Archiv "KARZINOMSERIE: Die Bedeutung der partiellen Synchronisation und der Zellkinetik für den zeitgemäßen Einsatz von Zytostatika" (28.09.1978)

ÜBERSICHTSAUFSATZ

KARZINOMSERIE:

Seit den grundlegenden Untersu- chungen von Skipper und Mitarb.

(20, 21)***) wird die Bedeutung, die die Kenntnis der Proliferationskine- tik neoplastischer und normaler Zel- len für die Planung und Ausführung der zytostatischen Therapie hat, im- mer deutlicher.

Eigene Untersuchungen waren dar- auf ausgerichtet, Kenntnisse der Proliferationskinetik der Tumorzel- len und der Wirkungsweise von zell- phasenspezifischen Zytostatika sinnvoll für die Behandlung zu nut- zen. Wie schon in dem zuvor er- schienenen Artikel über Polychemo- therapie dargestellt wurde, prolife- rieren menschliche Tumorzellen in der Regel asynchron, das heißt zu irgendeinem Zeitpunkt befinden sich Zellen in Mitose, G 1 , G 2 und S (Teilung, prä- und postsynthetische Phase 1 und 2 DNS-Synthesephase).

Um eine sich in dieser Weise ver- mehrende Zellpopulation wirkungs- voll mit einem zeliphasenspezif i- schen Zytostatikum zu behandeln, erscheint es aus theoretischer Sicht nützlich, die proliferierenden Zellen in derjenigen Zyklusphase auflaufen zu lassen, die besonders empfind- lich ist gegenüber dem anzuwen- denden Zytostatikum. Dies bedeutet möglichst weitgehende Umwand-

lung des asynchronen Tumorwachs- tums in ein synchrones Wachstum.

In der Kölner Gruppe wurde erst- mals 1969 ein Therapiekonzept ent- wickelt, das die pharmakologische Modifikation der Zeltproliferation im Sinne einer partiellen Synchronisa- tion für die Therapie mit einem zell- phasenspezifischen Zytostatikum nutzt (5-11, 22).

Wesentliche Voraussetzung für die- ses Konzept ist die Kenntnis der Ge- nerationszeit der Tumorzellen sowie die Möglichkeit, pharmakologisch, zum Beispiel mit Vincristin (Vincri- stin®), eine partielle Synchronisation der Tumorproliferation zu induzie- ren (Darstellung 1 und 2). Auch mit anderen zellphasenspezifisch wir- kenden Zytostatika kann eine derar- tige Modifikation der Zeltprolifera- tion erzielt werden, wenn sie in nicht zytozider Dosierung angewendet werden (Lit. bei 7). Das gleiche gilt für Röntgenstrahlen. Als Zytostati- kum wurde bei unseren Untersu- chungen vorwiegend Cyclophos- phamid (Endoxan®) (speziell auf die S- und G 2-Phase wirkend [Lit. bei 7]) während der DNS-Synthese der teil- synchronisierten Tumorzellen ap- pliziert. Methodische Einzelheiten wurden an anderer Stelle ausführ- lich publiziert (5, 7, 10). Diese Be- handlungsmethode war im Tierex-

Auf der Grundlage eigener ex- perimenteller und klinischer Erfahrungen am Kölner Tu- morzentrum seit 1969 sowie zwischenzeitlich veröffent- lichter Arbeiten im internatio- nalen Schrifttum werden die Chancen einer Monotherapie mit partieller Synchronisation der Tumorzellen kritisch be- sprochen. Diese Behandlung scheint nach den bisherigen Erfahrungen für einige rasch wachsende Tumoren interna- tional anerkannten Kombina- tionen gleichwertig zu sein, während sie sich an langsam wachsenden Tumoren als re- lativ unwirksam erwies. Für rasch proliferierende normale Gewebe wie Knochenmark, Darmepithel, Anhangsgebilde der Haut u. a. sind im Falle unterschiedlicher Zellkinetik und der Möglichkeit eines ein- zelnen Behandlungsstoßes geringere Nebenwirkungen zu erwarten.

periment allen übrigen getesteten Schemata überlegen (Darstellung 3), auch wenn anstelle von Cyclophos- phamid (Endoxan®) andere Zytosta- tika wie Adriamycin (Adriblastin®) und Cytosin-arabinosid (Alexan®) als zytozid wirkende Zytostatika ver- wandt wurden (Darstellung 4).

Es scheint wichtig, darauf hinzuwei- sen, daß diese Synchronisationsthe- rapie in der von uns durchgeführten Form tatsächlich eine Mono- und keine Kombinationstherapie ist, da Vincristin in der hier gegebenen Do- sierung zur Einleitung einer partiel- len Synchronisation bei den Ehr- lich-Aszites-Tumorzellen keine zy- tozide Wirkung entfaltet. Weiterhin

*) Mit Unterstützung der Deutschen For- schungsgemeinschaft und des Bundesmi- nisters für Forschung und Technologie.

**) Der erste Teil der Arbeit ist in Heft 38/1978, Seite 2121 ff. veröffentlicht.

***)Die in den Klammern stehenden Zahlen beziehen sich auf das Literaturverzeichnis des Sonderdrucks.

Die Bedeutung

der partiellen Synchronisation und der Zellkinetik

für den zeitgemäßen Einsatz von Zytostatika

Hans Otto Klein und Rudolf Gross

Aus der Medizinischen Universitätsklinik Köln

(Direktor: Professor Dr. med. Rudolf Gross)*)**)

Mitosen %o % uallaZ aliePlJew

I 1

0 5 10 15 20 25 30 35 40 1

10 20 30 AU

10 20 30 AU

200 - — 100

— 90

— 80 70 - 60

— 50 40 30 20 10 Vincristin

fr/

EAT (diploid) MAUS 5. Tag

150

Mitosen 100 —

50 —

Mark. Zellen

• .•. . • . • ... ...• „ ...

: ... . . • . - ... . . .

Kontrolle ( Mitosen)

10 12 Std. nach VINC. n = 125

10

r7

20 30 AU

29 Std. nach VINC. n = 125 n

10 Kontrolle n = 125 n

30 20 10

n

45 50 55 60 Stunden

20 30 AU

21 Std. nach VINC. n = 125

10 20 30 AU

49 Std. nach VINC. n = 125

Darstellung 1: Mitoseindex, Markierungsindex und DNS-Verteilungsmuster bei diploiden Ehrlich-Aszites-Tumorzellen der Maus als Funktion der Zeit nach einer einmaligen Vincristininjektion

ist von Bedeutung, daß der Grad der Synchronisation und damit auch das Ausmaß des Therapieerfolges ab- hängig sind:

• von der Serumhalbwertzeit des Induktors,

• von der Geschwindigkeit, mit der Zellen in die Zyklusphase eintreten, in der der Induktor seine vorüberge- hende Wirkung entfaltet,

• vom Ausmaß der Variation der Zellzykluszeiten und

von der Größe der Wachstums- fraktion der Tumorzellen.

Das bedeutet, daß der höchste Grad der Synchronisation bei Tumoren mit sehr rasch proliferierenden Zel- len und großer Wachstumsfraktion durch einen Induktor mit geringer Toxizität und langer Halbwertzeit er- reicht wird.

Durch diese Therapie wurde experi- mentell nicht nur die Zahl der Tu- morzellen drastisch erniedrigt, son- dern es kam auch zu einer bedeu-

tenden Verlängerung der mittleren Überlebenszeit der tumortragenden Versuchstiere. Dies war um so er- staunlicher, da angenommen wer- den mußte, daß auch die schnell proliferierenden Wechselgewebe wie zum Beispiel die hämatopoeti- schen Zellen und die Darmepithelien durch Vincristin in eine partielle Synchronisation überführt werden.

Es zeigte sich, daß dies tatsächlich der Fall ist (9). Es kommt jedoch nach Abklingen der Vincristinwir- kung zu einer Trennung der Tumor- zellpopulation von den Populatio- nen der normalen Wechselgewebe, da unterschiedliche Wachstumsge- schwindigkeiten für die einzelnen Zellsysteme vorliegen. So befinden sich 35 Stunden nach Abklingen der Vincristinwirkung die Tumorzellen noch in der DNS-Synthesephase, während die normalen Knochen- markszellen aufgrund ihrer kürzeren Generationszeit zu diesem Zeitpunkt bereits einen Zellzyklus durchlaufen haben und sich wieder in der Mito- sephase befinden. Dort sind sie ge- gen ein vorwiegend S-Phasen-spe- zifisch wirkendes Zytostatikum rela- tiv geschützt (9).

In neueren Untersuchungen wurde geprüft, inwieweit auch durch eine sequentielle Kombination von Hy- droxyharnstoff und Vincristin — bei- de Pharmaka induzieren eine par- tielle Synchronisation der Zellproli- feration (Lit. bei 10 und 11) — eine Steigerung des Synchronisations- grades und damit auch ein verstärk- ter Therapieeffekt durch eine nach- folgende zytozide Therapie erzielt werden kann. Vincristin wurde zwölf Stunden nach Hydroxyharnstoff inji- ziert, da zu diesem Zeitpunkt die durch Hydroxyharnstoff synchroni- sierten Zellen in die Mitose eintreten und durch Vincristin vorübergehend geblockt werden sollen. Auf diese Weise müßte der Synchronisations- effekt gesteigert werden. Darstel- lung 5 a zeigt ausgeprägte Verände- rungen des Proliferationsverhaltens bei einem diploiden Ehrlich-Aszites- Tumor im Sinne einer partiellen Syn- chronisation nach einer derartigen sequentiellen Kombination. Zyto- statische Therapie mit Adriamycin — Wirkung vorwiegend während der

Mitosen

VCR Ehrlich Tumor (diploid) solide Form 21. Tag

Kontrolle (Mitosen)

0

—VCR VCR Ehrlich Tumor (diploid) solide Form 21. Tag

. . .

•

-40

-30

-20

% xepu!seeniappelAj

-10 Kontrolle (Mitosen)

1 30

1

40 1

0 10 20 50 Std. 60

10-

Mitosen %

5- 10-

5

H 3-J -- I

•

- 40

-30

- 20

-10

% xepu!s6unaeNim

Darstellung 2: Mitose- und H 3-Thymidinmarkierungsindex (H 3-J) eines sub- kutan wachsenden diploiden Ehrlich-Tumors als Funktion der Zeit nach ein- beziehungsweise zweimaliger Vincristininjektion. Die Mittelwerte des Markie- rungsindex wurden aus fünf Einzelbestimmungen gebildet und die Standard- abweichung berechnet

Zytostatische Monotherapie mit partieller Synchronisation

DNS-Synthese (Lit. bei 10 und 11) — zum Zeitpunkt, wenn partiell syn- chronisierte Tumorzellen zum zwei- ten Mal in die DNS-Synthese eintre- ten (50. Stunde nach Hydroxyharn- stoff), führte zu einer statistisch si- gnifikanten Erniedrigung der Zelt- zahl, verglichen mit verschiedenen anderen Zytostatikakombinationen (Darstellung 5 b), und zu einer ein- deutigen Verlängerung der mittleren Überlebenszeit der Tiere. Untersu- chungen zur Toxizität und zu Dosis- problemen sind zur Zeit noch nicht ganz abgeschlossen.

Die tierexperimentellen Ergebnisse zeigen, daß bei der Planung von Zy- tostatikakombinationen neben phar- makologischen und biochemischen Parametern auch zellkinetische Be- funde von großer Bedeutung für ei- ne wirkungsvolle zytostatische The- rapie sind. Unsere Untersuchungen wurden durch Arbeiten von Schiffer und Mitarb. (19) beim soliden Mam- makarzinom der Maus voll bestätigt.

Die Autoren fanden, daß durch Vin- cristin nicht nur Synchronisation, sondern auch Recruitment ausge- löst wurde. Auch Ratzek und Mitarb.

(18) fanden, daß eine Potenzierung der zytoziden Wirkung von Vincri- stin und Cyclophosphamid bei der L-1210- und AKR-Leukämie eindeu- tig abhängig ist von einer bestimm- ten Sequenz der Applikation — zuerst Vincristin und dann Cyclophospha- mid — und von einem bestimmten Zeitintervall (12 Stunden) zwischen der Injektion der beiden Zytostatika.

Ähnliche Befunde konnten von Vad- lamudi und Goldin (23) erhoben werden. Allerdings konnte von Jel- linghaus und Mitarb. (4) die Induk- tion der Synchronisation durch Vin- cristin bei einer L-1210-Leukämie der Maus nicht bestätigt werden.

Das mag möglicherweise durch eine unterschiedliche Sensibilität der Tumorzellen gegenüber Vincristin bedingt sein.

Klinische Untersuchungen

Aufgrund dieser ermutigenden tier- experimentellen Befunde wurde in weiteren klinisch-experimentellen Versuchen geprüft, inwieweit auch

bei menschlichen Tumoren die pharmakologische Induktion einer partiellen Synchronisation möglich ist (Darstellung 6 a) und diese Me- thode auch für die Behandlung menschlicher Tumoren herangezo- gen werden kann. In Analogie zu den Tierexperimenten wurde für re- lativ rasch proliferierende Tumorzel- len bei Iymphoretikulären Tumoren,

Bronchialkarzinom, entdifferenzier- ten Karzinomen und akuten Leuko- sen, deren Zellkinetik in vitro autora- diographisch bestimmt worden war (7), ein Behandlungsplan entworfen, der in Darstellung 6 b wiedergege- ben ist (6, 7). Als Zytostatikum wurde wiederum Cyclophosphamid (30 bis 50 mg/kg Gewicht im „Stoß") und zur Einleitung einer Teilsynchroni-

Therapie

1

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1

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• -...%

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• ----.,;1 0 '20 30

\

•\ rund Endoxan I 1 Vincristin

\ (in der S-Phase)

--->.\• •• T 1.11 1 Tage •

Darstellung 3: Der Einfluß verschiedener zytostatischer Behandlungsschemata auf das Tumorvolumen. Beginn der Therapie am 21. Tag nach subkutaner Überimpfung von 15-17x 10 6 diploiden Ehrlich-Aszites-Tumorzellen. Ver- trauensgrenzen der Mittelwerte für P = 5%

500 -

450 -

400 -

350 -

300 -

250 -

200-

150 -

100

50 -

0- Tumorvolumen in %

Ara-C

Monotherapie (VCR) Monotherapie (Ara-C) Komb. Therapie (VCR/Ara-C simultan)

Synchronisationstherapie

1 2 3 4 6 6 -7 6 9 1 10 Tage 10'`

Synchronisations- therapie

109 Adriamycin

Therapie

9 10 Tage 6

Monotherapie (VCR)

Kombinationstherapie (VCR/ADM

simultan) Monotherapie ( ADM ) Kontrolle /

10'

10 9 -

Kontrolle

sation Vincristin (0,025 mg/kg, je- doch nicht mehr als 1 mg/Injektion) verwandt.

Erste klinische Ergebnisse dieser sogenannten Synchronisationsthe- rapie zeitigten bei Patienten mit den oben beschriebenen Tumorerkran- kungen eine hohe Rate kompletter und partieller Remissionen, beson- ders bei generalisierten und zum Teil ausbehandelten lymphoretiku- lären Tumoren (6, 7). Die Nebenwir- kungen auf die normalen Wechsel- gewebe waren nicht sehr ausge- prägt. Allerdings war die Zahl der Patienten in den einzelnen Krank- heitsgruppen zu gering, um eine sta- tistisch gesicherte Aussage über die wirkliche Effektivität dieses Behand- lungskonzeptes machen zu können.

In einer sogenannten Phase-Il-Stu- die wurde daher in mehreren Klini- ken geprüft, inwieweit sich an einer größeren Zahl von Patienten mit Lymphogranulomatose (III B und IV) sowie mit fortgeschrittenem Lym- pho- beziehungsweise Retikulum- zellsarkom diese ersten ermutigen- den Therapieergebnisse bestätigen ließen (8). Die in Darstellung 7 a wie- dergegebenen Ergebnisse dieser Studie bestätigen im wesentlichen die früheren, an einer kleinen Zahl

Darstellung 4: Der Einfluß verschiedener Therapieschemata mit Adriamycin (ADM 20,8 mg/kg), Cytosin-arabinosid (Ara-C 250 mg/kg) oder Vincristin (VCR 0,028 mg/kg) auf das Wachstumsverhalten eines diploiden Ehrlich-Aszites-Tumors in vivo.

Jeder Punkt stellt den Mittelwert r -. Standardabweichung von 5-10 Tieren dar

0

HU VCR

(0,25 mg/g) (0,025 gg/g) 400 -

1

1 \

ti Mitosen

\

•

• • •

/1

CPM x 103/5 x 106 Zellen

CPM 400 _100

I I

0 mark. Zellen 200-

40 Kontrolle (mark. Zellen)

30

% ..II.Z .1.1>l,..

' .

150 -

Kontrolle (Mitosen)

, ., ,- - __,/1

,

v 6.

••....•.,-:•:••••• • :•:•:•:•:•:•:•:•:•:•:•:•:•:•:•: .•.76, :•,..1.i

ib A 310 40 50 60 65 Stunden

3

O

1• •

•

300 -

200 -

100 -

20

10 300-

90

80

70

60

50

Ehrlich-Ascites-Tumor diploid

Darstellung 5 a: Mitose- und H 3-Thymidin-Markierungsindizes sowie die Inkor- porationsrate von H 3-Thymidin bei diploiden Ehrlich-Aszites-Tumorzellen als Funktion der Zeit nach sequentieller Applikation von Hydroxyharnstoff (HU) und Vincristin (VCR). Jeder Punkt repräsentiert den Mittelwert von 4-9 Tumor- tieren. Vertrauensgrenzen für p = 5%. Die Versuche wurden am 4. Tag nach Tumorzellinokulation begonnen

Ehrlich-Ascites-Tumor diploid

Kontrolle HU-VCR-ADM

1/(simultan) HU-ADM ADM

U-VCR-ADM (Synchron)

1.1herapie HU ADM

2.Therapie t ADM

3.Therapie 1 HU ADM VCR 1 syncnr, HU-VCR- 4. Therapie ADM

(simultan)

' " " " "l'o' 1 -1 1-1 -rage

N

10.=

Darstellung 5 b: Der Effekt verschiedener Zytostatikakombinationen auf die Wachstumskurve eines diploiden Ehrlich-Aszites-Tumors. Jeder Punkt reprä- sentiert den Mittelwert von 5 Tumortieren ± Standardabweichung. HU = Hydroxyharnstoff (0,25 mg/g), VCR = Vincristin (0,025 µg/g), ADM = Adriamy- cin (5,2 mg/g)

Zytostatische Monotherapie mit partieller Synchronisation

von Patienten erhobenen Befunde.

Die mittlere Dauer der kompletten Remission ist für die einzelnen Krankheitsgruppen in Darstellung 7 b dargestellt.

Von besonderer Bedeutung ist die Tatsache, daß in dieser Untersu- chungsreihe mit der sogenannten Synchronisationstherapie bei 13 Pa- tienten, deren Tumorzellen gegen das von DeVita entwickelte interna- tional als Standard geltende Be- handlungsschema resistent gewor- den waren, noch in neun Fällen eine komplette und partielle Remission erzielt werden konnte.

Ein ähnlich gutes Ergebnis konnte von uns auch bei einigen Nicht- Hodgkin-Lymphomen beobachtet werden. Die Nebenwirkungen der Synchronisationstherapie waren nicht ausgeprägter, als sie nach Mo- notherapie mit Cyclophosphamid beziehungsweise Vincristin ge- wöhnlich beobachtet werden (8).

In den letzten Jahren hat sich ge- zeigt, daß die Kombination von Zy- tostatika bei vielen Tumorerkran- kungen der Monotherapie deutlich überlegen ist. Dies gilt insbesondere für die lymphoretikulären Tumoren.

Eine ausführliche Übersicht über die mit den verschiedenen Kombinatio- nen erzielten Therapieergebnisse findet sich an anderer Stelle (8). Zwi- schen 70 bis 90 Prozent der Patien- ten mit Lymphogranulomatose (III B und IV B) können vor allem mit dem von DeVita entwickelten Schema in komplette Remission gebracht wer- den. Die Dauer der Remission schwankt zwischen 16 bis 180 Wochen.

Ähnliches gilt auch für die Nicht- Hodgkin-Lymphome. Hier liegt die Remissionsrate bei 50 bis 70 Pro- zent. Die Dauer der kompletten Re- mission schwankt zwischen 13 und 120 Wochen. Wie man sieht, sind diese Ergebnisse mit den von uns erzielten Resultaten in guter Über- einstimmung.

Die sehr günstigen Therapieergeb- nisse und die geringe Rate an Ne- benwirkungen nach Anwendung der

Vincristin —20 2 4 6

0

— 5

8 Tage

Retikulumzellsarkom der Haut ^—15

7

—10

Lymphogranulomatose Matose

— 5

% ueSONIN

0 10 0 20 1 30 40 1 50 60 Std.

Darstellung 6 a: Mitoseindex maligner Zellen bei Retikulumzellsarkom, Lym- phogranulomatose, Mamma- u. Magenkarzinom des Menschen als Funktion der Zeit nach einer beziehungsweise zwei Vincristininjektionen

= DNS-synthetisierende

Tumorzellen Lymphogranulomatose

Lymphosarkom

Kleinzelliges Bronchialca.

Plattenepithelca. des Bronchus Entdiff. Carcinom

Retikulumzellsarkom Akute Leukämie

•

• • •

0 50 100 150 Stunden

1. Schema: 4 4 Endoxan II. Schema: 4 4

1.

2. Vincristin

e

Injektion

Darstellung 6 b: Schema einer gezielten zytostatischen Behandlung mit Cyclo- phosphamid während der DNS-Synthesephase teilsynchronisierter Zellen ver- schiedener menschlicher Tumoren. Wiedergabe der nach zellkinetischen In- vitro-Meßwerten zu erwartenden Häufigkeitsverteilung und zeitlichen Lage DNS-synthetisierender menschlicher Tumorzellen nach 2maliger Vincristin- gabe

I. Behandlungsschema: Cyclophosphamidinjektion im Stoß 24 Stunden nach der letzten Vincristingabe bei akuter Leukämie, Retikulumzellsarkom, entdiffe- renziertem Karzinom

II. Behandlungsschema: Cyclophosphamidinjektion im Stoß 48 Stunden nach der letzten Vincristingabe bei Bronchialca. (Plattenepithel, kleinzellig), ^Lym- phosarkom, Lymphogranulomatose

Synchronisationstherapie waren An- laß, eine randomisierte, kooperative Studie (Phase-Ill-Studie) bei lym- phoretikulären Tumoren (M. Hodg- kin und nicht-Hodgkin-Lymphome zu beginnen. Die Studie läuft zur Zeit noch. Dabei wird die Synchroni- sationstherapie (zwei Zytostatika Darstellung 8) mit dem von DeVita und Mitarb. (1) entwickelten Be- handlungsschema (drei Zytostatika und Prednison) verglichen. Die Zahl der Fälle ist noch klein, um schon jetzt eine endgültige Aussage zu treffen. Aber ein Zwischenergebnis bei 98 Patienten, das im März 1978 in Wien publiziert wurde (25), zeigt, daß die Remissionsrate bei M. Hodg- kin für beide Behandlungsgruppen ungefähr gleich, bei nicht-Hodgkin- Lymphomen jedoch die sogenannte Synchronisationstherapie überlegen ist.

Die Rate der toxischen Nebenwir- kungen ist bei den Patienten, die mit der Synchronisationstherapie be- handelt wurden, geringer. Sollte sich dies bis zum Abschluß der Stu- die weiter bestätigen, so würde es bedeuten, daß Monotherapie, die gezielt während einer spezifischen Zellzyklusphase bei partiell synchro- nisierten Zellen erfolgt, ebenso ef- fektiv ist wie eine Kombinationsthe- rapie mit drei Zytostatika bei asyn- chron proliferierenden Tumorzellen.

Ähnlich gute Therapieergebnisse bei soliden Tumoren und Leukämien wurden auch von anderen Autoren (2, 3, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 24), die ebenfalls das Synchronisationsprin- zip benutzten, beschrieben. Dabei wurden Vincristin und Cytosin-a- rabinosid als Synchronisatoren und neben Cyclophosphamid und Ifosfa- mid (Holoxon®) auch Methotrexat (Methotrexat®) und andere S-Pha- sen-wirksame Zytostatika in zytozi- der Dosierung verwendet. Interes- sant ist die Beobachtung (24), daß bei Leukämien nur diejenigen Fälle auf dieses Therapiekonzept anspra- chen, die eine hohe Proliferations- aktivität aufwiesen.

Dies steht in guter Übereinstimmung mit bereits angeführten theoreti- schen Überlegungen und eigenen

DEUTSCHES ÄRZTEBLATT

Einleitung der partiellen Synchronisation

Therapieschritt

VCR

CHP

für Lymphogranulo -

CHP matose

für Lympho-, VCR Retikulumzellsa.

Diagnose

Zahl der Remission

Patienten komplett partiell keine

c III B cO

0) 0

-C Co 0

E IV E

14 (73,7%)

9 (37,5%)

4 (21,1%)

10 (41,7%) 19

24

1 (5,2%)

5 (20,8%)

Retikulumzell- sarcom

(fortgeschritten)

15 0

Lymphosarcom

(fortgeschritten) 30 13 (43,3%) 13 (43,3%) 4 (13,4%) Darstellung 7 a: Ergebnisse bei Patienten mit lymphoretikutären Tumoren nach Behandlung mit der sogenannten Synchronisationstherapie. Kooperative Stu- die der Medizinischen Kliniken in Köln, Bonn und Hannover

Lymphogranulomatose—rn = 15,5 Mo Lymphosarkom rh = 16 Mo Retikulumzellsarkom = 11,5 Mo

•

is•

••••,

Prozent in Remission

10 15 20 25 30 35

Monate nach Therapiebeginn

Darstellung 7 b: Remissionsdauer bei Patienten mit lymphoretikulären Tumoren nach Behandlung mit der sogenannten Synchronisationstherapie.

Kooperative Studie der Medizinischen Kliniken in Köln, Bonn und Hannover

0 12 24 36 48 Stunden

Schema der Synchronisationstherapie bei Lymphogranulomatose, Retikulumzell-und Lymphosarkom

VCR = Vincristin; CHP = Cyclophosphamid

Darstellung 8:

Synchronisa- tionstherapie mit zwei Zytostatika 9 (60,0%) 6 (40,0%)

Zytostatische Monotherapie mit partieller Synchronisation

unveröffentlichten tierexperimentel- len Befunden.

Vor diesem Hintergrund nimmt die Feststellung von Clavel und Mitarb.

(Lit. bei 11) nicht wunder, daß bei epidermoiden Tumoren, die lang- sam proliferieren, mit der sogenann- ten Synchronisationstherapie kein wesentlicher therapeutischer Effekt erzielt werden kann. Für Plattenepi- thelkarzinome des Mundes konnten Friedmann und Mitarb. (Lit. bei 11) keine Korrelation zwischen Wachs- tumsrate, Zellkinetik und Anspre- chen auf die Therapie (Zytostatika, Bestrahlung) feststellen. Die Auto- ren vermuten, daß die Heterogenität dieser Tumorpopulationen dafür verantwortlich ist.

Dagegen stehen Beobachtungen von Petersen und Tobey (Lit. bei 7), daß heterogene Zellpopulationen in vitro sehr gut auf eine Synchronisa- tion ansprechen und auch erfolg- reich therapiert werden können.

Trotz der schon zahlreich vorliegen- den positiven Ergebnisse bleibt ab- zuwarten, ob weitere tierexperimen- telle und klinisch-experimentelle Untersuchungen die Bedeutung des Synchronisationsprinzips für die Planung von Zytostatikakombinatio- nen weiter untermauern.

Literatur

Jellinghaus, W., Maidhof, R., Schultze, B., und Maurer, W.: Experimentelle Untersuchungen und zellkinetische Berechnungen zur Frage der Synchronisation mit Vincristin in vivo (Mäuseleukämie L 1210, Kryptenepithelien der Maus), Z. Krebsforsch. 84 (1975) 161 — Klein, H. 0., Lennartz, K. J., Habicht, W., Eder, M., und Gross, R.: Synchronisation von Ehrlich- Aszites-Tumorzellen und ihre Bedeutung bei der Anwendung eines alkylierenden Zytostati- kums, Klin. Wschr. 48 (1970) 1001 — Klein, H. 0., Lennartz, K. J., Gross, R., Eder, M., und Fischer, R.: In-vivo- und In-vitro-Untersuchun- gen zur Zellkinetik und Synchronisation menschlicher Tumorzellen, Dtsch. med.

Wschr. 97 (1972) 1273 — Klein, H. 0., und Len- nartz, K. J.: Chemotherapy alter synchroniza- tion of tumor cells, Sem. Hemat. 11 (1974) 203 — Klein, H. 0., Gerecke, D., Borberg, H., Gross, R., Hoefer-Janker, W., Scheef, W., Diehl, V., Lohmann, E., Adler, D., Buter, E., Löhning, A., Brock, N., und Burkert, H.: Ergebnisse der Syn- chronisationstherapie mit Vincristin und Cy- clophosphamid bei Lymphogranulomatose, Reticulumzell- und Lymphosarkom. Eine Pha- se-Il-Studie, Dtsch. Med. Wschr. 100 (1975) 1719 — Livingston, R. B., Bodey, G. P., Gottlieb, J. A., and Frei III, E.: Kinetic scheduling of vin-

Intrafamiliäre Varianten der Muskeldystrophie

Fünf Knaben, Kinder von drei Schwestern, sind an x-chromoso- maler progressiver Muskeldystro- phie erkrankt. Alle bisher beschrie- benen Familien weisen gleiche Aus- prägung der Krankheit auf, klini- scher Verlauf und Krankheitssta- dium korrelieren nicht mit den CPK- Werten des Blutserums. Bemerkens- wert an der von den Autoren unter- suchten Sippe ist die Tatsache, daß neben vier leichten eine schwere Verlaufsform vorhanden ist. Ob hier zwei verschiedene Gene vorliegen oder ob es sich um unterschiedliche klinische Ausdrucksformen dessel- ben genetischen Typs handelt, dis- kutieren die Autoren, vermögen es jedoch anhand ihrer Fälle nicht zu entscheiden. Egl

Hausmanowa-Petrusewicz, I.; Borkowska, J.:

Intrafamilial variability of x-linked progressive muscular dystrophy; J. Neurol. 218 (1978) 43-50

Medikamenteninduzierte akute Pankreatitis

Eine Reihe von Medikamenten wie orale Kontrazeptiva, Phenformin, Chlortalidon, Azathioprin, Paraceta- mol und die Diuretika Chlorothiazid und Furosemid werden heute ange- schuldigt, in seltenen Fällen eine akute Pankreatitis zu initiieren. In ei- ner prospektiven Studie wurde jetzt in Nottingham bei Patienten mit der ersten Attacke einer akuten Pan- kreatitis analysiert, ob ein Zusam- menhang mit der Einnahme eines Medikamentes gegeben war. Die Medikamentenanamnese von 100 Patienten mit akuter Pankreatitis wurde mit der von Vergleichsperso- nen korreliert, die als Notfall wegen akuter Bauchschmerzen hospitali- siert werden mußten, bei denen sich jedoch eine akute Pankreatitis aus- schließen ließ. Diuretika wurden in der Pankreatitisgruppe zweieinhalb- mal häufiger eingenommen als in dem Vergleichskollektiv. Angaben über die Häufigkeit einer medika- menteninduzierten Pankreatitis sind

jedoch aus der vorliegenden Studie nicht zu entnehmen; im Zeitraum von 1963 bis 1976 wurden dem Com- mittee of Safety of Medicines nur 29 Fälle einer iatrogenen Pankreatitis, aber 1800 Fälle einer medikamen- tenbedingten Leberschädigung ge- meldet.

Bourke, J. B., Mclllmurray, M. B., Mead, G. M., Langman, M. J. 5.: Drug-associated primary acute pancreatitis, Lancet 1 (1978) 706-708, University Departments of Surgery and Therapeutics, City and General Hospitals, Not- tingham NG 1 6HA

Lokalisation

des Phäochromozytoms

Das Retropneumoperitoneum hat als röntgendiagnostische Methode zur Lokalisationsdiagnostik in den letzten zehn Jahren an Bedeutung verloren, die Trefferquote liegt nur bei etwa 60 Prozent. Dagegen er- möglicht die selektive Nebennieren- arteriographie weitgehende Aussa- gen über die Gefäßarchitektur eines Tumors; andererseits ist häufig eine komplette Organdarstellung nicht möglich, vor allem dann, wenn Phäochromozytome infarzierte An- teile enthalten. Als Ergänzung bietet sich die Nebennierenphlebographie an — die Autoren berichten über Er- fahrungen mit dieser Untersu- chungsmethode bei neun Patienten mit operativ bestätigten Phäochro- mozytomen. In Kombination mit Blutentnahmen aus dem Vena-cava- System und den Nebennierenvenen zur Katecholaminbestimmung konn- ten alle Tumoren präoperativ ein- wandfrei nachgewiesen werden. Im Falle eines extraadrenal, im intra- thorakalen Grenzstrang des Sympa- thikus gelegenen Phäochromozy- toms lieferten die Hormonuntersu- chungen den entscheidenden Hin- weis auf die Lokalisation. Die Auto- ren kommen zu dem Schluß, daß die Nebennierenphlebographie gegen- über der -arteriographie die weniger invasive und gleichzeitig zuverlässi- gere Methode ist. Pr

Georgi, M.; Cordes, U.; Günther, R.; Philipp, T.;

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Wien, 20.-22. 3. 1978, Abstract Vol. S. 50, Ver- handlungen im Druck.

Anschrift der Verfasser:

Professor Dr. med. Hans Otto Klein Professor Dr. med. Rudolf Gross Medizinische

Universitätsklinik Köln Josef-Stelzmann-Straße 9 5000 Köln 41

2202 Heft 39 vom 28. September 1978 DEUTSCHES ÄRZTEBLATT