (R3) und (R4) ist in Tabelle 5 aufgeführt. Von den 78 Patienten mit ALL wurden 22 Kinder (28,2 %) der Standardrisikogruppe zugeteilt, 37 Kinder (47,4 %) der Gruppe mit mittlerem Risiko und 17 Kinder (21,8 %) der Hochrisikogruppe. Patienten, die an einer B-ALL leiden, wurden in R3 und R4 eingeteilt. Diese Verteilung entspricht der in der Literatur beschriebenen Häufigkeitsverteilung der Risikogruppen [65].
Anzah l
Subtyp Anteil Risiko
2 B-ALL 1
1
R3 R4
17 T-ALL -
10 7
SR MR HR
33 c-ALL 13
14 6
SR MR HR 22 prä-B-ALL 9
12 1
SR MR HR 4 prä-prä-B-
ALL
- 1 3
SR MR HR
12 AML 1
4 2 2 1 2
M1 M2 M4 M5 M6 M7
Tabelle 5: Aufsplittung in Risikogruppen
Leukämiear t
Immunologischer Subtyp Anzahl
ALL Akute lymphatische Leukämie
• c - ALL
• prä -prä - B - ALL
• prä - B - ALL
• B - ALL
• T – ALL
78 33 4 22
2 17 AML Akute myeloische Leukämie M1, 2, 4 - 7 12 Tabelle 6: Immunologische Klassifikation akuter Leukämien
3.2 Magnetresonanztomographie
3.2.1 Einschlußkriterien
Die MRT-Untersuchungen erfolgten im Rahmen der von den ALL-BFM 90, ALL-BFM 93, ALL-BFM 95, sowie AML-BFM 93 und NHL-BFM 95 Studienprotokollen geforderten Bildgebung. Das MRT-Staging wurde vor Therapiebeginn durchgeführt. 18 Kinder im Alter von 3 Monaten bis 5 Jahren mußten unter Allgemeinnarkose und 10 Kinder im Alter von 2 bis 6 Jahren in Sedierung (100 mg für die ersten 10 kg KG, für jede weiteren 50 mg Chloralhydrat p.o. oder p.a.) untersucht werden. Die übrigen 62 Kinder im Alter von 1 bis 16 Jahren konnten ohne jede Vorbereitung untersucht werden (Abbildung 4). Für sämtliche Untersuchungen erfolgte eine ausführliche mündliche und schriftliche Aufklärung der Eltern, die ihr schriftliches Einverständnis zu der Untersuchung gaben.
Abbildung 4: Patientenvorbereitung vor MRT MRI-Vorbereitung
0 10 20 30 40 50 60 70
Narkose Sedierung unbelassen
Als Kontraindikationen galten wie für jede MR-tomographische Untersuchung Metallimplantate, wie z.B. bei Trägern von Aneurysma-Clips, Herzschrittmacher, Neurostimulatoren, und anderen metallischen Fremdkörpern [25]. Die an unserer Klinik verwendeten Porth-a-cath Systeme sind MRT-kompatibel und stellten daher kein Ausschlußkriterium dar. Acht Patienten, die für eine Untersuchung im Rahmen dieser Studie ursprünglich vorgesehen waren, mußten wegen ausgeprägter Bewegungsartefakte auf den MR-Aufnahmen von der weiteren Datenauswertung ausgeschlossen werden. Weiter wurden 31 Patienten von den Recherchen ausgeschlossen, die bereits vor der Magnetresonanztomographie einer Lumbalpunktion unterzogen worden waren, da die Lumbalpunktion zu einem falsch positven, ausgeprägten Enhancement der Meningen führen kann in Form einer leptomeningealen Aussaat. Bei allen Patienten wurde streng darauf geachtet, dass die Liquorpunktion vor der Magnetresonanztomographie noch nicht durchgeführt worden war. Desweiteren waren Patienten auszuschließen, deren MRT nach Protokollanfang gemacht wurde.
Hier wird zum diagnostischen Problem, dass Kortison die Blut-Hirn-Schranke blockiert, und die KM-Anreicherung vermindert sein kann [Quelle: Basiskurs der MRT, Referent:
Dr. M. Freund].
3.2.3 MRT-Studienprotokoll
Untersucht wurden die vorgestellten Patienten in einem MR-Hochfeldgerät "Magnetom Vision" oder "Magnetom SP" (Siemens, Erlangen) bei einer Feldstärke von 1,5 Tesla mit einer circular polarisierten Kopfspule unter Anwendung der folgenden Pulssequenzen.
Standardmäßig erfolgte die Aufnahme axialer T2- und PD-gewichteter Spinecho (SE)- Sequenzen, die in einigen Fällen durch Turbo-Spinecho (TSE)-Sequenzen ergänzt wurden. Desweiteren wurde eine axiale T1-gewichtete Spinecho (SE)-Sequenz vor und nach Gadolinium-Applikation aufgenommen, sowie eine coronare T1-gewichtete Spinecho (SE)-Sequenz nach Gadolinium-Gabe. Anschließend wurden Kontrastmittel- unterstützte sagittale oder coronare T1-gewichtete 3D-MP-RAGE-Sequenzen aufgenommen.
3.3 Untersuchungstechnik
Statische axiale Pulssequenzen vor Kontrastmittelgabe umfassten die T2-gewichtete Spinecho (SE)-Sequenz mit einer Repititionszeit (TR) von 2700 ms und einer Echozeit (TE) von 90 ms, sowie die PD-gewichtete Spinecho (SE)-Sequenz mit einer Repititionszeit (TR) von 2700 ms und einer Echozeit (TE) von 15 ms. Alternativ zu dieser T2- bzw. PD-gewichteten Spinecho (SE)-Sequenz wurden T2-gewichtete 2D- Turbo-Spinecho (TSE)-Sequenzen mit einer Repititionszeit (TR) von 6300 ms und einer Echozeit (TE) von 90 ms, sowie die PD-gewichteten Turbo-Spinecho (TSE)-Sequenzen mit einer Repititionszeit (TR) von 3000 ms und einer Echozeit (TE) von 19 ms aufgenommen. Es wurden Schichten mit einem Bildausschnitt („field of view“; FOV) von 230,0 x 230,0 cm, einer Matrix von 192 x 256 Pixel, einer Schichtdicke von 6,0 mm und einem Schichtabstand von 1,2 mm aufgenommen.
Native T1-gewichtete 2D-Spinecho (SE)-Sequenzen wurden mit einem TR von 650 ms, einem TE von 15 ms, einem Bildausschnitt („field of view“; FOV) von 230,0 x 230,0 cm, einer Matrix von 256 x 256 Pixel aufgenommen. Hierbei wurden Schichten mit einer Schichtdicke von 6,0 mm und einem Schichtabstand von 1,2 mm aufgenommen.
Im Anschluß an die nativen Untersuchungssequenzen erfolgte die Injektion von Gd- DTPA (Magnevist, Schering AG, Berlin) in einer Dosis von 0,1 mmol/kg (entspricht 0,2 ml/kg) in eine Arm- oder Handvene, gefolgt von einer Injektion von 10 ml NaCl.
Unmittelbar nach der Kontrastmittelinjektion wurden axiale T1-gewichtete postkontrast-SE-Aufnahmen in identischer Technik zu den Aufnahmen vor Kontrastmittelgabe erstellt, sowie coronare T1-gewichtete Spinecho (SE)-Sequenzen mit einer Repititionszeit (TR) von 450 ms und einer Echozeit (TE) von 15 ms. Die Sequenz umfasste einen Bildausschnitt („field of view“; FOV) von 230,0 x 230,0 cm, einer Matrix von 192 x 256 Pixel und einer effektiven Schichtdicke von 6,0 mm und einem Schichtabstand von 1,2 mm. Anschließend wurden kontrastmittelunterstützte sagittale oder coronare T1-gewichtete 3D-MP-RAGE-Sequenzen mit einem Flipwinkel von 30, einer TR von 10 ms und einer TE von 4 ms erstellt. Die MP-RAGE Sequenz umfasste einen Bildausschnitt („field of view“; FOV) von 230,0 x 230,0 cm, einer Matrix von 256 x 256 Pixel und einer effektiven Schichtdicke von 1,4 mm. Diese 3D- Sequenz erlaubte bei fraglichen MRT-Befunden eine Rekonstruktion der MRT-Daten in allen drei Raumebenen.
Die gesamte MRT-Untersuchung erforderte eine Untersuchungszeit von etwa 20 Minuten. Die für eine MRT des Schädels fälligen Kosten betrugen etwa 750 Euro pro Untersuchung.
3.4 Datenauswertungen
3.4.1 klinische Daten-Auswertung
Die Auswertung der klinischen Daten erfolgte in Form einer retrospektiven Analyse der Patientenakten der in Kapitel 3.1 genannten Patienten der pädiatrischen Onkologie.
Diese Auswertung beinhaltet die Recherche der Anamnese, der jeweiligen Befunde einzelner Patienten, der Laborwerte (Blasten im Liquor) und interdisziplinärer Konsile.
Desweiteren wurde der Krankheitsverlauf jedes Patienten über mindestens 18 Monate nach der initialen Diagnosestellung, z.B. Informationen zu einer eventuellen Remission, Rezidive oder letale Ausgänge recherchiert. Diese Informationen zu Risikogruppen, klinischen Untersuchungsbefunden, Laborparametern und Outcome wurden mit den Befunden der Bildgebung verglichen.
3.4.2 MRT Daten-Auswertung
Diese Auswertung der MRT-Aufnahmen erfolgte durch drei in der kernspintomographischen Diagnostik erfahrene Radiologen (Dr. M. Oelerich, PD Dr. T.
.M. Link, Dr. H. E. Daldrup-Link). Den Untersuchern waren bis auf die Namen, das Geburtsdatum, das Untersuchungsdatum der Patienten keinerlei weitere klinische Angaben bekannt. Die klinischen MRT-Befunde waren unabhängig erstellt worden, lagen in den Patientenakten vor und wurden mit den Auswertungen der Reader verglichen.
3.5 Bilddokumentation
Bild 1:
• Raumforderung i. B. des Hypophysenstiels bei einem Jungen mit präprä-B-ALL
Bild 2:
• Multiple kortikale Hämorrhagien bei einem Jungen mit T-ALL
Bild 3:
• Niedriggrades Gliom i. B. des Corpus Callosum bei einem Jungen mit prä-B-ALL
Bild 4:
• Tumorinfiltration im parietooccipitalem Knochenmark bei einem Mädchen mit AML
Bild 5:
• Neoplastische Knochenmarkinfiltration ohne durale Beteiligung – kein ZNS-Befall
Bild 6:
• Unspezifische erhöhte Signalintensität i. B. des rechten Thalamus – kein ZNS-Befall