Refresher-Kurs Harnblasenkarzinom

(1)

Jürgen Dunst, Ping Jiang

Klinik für Strahlentherapie des UKSH Kiel/Lübeck

Refresher-Kurs Harnblasenkarzinom

•

Grundlagen (Refresherkurs 2011)

• neue Daten 2011-2013

• Radioonkologische Aspekte

Zielvolumen, Dosis, Chemotherapie

• Falldiskussionen

(2)

Harnblasenkarzinom

ca. 18.000 Neuerkrankungen/Jahr in Deutschland

70-80% oberflächlich Ta, Tis, T1

20% tief-infiltrierend T2-4

70% Rezidive

30% Progreß im Rezidiv

TUR

+ intravesikale Therapie

Zystektomie

alternativ :

TUR + RCT

(3)

TUR

(R0, w enn möglich)

Radiotherapie

(+ sim. Chemotherapie)

Kontroll-TUR

Nachsorge Salv age-Therapie:

Zystektomie (pall.) TUR histologisch CR persistierender Tumor

Rezidiv

differenzierte TUR

R0 anstreben (Tumorgrund u. -randproben frei) bei R1-2 oder RX: ggf. Nachresektion (v.a. bei T2) Nachresektion bei T3 oder T4 meistens sinnlos

RT Blase + LAG bis 45-50Gy, ED 1,8Gy Blasenboost bis 54Gy (R0) bis 60Gy (R2)

bei Risikofaktoren (Alter, Z.n. Mehrfach-Lap., Colitis):

keine adj. RT des LAG

Cisplatin simultan bei R1-2 und RX, 25mg/m² an Tagen 1-5 und 29-33 direkt vor RT

Pause nach RT 6-8 Wochen

Kontroll-TUR bis in tiefe Muskelschicht weitere Therapie nach histol. Befund

bei Blasenerhalt: konsequente lebenslange Nachsorge

Organerhaltende Therapie des Blasenkarzinom s: "Erlanger Schem a"

(4)

1471 Zystektomien

179x Nicht-Urothel-Ca 126x Salvage-Zystektomie

1166 Zystektomien

23x nur Exploration/inoperabel 46x M1-Nachweis bei OP

43x R2-Resektion 1054 Zystektomien

5-JÜLR 60%

pTa/pTis (N=421):

5-JÜLR: 79%

pT2-4a (N=633, 24Pat./a):

5-JÜLR:47%

Standard der radikalen Zystektomie

Stein & Skinner, JCO 2001

Zeitraum 7/71 - 12/97

5-JÜLR:42%

5-JÜLR: <20%(?)

Fazit: die Ergebnisse der radikalen Zystektomie sehen gut aus (hier: eine der weltgrößten mono-institutionalen Serien; die Arbeitsgruppe von Skinner ist weltweit führend, 5J-OS:

60%); bei näherer Betrachtung (nur T2-4, Einbezug von behandelten, aber intra- oder

postoperativ ausgeschlossenen Patienten) sind die Daten sicher nicht besser als die der RT

(5)

Madersbacher & Studer

J Clin Oncol 2003

Zystektomie

Alter: 35-89J, Mittel 66

Rödel et al.

J Clin Oncol 2002

TUR + RCT

Alter: 31-89J, Median 67

T1 pT1: 63%

(N=77)

cT1: 75%

(N=91)

T2 pT2: 63%

(N=151)

cT2: 56%

(N=100)

T3 pT3: 38%

(N=184)

cT3: 44%

(N=195)

T4 pT4: 32%

(N=78)

cT4: 17%

(N=31)

Zystektomie oder Radiochemotherapie:

Vergleich von 2 Top-Serien aus dem deutschsprachigem Raum

Jeweils 5-Jahres-Überlebenraten (Overall survival)

(6)

Kein Vorteil für OP in Krebsregistern

Populationsbezog. Analyse, Cancer Registry of Northern Alberta,

Behandlungszeitraum 1984-1993.

N=184.

Scrimger et al.: Muscle-invasive transitional cell carcinoma of the urinary bladder: population- based study of patterns of care and prognostic factors. Int J Radiat Oncol Biol Phys 51: 23-30;

2001

Fazit:

keine Evidenz für Überlegenheit der

Zystekomie gegenüber RT

(7)

Radiotherapie:

Fraktionierung, Chemotherapie

(8)

RT RT + Cisplatin

CR-Rate 31% 47% n.s.

Fernmetastasen 39% 31% n.s.

Lokoregionale Kontr.

(„pelvic control at 5 y“)

40% 59% p=0.038

OS 33% 47% p=0.1

Rand. trial with preop. or definitive XRT + cisplatin. Recruitment

period: 1985-1989. N=102. Coppin et al., J Clin Oncol 2002

Simultane Radiochemotherapie mit Cisplatin erhöht

lokale Effektivität der RT

(9)

James et al., N Engl J Med 2012; 366: 1477-1488

BC2001-Studie: Gesamtüberleben (sekundärer Endpunkt)

Fazit: erste große randomisierte Studie, die einen Vorteil durch simultane Chemotherapie (hier: 5-FU/MMC) zeigt („Milestone-

study“). Überlebensverbesserung (48% versus 35%) ist absolut größer als durch adjuvante oder neoadjuvante Chemotherapie bei

Zystektomie, aber (noch) nicht signifikant.

(10)

Edsmyr et al., Radiother Oncol 1985

Kurative RT beim Blasen-Ca: Hyperfraktionierung

• Randomisierte Studie (Edsmyr et al. 1985)

• Radiumhemmet Stockholm

• Rekrutierungszeitraum: 1971-1978

• 6MV-Photonen

• 3x tgl. 1Gy bis 82Gy vs. 32x 2Gy konv.

• signifikanter Überlebensvorteil für T3

Fazit: kleine Studie, wurde wenig beachtet (da dann später Interesse auf Chemotherapie lag).

(11)

Phase-III-trial of ARCON in bladder cancer

Hoskin et al., ASTRO 2009

32x 2.0Gy 20x 2.75Gy +

CN*

p

N 165 168

3y-OS 46% 59% 0.04

3-y-DSS 56% 68% 0.1

3y-local RFS 63% 74% 0.1

*CN: Carbogen (2% CO₂ + 98% O₂) 15min prior to and during RT plus nicotinamide 40-60mg/kg orally 1.5-2h prior to each fraction

Toxicity: mo differences except stolo frequency ≥grade 2 10 vs. 5%, p=0.05

(12)

Optionen zur Steigerung der RT-Effektivität:

Daten von 4 Phase-III-Studien

3J-OS im Kontrollarm

(32x 2,0Gy)

3J-OS im experimen-

tellen Arm

p

Hyperfraktionierung: (N=168)

3x 1Gy bis 84Gy (N=168)

Edsmyr 1985

21%* 32%* 0,04

ARCON (N=333) Hoskin 2009

46% 59% 0,04

Cisplatin (N=102) Coppin 2002

33% 47% 0,10

5-FU/MMC (N=360) James 2012

35% 48% 0,16

(13)

Methode Datenlage

Simultane Radio- chemotherapie

2 rand. Studien, beide positiv:

• Coppin et al. (JCO 2002, N=102, bessere Lokalkontrolle, OS nicht sign.)

• James et al. (New Engl J Med. 2012, N=458,

„Milestone-study“, sign. Vorteil im DFS) Hyperfraktionierung

Akzelerierung

Nur eine Studie (Edsmyr et al. Radiother Oncol 1984), sign. Überlebensvorteil für cT3

Nur eine Studie (Horwich et al. Radiother Oncol 2005), kein Überlebensvorteil

ARCON Nur eine Studie (Hoskin et al. Radiother Oncol 2009), sign. Überlebensvorteil

Optionen zur Steigerung der RT-Effektivität

Fazit:

wenige Daten, aber Situation analog zu Plattenepithel-Ca im HNO-Bereich

(14)

RT bei Blasen-Ca: akzelerierte Fraktionierung

Horwich et al., Radiother Oncol 2005

(15)

RT bei Blasen-Ca: akzelerierte Fraktionierung

(16)

Radiochemotherapie vs. Radiotherapie:

Stellenwert der Chemotherapie

(17)

BC2001-Studie: Design

• randomisierte Studie mit 2x2-faktoriellem Design

• 1.Randomisation: RT versus RT + Chemotherapie

• 2.Randomisation: Zielvolumen ganze Blase oder nur tumortragender Anteil

• RT: 32x 2Gy oder 22x 2,75Gy (jedes Zentrum musste sich vor Studienbeginn für eines der beiden Fraktionierungschemata entscheiden, in 60% wurde konventionelle

Fraktionierung gewählt)

• Chemotherapie: 500mg/m² 5-FU als 24h-Dauerinnfusion an Tagen 1-5 und 16-20 plus 12mg/m² Mitomycin C an Tag 1

• Rekrutierung: August 2001 bis April 2008

• 458 Patienten rekrutiert, davon wurden 360 Patienten randomisiert bezüglich RT vs.

Radiochemotherapie und hier ausgewertet. 219 Patienten wurden bezüglich

Zielvolumendefinition randomisiert (Daten dazu sind in Publikation nicht berücksichtigt)

• Neoadjuvante Chemotherapie vor Randomisation war erlaubt (Stratum)

(18)

BC2001-Studie: Gesamtüberleben (sekundärer Endpunkt)

Fazit: erste große randomisierte Studie, die einen Vorteil durch simultane Chemotherapie (hier: 5-FU/MMC) zeigt („Milestone-

study“). Überlebensverbesserung (48% versus 35%) ist absolut größer als durch adjuvante oder neoadjuvante Chemotherapie bei

Zystektomie, aber (noch) nicht signifikant.

(19)

Advanced Bladder Cancer Meta-Analysis

Collaboration, Lancet 2003

Neoadjuvante Chemotherapie beim Blasenkarzinom

5y- overall survial

45% 50%, p=0,016

(20)

Advanced Bladder Cancer Meta-Analysis Collaboration, Lancet 2003

Neoadjuvante Chemotherapie beim Blasenkarzinom

(21)

EbM- Level

Verbesserung der loko- regionalen

Kontrolle

Verbesserung des Überlebens

(abs. Differenz)

Cisplatin simultan II ja ca. 10-15%

5-FU/MMC simultan Ib ja 13%

Polychemotherapie (neo)adjuvant

Ia nein 5%

Simultane Radiochemotherapie versus (neo)adjuvante Chemotherapie

Fazit:

Simultane Chemotherapie während RT ist die effektivste Form der Chemotherapie beim Blasenkarzinom (wie bei HNO-Tumoren)

(22)

Leucopenia

Thrombocytopenia Anemia

Creatinine-elevation Nausea / Vomiting Diarrhea

Cystitis

Grade 3 13%

7%

2%

3%

5%

Grade 4 3%

3%

0%

1%

0%

Akute Toxizität der RCT beim Harnblasenkarzinom

Rödel et al. 2002

(23)

Spättoxizität nach RT

Efstathiou et al. J Clin Oncol 2009

Auswertung der RTOG-Protokolle 89-03, 95-06, 97-06 und 99-06

Fazit:

Neben den Erlanger Daten (Rödel et al., JCO 2002) ist dies die beste

Analyse hinsichtlich Langzeit-

Toxizität. Insgesamt sehr günstiges Risikoprofil. Grad 3-4-Kompliationen in ca. 5% am GU- und ca. 3% am GI- Trakt.

(24)

Radiochemotherapie:

Dosis und Fraktionierung

(25)

Relapse-free survival

Freedom from late toxicity

RT bei Blasen-Ca:

akzelerierte Fraktionierung

Ergebnisse:

• Randomisierte Studie

• kein Vorteil der

Akzelerierung in Bezug auf Lokalkontrolle und Überleben

• mehr Spättoxizität Fazit

• Nicht sinnvoll

(26)

Ganzblasen- versus dosiseskalierte Teilblasenboost

Ganzblase Standarddosis

(N=60)

Teilblase Dosiseskaliert

(N=99) Fraktionierung,

Gesamtdosis

20x 2,625 Gy 52,5 Gy

20x 2,875 Gy 57,5 Gy

(N=45)

16x 3,438 Gy 55,0 Gy

(N=44)

Median RT-Volumen 815 cm³ 324 cm³ 315 cm³

CR-rate 75% 80% 71%

5-y-local control 58% 59% 34%

5-y-overall survival 61% 60% 51%

5-y-cystectomy-free sur.

59% 50% 41%

Randomisierte Studie, 149 Patienten mit unifokalem T2-3 N0 M0 Blasen-Ca.

Cowan et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004

Fazit: kein Vorteil der Dosiseskalation/CTV-Reduktion, bei starker Akzelerierung sogar Nachteil (tendentiell schlechterer Organerhalt, mehr Nebenwirkungen).

(27)

RT + chemo in bladder cancer:

no benefit of dose-escalation beyond 56/60Gy

Institution Patient number

Dose

(2Gy-equiv.)

Overall

treatment time Erlangen (Germany) >500 ^{60 Gy Max}

56-60 Gy 6-7 weeks Boston, RTOG (US) >500 60 Gy 6-7 weeks BC-2001-trial (UK) 360 64 Gy

55 Gy ^{(64 Gy)}

7 weeks 4 weeks

without chemotherapy

Manchester etc. (UK) randomized

159 52 Gy ^{(60 Gy)} 57 Gy ^{(67 Gy)}

4 weeks 3-4 weeks

(28)

Dosis und Fraktionierung: Zusammenfassung

• konventionelle Fraktionierung ist Standard (5x 1,80Gy)

• Moderate Hypofraktionierung (britische Fraktionierung“, z.B. 5x 2,60Gy, Gesamtbehandlungszeit 4 Wochen) ist

wahrscheinlich gleichwertig, aber wenig Daten bei Kombination mit Chemotherapie.

• Akzelerierung und Behandlungszeit unter 4 Wochen dringend vermeiden.

• Gesamtdosis 60-64Gy, bisher kein Vorteil der

Dosiseskalation. Reduktion des Gesamtdosis auf ca. 56Gy nach R0-TUR sinnvoll und berechtigt.

• Hyperfraktionierung wäre möglich, wenig Daten

.

(29)

Radiochemotherapie:

Welche Chemotherapie ?

(30)

Radiochemotherapie-Regime beim Blasen-Ca

Boston / RTOG

70mg/m² KOF Cispl.

alle 3 Wochen

5 x 25mg/m² KOF Cispl.

in Woche 1 u. 5 Erlangen

RT

5x 1,8Gy

Behandlungszeitraum 6-7 Wochen Der Klassiker: Cisplatin

(31)

James et al., N Engl J Med 2012; 366: 1477-1488

Radiochemotherapie-Regime beim Blasen-Ca Alternativen zu Cisplatin

5-FU/MMC (BC2001-Studie) :

• randomisierte Studie mit 2x2-faktoriellem Design 1.Randomisation: RT versus RT + Chemotherapie 2.Randomisation: Zielvolumen ganze Blase oder nur tumortragender Anteil

• RT: 32x 2Gy oder 22x 2,75Gy

• Chemotherapie: 500mg/m² 5-FU als 24h-Dauerinfusion an Tagen 1-5 und 16-20 plus 12mg/m² Mitomycin C an Tag 1 und 16

Paclitaxel 2x wöchentlich 25-35mg/m²:

• RT: 45-60 Gy, konventionell fraktioniert

• Paclitaxel bei Patienten mit Kontraindikationen gegen Cisplatin

• gute Verträglichkeit, aber nur Phase I/II (Evidenz-Level II)

Müller AC et al., Strahlenther Onkol 2007;183(4):177-83

(32)

RCT beim Blasen-Ca: Welche Chemotherapie?

Cisplatin Standard.

Dosis ca. 200mg/m²KOF während RT

Low-dose Cisplatin (Erlanger Regime) wird am besten vertragen

Carboplatin Kein gleichwertiger Ersatz für Cisplatin 5-FU/MMC Hohe Evidenz (BC 2001-Studie, NEJM

2012), alternativer Standard ab 2012 Paclitaxel Wenig Daten. Alternative bei

Unverträglichkeit von Cisplatin

Gemcitabine Wenig Daten.

Kombinationen

(z.B. Cis/Tax oder Cis/5-FU)

Gute Ansprechraten in Phase-II-Studien, aber hohe Toxizität.

(33)

Radiochemotherapie:

Zielvolumen

(34)

Regionale Verteilung der 599 LN- Metastasen bei 89 nodalpositiven Patienten (28% aller Patienten)

Regionale Verteilung der LN-Metastasen bei 29 nodalpositiven Patienten mit nur einem befallenen LK (33% aller nodal- positiven Patienten)

Leissner et al., J Urol. 2004

Lymphogene Metastasierungswege:

Zystektomieergebnisse bei muskelinvasivem Harnblasen-Ca

Fazit: Befall überwiegend paravesikal

(35)

Blasen-Ca cT2 N1: die meisten befallenen LK liegen neben

(hinten oben lateral) der Blase und werden von Standard-

CTVs bei RT der Blase erfasst.

(36)

„Whole-pelvis“ versus „bladder-only“ Radiotherapie

Whole pelvis (mit LK) (N=120)

Bladder only (ohne LK)

(N=110)

Mittleres Alter 62 J 62J

Lokoregionale Rezidivrate 41% 43%

Blasenerhalt 59% 57%

5-Jahres-Gesamtüberlebensrate 53% 51%

Schwere Diarrhö Grad 3-4 4% 2%

Randomisierte Studie, 230 Patienten mit T2-4 N0 Blasen-Ca, RT plus simultan Cisplatin. Tunio et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012

Fazit: bei cN0 reicht eine lokale RT der Blase aus, prophylaktische RT der regionalen LK bringt keinen Vorteil und erhöht Nebenwirkungen.

CAVE: betrifft 3D-CRT, möglicherweise anders bei adaptiver IMRT

(37)

Ganzblasen- versus dosiseskalierte Teilblasenboost

Ganzblase Standarddosis

(N=60)

Teilblase Dosiseskaliert

(N=99) Fraktionierung,

Gesamtdosis

20x 2,625 Gy 52,5 Gy

20x 2,875 Gy 57,5 Gy

(N=45)

16x 3,438 Gy 55,0 Gy

(N=44)

Median RT-Volumen 815 cm³ 324 cm³ 315 cm³

CR-rate 75% 80% 71%

5-y-cystectomy-free sur.

59% 50% 41%

Randomisierte Studie, 149 Patienten mit unifokalem T2-3 N0 M0 Blasen-Ca.

Fazit: kein Vorteil der Dosiseskalation/CTV-Reduktion, bei starker Akzelerierung sogar Nachteil (tendentiell schlechterer Organerhalt, mehr Nebenwirkungen).

(38)

Blasenfüllung bei der Radio(chemo)therapie:

(partiell)voll oder (partiell)leer?

• Beste Schonungsmöglichkeit der benachbarten Normalgewebe bei

„partiell-leerer“ Blasenfüllung

• Extreme Blasenfüllung ist schlecht zu reproduzieren bei täglicher Anwendung

Majewski et al. , Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009

(39)

Tuomikoski et al. , Radiother Oncol 2011

Adaptive Radiotherapie für den kurativen Ansatz:

In näherer Zukunft?

• proof-of-principle-study mit 5 Patienten

• 3-4 Pläne mit verschiedenen

Blasenfüllungen werden für jeden Patienten angefertigt

• tägliche Kontrolle der Blasenfüllung durch cone-beam CT

• der am besten passende Plan wurde für Bestrahlung verwendet

>> V₄₅ bei Dünndarm wurde von 335 + 106 cm³ auf 118 + 113 cm³ reduziert

Fazit: adaptive RT mit „plan of the day“- Konzept ist eine attraktive Option

(40)

Tuomikoski et al. , Radiother Oncol 2011 Interfraktionelle Unterschiede der Blasenvolumen:

Adaptive Radiotherapie für den kurativen Ansatz:

In näherer Zukunft?

(41)

Palliative Radiotherapie

des symptomatischen Primärtumors

• 65 Patienten, med. Alter 78 Jahre, symptomatischer Primärtumor, palliative Radiotherapie

• 5-6x 6Gy, 1 Fraktion/Woche

• prospektive Erfassung von Toxizität und sympt.

Ansprechen

• 51% komplette Besserung aller Symptome

• 92% Kontrolle von Hämaturie

• mediane Symptomfreiheit 7 Monate (2-40 Mo.)

• medianes Überleben 9 Monate

McLaren et al., Radiother Oncol 1997

(42)

Zielvolumen und Dosis:

Zusammenfassung und Empfehlungen

• Adjuvante RT der LK ist bei einem großen Teil der Patienten (cN0) vermutlich verzichtbar. Empfehlung: RT nu der Blase vor allem bei älteren Patienten.

• RT der ganzen Harnblase (mit Boost) bleibt Standard. Boost auf

GTV/PT-Region (anstelle eines Boostes der ganzen Blase) ist Option.

• Die optimale Dosis beträgt bei konventioneller Fraktionierung ca. 60 (- 64) Gy (evtl. 50-56 Gy nach R0-TUR und „adjuvanter“ RT). Kein Vorteil höherer Dosen.

• Moderate Hypofraktionierung (Einzeldosis <3Gy, Gesamtbehandlungs- zeit mindestens 4 Wochen) ist vermutlich äquieffektiv.

• Der optimale Füllungszustand der Blase ist „partially empty“.

• Adaptive Radiotherapie scheint vorteilhaft („work in progress“)

• Palliative RT nicht vergessen; sehr gute Option bei Symptomatik.

(43)

Die schönste Insel Deutschlands:

Trave-Insel mit Lübecker Altstadt (UNESCO-Welterbe)

Stadt der Wissenschaft 2012

Der einzige Campus direkt am Meer:

UKSH an der Kieler Förde

(44)

Bladder-preserved survival

Tunio et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012

Whole-pelvis versus bladder-only radiotherapy

randomized study in cN0-patients

Fazit: bei cN0 reicht eine lokale RT der Blase aus, prophylaktische RT der

regionalen LK bringt keinen Vorteil.

(45)

James et al., N Engl J Med 2012; 366: 1477-1488

BC 2001-study: results

(46)

Whole-bladder versus partial-bladder irradiation

whole bladder standard dose

(N=60)

partial bladder dose escalated

(N=99) Fractionation,

total dose

20x 2,625 Gy 52,5 Gy

20x 2,875 Gy 57,5 Gy

(N=45)

16x 3,438 Gy 55,0 Gy

(N=44)

Median RT-volume 815 cm³ 324 cm³ 315 cm³

CR-rate 75% 80% 71%

5-y-cystectomy-free sur. 59% 50% 41%

Randomized study in patients with unifocal T2-3 N0 M0 bladder cancer treated with radiotherapy (University of Manchester)

(47)

Whole-bladder versus partial-bladder irradiation

Randomized study in patients with unifocal T2-3 N0 M0 bladder cancer treated with radiotherapy (University of Manchester)

(48)

Whole-bladder versus partial-bladder irradiation toxicity

whole bladder standard dose

(N=60)

partial bladder dose escalated

(N=99) Fractionation,

total dose

20x 2,625 Gy 52,5 Gy

20x 2,875 Gy 57,5 Gy

(N=45)

16x 3,438 Gy 55,0 Gy

(N=44)

Median RT-volume 815 cm³ 324 cm³ 315 cm³

Late GU-tox  grade 2 4% 18% 6%

Late GI-tox  grade 2 8% 8% 12%

Surgical intervention required

1 (1,7%) bowel

1 (2,2%) bladder

2 (4,5%) bladder Randomized study in patients with unifocal T2-3 N0 M0 bladder cancer treated with radiotherapy (University of Manchester)

(49)