Pro Arm

Evidenztabelle Kalzium, Vitamin D

Referenz Studientyp Teilnehmer (Anzahl und Charakteristika )

Intervention Kontrolle Zielgröße(n) Hauptergebnis Bemerkung LoE

insgesamt

1983 [4]

RCT 1:1

Patienten: 14 mit Langzeit-GC- Therapie (Dauer:

6-192 Monate) Eingeschlossen e Patienten Nabsolut = 14 Ausgewertete Patienten NAnalyse= 14 (100%)

2 µg 1,25-- (OH)2D3 (Calcitriol)

PBO Primäre

Zielgröße(n):

1. Knochendichte als Prozent trabekuläres Knochenvolumen 2.

Knochenneubildu ng (Prozent Osteoid -und Osteoblasten- Saumlänge von totalem

trabekulären Umfang

Ergebnisse der primären Zielgrößen:

1. trabekuläres Knochenvolumen :

PBO-Gruppe Monat 0: 17,5%, Monat 6: 19,9%;

Vitamin D-

Gruppe: Monat 0:

16,9%, Monat 6:

14,5% (p < 0,05, Wilcoxon´s matched-pair rank test)

2.

Knochenneubildu ng:

PBO-Gruppe Monat 0: 1.10%, Monat 6: 1,24%;

Vitamin D-

Gruppe: Monat 0:

0,92%, Monat 6:

0,34% (p < 0,05, Wilcoxon´s matched-pair sigend rank test)

vorherige GC- Therapie war länger in der Vitamin D- Gruppe im Vgl.

zu PBO

(Mittelwert: 81 vs.

57 Monate)

Kalzium-Zufuhr über Ernährung bei allen Pat. >

500mg

1b

Pro Arm

NVitamin D = 7 Drop-out: n= 0 NPBO= 7 Drop-out: n= 0 Gepaart und gematched nach Geschlecht, Alter, GC-Dosis und Grunderkrankung Patientencharak teristika:

Alle Frauen (12/14)

premenopausal.

Durchschnittliche tägliche

Prednison-Dosis:

9,5 - 22 mg PBO- Arm, 10 - 16,5 Kalzium + Vitamin D-Arm.

Grunderkrankung en: 5 COPD, 2 SLE im PBO- Arm, 3 COPD, 2.

SLE, 1 Arthritis, 1 Hepatitis im Vitamin D-Arm

3

Referenz Studientyp Teilnehmer (Anzahl und Charakteristika )

Intervention Kontrolle Zielgröße(n) Hauptergebnis Bemerkung LoE

insgesamt

1996

[1]

RCT 1:1

Patienten: 62 mit GC-Therapie (<10 mg), die innerhalb 4 Wochen vor Studienbeginn begonnen werden musste Eingeschlossen e Patienten Nabsolut = 62 Ausgewertete Patienten ITT NAnalyse= 62 (100%)

Prednison- behandelt NAnalyse= 23 ((37%)

Kalzium 1000 mg/Tag + Vitamin D3 50.000 IE/Woche

PBO Primäre

Zielgröße(n):

prozentuale Veränderung KMD LWS nach 36 Monaten

Sekundäre Zielgröße(n):

prozentuale Veränderung KMD LWS nach 12 und 24 Monaten

Ergebnisse primäre Zielgröße(n):

Differenz (%) KMD nach 36 Monaten im Vgl.

zu Baseline:

Kalzium + Vit D3:

-2,2%

vs.

PBO: -1,5%

(nicht signifikant)

Ergebnisse sekundäre Zielgröße(n):

nach 12 Monaten Kalzium + Vit D3:

-2,6%

vs.

PBO: -4,1%

(nicht signifikant)

nach 24 Monaten Kalzium + Vit D3:

-3,7%

vs.

PBO: -3,8%

(nicht signifikant)

Ergebnisse aus ITT-Analyse

1b

Pro Arm

NKalzium + Vitamin D = 31

Drop-out: n= 21 NPBO= 31 Drop-out: n= 20

Patientencharak teristika:

Frauenanteil Kalzium + Vitamin D-Arm:

71%, PBO-Arm:

65%

Grunderkrankung en: 25 PMR oder RZA, 5 asthma, 1 Vaskulitis. 26 PMR oder RZA, 4 Asthma, 1 SLE im PBO-Arm,

24 Monate: 3,7%

versus 3,8%

(nicht signifikant)

5

Referenz Studientyp Teilnehmer (Anzahl und Charakteristika )

Intervention Kontrolle Zielgröße(n) Hauptergebnis Bemerkung LoE

insgesamt

2015

[5]

RCT 1:1

Patienten: 66 mit GC-Therapie (gleichzeitiger Beginn mit Studienmedikatio n: 1 mg/kg oral Prednison für 6-8 Wo., dann Reduktion auf 0,5 mg/kg für weitere 12 Wo. dann Reduktion auf 0,25 mg/kg alle 2 Wo. bis Stop)

Eingeschlossen e Patienten Nabsolut = 66 Ausgewertete Patienten NAnalyse= 62 (100%)

1.) Kalzium 600 mg/Tag

2.) Vitamin D (1,25(OH)₂D₃ Calcitriol)) 0,25µg/Tag

3.) Kalzium 600 mg/Tag + Vitamin D 1,25(OH)₂D₃) 0,25 µg/Tag

Dauer: 24 Wochen

keine Primäre

Zielgröße(n) unklar:

KMD LWS und Femur nach 24 Wochen

Ergebnisse primäre Zielgröße(n) unklar

KMD LWS nach 24 Wochen:

1.) Kalzium: 0,62

± 0,23 g/cm² 2.) Vit. D: 0,62 ± 0,23 g/cm² 3. Kalzium + Vit.

D: 0,81 ± 0,20 g/cm²

Ergebnisse sekundäre Zielgröße(n) unklar

Rückgang KMD Woche 24 vs.

Baseline:

Femur:

signifikanter Rückgang an in allen 3 Gruppen (jeweils p < 0,05) LWS: Rückgang in allen 3 Gruppen, aber nicht signifikant.

Rückgang in Gruppe 1 und 2 signifikant geringer als in

Open label RCT 1b

Pro Arm

NVitamin D = 22 Drop-out: n= 0 NKalzium + Vitamin D = 23

Drop-out: n= 0 NKalzium = 21 Drop-out: n= 0

Patientencharak teristika:

Grunderkrankung : alle Pat mit Erstdiagnose nephrotisches Syndrom

Gruppe 3 (p <

0,05)

Evidenztabelle Alendronat

Referenz Studientyp Teilnehmer (Anzahl und Charakteristika )

Intervention Kontrolle Zielgröße(n) Hauptergebnis Bemerkung LoE

insgesamt

2006.[18]

Case-Sammlung Patienten:

Schwangere Frauen (n = 24)

Grunderkrankung en

SLE (n = 5), familiäre

Osteoporose (n = 4), Takayasu arteritis (n = 2), Morbus Behcet (n

= 2),

Hypothyroidismus (n = 2),

rheumatoide Arthritis (n = 1), Psoriatis-Arthritis (n = 1), Morbus Crohn (n = 1), Asthma (n = 1), Berylliose(n = 1), autoimmune Hepatitis (n = 1), frühe Menopause (n = 1), Laron Syndrom (n = 1), Lepra mit perinataler Listerieninfektion (n = 1)

• n = 13 wurden aufgrund der Grunderkranku ng mit GC behandelt

Alendronat Keine Evaluierung der teratogenen Wirkung von Alendronat

Keine teratogene Wirkung

4

Saag KG, et al.

1998 [20]

RCT,

placebokontrollier t

1:1:1

Patienten:

Frauen und Männer mit einer GC-Therapie (rheumatologische, pulmonale, dermatologische, gastrointestinale oder andere Erkrankungen, die eine langfristige (mindestens ein Jahr) orale

Glukokortikoidtherapie erfordern)

GC-Dosis: 7.5 mg / Tag

Eingeschlossen e Patienten Nabsolut = 477 Ausgewertete Patienten: keine Angabe

Dauer: 48 Wochen

Knochendichte messverfahren:

DXA

Messort: LWS und Schenkelhals

Interventionsgru ppen

Placebo: n = 159 Alendronat 5 mg / Tag: n = 161 Alendronat 10 mg / Tag: n = 157 Alle Patienten:

Vitamin D3 800 – 1000 IE / Tag

Alendronat 5 mg / Tag Alendronat 10 mg / Tag

Placebo Primäre

Zielgröße(n):

Knochenminerald ichte LWS, Femur

sekundäre Zielgröße(n):

Frakturen

Knochenminerald ichte LWS:

Alendronat 5 mg +2.1%

Alendronat 10 mg +2.9%

Placebo -0.4%

Knochenminerald ichte Femoral neck:

Alendronat 5 mg +1.2%

Alendronat 10 mg +1.0%

Placebo -1.2%

Keine signifikante Reduktion von Wirbelkörperfrakt uren unter Alendronat im Vergleich zu Placebo

AE

Alendronat 10 mg -> mehr

abdominelle Schmeren

1b

9

Calcium 250 - 500 mg / Tag Adachi JD et al.

2001 [2]

RCT,

placebokontrollier t

1:1:1

Eingeschlossen e Patienten Nabsolut = 179 Ausgewertete Patienten: keine Angabe

Dauer: 2 Jahre Wochen

Knochendichtem essverfahren:

DXA

Messort: LWS und Femur

Interventionsgru ppen

Placebo: n = 179 Alendronat 5 mg / Tag: n = 63 Alendronat 10 mg / Tag: n = 55 Alle Patienten:

Vitamin D3 800 – 1000 IE / Tag Calcium 250 - 500 mg / Tag

Alendronat 5 mg / Tag Alendronat 10 mg / Tag

Placebo Primäre

Zielgröße(n):

Knochenminerald ichte LWS, Femur

sekundäre Zielgröße(n):

Frakturen AE

Knochenminerald ichte LWS:

Alendronat 5 mg +2.84%

Alendronat 10 mg +3.85%

Placebo -0.77%

Knochenminerald ichte Femur:

Alendronat 5 mg 0.11%

Alendronat 10 mg 0.61%

Placebo -0.43%

Neu

Wirbelkörperfrakt uren in

Alendronatgruppe 0.7 % versus 6.8

% Placebo

AE

Placebo mehr GI- AE

Extensionsstudie von Saag et al.

N Engl J Med.

1998;339(5):292- 299.

1b

Lems WF, et al.

2006 [15]

RCT

placebokontrollier t,

multizentrisch 1:1

Patienten:

Frauen und Männer mit einer RA GC-Therapie

GC-Dosis: < 10 mg / Tag

Eingeschlossen e Patienten Nabsolut = 163 Ausgewertete Patienten: alle Dauer: 52 Wochen

Knochendichte messverfahren:

DXA

Messort: LWS und Schenkelhals

Interventionsgru ppen

Placebo: n = 69 Alendronat: n = 94

Männer und prämenopausale Frauen: Placebo oder Alendronat 5 mg / Tag

Postmenopausal e Frauen:

Alendronat 10 mg / Tag

Alle Patienten:

Vitamin D3 400 IE / Tag

Calcium 500 - 1000 mg / Tag

Alendronat Placebo Primäre

Zielgröße(n):

Knochenminerald ichte LWS and Femur

sekundäre Zielgröße(n):

Frakturen AE

Knochenminerald ichte LWS:

Alendronat +3.7%

Placebo -1.0%

Knochenminerald ichte Femur:

Alendronat 5 mg 0.11%

Alendronat 10 mg 0.61%

Placebo -0.43%

Neu

Wirbelkörperfrakt uren in

Alendronatgruppe 4 % versus 13 % Placebo

AE Keine signifikanten Unterschiede bezüglich GI-AE

Cave: Keine Differenzierung wieviele Patienten prä- /postmenopausal sind

1b

11

Okada Y, et al.

2008 [17]

RCT 1:1

Patienten:

Frauen und Männer mit einer systemischen autoimmunen Erkrankung (SLE;

MCTD,

Dermatomyositis)

GC-Dosis: > 1 mg / kg / Tag Eingeschlossen e Patienten Nabsolut = 47 Ausgewertete Patienten: alle Dauer: 18 Monate

Knochendichte messverfahren:

DXA

Messort: LWS

Interventionsgru ppen

Alfacalcidol: n = 22

Alfacalcidol + Alendronat: n = 25

Alle Patienten:

Calcium 600 mg / Tag

Alendronat 5 mg / Tag

Alfacalcidol 1 mg

/ Tag Primäre

Zielgröße(n):

Knochenminerald ichte LWS, Femur

Knochenminerald ichte LWS zu Monat 12:

Alendronat 5 mg / Tag: +1.7%

Alfacalcidol 1 mg / Tag: -9.9%

Neu

Wirbelkörperfrakt uren Alendronat 0 Alfacalcidol 4

Im Verlauf GC- getapert:

Bei allen Probanden betrug die mittlere

Prednisolondosis

≥ 40 mg/Tag in der

Einleitungsphase,

≥ 20 mg/Tag nach 6 Monaten und ≥ 10mg/Tag nach 12 Monaten.

Keine Daten zu Monat 18 angegeben, nur in Figure 1.

2b

Stoch SA, et al.

2009 [27]

RCT,

placebokontrollier t,

multizentrisch 1:1

Patienten:

Frauen und Männer mit einer rheumatologische n

Grunderkrankung und einer GC- Therapie

GC-Dosis: > 7.5 mg / Tag

Eingeschlossen e Patienten Nabsolut = 173 Ausgewertete Patienten: 124 Dauer: 12 Monate

Knochendichte messverfahren:

DXA

Messort: LWS und Schenkelhals

Interventionsgru ppen

Placebo: n = 59 Alendronat: n = 114

Alle Patienten:

Vitamin D3 400 IE / Tag

Calcium 1000 mg / Tag

Alendronat 70 mg / Woche

Placebo Primäre

Zielgröße(n):

Knochenminerald ichte LWS

sekundäre Zielgröße(n):

Knochenminerald ichte Femur AE

Knochenminerald ichte LWS:

Alendronat +2.45%

Placebo -0.57%

Knochenminerald ichte Femur:

Alendronat 0.75%

Placebo -0.75%

AE Mehr GI-

Nebenwirkungen, Bluthochdruck und

respiratorische Infektionen unter Alendronat

1b

13

Tee SI, et al.

2012 [28]

RCT,

monozentrisch, doppelblind, placebokontrollier t

1:1

Patienten:

Frauen und Männer mit einer GC-Therapie und einer

immunologischen Hauterkrankung

GC-Dosis: Mean 16.9 mg

(Alendronat- Gruppe) versus 16.1 mg

(Placebo-Gruppe) Eingeschlossen e Patienten Nabsolut = 29 Ausgewertete Patienten: alle Dauer: 12 Monate

Knochendichte messverfahren:

DXA

Messort: LWS und Schenkelhals

Interventionsgru ppen

Placebo: n =14 Alendronat: n = 29

Alle Patienten:

Vitamin D3 400 IE / Tag

Calcium 360 mg / Tag

Alendronat 10 mg / Tag

Placebo Primäre

Zielgröße(n):

Knochenminerald ichte LWS, femur

sekundäre Zielgröße(n):

AE

Knochenminerald ichte LWS:

Alendronat +3.7%

Placebo -1.4%

Knochenminerald ichte Femur:

Alendronat 3.5 % Placebo -0.7%

AE Mehr GI-

Nebenwirkungen, Kopfschmerzen und

muskuloskelettale r Schmerz unter Alendronat

2b

Saag KG, et al.

2007 [22]

RCT,

multizentrisch, doppelblind 1:1

Patienten:

Frauen und Männer mit einer GC-Therapie (entzündlich- rheumatische Erkrankung, respiratorische Erkrankung, chronisch- entzündliche Darmerkrankung en)

GC-Dosis: > 5 mg / Tag

Eingeschlossen e Patienten Nabsolut = 428 Ausgewertete Patienten: n = 294

Dauer: 18 Monate

Knochendichte messverfahren:

DXA

Messort: LWS und Femur

Interventionsgru ppen

Teriparatide 20 ug / Tag: n = 214 Alendronat 10 mg / Tag: n = 214 Alle Patienten:

Vitamin D3 800 IE / Tag

Calcium 1000 mg / Tag

Teriparatide 20 ug / Tag

Alendronat 10 mg / Tag

Primäre Zielgröße(n):

Knochenminerald ichte LWS

sekundäre Zielgröße(n):

Knochenminerald ichte Femur Vertebrale und nichtvertebrale Frakturen AE

Knochenmineraldich te LWS:

Alendronat +3.4%

Teriparatide +7.2%

Knochenmineraldich te Femur:

Alendronat +3.84%

Teriparatide +2.4%

Frakturen – Vertebral (radiographisch evident):

Alendronat 6.1%

Teriparatide 0.6%

(p < 0.05) Frakturen – Vertebral (klinisch evident):

Alendronat 1.8 % Teriparatide 0 (p = 0.07) Frakturen – Nichtvertebral (klinisch evident):

Alendronat 3.7%

Teriparatide 5.6%

(p = n.s.)

AE

Gastrointestinal:

Alendronat 32.7%

Teriparatide 39.3%

(p = n.s.) Muskuloskeletalle Schmerzen Alendronat 36.0%

Teriparatide 35.0%

(p = n.s.)y

1b

15

Saag KG et al.

2009 [24]

RCT,

multizentrisch, doppelblind 1:1

Patienten:

Frauen und Männer mit einer GC-Therapie (entzündlich- rheumatische Erkrankung, respiratorische Erkrankung, chronisch- entzündliche Darmerkrankung en)

Extensionstudie : Saag KG, N Engl J Med.

2007;357(20):202 8-2039.

GC-Dosis: > 5 mg / Tag

Eingeschlossen e Patienten Nabsolut = 428 Ausgewertete Patienten: n = 241

Dauer: 36 Monate

Knochendichte messverfahren:

DXA

Messort: LWS und Schenkelhals

Interventionsgru ppen

Teriparatide 20 ug / Tag: n = 214

Teriparatide 20 ug / Tag

Alendronat 10 mg / Tag

Primäre Zielgröße(n):

Knochenminerald ichte LWS

sekundäre Zielgröße(n):

Knochenminerald ichte Femur Vertebrale und nichtvertebrale Frakturen AE

Knochenmineraldich te LWS:

Alendronat +5.3%

Teriparatide +11.0%

Knochenmineraldich te Femur:

Alendronat +2.7%

Teriparatide +5.2%

Frakturen – Vertebral (radiographisch evident):

Alendronat 7.7%

Teriparatide 1.7%

(p < 0.05) Frakturen – Vertebral (klinisch evident):

Alendronat 2.4 % Teriparatide 0 (p < 0.05) Frakturen – Nichtvertebral (klinisch evident):

Alendronat 7.0%

Teriparatide 7.5%

(p = n.s.)

Alendronat 10 mg / Tag: n = 214 Alle Patienten:

Vitamin D3 800 IE / Tag

Calcium 1000 mg / Tag

Evidenztabelle Ibandronate

Referenz Studientyp Teilnehmer (Anzahl und Charakteristika )

Intervention Kontrolle Zielgröße(n) Hauptergebnis Bemerkung LoE

insgesamt

2012

RCT,

multizentrisch, doppelblind 1:1

Patienten:

Frauen mit entzündlich- rheumatischen Erkrankungen

Eingeschlossen e Patienten Nabsolut = 140 Ausgewertete Patienten NAnalyse= keine Angabe

Dauer: 12 Monate

Knochendichtem essverfahren:

DXA

Messort: LWS und Femur

Ibandronat 150 mg einmal monatlich oral

Placebo Primäre

Zielgröße(n):

Änderung der Knochenminerald ichte über 12 Monate an der Lendenwirbelsäul e (DXA-BMD)

sekundäre Zielgröße(n):

Änderung der Knochenminerald ichte über 6 Monate an der LWS

Änderung der Knochenminerald ichte (total Femur) über 6 und 12 Monate

Ergebnisse der primären Zielgrößen:

Ibandronate:

Zunahme DXA- BMD LWS um 3.2

% über 12 Monate (p<0.05) Placebo:

Abnahme DXA- BMD um -0.1 % Wichtige Ergebnisse der sekundären Zielgrößen:

Ibandronate:

Zunahme DXA- BMD Femur um 1.2 % über 12 Monate Placebo:

Abnahme DXA- BMD Femur um - 0.7 %

In Ibandronat- Gruppe keine neuen Hüft- oder Radiusfrakturen Placebo-Gruppe eine neue Hüft- und eine neue Radiusfraktur Keine Daten zur Wirbelkörperfrakt uren

Keine

Kiefernekrosen.

Pro Arm

Interventionsgru ppen

Ibandronat 150 mg einmal oral monatlich n = 68 Placebo n = 72 Alle Patienten:

Vitamin D3 800 IE / Tag

Calcium 1000 mg / Tag

Änderung Crosslinks und AP zu Monat 1, 6 und 12

Patientencharak teristika:

Kollektiv: Frauen (Menopause > 1 Jahr)

Alter: 50-85 Jahre Prednisolon 5 – 15 mg / Tag Ausschlusskriteri en:

Osteoporotische Frakturen Therapie mit einem

Bisphosphanat in den letzten 6 Monaten

Shin, K.; et al.;

2017

RCT,

multizentrisch, doppelblind 1:1

Patienten:

Frauen mit einer RA und Langzeit GC-Therapie GC: Prednisolon

> 5 mg / Tag über drei Monate vor Studienbeginn

Ibandronat 150 mg einmal monatlich oral

Placebo Primäre

Zielgröße(n):

Änderung der Knochenminerald ichte über 48 Wochen an der Lendenwirbelsäul e (DXA-BMD)

Ergebnisse der primären Zielgrößen:

Ibandronate:

Zunahme DXA- BMD LWS um 3.7

% Placebo:

Abnahme DXA- BMD um -1.9 %

1b

19

Eingeschlossen e Patienten Nabsolut = 167 Ausgewertete Patienten NAnalyse= 127

Dauer: 48 Wochen

Knochendichtem essverfahren:

DXA

Messort: LWS

Interventionsgru ppen

Ibandronat 150 mg einmal oral monatlich n = 76 Placebo alle 4 Wochen n = 73 Alle Patienten:

Vitamin D3 400 IE / Tag

Calcium 600 mg / Tag

sekundäre Zielgröße(n):

Änderung der Knochenminerald ichte Femur AE

Wichtige Ergebnisse der sekundären Zielgrößen:

Ibandronate:

Zunahme DXA- BMD Femur um 0.4 %

Placebo:

Abnahme DXA- BMD Femur um - 1.9 %

AE:

Keine signifikanten Unterschiede bezüglich GI-AE, Muskuloskelettale Schmerzen oder Frakturen (Anmerkung:

unter Ibandronat keine neuen Frakturen)

Evidenztabelle Risedronat

Referenz Studientyp Teilnehmer (Anzahl und Charakteristika )

Intervention Kontrolle Zielgröße(n) Hauptergebnis Bemerkung LoE

insgesamt

2016 [3]

Review/

Metaanalyse mehrerer RCTs

Patients:

Adults ≥18 yrs underlying inflammatory condition + steroid use Mean steroid dose ≥ 5 mg/day No

bisphosphonates in 6 mo prior to study entry

GIOP: Prevention (within 3 mo) and treatment (> 3 mo) of GIOP by Bisphosphonate use

27 trials

Eingeschlossen e Patienten 3075 pts.

Ausgewertete Patienten 3075 pts.

Pooled analysis for incident vertebral fractures: 12

Bisphosphonate +/- Ca/Vit D

Ca and or Vit D alone or with placebo

Primäre Zielgröße(n):

-incident vertrebral fractures - incident non- vertebral fractures - BMD change sekundäre Zielgröße(n):

- SAE

- withdrawal due to SAE

Ergebnisse der primären Zielgrößen:

New spinal fractures (12 to 24 mo)

44 per 1000 in bisph. group vs.

77 per 1000 in control group NNT: 31

Absolute benefit 2% (1-5%)

New non-spinal fracture (12-24 mo)

42 per 1000 in bisph. Group vs.

55 per 1000 in controls

Absolute benefit 1%

Evidence for prevention of steroid-induced bone loss at LWS and femoral neck BMD 2.9-4.1%

higher and 1.45-2.68%

higher in bisph.

No subgroup analysis for different

bisphosphonates;

bisph. such as clodronate included;

Short-term treatment :12-24 mo;

unclear whether all pts. suffered from GIOP

1a

21

trials, 1343 participants

Pooled analysis for incident nonvertebral fractures: 9 trials, 1245 participants

Pooled analysis on BMD change at the LWS after 12 mo: 23 trials, 2042 participants

groups compared to controls, resp.

Wichtige Ergebnisse der sekundären Zielgrößen:

little or no

difference in SAE or withdrawals

Saag KG et al., 2019

[21, 23]

RCT, doppelblind, double dummy Phase III

Patienten:

Pts. >18yrs + GIOP

on prednisone ≥ 7.5 mg/day for

</= or > 3 mo + (GC-initiating/GC- continuing)+

< 50 yrs: History of osteoporotic #

> 50 yrs: T-score

< 2.0 or -1.0 or less with osteoporotic #

Eingeschlossene Patienten

795

Ausgewertete Patienten 590 (74.2%)

Pro ARM

Interventionsgru ppen

GC-initiating

Risedronate 5 mg orally QD for 24 mo

Denusomab 60 mg s.c. Q6M for 24 mo

Primäre Zielgröße(n):

LWS BMD Total Femur BMD sekundäre Zielgröße(n):

AE SAE Frakturen

Ergebnisse der primären Zielgrößen:

RIS vs. Denuso GC-initiating pts.:

24 mo LWS BMD increase

1.7% vs. 6.2%

p<0.001 24 mo total Femur BMD increase:

1.0

GC-continuing:

24 mo LWS BMD increase:

3.2 vs. 6.4%, p<0.001 24 mo total Femur BMD increase:0.5 vs.

2.0%, p<0.001

Wichtige Ergebnisse der

Short-term study over 24 mo;

endpoints: BMD Fracture rates similar!

1b

group:

109 of 145 on denusomab 117 of 147 on risedronate

GC-continuing group:

186 of 253 on denusomab 178 of 252 on risedronate

Patientencharak teristika:

see above

sekundären Zielgrößen:

All similar

Denusomab is superior to risedronate in increasing BMD after 24 mo

Saag KG et al.

2018 [21, 23]

RCT, doppelblind, double dummy Phase III

Patients:

Pts. > 18 yrs + GIOP

on prednisone ≥ 7.5 mg daily) for

< /=3 mo (GC- initiating) or > 3 mo (GC- continuing) +

< 50 yrs: History of osteoporotic #

> 50 yrs: T-score

< 2.0 or -1.0 or less with osteoporotic #

Eingeschlossen e Patienten 795 pts. (505 GC- cont./ 290 GC initiating; 398 DEN vs. 397 RIS) Ausgewertete Patienten

Risedronate 5 mg orally daily for 24 mo

Denusomab 60 mg fs.c. every 6 mo or 24 mo

Primäre Zielgröße(n):

Non-inferiority of

% change of LS BMD of

denusomab vs.

RIS after 12 mo sekundäre Zielgröße(n):

superiority

Ergebnisse der primären Zielgrößen:

DEN not inferior and superior 4.4 vs. 2.3%, p<0.001 in GC- continuing group 3.8 vs. 0.8%, p<0.001 in GC- initiation group Wichtige Ergebnisse der sekundären Zielgrößen:

Superiority for DEN (see above)

Short-term study with endpoint after 12 mo;

endoints: BMD 1b

23

GC-cont.: RIS 221 vs. DEN 217 GC-init.: RIS 131 vs. DEN 122 Sambrook et al.

2012 [25]

RCT, doppelblind Phase III

Patienten:

Men (56.4 yrs, range 18-83 yrs) Baseline LS T- Score: -0.52 to - 1.48

Eingeschlossene Patienten

265 (131 ZOL/134 RIS)

Ausgewertete Patienten N=88 in prevention population ( 44 on ZOL, 38 on RIS)

n=177 in treatment pop.

(80 on ZOL, 82 on RIS)

Pro ARM:

Interventionsgru ppen

ZOL vs. RIS, additionally prevention arm (commencing prednisolone 7.5 mg/day): n=88 treatment arm (continuing GC- therapy: n= 177

Zolendronic acid (ZOL) 5 mg single infusion+

Ca 1000 mg/Vit D 400-1200 IE/day

Risedronrate (RIS) 5mg/day for 12 mo+

Ca 1000 mg/Vit D 400-1200 IE/day

Primäre Zielgröße(n):

Difference in % change from baseline BMD at the LWS (LS) at 12 mo

sekundäre Zielgröße(n):

% changes in BMB at total Femur (TH) and femoral neck (FN); relative change in bone turnover markers, overall safety

Ergebnisse der primären Zielgrößen:

increased in LS BMD in ZOL 4.7% vs. in RIS 3.3%

ZOL > RIS P=0.0024 in prevention arm, P=0.0232 in treatment arm ZOL is superior to RIS in creasing BMD at LS after 12 mo

Wichtige Ergebnisse der sekundären Zielgrößen:

ZOL vs. RIS:

LS % change:

2.5% vs. -0.2%

TH % change:

1.1% vs. -0.4%

sign. greater reduction in serum ß-CTx at all time points;

P1NP at mo 3

Higher incidence of influenza-like illness and pyrexia post infusions in ZOL

Short-term study over 12 mo; endpoints:

BMD:

Study

population: men only:

No GIOP Baseline LS T- Score: -0.52 to - 1.48

1b

Patientencharak teristika:

see above

Yamada et al.

2007 [30]

RCT Patienten:

12 with RA + GIOP (T-Score

</=-2.5)

Eingeschlossene Patienten:

12

Ausgewertete Patienten:

12

Pro ARM

Interventionsgru ppen

je n=6

Patientencharak teristika:

all females

Risedronate 2.5 mg+ Ca 800 mg/day

Alfacalcidiol 0.5 micorgr./day + Ca 800 mg/day

Primäre Zielgröße(n):

% change of BDM wk 12, 24, 48 from baseline (assessed by DXA)

sekundäre Zielgröße(n):

biochemical markes of bone turnover

Ergebnisse der primären Zielgrößen:

% increase wk 12, 24, 48:

RIS vs. Alfacalc:

3.9% vs. 2.8%

4.1% vs. 2.1%

5.2% vs. 2.5%

(significant) Wichtige Ergebnisse der sekundären Zielgrößen:

Urinary excretion of biochemical markes

decreased more signif. in RIS

Small study, short-treatment period, outcome:

BMD, not fractures

1b

Coco et al. 2012 RCT, doppelblind Patienten:

new living-donor kidney recipients;

on

immunosuppressi on with GC, TAC, Rapamycin, MMF Baseline T-Score:

mostly normal or osteopenic; 6 pts.

with T-Score<-2.5 Eingeschlossen e Patienten:

42

Risedronate 35 mg weekly for 12 mo

Placebo for 12 mo

Primäre Zielgröße(n):

BMD sekundäre Zielgröße(n):

Ergebnisse der primären Zielgrößen:

No effect of rise on BMD

Wichtige Ergebnisse der sekundären Zielgrößen:

Population:

Kidney transplant recipients!;

Mostly normal or osteopenic BMD at baseline; only 6 pts with T- Score <-2.5

1b

25

Ausgewertete Patienten 42

29 with biopsies at rand. + 12 mo

Torregrosa JV et al. 2010

RCT, offen Patienten:

101 renal transplant recipients 18-75 yrs; all on prednisone + TAC +/- MMF prednisone 500 mg/day at Tx, 1 mg/kg BW/day day 1, reduction to 10 mg over 1 mo, 5 mg/day from mo 3 until end of study Baseline T-Score:

RIS -0.8 (±1.14) and -controls:

1.19 (±1.49) Eingeschlossen e Patienten 101 pts. (52 RIS vs. 49 controls) Ausgewertete Patienten

66 (35 on RIS vs.

31 controls)

Risedronate 35 mg weekly+

Vit D/Ca for 12 mo

Vit D/Ca for 12 mo

Primäre Zielgröße(n):

BMD LS/TH at 12 mo

sekundäre Zielgröße(n):

Ergebnisse der primären Zielgrößen:

BMD sn. higher in RIS vs. controls after 3, 6 and 12 mo

Wichtige Ergebnisse der sekundären Zielgrößen:

Small study, open-label, population: renal transplant recipients, No GIOP at baseline;

BMD normal or osteopenic

1b

Guadalix S et al.

2011

RCT Patienten:

Liver transplanted + GC plus TAC +osteopenia/oste oporosis

RIS: n=20 osteoporosis, n=25 osteopenia

Risedronate 35 mg/wk + Ca 1000 mg/day+ Vit D3 800 IU/Day

Ca/Vit D3 Primäre Zielgröße(n):

Change in BMD at 6 and 12 mo after LT

sekundäre Zielgröße(n):

ß-CTX

Ergebnisse der primären Zielgrößen:

no sign.

difference in BMD change

Wichtige Ergebnisse der

small study, population: liver transplanted pts.;

osteopenic and osteoporotic pts.

1a

Controls: n=15 osteoporosis, n=29 osteopenia Eingeschlossen e Patienten 89 pts.

Ausgewertete Patienten n=41 and N=40 after 12 mo

Pro ARM n=45 RIS vs.

n=44 Ca/VitD3 only

Interventionsgrup pen

P1NP fractures

sekundären Zielgrößen:

No significant difference in vertebral fractures

27

Evidenztabelle Zolendronat

Referenz Studientyp Teilnehmer (Anzahl und Charakteristika )

Intervention Kontrolle Zielgröße(n) Hauptergebnis Bemerkung LoE

insgesamt

al.,

RCT, doppelblind Patienten:

Men (56.4 yrs, range 18-83 yrs) Baseline LS T- Score: -0.52 to - 1.48

Eingeschlossene Patienten

265 (131 ZOL/134 RIS) Ausgewertete Patienten N=88 in prevention population (44 on ZOL, 38 on RIS) n=177 in

treatment pop.

(80 on ZOL, 82 on RIS)

Pro ARM:

Interventionsgru ppen

ZOL vs. RIS, additionally prevention arm (commencing prednisolone 7.5 mg/day): n=88 treatment arm (continuing GC- therapy: n= 177

Zolendronic acid (ZOL) 5 mg single infusion+

Ca 1000 mg/Vit D 400-1200 IE/day

Risedronrate (RIS) 5mg/day for 12 mo+

Ca 1000 mg/Vit D 400-1200 IE/day

Primäre Zielgröße(n):

Difference in % change from baseline BMD at the LWS (LS) at 12 mo

sekundäre Zielgröße(n):

% changes in BMB at total Femur (TH) and femoral neck (FN); relative change in bone turnover markers, overall safety

Ergebnisse der primären Zielgrößen:

increased in LS BMD in ZOL 4.7% vs. in RIS 3.3%

ZOL > RIS P=0.0024 in prevention arm, P=0.0232 in treatment arm ZOL is superior to RIS in creasing BMD at LS after 12 mo

Wichtige Ergebnisse der sekundären Zielgrößen:

ZOL vs. RIS:

LS % change:

2.5% vs. -0.2%

TH % change:

1.1% vs. -0.4%

sign. greater reduction in serum ß-CTx at all time points;

P1NP at mo 3

Higher incidence of influenza-like

Short-term study over 12 mo;

endpoints: BMD Osteopenic pts., no GIOP (see above)

1b

Patientencharak teristika:

see above

illness and pyrexia post infusions in ZOL

Reid D et al. RCT, RCT, doppelblind, double dummy

Patienten:

Adults (18-85 yrs) on at least 7.5 mg oral

prednisone/day + expectation for further GC use of 12 mo

(no real GIOP, mostly

osteopenia:) LS T-Score: -0.91 to -0.95 (GC-in.), -1.34 to-1.4 (GC- cont.)

Eingeschlossen e Patienten 833

(n= 416 ZOL, n=417 RIS) Ausgewertete Patienten ZOL:

prevention/treatm ent:

249/129 RIS:

prevention/treatm ent

245/136

Subgroups treatment

subgroup (> 3 mo on GC):

Zolendronic acid (ZOL) 5 mg i.v.

(single infusion)

Risedronate 5 mg/day for 1 yr

Primäre Zielgröße(n):

% change of BMD LS sekundäre Zielgröße(n):

-

Ergebnisse der primären Zielgrößen:

ZOL vs. RIS: 4.06 vs. 2.71% for treatment groups, p=0.0001

2.6 vs. 0.64% for preventions groups, p<0.0001 ZOL was non- inferior and superior to RIS for increase in LS BMD

Wichtige Ergebnisse der sekundären Zielgrößen:

-

Osteopenia; no GIOP

1b

29

272 on ZOL, 273 on RIS

Prevention subgroup (<3 mo on GC):

144 each Crawford, AL et

al.

RCT,doppelblind Patienten:

adults after liver transplantation for chronic liver disease

MP 500 mg day 1, then reduction to 20 mg by day 12, then further reduction + TAC or CyA an AZA Baseline T- Scores: -0.6 to - 1.2

Eingeschlossen e Patienten 62 pts

(n=32 on ZOL, n=30 on saline Ausgewertete Patienten Mo 12: 29 vs. 25

ZOL 4 mg

+ Ca 600 mg/day +

Ergocholecalcifer ol 1000 U/d

Saline

+ Ca 600 mg/day +

Ergocholecalcifer ol 1000 U/d

Primäre Zielgröße(n):

BMD mo 3, 6 ans 12

sekundäre Zielgröße(n):

bone turnover markers mo 1, 3, 6, 12 mo

Ergebnisse der primären Zielgrößen:

sn increase in BMD % change on LS, FN and TH in Zol vs.

Saline

Wichtige Ergebnisse der sekundären Zielgrößen:

Small study, patient pop.: liver transplanted pts., no assessment of fractures;

Baseline BMD normal or osteopenic

1b

Shane E et al. RCT Patients:

Adults with heart or liver

transplantation;

GC and

immunosuppressi on

Baseline T-scores : -0.6 to -1.3 Transplanted reference group

Alendronate 70 mg/week for 12 mo

Zolendronic acid 5 mg single infusion

Primäre Zielgröße(n):

TH BMD 1yr after TX

sekundäre Zielgröße(n):

FN and LS BMD

Ergebnisse der primären Zielgrößen:

TH BMD stable in treatment groups, decline in

reference group;

Wichtige Ergebnisse der sekundären Zielgrößen:

Small study, Baseline T- Scores normal or osteopenic

with T-Score > - 1.5

Eingeschlossen e Patienten 84 pts.

Ausgewertete Patienten

37 Zoledronat, 35 Aledronat

LS BMD

increased in ZOL, was stable in Alen, s.n difference favoring ZOL

31

Evidenztabelle Denosumab

Referenz Studientyp Teilnehmer (Anzahl und Charakteristika )

Intervention Kontrolle Zielgröße(n) Hauptergebnis Bemerkung LoE

insgesamt

[28]

RCT, doppelblind, Placebo-

kontrolliert

Patienten:

Patienten mit einer RA und Langzeit GC- Therapie, darunter Subgruppe 56 Pat. mit

GC ≥ 2.5 mg ≤ 15 mg/Tag

seit ≥ 90 Tagen

Eingeschlossen e Pat.

(Subgruppe) Nabsolut = 90 Dauer: 12 Monate

Knochendichtem essverfahren:

DXA

Messort: LWS und Hüfte

Interventionsgru ppen

Placebo s.c. n = 29

Denosumab 60 mg n = 28

Denosumab 60 mg

Denosumab 180 mg

Placebo

Anmerkung:

Bisphosph.

erlaubt!

Alle Pat.

Ca + Vit.D

Sekundäre Zielgröße(n):

- BMD Veränderung 12 Monate (prim.Zielgröße, Radiologie MRT)

Ergebnisse der Zielgröße:

BMD-Zuwachs für 60 mg vs.

Placebo

LWS 3.5 vs. 0.4 Hüfte 1.6 vs. - 1.2

Primäres Studienziel eigentlich Messung der radiolog.

Progression mit MRT

1a

Denosumab 180 mg n = 33

Saag et al., 2019 [21, 23]

RCT, doppelblind, double dummy Phase III

Patienten:

Pts. >18yrs + GIOP

on prednisone ≥ 7.5 mg/day for

</= or > 3 mo + (GC-initiating/GC- continuing)+

< 50 yrs: History of osteoporotic #

> 50 yrs: T-score

< 2.0 or -1.0 or less with osteoporotic #

Eingeschlossen e Patienten 795

Ausgewertete Patienten 590 (74.2%)

Pro ARM

Interventionsgru ppen

GC-initiating group:

109 of 145 on denusomab 117 of 147 on risedronate

GC-continuing group:

186 of 253 on

Risedronate 5 mg orally QD for 24 mo

Denusomab 60 mg s.c. Q6M for 24 mo

Primäre Zielgröße(n):

LWS BMD Total Femur BMD sekundäre Zielgröße(n):

AE SAE fractures

Ergebnisse der primären Zielgrößen:

RIS vs.

Denosumab GC-initiating pts.:

24 mo LWS BMD increase

1.7% vs. 6.2%

p<0.001 24 mo total Femur BMD increase:

2.0

GC-continuing:

24 mo LWS BMD increase:

3.2 vs. 6.4%, p<0.001 24 mo total Femur BMD increase:0.5 vs.

2.0%, p<0.001

Wichtige Ergebnisse der sekundären Zielgrößen:

All similar

Denusomab is superior to risedronate in

Short-term study over 24 mo;

endpoints: BMD Fracture rates similar!

1b

33

denusomab 178 of 252 on risedronate

Patientencharak teristika:

see above

increasing BMD after 24 mo

Saag et al. 2018 [21, 23]

RCT, doppelblind, double dummy Phase III

Patients:

Pts. > 18 yrs + GIOP

on prednisone ≥ 7.5 mg daily) for

< /=3 mo (GC- initiating) or > 3 mo (GC- continuing) +

< 50 yrs: History of osteoporotic #

> 50 yrs: T-score

< 2.0 or -1.0 or less with osteoporotic #

Eingeschlossen e Patienten 795 pts. (505 GC- cont./ 290 GC initiating; 398 DEN vs. 397 RIS) Ausgewertete Patienten GC-cont.: RIS 221 vs. DEN 217 GC-init.: RIS 131 vs. DEN 122

Risedronate 5 mg orally daily for 24 mo

Denusomab 60 mg fs.c. every 6 mo or 24 mo

Primäre Zielgröße(n):

Non-inferiority of

% change of LS BMD of

denusomab vs.

RIS after 12 mo sekundäre Zielgröße(n):

superiority

Ergebnisse der primären Zielgrößen:

DEN not inferior and superior 4.4 vs. 2.3%, p<0.001 in GC- continuing group 3.8 vs. 0.8%, p<0.001 in GC- initiation group Wichtige Ergebnisse der sekundären Zielgrößen:

Superiority for DEN (see above)

Short-term study with endpoint after 12 mo;

endoints: BMD 1b

Mok CC et al.

2015 [58]

RCT, offen (Parallel-group)

Patientinnen:

SLE 76 %, RA 24

%

ø Alter 54.9/54.6 Jahre

Prednisolon ≥ 2.5 mg (mind. 3 Monate)

Baseline T-Score:

L2 - 4: 0.81 / 0.83 Femurhals: 0.606 / 0.625

Eingeschlossene und ausgewertet.

Patienten je 21

Dauer 12 Monate

Pro Arm:

Vortherapie Bisphosphonat mit

unzureichendes Ansprechen (≥ 2 Jahre) Interventionsgru ppen

Switch auf Denosumab vs.

Weiterbehandlun g Bisphosphonat

Bisphosphonat weiter

Ca 1000

mg/Calcitriol 0.25 µg/d

Denusomab 60 mg fs.c. alle 6 mo

Ca 1000

mg/Calcitriol 0.25 µg/d

Primäre Zielgröße(n):

Änderung BMD nach 12 Mon.

an der LWS sekundäre Zielgrößen u.a.:

Änderung BMD nach 12 Mon.

an der Hüfte Neue Frakturen

Ergebnisse der Zielgrößen:

BMD-Zuwachs für 60 mg vs.

Weiterbeh.

Bisphosphonat LWS 3.4 vs. 1.5 (signifikant) Hüfte 1.4 vs. 0.8

Wenige Patienten, offenes Design.

Art der

Bisphosphonate nicht aufgeführt.

1b

Iseri K et al.

2018 [40]

Prospektive, monozentrische, offene

randomisierte Studie

Patienten/- innen:

Je 14 mit diversen glomeruläre Erkrankungen ø Alter 66.5/65.5 Jahre

Alendronat 35 mg/W

für 12 Mon.

Calcitriol 0.25µg/Tag

Denosumab 60 mg/6M

für 12 Mon.

Calcitriol 0.25µg/Tag

Primäre Zielgröße(n):

BMD LS/TH at 12 mo

sekundäre Zielgrößen u.a.:

Änderung BMD nach 12 Mon.

Ergebnisse der primären Zielgröße:

BMD signifikant höher an der LWS für Denosumab

Wenige Patienten, offenes Design

1b

35

Prednisolon 5 mg (mind. 3 Mon) Baseline T-Score:

L2 - 4: 0.895 / 0.875

Femurhals: 0.672 / 0.627

Pro Arm: GIOP und

keine Vortherapie Bisphosphonat Interventionsgru ppen

Alendronat 35 mg/W vs.

Denosumab 60 mg/6M

an der Hüfte Neue Frakturen

5.3 vs.2.0 % Besserung Unterschied an der Hüfte n.s.

(1.8 vs. 1.1 %)

Eine Fraktur unter

Denosumab, keine unter Alendronat

Evidenztabelle Teriparatid

Referenz Studientyp Teilnehmer (Anzahl und Charakteristika )

Intervention Kontrolle Zielgröße(n) Hauptergebnis Bemerkung LoE

insgesamt

[46]

RCT, doppelblind Placebo-

kontrolliert

Patienten:

Postmenopausal e Pat. unter GC + Hormonersatzthe r.

(gemischte Diagnosen, meist RA)

Eingeschlossen e Pat. +

Interventionsgru ppen

N= 28 Teriparatid + Östrogen N = 23 nur Östrogen Dauer: 12 Monate

ø Predni-Dosis 8.0/9.4 mg/d

Knochendichtem essverfahren:

DXA (und QCT)

Messort: LWS und Hüfte

hPTH 25 µg (400 U) + Östrogen

Alle Pat.

Calcium 1500 mg/d + 800 IU Vit.D

Placebo + Östrogen

Alle Pat.

Calcium 1500 mg/d + 800 IU Vit.D

BMD nach 12 Monaten DXA (+QCT)

Ergebnisse der prim Zielgröße:

BMD-Zuwachs für hPTH vs.

Placebo LWS Zuwachs 0.85 -> 0.94 vs.

0.88 -> 0.89 (9.8 vs. 1 %)

Hüfte 0.69 ->

0.71 vs.

0.71 -> 0.72 Anm.: Hüfte und Unterarm ohne sign.

Unterschied

Kleine Studie ^1a

37

Saag KG, et al.

2007 [22]

RCT,

multizentrisch, doppelblind 1:1

Patienten:

Frauen und Männer mit einer GC-Therapie (entzündlich- rheumatische Erkrankung, respiratorische Erkrankung, chronisch- entzündliche Darmerkrankung en)

GC-Dosis: > 5 mg / Tag

Eingeschlossen e Patienten Nabsolut = 428 Ausgewertete Patienten: n = 294

Dauer: 18 Monate

Knochendichte messverfahren:

DXA

Messort: LWS und Schenkelhals

Interventionsgru ppen

Teriparatide 20 ug / Tag: n = 214 Alendronat 10 mg / Tag: n = 214 Alle Patienten:

Vitamin D3 800 IE / Tag

Teriparatide 20 ug / Tag

Alendronat 10 mg / Tag

Primäre Zielgröße(n):

Knochenminerald ichte LWS

sekundäre Zielgröße(n):

Knochenminerald ichte Femur Vertebrale und nichtvertebrale Frakturen AE

Knochenmineral dichte LWS:

Alendronat +3.4%

Teriparatide +7.2%

Knochenmineral dichte Femur:

Alendronat +3.84%

Teriparatide +2.4%

Frakturen – Vertebral (radiographisch evident):

Alendronat 6.1%

Teriparatide 0.6%

(p < 0.05) Frakturen – Vertebral (klinisch evident):

Alendronat 1.8 % Teriparatide 0 (p = 0.07) Frakturen – Nichtvertebral (klinisch evident):

Alendronat 3.7%

Teriparatide 5.6%

(p = n.s.)

AE

Gastrointestinal:

Alendronat 32.7%

1b

Calcium 1000 mg / Tag

Teriparatide 39.3%

(p = n.s.)

Muskuloskeletalle Schmerzen Alendronat 36.0%

Teriparatide 35.0%

(p = n.s.)

39

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