Aus der Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Thoraxchirurgie Direktor: J.R. Izbicki
DISSERTATION
Konventionelle Dissektionsmethoden versus Ultraschalldissektion im Rahmen der Whipple’schen Operation – prospektiv randomisierte Studie
Zur Erlangung des akademischen Grades Doctor medicinae (Dr. med.)
Vorgelegt der Medizinischen Fakultät der Universität Hamburg
Von
Anne Kerstin Stehr aus Stuttgart
Angenommen von der
Medizinischen Fakultät der Universität Hamburg am: 01.06.2012
Veröffentlicht mit Genehmigung der
Medizinischen Fakultät der Universität Hamburg
Prüfungsausschuss, der Vorsitzende: Prof. Dr. M. Bockhorn Prüfungsausschuss, zweiter Gutachter: Prof. Dr. K. Rheinshagen Prüfungsausschuss, dritter Gutachter: Prof. Dr. J. Izbicki
1. Einleitung...1
1.1. Das Pankreaskarzinom... 1
1.1.1. Epidemiologie... 1
1.1.2. Risikofaktoren... 1
1.1.2. Klinische Manifestation... 2
1.1.3. Diagnose und Staging... 3
1.2. Therapie des Pankreaskarzinoms... 4
1.2.1. Operative Therapie des Pankreaskarzinoms... 5
1.2.2. Postoperative Komplikationen... 7
1.2.3. Konservative Therapie des Pankreaskarzinoms... 9
1.3. Andere Indikationen zur Whipple Operation... 9
1.3.1. Intrapapilläre muzinöse Neoplasie (IPMN)... 9
Chronische Pankreatitis...10
1.3.2. Cholangiocelluläres Karzinom (CCC)...10
1.3.3. Ultraschalldissektion...11
2. Arbeitshypothese und Fragestellung... 13
3. Methoden... 15
3.1. Ziele der klinischen Prüfung...15
3.1.1. Hauptzielkriterium...15 3.1.2. Nebenzielkriterien...15 3.1.3. Studiendesign...15 3.2. Prüfpopulation...15 3.2.1. Einschlusskriterien...15 3.2.2. Ausschlusskriterien...16 3.3. Prüftherapie...16
3.3.1. Personelle Voraussetzungen, Einweisung und Training...16
3.3.2. Operationstechnik...16
3.3.3. Randomisierung...17
3.3.4. Dauer der Studienteilnahme...18
3.3.5. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse...18
3.4. Dokumentation...18
3.4.1. Clinical Report Forms (CRF)...18
3.4.2. Monitoring...18
3.5. Statistische Analyse...19
3.6. Fallzahlschätzung...19
3.7. Teststatistik...19
3.8. Ethische Aspekte...19
3.8.1. Datenschutz und Schweigepflicht...19
4. Ergebnisse... 21
4.1. Pathologie...23
4.2. Einfluss von Ultraschalldissektion auf die Operationszeit...23
4.3. Intraoperative Effekte der Ultraschalldissektion...24
4.4. Kosten der Operation...25
4.5. Postoperatives Outcome...26 5. Diskussion... 30 5.1. Operationszeit...30 5.2. Operationskosten...32 5.3. Blutverlust...33 5.4. Komplikationen...34
6. Zusammenfassung... 40 6.1. Hintergrund...40 6.2. Methoden...40 6.3. Ergebnisse...40 6.4. Schlussfolgerung...40 Literaturverzeichnis... 42
Abb.2: pyloruserhaltender Whipple...7
Abb.3: Harmonic Wave ® Ultraschalldissektionsgerät...11
Abb.4: Flow Chart...22
Abb.5: Einfluss der Ultraschalldissektion auf die Operationszeit...23
Abb.6: Einfluss der Ultraschalldissektion auf die Präparationszeit...24
Abb.7: Einfluss der Ultraschalldissektion auf den Blutverlust...25
Abb.8: Einfluss der Ultraschalldissektion auf die Operationskosten...25
Abb.9: Einfluss der Ultraschalldissektion auf das postoperative Outcome...26
Abb.10: Einfluss der Ultraschalldissektion auf die Anzahl der Pankreasfisteln...27
Abb.12: Einfluss der Ultraschalldissektion auf das Vorkommen von Chylusfisteln...27
Abb.13: Einfluss der Ultraschalldissektion auf das Vorkommen von Hämorrhagien...28
Tabellenverzeichnis
Tabelle 1: Tumor-Nodus-Metastase System und prognostische Gruppen...4Tabelle 2: Clavien-Dindo Klassifikation...8
Tabelle 3: Klinisch-pathologische Daten für alle in die Studie eingeschlossenen Patienten...29
5-FU 5-Fluourouracil
AC Adenokarzinom der Ampulle
AJCC American Joint Committee on Cancer
BMI Body Mass Index
CCC Cholangiocelluläres Karzinom
CP Chronische Pankreatitis
CRF Clinical Report Form
DEPKR Duodenum erhaltende Pankreaskopfresektion
IPMN Intrapapilläre muzinöse Neoplasie
MOF Multiorganversagen
NET Neuroendokriner Tumor
PAC Adenokarzinom des Pankreas
PD Partielle Pankreastikoduodenektomie
PPPD pyloruserhaltende partiele Pankreatoduodenektomie
ppWhipple pyloruserhaltende partielle Pankreatoduodenektomie
SAE Serious Adverse Events
TNM Tumor Nodus Metastase
1. Einleitung
1.1. Das Pankreaskarzinom
Maligne Tumoren des exokrinen Pankreas sind die vierthäufigste
Krebstodesursache bei Männern und Frauen in Deutschland
(Gesundheitsberichterstattung des Bundes, 2010). 85 % der Tumoren sind Adenokarzinome, die ihren Ursprung im duktalen Epithelium haben (Jemal A, 2010).
Die operative Entfernung ist die einzige potentiell kurative Behandlung dieses Tumors. Aufgrund der seltenen und uncharakteristischen Frühsymptome erfolgt eine Diagnosestellung meist relativ spät. Hier liegt häufig bereits ein inoperables oder metastasiertes Tumorstadium vor. Es können etwa 15-20 % der Patienten operiert und somit kurativ behandelt werden. Selbst in diesem potentiell kurativ behandelbaren Stadium ist die 5-Jahres Überlebensrate sehr schlecht. Bei Tumoren ohne Lymphknotenmetastasen liegt sie bei 25-30 %, bei Tumoren die bereits in die Lymphknoten metastasiert haben nur noch bei 10 % (Bilimoria KY, 2007).
1.1.1. Epidemiologie
In Deutschland wird die Zahl der jährlichen Neuerkrankungen am Pankreaskarzinom bei Männern auf ca. 6380 und bei Frauen auf ca. 6980 geschätzt. Damit hat das Pankreaskarzinom bei Männern einen Anteil von 2,8 % und bei Frauen an 3,5 % an allen Krebserkrankungen. Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei Männern bei etwa 69 Jahren und bei Frauen bei etwa 76. Das Lebenszeitrisiko für die Erkrankung ist bei Männern und Frauen gleich und liegt bei etwa 1,4 % (Gesundheitsberichterstattung des Bundes, 2010).
1.1.2. Risikofaktoren
Fünf bis 10 Prozent der Patienten mit malignen Tumoren des exokrinen Pankreas haben Verwandte ersten Grades mit dieser Erkrankung (Tersmette AC, 2001; Klein AP, 2001; Bartsch DK, 2004). Dies gilt besonders bei einer Manifestation in jungem Alter (Brune KA, 2010). Die hereditäre Pankreatitis stellt außerdem einen vererblichen Risikofaktor für das Pankreaskarzinom dar. 70
Jahre nach Manifestation der ersten Symptome dieser Erkrankung entwickeln 44 % der Patienten ein Pankreaskarzinom (Howes N, 2004).
Ein nicht genetischer Risikofaktor für das Pankreaskarzinom ist das Rauchen. In mehreren Kohorten- und Fall-Kontroll Studien wurde ein relatives Risiko von 1,5 für die Entwicklung eines Pankreaskarzinoms beschrieben (Mack TM, 1986; Farrow DC, 1990; Ghadirian P, 1991). Das Risiko steigt dabei mit der Anzahl der gerauchten Zigaretten (Lynch SM, 2009) und sinkt bei Beendigung des Zigarettenkonsums (Fuchs CS, 1996). Übergewicht wird ebenfalls als ein bedeutender Risikofaktor erachtet. Dabei beträgt das relative Risiko 1,7 bei
einem Body-Mass-Index (BMI) von 30 kg/m2 im Gegensatz zu einem BMI von 23
kg/m2. Für körperliche Aktivität folgt eine Risikoreduktion für das
Pankreaskarzinom (Michaud DS, 2001). Die Studienlage für den Einfluss von Kaffee, Alkohol, Aspirin und nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAIDs) auf das Pankreaskarzinom ist bisher umstritten.
Diabetes mellitus fördert das Erkrankungsrisiko. Eine Meta-Analyse von 20 Studien (vor allen Dingen über Diabetes mellitus Typ II) ergab einen statistisch signifikanten Unterschied mit einem relativen Risiko von 2,1 für Diabetes mellitus (Everhart J, 1995).
1.1.2. Klinische Manifestation
Klassische klinische Manifestationen des Pankreaskarzinoms sind Ikterus, ungewollter Gewichtsverlust und unspezifische Oberbauchbeschwerden. (Kalser MH, 1985; Bakkevold KE, 1992). Bei 80-85 % der Patienten mit lokal
fortgeschrittenem oder fortgeschrittenem, also metastasierten,
Krankheitsgeschehen finden sich meist im Oberbauch lokalisierte Schmerzen, die auch in den Rücken ausstrahlen können. Der Gewichtsverlust durch die Erkrankung kann sehr deutlich und mit Anorexie, frühem Sättigungsgefühl, Diarrhoe oder Steatorrhoe vergesellschaftet sein. Ein Ikterus durch Obstruktion des Gallengangs wird häufig durch Juckreiz, acholische Stühle und dunklen Urin begleitet. Unglücklicherweise treten die krankheitsspezifischen Symptome aber erst auf, wenn die Krankheit fortgeschritten ist und die Tumoren somit irresektabel sind.
1.1.3. Diagnose und Staging
Der Verdacht auf eine auf ein Pankreaskarzinom hinweisende unklare Pankreasraumforderung wird meist aufgrund einer radiologischen Untersuchung geäußert, bei der sich Tumormassen im Pankreas darstellen. Diese obstruieren häufig den Ductus pancreaticus oder den Gallengang und führen so zu Symptomen. Der Grund für die radiologische Untersuchung ist meist die Abklärung von Symptomen. Methode der Wahl ist hierbei eine computertomographische (CT) Untersuchung mit Kontrastmittel (KM). Andere angewandte Verfahren sind die Sonographie (die meist die erste Untersuchung nach Auftreten der Symptome ist (Maringhini A, 1993), die endoskopisch
retrograde Cholaniopankreatikographie (ERCP), die
Magnetresonanztomographie (MRT) und die MR Cholangiopankreatikographie. Anhand der Untersuchungen lässt sich meist die Ausdehnung der Krankheit und somit die kurative Resektabilität des Tumors abschätzen.
Kriterien für eine Resektabilität sind das Fehlen von Fernmetastasen, keine radiologischen Anhaltspunkte für eine Ummauerung oder Verschluss der Vena portae oder der Vena mesenterica superior durch den Tumor, sowie tumorfreies Fettgewebe um die Arteria hepatica, die Vena mesenterica superior und im Abdomenbereich (Callery MP, 2009). Im Zweifel kann eine Laparoskopie oder Laparotomie durchgeführt werden, um die Operabilität zu beurteilen. Dies ist auch in der Allgemein-, Viszeral- und Thoraxchirurgie des Universitätsklinikums Hamburg-Eppendorf Standard.
Die ERCP ermöglicht eine Biopsie zur Entnahme von Gewebestücken für eine pathologische Untersuchung oder das Legen eines Stents, um Gallen- und Pankreasgang offenzuhalten und so den Abfluss von Galle und Pankreassaft zu gewährleisten.
Das Staging erfolgt nach dem Tumor-Nodus-Metastase System vom American Joint Committee on Cancer (AJCC) / Union International Contre le Cancer (UICC) (Edge SB, 2010), das in Tabelle 1 dargestellt ist.
Tabelle 1: Tumor-Nodus-Metastase System und prognostische Gruppen des American Joint
Committee on Cancer (AJCC) und Union International Contre le Cancer (UICC)
Tumor (T)
TX Tumorgröße kann nicht beurteilt werden T0 Kein Tumor nachweisbar
Tis Carcinoma in situ
T1 Tumor limitiert auf den Pankreas, 2cm oder weniger in der größten Ausdehnung T2 Tumor limitiert auf den Pankreas, größer als 2cm in maximaler Ausdehnung T3 Grenzüberschreitung des Pankreas, keine Invasion in Truncus coeliacus oder A.
mesenterica
T4 Invasion des Tumors in den Truncus coeliacus oder in die A. mesenterica
Regionale Lymphknoten (N)
NX Regionaler Lymphknotenbefall kann nicht beurteilt werden N0 Kein Befall der regionalen Lymphknoten
N1 Befall der regionalen Lymphknoten
Fernmetastasen (M)
M0 Keine Fernmetastasen
M1 Fernmetastasen
Anatomische Stadien/prognostische Gruppen
Stadium 0 Tis N0 M0
Stadium IA T1 N0 M0
Stadium IB T2 N0 M0
Stadium IIA T3 N0 M0
Stadium IIB T1-T3 N1 M0
Stadium III T4 Jedes N M0
Stadium IV Jedes T Jedes N M1
1.2. Therapie des Pankreaskarzinoms
Die chirurgische Resektion des Pankreaskarzinoms stellt die einzigste kurative Behandlungsmöglichkeit dar. Sie ist bei etwa 15-20 % der Patienten durchführbar. Trotzdem ist die 5-Jahresüberlebensrate, auch bei R0 Resektion, gering. Nach Pankreatikoduodenektomie liegt diese bei 25-30 % bei lymphknotennegativen und bei 10 % bei lymphknotenpositiven Patienten (Trede M, 1990; Geer RJ, 1993; Tsao JI, 1994; Yeo CJ C. J., 1995).
Die Überlebensraten haben sich im Laufe der Jahre von etwa 3 % auf 25 % etwas verbessert, was daran liegen mag, dass in Lehrkrankenhäusern die Operationsindikation breiter gestellt wird und mehr Patienten operiert werden als früher. Zudem ist die perioperative Mortalitätsrate gesunken, die
Patientenselektion ist besser und es werden vermehrt adjuvante Therapien angewandt (Lim JE, 2003).
Als adjuvante Therapien werden heute systemische Chemotherapien,
Bestrahlung oder die Radiochemotherapie als Kombination beider
Therapieformen angewandt. Die neoadjuvante Therapie wird im Rahmen von Studien angewandt. Die ideale Therapieform wird allerdings weiterhin kontrovers diskutiert. Im Folgenden werden die operative Therapie sowie die konservativen Therapien zusammengefasst.
1.2.1. Operative Therapie des Pankreaskarzinoms
Die operative Standardtherapie des Pankreaskopfkarzinoms ist die Pankreatikoduodenectomie (Whipple Operation, siehe Abbildung 1). Sie umfasst die Entfernung des Pankreaskopfes, des Duodenums, der ersten 15 cm des Jejunum, des Gallengangs und der Gallenblase sowie einer distalen Gastrektomie. Die Rekonstruktion erfolgt in der Allgemein- und Viszeralchirurgie des Universitätsklinikums Hamburg-Eppendorf standardisiert mit einer retrokolischen End-zu-Seit Pankreatojejunostomie in Single-Layer Technik mit 3/0 monofilament Nähten (Ethicon, Johnson&Johnson, Norderstedt, Germany). Eine separate Roux-en-Y Schlinge wird für die bilioenterische Anatomose und die Gastrojejunostomie angelegt. Die Fußpunktanastomose wird 50cm distal seit-zu-seit angelegt. So wird das Risiko für Ulcera im Restmagen vermindert und außerdem Reflux von Magensaft und Nahrung vorgebeugt. Zudem werden die Anastomosen geschont. Um den Truncus Coeliacus, die A. und V, mesenterica superior, retropankreatisch um die linke V. renalis und die linke Nebenniere wird eine Lymphknotendissektion durchgeführt. (Strasberg SM, 1997; Yeo, 2000; Pedrazzoli S, 2005).
Abb.1: Operation nach Whipple. Abbildung A zeigt die Ursprüngliche Anatomie und das
Resektionsausmaß. Abbildung B zeigt den Zustand nach Resektion und die Rekonstruktion. Dabei wird 1: eine Pankreatojejunostomie, 2: eine biliodigestive Anastomose und 3: eine Gastrojejunostomie durchgeführt. Abbildung C zeigt die postoperative Anatomie. Dabei bildet die linke Seite die End-zu-Seit Rekonstruktion und die rechte Seite die End-zu-End Rekonstruktion abhängig von der Pankreatojejunostomie ab. (uptodate, 2011)
Die perioperative Mortalitätsrate beträgt weniger als 4 % (Trede M, 1990; Yeo CJ C. J., 1997; Balcom JH 4th, 2001). Dazu haben High-Volume Center mit erfahrenen Chirurgen beigetragen ( Birkmeyer JD W. A., 1999; Birkmeyer JD S. A., 2002) . Den Zusammenhang zwischen der Fallzahl der Krankenhäuser und Chirurgen und der postoperativen Mortalität bestätigte auch eine Metaanalyse aus 14 Studien (Gooiker GA, 2011). Die postoperative Mortalität ist umso geringer, je höher die Fallzahl des Krankenhauses ist.
Modifikationen des klassischen Whipple können das Outcome verbessern. Die pyloruserhaltende Pancreatikoduodenektomie (ppWhipple, siehe Abbildung 2) kann das Dumping Syndrom, Ulcera und Galle-Reflux Gastritis vermindern. Bei dieser Operation werden im Gegensatz zum klassischen Whipple das Magenantrum, der Pylorus und die proximalen 3 bis 6 cm des Duodenums erhalten. Letzteres ist anastomosiert zum Jejunum um die gastrointestinale Kontinuität zu erhalten. Es bestehen keine signifikanten Unterschiede der
Krankenhausmortalität oder des Gesamtüberleben zwischen Whipple und ppWhipple bei reduzierter Operationszeit und intraoperativem Blutverlust beim ppWhipple (Seiler CA, 2005; Lin PW, 2005).
Abb. 2: Pyloruserhaltender Whipple. Die linke Seite bildet dabei eine End-zu-Seit Pankreatojejunostomie
ab. Die rechte Seite bildet eine End-zu-End Pankreatojejunostomie ab. Auf beiden Abbildungen ist das proximale Duodenum zu erkennen, das nach ca. 3cm abgesetzt wird und mit dem Jejunum anastomosiert. (uptodate, 2011)
Außerdem können ultraradikale, multiviszerale Resektionen erfolgen, bei denen zum Beispiel die Vena Portae entfernt wird, eine totale Pankreatektomie oder eine erweiterte retroperitoneale Lymphadenektomie erfolgt. Sie ermöglichen die Resektion von multifokalen Erkrankungen (Fortner, 1973).
Gefäßresektionen mit Rekonstruktion von Teilen der Vena portae oder der Vena mesenterica superior können durchgeführt werden bei isoliertem und limitiertem Tumoreinbruch in die Vena mesenterica suprior, die Vena portae oder den Confluens dieser beiden Venen (Evans DB, 2009). In High-Volume Centern sind die Morbidität und die Mortalität ähnlich wie in Eingriffen ohne Gefäßrekonstruktion. Die Prognose ist nicht schlechter, solange eine makroskopisch komplette Resektion erfolgt ist (Tseng JF, 2004; Raut CP, 2007; Martin RC 2nd, 2009).
1.2.2. Postoperative Komplikationen
Anastomoseninsuffizienzen sind klinisch relevante Komplikationen der Pankreatikoduodenektomie und treten bei 5 bis 10% der Patienten auf (Cullen
JJ, 1994). Risikofaktoren für diese Komplikation sind präoperativer Ikterus, eingeschränkte Nierenfunktion und intraoperativer Blutverlust (Yeh TS, 1997).
Ischämische Komplikationen nach Pankreatikoduodenektomie sind meist durch eine bereits präoperativ bestehende Stenose des Truncus coeliacus oder der Arteria mesenterica superior oder durch eine intraoperativen Verletzung der A. hepatica bedingt. Es resultieren dann Anastomosendehiszensen, Leberversagen oder intestinale Nekrosen. Dieses ist mit einer hohen Mortalität verbunden. Ein präoperatives Spiral-CT kann hämodynamisch signifikante arterielle Stenosen detektieren. Diese können dann, um Komplikationen vorzubeugen präoperativ mit einem Stent versorgt werden (Gaujoux S, 2009).
Prognostisch günstig sind außer dem Lymphknotenstatus eine Tumorgröße unter 3cm, Tumorlokalisation im Pankreaskopf, tumornegative Resektionsränder, gute Differenzierung und intraoperativer Blutverlust unter 750ml (Yeo CJ C. J., 1997; Millikan KW, 1999; Benassai G, 2000; Meyer W, 2000; Cameron JL, 2006) .
Postoperative Komplikationen können mittels der Clavien-Dindo Klassifikation (siehe Tabelle 2) beurteilt werden. Diese Klassifikation wurde eingeführt, um das Outcome von Operationen weltweit vergleichbar zu machen und somit auch das Einführen von Therapiestandards zu erleichtern (Dindo D, 2004; Clavien PA, 2009)
Tabelle 2: Clavien-Dindo Klassifikation zur Klassifikation postoperativer Komplikationen wie sie in dieser Arbeit verwandt wurde (Clavien PA, 2009; Dindo D, 2004)
Grad I Abweichungen vom normalen postoperativen Verlauf, die keine pharmakologischer, chirurgischer, endoskopischer oder radiologischer Intervention bedürfen
Grad II Benötigung von pharmakologischen Interventionen, auch Bluttransfusionen oder parenteraler Ernährung
Grad III Benötigung von chirurgischen, endoskopischen oder radiologischen Interventionen Grad IIIa Intervention nicht unter Allgemeinanästhersie
Grad IIIb Intervention unter Allgemeinanästhesie
Grad IV Lebensbedrohliche Komplikationen, die eine Intensivbehandlung notwendig machen
Grad IVa Mit Dysfunktion eines einzelnen Organs Grad IVb Mit Multiorganversagen
1.2.3. Konservative Therapie des Pankreaskarzinoms
Systemische Chemotherapien, Radiotherapien oder Radiochemotherapien werden adjuvant angewandt, um das Outcome von Patienten mit R0 Resektion zu verbessern. Es gibt keinen Konsens bezüglich des optimalen Managements der Patienten nach einer Operation. Die Handhabung unterscheidet sich zudem in Europa und den USA.
Patienten sollten in klinische Studien eingebunden werden, um die Vorteile von Chemotherapien und/oder Radiochemotherapien, sowie neuen Therapieformen zu evaluieren. Das National Comprehencive Cancer Network (NCCN) empfiehlt zum Beispiel eine 5-Fluorouracil (5-FU) basierte Chemotherapie mit Gemcitabine (NCCN, 2011).
Neoadjuvante Therapien sollen die Resektabilität von Tumoren erhöhen und somit Patienten einer operativen Therapie zuführen, die primär irresektabel sind. Zudem sollen sie das Gesamtüberleben verlängern. Allerdings haben Studien gezeigt, dass eine Therapie mit 5-FU nicht die Resektabilität und das Gesamtüberleben verbessert. Die perioperative Morbidität und Mortalität verschlechterte sich allerdings auch nicht (Pilepich MV, 1980; Ishikawa O, 1989; Jessup JM, 1993). Gemcitabin basierte Radiochemotherapien sind toxischer als 5-FU basierte Regime. Die Erfahrung mit neoadjuvanten Chemotherapien ist allerdings begrenzt. (Palmer DH, 2007; Heinrich S, 2008)
1.3. Andere Indikationen zur Whipple Operation
1.3.1. Intrapapilläre muzinöse Neoplasie (IPMN)
IPMNs sind zystische Neoplasien des Pankreas. Sie treten als muzinöse Ektasien der Pankreasgänge und als intraduktale papillär muzinöse Tumoren auf. Sie sind potentiell maligne und sichtbar (>1 cm). Sie sind epithelial und bestehen aus muzin produzierenden Säulenzellen. Der Grad der zellulären Atypien ist unterschiedlich (Longnecker DS, 2005; Hruban RH, 2004). Sie werden klassifiziert in Low Grade Dysplasien (Adenome), moderate Dysplasien (Borderline), hochgradige Dysplasien (Carcinoma in Situ) und in invasive Karzinome (Grützmann R, 2010). Bei einer IPMN im Pankreashauptgang beträgt das Risiko für ein Carcinoma in situ oder ein invasives Karzinom annährend
70%. Zudem gibt es keine radiologischen oder klinischen Charakteristiken, um dieses sicher vorauszusagen oder auszuschließen (Tanaka M, 2006).
Chronische Pankreatitis
Die chronische Pankreatitis ist ein Syndrom, das zu progressiven entzündlichen Veränderungen im Pankreas führt. Dies beinhaltet strukturelle Schäden, die zu Beeinträchtigungen der exokrinen und endokrinen Funktion des Organs führen können (Steer ML, 1995). Im Gegensatz zur akuten Pankreatitis kann die chronische Pankreatitis lange klinisch stumm verlaufen. Symptome können zum Beispiel die schmerzlose Pankreasinsuffizienz sein. Die Serumamylase und Lipase sind normalerweise nicht erhöht. Morphologisch wird diese Erkrankung durch fokale mononukleäre Infiltrate und Fibrose charakterisiert.
Klinisch manifestiert sich die chronische Pankreatitis meist durch abdominellen Schmerz. Dieser ist epigastrisch lokalisiert, strahlt in den Rücken aus und kann 15-30 min postprandial verstärkt sein. Nausea und Erbrechen können damit vergesellschaftet sein (Ammann RW, 1999). Schmerzen (normalerweise weniger als 10 Tage) wechseln sich mit schmerzfreien Intervallen ab. Die Schmerzattacken sind anfangs diskret und nehmen im Laufe der Erkrankung an Intensität zu. Die Pankreasinsuffizienz führt dazu, dass Patienten mit starker exokriner Dysfunktion keine komplexe Nahrung mehr verdauen können. Klinisch signifikante Mangelerscheinungen treten allerdings erst ab einem Verlust von 90 % der Pankreasfunktion auf. Es treten Steatorrhoe, häufig mit Vitaminmangelsyndromen (Toskes PP, 1971) und Diabetes, in späteren Krankheitsstadien, auf (Malka D, 2000).Die Diagnose wird mittels eines Labors und mit CT Untersuchungen gestellt.
1.3.2. Cholangiocelluläres Karzinom (CCC)
Das CCC entwickelt sich aus den epithelialen Zellen des Gallenganges. Das CCC ist selten, aber häufig letal, da die Diagnose meist erst in fortgeschrittenen Krankheitsstadien gestellt wird. Sie können intrahepatisch, perihilär oder extrahepatisch distal lokalisiert sein. Tumoren, die die Gallengangsbifurkation einschließen, werden Klatskin Tumoren genannt (de Groen PC, 1999). Diese werden meist symptomatisch, sobald sie den Gallengang obstruieren und imponieren dann als schmerzloser Ikterus. Dazu kommen Juckreiz (66 %), abdomineller Schmerz (30-50 %), Gewichtsverlust (30-50 %) und Fieber (bis 20
%) (Nakeeb A, 1996; Nagorney DM, 1993). Die Diagnose kann mitunter schwierig sein. Bei bis zu einem Drittel der Patienten mit Obstruktionen des Gallengangs, die auf ein CCC hinweisen, ist eine benigne fibrotische Erkrankung oder Metastasen anderer maligner Erkrankungen Grund für die Symptome. Präoperativ wird eine Sonographie des Abdomes, ein CT, eine MRCP und/oder ERCP und ein Labor mit Bestimmung des Tumormarkers CA 19-9 durchgeführt.
1.3.3. Ultraschalldissektion
Das Ultraschalldissektions- und Koagulationsgerät (Harmonic Scalpel®) wandelt
Ultraschallwellen in mechanische Energie am funktionellen Ende des Gerätes um. Ein piezoelektrischer Kristall im Handgriff des Instruments generiert Vibrationen mit einer Frequenz von 55500 pro Sekunde und einer variablen Amplitude von 50 bis 100 mcm (McCarus, 1996). Das führt zum Aufbrechen von Hydrogenbindungen und erzeugt Wärme, die zu Denaturierung von Proteinen und zu Separation von Gewebe führen kann. Diese Effekte werden bei Gewebetemperaturen von 60 bis 80 °C erreicht und resultieren in einer Koagulation. Vorteil ist, dass die Austrocknung und Verkohlung des Gewebes, wie sie klassischerweise bei Temperaturen über 80 °C bei der Elektrokoagulation auftritt, verhindert wird (Amaral, 1994).
Abb. 3: Harmonic Wave ® Ultraschalldissektionsgerät. Der Schaft ist 18 cm lang und hat einen
Durchmesser von 8,5 mm. Die Klinge ist 18 mm lang. Mit dem Gerät können Gefäße bis 5 mm Durchmesser verschlossen werden (Ethicon Endo Surgery, 2011)
Das Harmonic Scalpel® ist in offenen und laparoskpopischen Operationsverfahren getestet worden (Ou CS, 2002; Gil-Moreno A, 2005). Als Vorteile gegenüber klassischen elektronischen Geräten werden eine geringe thermische Ausbreitung im Gewebe, geringe Verkohlung und eine geringe Rauchentwicklung beschrieben. Außerdem besteht, da kein Strom verwandt wird, keine Gefahr für Verletzungen durch Elektrik (Amaral, 1994; McCarus, 1996) Ein weiterer Vorteil ist, dass der Operateur keine Instrumente wechseln muss, da er mit dem Ultraschalldissektionsgerät sowohl schneiden, koagulieren und präparieren kann.
Es gibt multiple Studien zur Anwendung des Ultraschalldissektionsgeräts bei laparoskopischen Operationen. So kann es bei einer laparoskopischen
Cholecystektomie zu kürzeren Operationszeiten und weniger
Gallenblasenverletzungen verhelfen (Wang CJ, 2005).
Nachteile sind, dass das Harmonic Scalpel ® keine Gefäße über 3 bis 5 mm
koagulieren kann (McCarus, 1996). Außerdem sind erhöhte Kosten durch nicht wieder verwendbare Instrumente und erhöhte thermische Belastung des Gewebes bei Anwendung auf dem höchsten Energielevel über 5 Sekunden zu erwarten (Phillips CK, 2008). Die Anwendung des Gerätes erfordert Erfahrung und der Operateur muss in der Lage sein, sich dem anzupassen. Deswegen ist es benutzerabhängig.
Das Instrument hat 5 Stufen. Meist wird empfohlen, Stufe 3 zum Schneiden und Stufe 5 zum koagulieren zu benutzen. Der Unterschied zwischen den Stufen ist die Amplitudengröße. Legt die Klinge des Instruments längere Entfernungen pro Vibration zurück, wird mehr Wärme generiert und der mechanische Effekt verstärkt sich. Das resultiert in schnellerer Separation des Gewebes und geringerer Koagulation.
In einer retrospektiven Studie wurde der Einsatz von
Ultraschalldissektionsgeräten bei distalen Pankreatektomien untersucht. Dort zeigte sich ein reduziertes Risiko von postoperativen Pankreasfisteln nach Einsatz des Gerätes (Fowler, 1996)
2. Arbeitshypothese und Fragestellung
Der klassische Whipple und der pyloruserhaltende Whipple sind häufig durchgeführte Operationen, um benigne und maligne Erkrankungen im Pankreaskopf zu resezieren. Alle Operationen beinhalten eine zeitaufwändige manuelle Dissektion des Pankreaskopfes, und je nach Eingriff des Duodenums, des Gallengangs und des distalen Magens. Eine angemessene Blutstillung ist hierbei notwendig, um intra- und postoperativ Komplikationen zu vermeiden und das Outcome der Patienten zu verbessern.
In den letzten Jahren wurden Ultraschalldissektionsgeräte entwickelt, die Gefäße verschließen und simultan durchtrennen können. Sie fanden erstmals Anwendung in der laparoskopischen Chirurgie (Bischof G, 1999; Kunde D, 2003). Diese Studien zeigten keine Unterschiede im postoperativen Verlauf im Vergleich zur Elektrokoagulation. Die Operationszeit und die Blutungen waren allerdings reduziert (Farin, 1994; Meltzer RC, 1994). Bei offenen viszeralchirurgischen Operationen sind diese Fragestellungen bisher wenig untersucht.
Heute sind auch Ultraschalldissektionsgeräte vorhanden, die bei offenen Operationsverfahren eingesetzt werden können. Sie werden bisher noch nicht in der klinischen Routine eingesetzt. (Amaral, 1994; Fowler, 1996). Die Reduzierung des Blutverlustes bei der Mobilisation und Dissektion im Rahmen von komplexen viszeralchirurgischen Operationen ist allerdings wichtig. Eine gleichzeitige Koagulation und Dissektion ist sinnvoll, um die Operationszeit zu vermindern, den Blutverlust zu verringern und Komplikationen zu vermeiden. Studien zum Einsatz von Ultraschalldissektionsgeräten beim Whipple und dem ppWhipple sind bisher nicht vorhanden. Eine Reduktion der Operationszeit, des Blutverlustes, der peri- und postoperativen Morbidität und Mortalität ist sinnvoll, um das Outcome der Patienten zu verbessern, die Kosten der Operation und des Krankenhauses zu vermindern und die Aufenthaltsdauer im Krankenhaus zu reduzieren. Es ist also zu untersuchen, ob die Ultraschalldissektion bei diesen Operationen einen ähnlich positiven Einfluss hat wie in der laparoskopischen Chirurgie.
In der Klinik für Allgemein-, Viszeral und Thoraxchirurgie des
Pilotstudie mit einem Ultraschalldissektionsgerät, die klassische Whipple Operationen einschloss, durchgeführt. Ziel der Untersuchung war der Vergleich des Blutverlustes und der Operationszeit zwischen Ultraschalldissektionsgerät und Elektrokoagulation. Diese versprach eine Reduktion des Blutverlustes und der Operationszeit durch Verwendung des Ultraschalldissektionsgerätes. Deswegen wurde eine prospektiv-randomisierte Multicenterstudie durchgeführt, die Thema der vorliegenden Arbeit ist. Hier sollte eine große Patientenzahl untersucht werden. Außer dem Blutverlust und den Komplikationen sollte der Einfluss des Ultraschalldissektionsgerätes auf die peri- und postoperative Morbidität und Mortalität sowie die Kosten des Eingriffs untersucht werden.
3. Methoden
3.1. Ziele der klinischen Prüfung
3.1.1. Hauptzielkriterium
Ziel dieser Studie ist die Untersuchung des Ultraschalldissektionsgerätes
Harmonic Wave ® im Vergleich zu konventionellen Dissektionsmethoden. Das
primäre Zielkriterium war die Operationszeit gemessen vom ersten Schnitt der Operation bis zum kompletten Verschluss der Haut.
3.1.2. Nebenzielkriterien
Sekundäre Endkriterien dieser Studie waren die Präparationszeit, welche definiert ist als die Zeit vom ersten Schnitt bis zum Ende der Präparation des Pankreaskopfes. Außerdem wurde der perioperative Blutverlust gemessen. Dieser wurde vom Anästhesiepersonal berechnet, indem die Differenz aus dem
Absaugevolumen während der Operation und dem intraoperativen
Infusionsvolumen gebildet wurde. Die intra- und postoperativen Komplikationen wurden mittels der Clavien-Dindo Klassifikation erfasst. Zudem wurde eine Kostenanalyse erstellt.
3.1.3. Studiendesign
Diese kontrollierte, prospektiv-randomisierte Multicenterstudie wurde zwischen März 2009 und Juni 2011 durchgeführt. Die potentielle Ökonomisierung durch ein Ultraschalldissektionsgerät im Vergleich zu konventionellen Methoden wurde bei der konventionellen Pancreatikoduodenektomie und der pyloruserhaltenden Pancreatikoduodenektomie erfasst. Ein nationales (Universitätslklinikum Hamburg-Eppendorf) und zwei internationale high-volume Center (Agia Olga Krankenhaus in Athen, Griechenland und das Universitätsklinikum Mailand, Italien) mit vergleichbar hohem Standard nahmen an der Studie teil. Im Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf werden pro Jahr etwa 200 Whipple Operationen durchgeführt.
3.2. Prüfpopulation
3.2.1. Einschlusskriterien
In die Studie wurden Patienten mit der Indikation zum klassischen Whipple und dem pyloruserhaltenden Whipple eingeschlossen. Das Staging erfolgte wie oben
beschrieben nach dem Tumor-Nodus-Metastase System vom AJCC / UICC (Edge SB, 2010). Die Operabilität wurde in einer explorativen Laparotomie nach dem präoperativem Staging festgestellt.
3.2.2. Ausschlusskriterien
Ausgeschlossen wurden Patienten bei denen eine Duodenum erhaltende Pankreaskopfresektion (DEPKR), eine distale Pankreatektomie oder eine totale Pankreatektomie durchgeführt wurde. Außerdem Patienten im UICC Stadium IV mit vor der explorativen Laparotomie nicht feststellbaren Fernmetastasen, zum Beispiel in der Leber oder in Form einer Peritonealkarzinose. Zudem Patienten mit ausgedehnter Gefäßinfiltration des Tumors oder Patienten, die einer multiviszeralen Resektion zugeführt wurden von dieser Untersuchung ausgeschlossen. Die multiviszerale Resektion betraf eine Resektion, die nicht den nur distalen Magen, das Duodenum, die erste Schleife des Jejunum, die Gallenblase, den distalen Gallengang, die Gallenblase, tangentiale Resektionen der Pfortader oder die Milz, sondern auch andere Organe einschloss.
3.3. Prüftherapie
3.3.1. Personelle Voraussetzungen, Einweisung und Training
Maximal drei erfahrene Chirurgen, die vertraut mit allen drei Eingriffen waren und diese häufig durchführen, führten in jedem Prüfcenter die Operationen durch. Die Operationstechnik war standardisiert auf einem hohen Level und die Zentren
waren High-Volume Zentren. Alle Chirurgen waren mit dem Harmonic Wave ®
Ultraschalldissektionsgerät vertraut.
3.3.2. Operationstechnik
Alle Patienten erhielten präoperativ eine intravenöse single-shot
Antibiotikaprophylaxe (Cefuroxim und Metronidazol), die 4 Stunden postoperativ noch einmal wiederholt wurde. Dies geschah nach Anleitung der Anästhesie.
Es wurde die klassische Whipple Operation oder die pyloruserhaltende Whipple Operation nach der Randomisierung in die beiden Untersuchungsgruppen
durchgeführt. Wenn die Präparation mit dem Harmonic Wave ® Dissektor
durchgeführt wurde, wurde dieser anstatt klassischer Koagulation, Clipping oder Nähte eingesetzt. Nur größere Gefäße über 5 mm Durchmesser wurden primär ligiert. Bei Darmdissektionen wurden konventionelle Techniken angewandt.
In der Resektionsphase wurde der Harmonic Wave ® Dissektor für die Durchtrennung des Ligamentum gastrocolicum und somit die Eröffnung der Bursa omentalis, für die Mobilisation des Duodenums nach Kocher, die Dissektion des Ligamentum hepatoduodenale und des Truncus coeliacus, der interaortocavalen Lymphadenektomie und der Dissektion des Duodenums und des Pankreaskopfes eingesetzt.
Die Absetzung des Magens und des proximalen Jejunums erfolgte mit dem Stapler, die Durchtrennung von Gallengang und Pankreas erfolgte konventionell mit dem Messer oder dem Elektrokauter. Die A. gastroduodenalis und die A. gastrica dextra wurden ligiert.
Die Rekonstruktionsphase wurde ohne Einsatz des Harmonic Wave ® Dissektor
durchgeführt. Die Eröffnung von Dünndarm und Magen für die Anastomosen erfolgte mit dem Elektrokauter.
Wurden die Patienten in die konventionelle Operationsgruppe randomisiert, erfolgte die gesamte Operation unter Verwendung konventioneller Techniken,
wie dem Elektrokauter, dem Skalpell oder Nähten. Der Harmonic Wave ®
Dissektor wurde in dieser Gruppe zu keinem Zeitpunkt angewandt.
Die Rekonstruktion wurde standardisiert durchgeführt. Es wurde eine retrocolische End-zu-Seit Pankreatojejunostomie in single-layer Technik mit 3/0 monofilament Nähten (Ethicon, Johnson & Johnson, Norderstedt, Deutschland) bei allen Operationen durchgeführt. Für die biliodigestive Anastomose und Gastroenterostomie wurde eine separate Roux-Y Schlinge verwendet. Die Fußpunktanastomose wurde 50cm distal seit-zu-seit angelegt.
3.3.3. Randomisierung
Die Randomisierungslisten wurden für jedes Studiencenter über einen online Zugang separat erstellt. Die Patienten wurden vor der Operation in 2 Gruppen randomisiert:
-‐ Gruppe A: Benutzung des Ultraschalldissektionsgeräts bei allen möglichen Gelegenheiten. Nur Gefäße über 5 mm wurden klassisch mit einer Naht verschlossen.
Die Patienten wurden verblindet über der Art der Dissektionstechnik. Das Ergebnis der Randomisierung wurde dem Operationsteam am Tag der Operation mitgeteilt.
3.3.4. Dauer der Studienteilnahme
Die Studienteilnahme beschränkte sich auf den Hospitalisierungszeitraum der Patienten.
3.3.5. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse
Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (Seroius Adverse Events, SAE) sind unerwünschte medizinische Ereignisse, die zum Tode führen, lebensbedrohlich sind, die Hospitalisierung verlängern oder zu einer bleibenden oder erheblichen Behinderung führen.
Alle Serious Adverse Events (SAE) und unerwarteten Adverse Events, die während der Studie auftraten und die Sicherheit der Studienteilnehmer oder die Durchführung der Studie beeinträchtigten, wurden von den Prüfärzten innerhalb von 24 Stunden nach Kenntnis an den Leiter der klinischen Prüfung gemeldet.
3.4. Dokumentation
3.4.1. Clinical Report Forms (CRF)
Zur Dokumentation von studienrelevanten Daten wurden an den Prüfzentren verschiedene CRFs erstellt. Patientenbezogene CRFs wurden in einem Prüfarztordner aufbewahrt. Dieser beinhaltete sämtliche Informationen, die
während der Screeningphase, der Randomisierung und der
Studienuntersuchungen auf Seite der Prüfärzte gesammelt wurden. Dies umfasst die Stammdaten, die Ein- und Ausschlusskriterien, die Randomisierungsdaten und die Daten bezüglich primärer und sekundärer Endpunkte.
3.4.2. Monitoring
Das Monitoring erfolgte von den klinikinternen Studiencentern. Diese überprüften die Dokumentation, die innere und äußere Konsistenz und die Vollständigkeit und Einhaltung des Studienprotokolls. Außerdem wurde der Schutz der Patientenrechte überwacht.
3.5. Statistische Analyse
Die statistische Analyse wurde in der Abteilung für medizinische Statistik des Universitätskliniums Hamburg-Eppendorf durchgeführt. Dazu wurde SPSS Version 18.0 (SPSS, Chicago, Illinois, USA) verwandt. Die Power basierte auf einer kleinen Pilotstudie, deren Daten nicht veröffentlich sind.
3.6. Fallzahlschätzung
Für die Kalkulation wurden eine durchschnittliche Operationszeit von 360 Minuten und ein erwarteter Zeitunterschied von 60 Minuten zwischen den beiden Gruppen angenommen. Darauf basierend sind 160 Patienten die minimale Fallzahl, wobei 80 Patienten in jede Gruppe randomisiert wurden. Es wurde eine Patientenzahl von 217 festgelegt, da statistisch mit einem Drop-Out von 57 Personen zu rechnen war.
3.7. Teststatistik
Die Kalkulationen wurden mit einer Power von 1- β = 0,9 und einem α-Fehler von
0,05 durchgeführt. Für den Vergleich der Endpunkte und
Patientencharakteristiken wurde der Chi-Quadrat Test verwendet. Normal verteilte Werte wurden als arithmetischer Mittelwert (SD) aufgezeichnet. Unterschiede wurden mit dem Mann-Whitney-U-Test analysiert. Unterschiede von Werten mit Signifikanzwerten von beidseitig p<0,05 wurden als signifikant bezeichnet.
3.8. Ethische Aspekte
Die Studie wurde von der Ethikkommission der Ärztekammer Hamburg genehmigt. Die Nummer ist 2908. Sie wurde mit den ethischen Prinzipien der Vereinbarung von Helsinki durchgeführt.
3.8.1. Datenschutz und Schweigepflicht
Um die Anonymität und Vertraulichkeit der patienten- und studienbezogenen Daten zu schützen wurden folgende Maßnahmen getroffen:
- Die patientenbasierten CRFs werden an den Prüfzentren zusammen mit der Patientenakte aufbewahrt und genießen denselben Datenschutz wie diese. Die Monitore, die die patientenbasierten CRFs und die Patientenakte einsehen, dürfen dies nur, soweit es ihre Aufgabe erfordert und sind zur Verschwiegenheit verpflichtet.
- Alle Unterlagen, die die Prüfzentren verlassen, enthalten nur anonymisierte Patientendaten. Der patientenbezogene CRF enthält keine personenbezogenen Daten, die nicht anonymisiert sind.
4. Ergebnisse
Für diese Studie sollten 150 Patienten randomisiert werden, um diese auf 75 Patienten pro Prüfgruppe aufzuteilen. Die Patientenzahl wurde allerdings während der Studie erhöht, da nach der Randomisation häufig abweichende oder sehr ausgedehnte Eingriffe durchgeführt wurden. 184 von 255 Patienten wurden in die Studie im Zeitraum von März 2009 bis Mai 2011 eingeschlossen. 70 Patienten wurden aufgrund der Ausschlusskriterien ausgeschlossen und ein Patient wegen technischer Probleme. 128 Patienten wurden in Gruppe A randomisiert. 70 Patienten wurden von der Analyse ausgeschlossen: 6 aufgrund von DEPKR, 27 aufgrund multiviszeraler Resektionen, 5 wegen distaler Pankreatektomien, 8 wegen totaler Pankreatektomien, 17 aufgrund von palliativen Operationen und 7 aufgrund anderer Eingriffe. 127 Patienten wurden in Gruppe B randomisiert. 83 Patienten wurden von der Analyse ausgeschlossen: 15 Patienten wegen DEPKR, 23 Patienten wegen multiviszeraler Resektionen, 4 Patienten aufgrund einer distalen Pankreatektomie, 11 Patienten wegen totaler Pankreatektomien, 24 Patienten wegen palliativer Operationen und 6 Patienten wegen anderer Eingriffe.
101 Patienten wurden in die finale Analyse eingeschlossen. 57 Patienten aus der Gruppe A und 44 Patienten aus Gruppe B. Es bestanden keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen bezüglich klinischer oder demographischer Charakteristiken. Die Tumorentitäten und das UICC Stadium waren nicht signifikant unterschiedlich (p=0,71 und p=0,59). Faktoren, die die Operationszeit, den Blutverlust oder das postoperative Outcome beeinflusst haben könnten (wie zum Beispiel kardiologische Vorerkrankungen, der Body Mass Index oder Diabetes) waren vergleichbar.
Bei 60 Patienten wurde ein klassischer Whipple und bei 41 Patienten ein pyloruserhaltenden Whipple durchgeführt. Es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen den beiden Gruppen (p=0,96).
Abb.4: Flow Chart. Die 255 in die Studie eingeschlossenen Patienten wurden in 2 Gruppen randomisiert.
Dieses Flow Chart führt die Verteilung der einzelnen Operationen in den beiden Untersuchungsgruppen, den Patientenverlust beim Follow-Up und die Anzahl der final analysierten Patienten auf
4.1. Pathologie
Von 101 Patienten in beiden Gruppen hatten 68 eine maligne und 33 eine benigne Erkrankung. In Gruppe A wurden final 32 Adenokarzinome im Pankreaskopf, 3 cholangiozelluläre Karzinome und 3 maligne neuroendokrine Tumoren diagnostiziert. 6 Patienten in Gruppe A hatten eine Intrapapilläre muzinöse Neoplasie (IPMN), 4 Patienten eine chronische Pankreatitis und 9 Patienten ein Adenom. In Gruppe B wurden 29 Adenokarzinome des Pankreaskopfs diagnostiziert. Ein Patient hatte einen malignen neuroendokrinen Tumor. Bei 3 Patienten wurde eine IPMN, bei 7 eine chronische Pankreatitis und bei 4 Patienten ein Adenom festgestellt.
Zusammenfassend wurde also bei 38 Patienten der Gruppe A und 30 Patienten der Gruppe B eine maligne Erkrankung festgestellt. Das UICC Tumorstadium unterschied sich nicht signifikant zwischen den beiden Gruppen (p=0,59).
4.2. Einfluss von Ultraschalldissektion auf die Operationszeit
Die durchschnittliche Operationszeit betrug 317,5 Minuten. Die durchschnittliche Operationszeit in Gruppe A betrug 316 (186-511) min und die durchschnittliche Operationszeit in Gruppe B betrug 319 (160-658). Somit hat die Benutzung des Ultraschalldissektors keinen signifikanten Einfluss (p=0,95) (Siehe Abbildung 5).
Abb. 5: Einfluss der Ultraschalldissektion auf die Operationszeit. Die durchschnittliche Operationszeit in
Gruppe A beträgt 316 (186-511)min und die durchschnittliche Operationszeit in Gruppe B beträgt 319 (160-658). min. Dieser Unterschied ist nicht signifikant (p=0,95).
Wir konnten ebenfalls keinen Unterschied auf die Dauer der Präparation feststellen (p=0,97) (Gruppe A 168 (90-272) min und Gruppe B 178 (89-322) min) (Siehe Abbildung 6).
Abb. 6: Einfluss der Ultraschalldissektion auf die Präparationszeit. Die durchschnittliche
Präparationszeit in Gruppe A beträgt 168 (90-272) min und die durchschnittliche Präparationszeit in Gruppe B beträgt 178 (89-322) min. Dieser Unterschied ist nicht signifikant (p=0,97).
4.3. Intraoperative Effekte der Ultraschalldissektion
Der mittlere operative Blutverlust betrug in Gruppe A 350 (100-2600) ml und war damit ähnlich wie in Gruppe B 350 (100-2200) ml (siehe Abbildung 7). Dieser Unterschied war nicht signifikant (p = 0,67).
Abb. 7: Einfluss der Ultraschalldissektion auf den Blutverlust. Der mittlere Blutverlust beträgt in Gruppe
A 350 (100-2600) ml und in Gruppe B 350 (100-2200) ml. Dieser Unterschied ist nicht signifikant (p=0,67).
4.4. Kosten der Operation
Die Kosten der Operation unterschieden sich mit 3630 (2137-5871) € in Gruppe A und 3401(1706-7014) € in Gruppe B ebenfalls nicht signifikant (p = 0,15) (siehe Abbildung 8).
Abb. 8: Einfluss der Ultraschalldissektion auf die Operationskosten Die Kosten der Operation
unterschieden sich mit 3630 (2137-5871) € in Gruppe A und 3401(1706-7014) € in Gruppe B nicht signifikant (p = 0,15)
4.5. Postoperatives Outcome
Komplikationen wurden insgesamt bei 55 Patienten dokumentiert (Gruppe A 56,1% vs. Gruppe B 53,3%, p=0,70). Die meisten Patienten mit Komplikationen (35, 63,6%) brauchten keine weitere operative Behandlung oder Allgemeinanästhesie (Grad I, II, IIIa nach Dindo). Es bestand kein signifikanter Unterschied bezüglich der Schweregerade der postoperativen Komplikationen zwischen den beiden Dissektionsgruppen (p = 0,39). Fünf Patienten starben in dieser Studie (Gruppe A n = 2 vs. Gruppe B n = 3) (Siehe Abbildung 9).
Abb. 9: Einfluss der Ultraschalldissektion auf das postoperative Outcome. Die Komplikationen wurden
nach der Clavien-Dindo Klassifikation eingeteilt. Die Ergebnisse unterscheiden sich nicht signifikant (p=0,39)
In Untersuchungsgruppe A gab es tendenziell weniger Pankreasfisteln, die weniger schwerwiegend waren, allerdings ist dieser Umstand nicht statistisch signifikant (p=0,70) (siehe Abbildung 10).
Abb. 10: Einfluss der Ultraschalldissektion auf die Anzahl der Pankreasfisteln in den beiden
Untersuchungsgruppen. Der Unterschied zwischen den Gruppen ist nicht signifikant (p=0,70).
Dieser Umstand gilt auch für die Chylusfistelrate (p=0,87) (Abbildung 11)
Abb. 11: Einfluss der Ultraschalldissktion auf das Vorkommen von Chylusfisteln in den beiden
Untersuchungsgruppen. Der Unterschied zwischen den Beiden Gruppen ist nicht signifikant (p=0,87).
Bei Analyse der Hämorrhagien fällt in Untersuchungsgruppe A eine Tendenz zu vermehrtem Vorkommen auf (12.5 % vs. 6.4 %, p=0.36). Allerdings relativiert sich dieser Umstand wieder, sobald man den Grad der Hämorrhagien betrachtet. Sieben Patienten der Untersuchungsgruppe A litten unter postoperativen Blutungen, in Untersuchungsgruppe B waren es 3 Personen. In Gruppe A
überschritten allerdings nur 4 Patienten den Schweregrad B, der einen Rezidiveingriff erfordert, in Gruppe B überschritten alle Patienten diesen Schweregrad (p=0,76) (Siehe Abbildung 12).
Abb. 12: Einfluss der Ultraschalldissektion auf das Vorkommen von Hämorrhagien in den beiden
Untersuchungsgruppen. Der Unterschied zwischen den Gruppen ist nicht signifikant (p=0,36). Die Notwendigkeit von Relaparotomien aufgrund von Hämorrhagien ist ebenfalls nicht signifikant unterschiedlich (p=0,97).
Die Länge des Krankenhausaufenthalts war ähnlich (p = 0,76) in Gruppe A (15 Tage ± 21,5) und in Gruppe B (15 Tage ± 15,12).
Tabelle 3: Klinisch-Pathologische Daten für alle in die Studie eingeschlossenen Patienten. PD,
Pankreatikoduodenektomie; PPDP, pyloruserhaltende Pankreatikoduodenectomie; PAC, Pankreas Adenokarzinom; AC, Ampullen Karzinom; CP, chronische Pankreatitis; CCC, cholangiozelluläres Karzinom; IPMN, intraductal papilläre muzinöse neoplasie; NET, neuroendokriner Tumor; MOF, Multiorganversagen; BMI, body mass index
Variable Gruppe A Gruppe B P-Wert
Total, n (%) 85 80
Alter [Jahre], median 64.8 ± 10.9 65.2 ± 12.0 .80
BMI (kg/m2) 24.7 ± 3.9 23.9 ± 3.2 .25 Grunderkrankung maligne, n[%] PAC 32 29 CCC 3 0 NET 3 1 .20 Grunderkrankung benigne, n[%] CP 4 7 IPMN 6 3 Adenom 9 4 .22 Index Operation, n[%] PD 34 26 PPDP 23 18 .96
Operationszeit [min], median 316 319 .95
Resektionszeit [min], median 168 178 .97
Intraoperativer Blutverlust [ml] 350 350 .86 Operationskosten [€], median 3630 3401 .15 Erythrozytenkonzentrate [Stück], median 1,1 1,4 .48 Postoperative Komplikationen Dindo I 7 9 Dindo II 5 5 Dindo IIIa 7 2 Dindo IIIb 8 4 Dindo IVa 3 0 Dindo IVb 0 0 Dindo V 2 3 .39 Pankreasfisteln Grad A 5 4 Grad B 4 3 Grad C 2 4 .70 Chylusfisteln Nein 54 42 Ja 3 2 .87 Hämorrhagien Nein 50 41 Ja 7 3 .36
Relaparotomie wegen Hämorrhagien
Nein 53 41
5. Diskussion
Primäres Ziel dieser Studie war, zu analysieren, ob sich die Gesamtoperationszeit mit einem Ultraschalldissektionsgerät reduzieren lässt. Sekundäre Ziele dieser Studie waren die Untersuchung des peri- und postoperativen Blutverlustes, der Komplikationen, der Kosten und der Mortalität bei Benutzung des Ultraschalldissektionsgerätes. Als Vergleich wurden hierzu konventionelle Operationsmethoden ohne das Ultraschalldissektionsgerät, also herkömmliche Nähte, Koagulation und Dissektion, herangezogen. Hierzu wurde eine prospektiv randomisierte, zweiarmige Studie iniziiert.
Der Vergleich zwischen dem Ultraschalldissektionsgerät und dem klassischen Operationsverfahren zeigte keinen signifikanten Unterschied zwischen der Operationszeit und dem operativen Blutverlust. Dies war entgegen unserer Erwartungen, welche auf einer kleinen unveröffentlichten Pilotstudie und Studien zum Einsatz des Ultraschalldissektionsgerätes in der minimalinvasiven Chirurgie basierten (Farin, 1994; Fowler, 1996; Heili MJ, 1999; Cengiz Y, 2009)
Wir führten eine Subgruppenanalyse der korrespondierenden Operationen durch. Diese zeigte ebenfalls keine anderen Ergebnisse. Allerdings ist zu sagen, dass hier vielleicht die benötigte Power durch die Anzahl der Patienten nicht erreicht wurde. Dies könnte verursacht worden sein durch einen überschätzten
Zeitunterschied zwischen den beiden Untersuchungsgruppen, die
Grundannahme also leider nicht richtig war. Eine Subgruppenanalyse wäre in kommenden Studien mit größerer Patientenzahl durchzuführen.
5.1. Operationszeit
Die Zeitersparnis in laparoskopischen Operationen durch das
Ultraschalldissektionsgerät wird vor allen Dingen durch das Vermeiden des Wechsels der Instrumente für die Präparation, die Hämostase und die Dissektion ermöglicht. (Kanehira E, 1999; Harold KL, 2003)
Dieser Vorteil in der laparoskopischen Chirurgie ist bei offenen Laparotomien nicht vorhanden. Ein Grund hierfür könnte sein, dass die Behandlung von größeren Gefäßen in der laparoskopischen Chirurgie aufwändiger ist, als in der offenen Chirurgie (Kanehira E, 1999; Harold KL, 2003). Die Geräte müssen bei
minimalinvasiven Eingriffen zeitaufwändig gewechselt werden, sobald das Ultraschalldissektionsgerät nicht verwendet wird. In der offenen Chirurgie geht der Instrumentenwechsel sehr schnell.
Operationen des Pankreas sind sehr komplex. Sie werden unterteilt in verschiedene operative Schritte, nämlich die Resektionsphase und die Rekonstruktionsphase. Beide tragen zur Gesamtoperationszeit bei, wobei der größere zeitliche Anteil auf die Rekonstruktionsphase entfällt. In unserer Studie wurde das Ultraschalldissektionsgerät allerdings nur in der Präparationsphase verwandt. Da wir keinen Zeitverlust in der Präparationsphase feststellen konnten, war ein Zeitverlust in der anderen Phase der Operation oder bei der Gesamtoperationszeit nicht zu erwarten. Wir konnten keinen signifikanten Unterschied in der Gesamtoperationszeit und der Präparationsphase feststellen. In einer Studie, in der das Ultraschalldissektionsgerät bei freien Lappen (Fibula und Anterolateral Tigh) angewandt wurde, konnte eine signifikante Reduktion der Operationszeit festgestellt werden (Koch CA, 2011). Dies unterstützt auch eine Studie zum Einsatz bei freien Pectoralis Major Lappen (Deo S, 2005). Dies unterstützt die Theorie, dass das Ultraschalldissektionsgerät vor allen Dingen hilft, die Dauer der Präparation zu verkürzen. Bei freien Lappen verfällt ein Großteil der Operationszeit auf die Präparation. Die Rekonstruktion nimmt im Verhältnis zu Pankreaseingriffen viel weniger Zeit ein. Außerdem ist die Präparation vieler feiner Gefäße und das Clippen bzw. Legieren dieser bei freien Lappen ein sehr zeitaufwändiger und wichtiger Operationsschritt um Nekrosen vorzubeugen. Dies ist, wie schon beschrieben, ein klassisches Einsatzgebiet für das Ultraschalldissektionsgerät. So konnte bei diesen Eingriffen die Zeitreduktion zustande kommen, während dies für Eingriffe mit zeitintensiveren Rekonstruktionen nicht zu gelten scheint.
In einer kontrollierten, multizentrischen, randomisierten Studie, in der die Ultraschalldissektion bei offenen links-Hemikolektomie und totalen Gastrektomie mit der konventionellen chirurgischen Technik verglichen wurde, konnte ebenfalls kein Unterschied in der Operationszeit detektiert werden (Wilhelm D, 2011). Die Resultate waren ähnlich wie in der vorliegenden Studie.
Eine andere Studie verglich den Einsatz von Ultraschalldissektionsgeräten bei der axillären Lymphknotendissektion beim Mammakarzinom. Bei dieser offenen
Operation konnte kein signifikanter Unterschied bei der Operationszeit im Vergleich zu der konventionellen Operation festgestellt werden. Das Gerät wurde hier während der gesamten Operationszeit verwandt (Ostapoff KT, 2011). Die axilläre Lymphknotendissektion ist weder so komplex wie Pankreasoperationen noch so zeitintensiv. Dieses Ergebnis stützt aber die These, dass die Operateure bei konventionellen Operationstechniken, wie dem Nähen und Koagulieren so geübt sind, dass sich Zeitunterschiede relativieren.
In der laparoskopischen Chirurgie ist das Anlegen von Nähten sehr zeitintensiv. Dies mag ein Grund sein, warum der Einsatz von Ultraschalldissektionsgeräten bei diesen Operationsverfahren zu einer signifikanten Reduktion der Operationszeit führt (Farin, 1994; Heili MJ, 1999; Cengiz Y, 2009). Das Nähen beziehungsweise Ligieren in der offenen konventionellen Chirurgie scheint ähnlich schnell zu sein, wie der Einsatz des Ultraschalldissektionsgerätes. Dies könnte die Erklärung sein, wieso die Operationszeit bei offenen Verfahren nicht signifikant reduziert wird.
5.2. Operationskosten
Zu den Operationskosten tragen außer den Kosten für die in der Operation benötigten Materialien, Personalkosten für das chirurgische Personal, das OP Personal und das Anästhesiepersonal noch Kosten für Medikamente bei.
Das Ultraschalldissektionsgerät kostet 260 €. Eine Whipple Operation, die 300
min dauert, kostet am Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf bei
konventioneller Operationstechnik 3401 €. Mit dem Ultraschalldissektionsgerät steigen bei gleicher Operationsdauer die Kosten auf 3630 €.
Wir führten eine Kostenanalyse für die in dieser Studie untersuchten Operationsverfahren durch. Die Kosten zwischen der Ultraschalldissektion und der konventionellen Operation unterschieden sich nicht signifikant (p = 0,15). Dies ist wenig überraschend, da die Operationszeit und die Präparationszeit in
beiden Gruppen annährend gleich waren. Die Kosten für das
Ultraschalldissektionsgerät fallen bei der langen Operationsdauer nicht signifikant ins Gewicht.
Das Ultraschalldissektionsgerät ist nicht wieder verwendbar. Dies hätte die Kosten erhöhen können, jedoch führte das bei der langen Operationszeit zu keiner signifikanten Erhöhung der Gesamtkosten.
Eine signifikante Erhöhung der Operationskosten durch das
Ultraschalldissektionsgerät wäre zu erwarten, wenn die Kosten für das Gerät propotional größer sind im Vergleich zur Operationsdauer. Dies wäre zum Beispiel der Fall bei kurzen viszeralchirurgischen Operationen, wie zum Beispiel einer Appendektomie. Umgekehrt wäre eine Reduktion der Operationskosten durch das Ultraschalldissektionsgerät zu erwarten, wenn die Operationszeit durch Verwendung von diesem stark sinkt. Dies wäre, wie in vorherigen Abschnitten diskutiert, der Fall, sobald die Dissektionsdauer stark steigt und dabei viele Gefäße zu legieren sind.
5.3. Blutverlust
Wir haben vor der Studie eine Reduktion des Blutverlustes durch Einsatz des Ultraschalldissektionsgerätes erwartet, da es Gefäße abdichtet, bevor diese durchtrennt werden. Dies konnten wir nicht bestätigen. Es bestand kein signifikanter Unterschied zwischen dem Blutverlust und der Notwendigkeit von Bluttransfusionen zwischen den beiden untersuchten Gruppen. Die konventionelle Technik ist also vergleichbar mit dem Ultraschalldissektionsgerät. Es stünde zu vermuten, dass erfahrene Operateure sehr blutsparend operieren und so die Technik des Ultraschalldissektionsgerätes an Einfluss verliert.
Ein Blutverlust von unter 750 ml und das Vermeiden von Bluttransfusionen wirken sich signifikant positiv auf das Gesamtüberleben nach der Whipple Operation aus (Millikan KW, 1999). Ein geringerer Blutverlust beziehungsweise
das Vermeiden von Bluttransfusionen durch Benutzung eines
Ultraschalldissektionsgerätes wären demnach positiv für das onkologische Outcome der Patienten. Dieses wurde in dieser Studie nicht untersucht. Eine Verbesserung des Outcomes wäre allerdings nicht zu erwarten, da sich der Blutverlust und die Notwendigkeit von Transfusionen nicht signifikant reduzieren ließen.
Das Resultat dieser Studie, dass Ultraschalldissektionsgeräte bei der offenen Whippleoperation nicht zu einer Reduktion des Blutverlustes führen, ist
übereinstimmend mit einer anderen Studie, in der der Einsatz des Ultraschalldissektionsgerätes bei der offenen links- Hemikolektomie und der totalen Gastrektomie verglichen wurde (Wilhelm D, 2011). Hierbei dürften die gleichen Gründe wie in dieser Studie eine Rolle gespielt haben.
In unserer Studie haben durchweg erfahrene Operateure teilgenommen. Wie in einer anderen Studie untersucht, ist der Blutverlust bei diesen signifikant geringer als bei nicht erfahrenen Operateuren (Fisher WE, 2011). Da ein Ultraschalldissektionsgerät sowohl zur Dissektion genutzt werden kann, als auch zur Koagulation, könnte dieses Gerät unerfahreneren Operateuren helfen. Es wäre in weiteren Studien zu untersuchen, inwiefern sich der Blutverlust durch ein Ultraschalldissektionsgerät bei weniger erfahrenen Operateuren senken lässt.
5.4. Komplikationen
Wir konnten keinen signifikanten Unterschied zwischen den
Untersuchungsgruppen feststellen. 32 Patienten der Gruppe A und 25 Patienten der Gruppe B entwickelten Komplikationen im postoperativen Verlauf (p = 0,39). Bezüglich der schwere der Komplikationen gibt es keine signifikanten Unterschiede.
In Gruppe B starben 3 Patienten im postoperativen Verlauf, in Gruppe A nur zwei Patienten. Dieser Unterschied ist nicht signifikant (p = 0,45). Zwei der Todesfälle in Gruppe B waren nicht chirurgischen Komplikationen geschuldet, also ist davon auszugehen, dass sie nicht mit dem Ultraschalldissektionsgerät in Verbindung zu bringen sind. Dieses Resultat ist übereinstimmend mit einer anderen Studie, in der der Einsatz des Ultraschalldissektionsgerätes bei der offenen links- Hemikolektomie und der totalen Gastrektomie verglichen wurde (Wilhelm D, 2011). Auch hier zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen den Morbiditäten und Mortalitäten der beiden Versuchsgruppen.
Eine retrospektive Studie zeigte die signifikante Reduktion von Pankreasfisteln
bei der distalen Pankreatektomie bei der Verwendung von
Ultraschalldissektionsgeräten im Vergleich zu konventionellen Methoden (Farin, 1994). Zudem könnten Lymphfisteln und Gewebsnekrosen die durch überflüssige Nähte verursacht werden, durch Ultraschalldissektion vorgebeugt werden (Abe
K, 2005). Diese Komplikationen sind in dieser Studie nach Dindo klassifiziert worden.
Diese Beobachtungen aus den erwähnten Studien konnten wir in dieser prospektiven Studie nicht verifizieren. Die Anzahl der Pankreasfisteln in den beiden Untersuchungsgruppen unterschied sich nicht signifikant (p=0,70), ebenso wenig die Anzahl der Chylusfisteln (p=0,87) und die Hämorrhagien (p=0,36). Wie aufgeführt gab es keinen signifikanten Unterschied zwischen der
Häufigkeit und Schwere der Komplikationen zwischen beiden
Untersuchungsgruppen in dieser Studie. Die in der Literatur beschriebenen Effekte konnten wir für die von uns untersuchten Operationen Whipple und ppWhipple in einer prospektiv angelegten Studie nicht verifizieren.
Bei einer Studie zum Einsatz von Ultraschalldissektionsgeräten bei der axillären Lymphknotendissektion im Vergleich zu der konventionellen Methode konnte kein Unterschied in der Häufigkeit von Seromen, Wundkomplikationen oder Lymphödemen festgestellt werden (Ostapoff KT, 2011). Dies gilt auch für den
Einsatz des Ultraschalldissektionsgerätes bei der laparoskopischen
Cholezystektomie (Bessa SS, 2008) und laparoskopischen Kolektomien (Campagnacci R, 2007).
Bei einer Studie, in dem das Ultraschalldissektionsgerät bei freien Pectoralis Major Lappen im Gegensatz zur konventionellen Operationstechnik getestet wurde, konnte eine signifikante Reduktion des Drainagevolumens und der postoperarativen Komplikationen nachgewiesen werden (Deo S, 2005). Wie im vorhergehenden Abschnitt schon diskutiert wäre zu postulieren, dass bei dieser Art von Eingriffen die Präparationszeit einen größeren Anteil an der Gesamtoperationszeit einnimmt. Das Ultraschalldissektionsgerät kommt im Vergleich zu komplexen Pankreasoperationen häufiger zum Einsatz. So erklären sich diese Unterschiede zu den Ergebnissen der vorliegenden Untersuchung.
In einer Studie wurde der Einfluss der Erfahrung des Operateurs auf die Komplikationsrate untersucht. Erfahrene Operateure haben eine signifikant
geringere Komplikationsrate als unerfahrenere Operateure bei der
Pankreatikoduodenektomie (Fisher WE, 2011). Bei dieser Studie wurde darauf Wert gelegt, dass ausschließlich erfahrene Operateure in den einzelnen Zentren
die Operationen durchführen. Da das Ultraschalldissektionsgerät verschiedene Operationsschritte integriert, wie schon in vorhergegangenen Abschnitten dieser Arbeit diskutiert, ist es möglich, dass dieses gerade jungen, unerfahrenen Operateuren bei komplexen Pankreasoperationen hilft, ihre Komplikationsraten zu reduzieren. Dies wäre in weiteren Studien zu untersuchen.
Gründe für den nicht nachweisbaren Effekt der Ultraschalldissektion auf die Häufigkeit und Schwere der Komplikationen nach der Whipple Operation und der ppWhipple Operation könnte die Übung der Operateure sein, die an dieser Studie teilnahmen. Je erfahrener ein Operateur ist, desto mehr sinkt auch bei konventionellen Techniken seine Komplikationsrate. Ein Effekt durch die Ultraschalldissektion kann hier naturgegebenermaßen nur gering sein. Ein weiterer Grund könnte sein, dass Komplikationen wie die Pankreasfistel maßgebend beeinflusst werden durch die Art und Weise der Rekonstruktion. So können das Auftreten und die Schwere von Pankreasfisteln zum Beispiel durch
die Anlage einer Pankreatogastrostomie im Gegensatz zur
Pankreatojejunostomie signifikant reduziert werden (Wellner U, 2009). Da die Rekonstruktion in dieser Studie in beiden Untersuchungsgruppen identisch war, ist der mangelnde Einfluss der Ultraschalldissektion hier nicht verwunderlich.
Es gab keinen Einfluss der Ultraschalldissektion auf die Länge des Krankenhausaufenthalts. Dies mag der Komplexität von Pankreaseingriffen geschuldet sein. Außerdem ist dies zu begründen, da wir keinen Einfluss auf die Operationszeit und die Komplikationen feststellen konnten. Komplikationen können Krankenhausaufenthalte von Patienten stark verlängern. Bei gleichen
Komplikationsraten ergibt das natürlich keinen Einfluss auf die
Krankenhausverweildauer.
Zusammenfassend ist zu sagen, dass das Ultraschalldissektionsgerät bei offenen Operationen sowohl in unserer Studie wie auch in anderen Studien zu dessen Einsatz bei offenen Operationen keine signifikanten Vor- oder Nachteile bietet. Stärken der Ultraschalldissektionstechnik bleiben auf laparoskopische oder plastische-rekonstruktive Verfahren beschränkt.
5.5. Beurteilung des Ultraschalldissektionsgerätes bei Pankreasoperationen
Basierend auf dieser randomisierten Multicenterstudie ist das
Ultraschalldissektionsgerät genauso sicher und verlässlich wie die konventionelle Chirurgie bei Pankreasoperationen. Zusammenfassend ist zu sagen, dass sich
die erwarteten Vorteile des Ultraschalldissektionsgerätes bei
Pankreasoperationen nicht bestätigt haben. Vorteile bietet das Gerät, wie diskutiert, bei der laparoskopischen Chirurgie oder bei Operationen, die sehr zeitintensive Präparationen mit der Versorgung vieler kleiner Gefäße beinhalten.
Das Ultraschalldissektionsgerät ist also ebenso sicher und effizient wie die konventionelle Chirurgie, bietet allerdings keine signifikanten Vorteile.
5.6. Ausblick
In dieser Studie wurde der Einfluss der Ultraschalldissektion auf die Operationszeit, den intra- und postoperativen Blutverlust, die peri- und postoperative Morbidität und Mortalität und die Kosten der Operation untersucht. Dabei wurde das Gerät ausschließlich im Dissektionsteil der Operation eingesetzt.
Wie schon diskutiert, wurde in dieser Studie die Power für eine adäquate Subgruppenanalyse nicht erreicht. Eine Studie mit der entsprechenden Anzahl von Patienten, um die statistische Power für signifikante Ergebnisse zu erreichen, wäre anzudenken.
Nicht untersucht wurden in dieser Studie, inwiefern das Gerät einen Einfluss auf das onkologische Outcome der Patienten hat. Eine Studie, die diese Fragestellung untersucht, müsste auf längere Zeit angelegt sein. Ein Untersuchungszeitraum von zum Beispiel 5 Jahren wäre hierbei sinnvoll, um die 5- Jahresüberlebensraten adäquat vergleichen zu können.
Andere Studien haben, wie in der vorliegenden Arbeit diskutiert, gezeigt, dass Ultraschalldissektionsgeräte auch bei offenen Operationen einen Zeitvorteil und einen Vorteil beim Blutverlust und den Komplikationen bringen können. Untersuchungen bei viszeralchirurgischen Operationen, bei denen die Dissektion
