Deutsches Herzzentrum München
Akademisches Lehrkrankenhaus der Technischen Universität München Klinik für Herz- und Kreislauferkrankungen
Rolle der Polymerbeschichtung für die Ergebnisse nach Implantation von Zotarolimus-beschichteten Stents
Nikolaos - Georgios Dagkonakis
Vollständiger Abdruck der von der Fakultät für Medizin der Technischen Universität München zur Erlangung des akademischen Grades eines Doktors der Medizin
(Dr.med.) genehmigten Dissertation.
Vorsitzender:
Prof. Dr. Ernst J. Rummeny
Prüfer der Dissertation:
1. Prof. Dr. Adnan Kastrati
2. apl. Prof. Dr. Christian Kupatt - Jeremias
Die Dissertation wurde am 13.03.2017 bei der Technischen Universität München eingereicht und durch Fakulät für Medizin am 21.02.2018 angenommen.
I INHALTSVERZEICHNIS
Abkürzungsverzeichnis ………..II Abbildungsverzeichnis ……….III Tabellenverzeichnis ……….IV
1. Einleitung …..……….………..………..1
1.1 Koronare Herzkrankheit ………1
1.1.1 Epidemiologie ………...1
1.1.2 Therapie der KHK ….………5
1.2 Die Entwicklungsgenerationen von Drug Eluting Stents ………...10
1.3 Endeavor vs. Resolute Stent ………13
1.4 Rolle der Polymerbeschichtung ………23
2. Methoden ………..30
2.1 Zielsetzung der Arbeit ……….30
2.2 Studiendesign ………..31
2.3 Studienprotokoll ………..32
2.3.1 Studienzentren ………...32
2.3.2 Ein- und Ausschlusskriterien ………..32
2.3.3 Prozeduren vor Einschluss ………..33
2.3.4 Randomisierung ………34
2.3.5 Peri- und postinterventionelle Behandlung ……….34
2.4 Patientennachsorge …..………35
2.4.1 Follow Up ………35
2.4.2 Angiographische Kontrolle ………..35
2.5 Endpunkte ………36
2.6 Definitionen ………..36
2.7 Statistische Analyse .………44
3. Ergebnisse ……….45
3.1 Baseline- und Läsionscharachteristika ……….45
3.2 Ergebnisse der angiographischen Kontrolle nach 6-8 Monaten ………..48
3.3 Klinische Endpunkte nach 2 Jahren ………50
3.4 Subgruppenanalyse ……….54
4. Diskussion ………..55
5. Zusammenfassung ………59
6. Literaturverzeichnis ………...60
7. Danksagung ………..67
8. Lebenslauf ……….. 68
II
Abkürzungsverzeichnis
ACE Hemmer Angiotensin-konvertierendes Enzym Hemmer ACOS Akutes Koronarsyndrom
ACVB Aortokoronarer Venenbypass
AEF Adverse Event Form
AMI Akuter Myokardinfarkt
aPTT activated partial thromboplastin time BMS Bare Metal Stent
CABG Aortokoronare Bypass Operation
CK Creatine Kinase
CK – MB Creatine Kinase (MB Isoenzym) CoCr Cobalt Chromium
CSE Hemmer HMG-CoA-Reduktasehemmer DES Drug Eluting Stent
DHZ Deutsches Herzzentrum
E – ZES Endeavor (Zotarolimus Eluting Stent) FDA Food and Drug Administration
INR International Normalized Ratio
ISAR Intracoronary Stenting and Antithrombosis Research
KG Körpergewicht
KHK Koronare Herzerkrankung LAD Left anterior descending artery m - TOR mammalian target of rapamycin MACE Major adverse cardiac events OCT Optical Coherence Tomography PAI – 1 Plasminogenaktivatorinhibitor Typ 1 pAVK periphere arterielle Verschlusskrankheit PCI perkutane Koronarintervention
PTCA perkutane transluminale Koronarangioplastie QCA Quantitative Koronaranalyse
R – ZES Resolute (Zotarolimus Eluting Stent)
TF Tissue Faktor
TLR Target Lesion Revascularisation TNI (T) Troponin I oder T
TVF Target Vessel Failure
TVR Target Vessel Revascularization UFH Unfraktioniertes Heparin
III ABBILDUNGSVERZEICHNIS
Abbildungen 1 und 2. Sterblichkeitsraten bei KHK bei Männern und Frauen unter 65 Jahren pro 100.000 (S. 1 und 2)
Abbildung 3. Kosten von KHK in den USA für das Jahr 2008 (S. 3)
Abbildung 4. Trends der für Alter und Geschlecht standardisierten kardiovaskulären Mortalität in ausgewählten europäischen Ländern (S. 4)
Abbildung 5. Links: Stentmorphologie. Abgebildet werden der Führungskatheter, das Stentgehäuse, und der aufgedehnte Ballon. Rechts: Stadien der Stentanlage (S. 8) Abbildung 6. Kaplan Meier Kurve für Stentthrombose innerhalb 3 Jahren. Für die DES der ersten Generation zeigte sich eine statistisch signifikante erhöhte Inzidenz an Stentthrombose verglichen zu BMS. Für die DES der zweiten Generation ergab sich kein statistisch signifikanter Unterschied. (S. 12)
Abbildung 7. Biologische Effekte von Drug-eluting-Stents (DES) in der Koronarzirkulation (S. 13)
Abbildung 8. Chemische Struktur von Zotarolimus (S. 14)
Abbildung 9. Prozentuale Freisetzung des Zotarolimus, durch einzelne Teile des Biolinx Polymers im Vergleich zum kompletten Polymers (S. 16)
Abbildung 10. Zeitliche Verteilung des Medikaments über die Tage nach Implantation von R-ZES (S. 17)
Abbildung 11: Chemische Struktur des BIOLINX Polymers (S. 17)
Abbildung 12. Im Vergleich das Polymer aus Phosphorylcholin des E – ZES (links) und das BioLinx Polymer des R – ZES (rechts) (S. 18)
Abbildung 13. Abbildung der Adhäsion zwischen Stentoberfläche (R – ZES) und Polymer (BioLinx) (S. 18)
Abbildung 14. Zytokinenproduktion durch Monozytenkulturen an verschiedenen Teilen des BioLinx Polymers (S. 19)
Abbildung 15. Induktion von TF – Gen und PAI-1 Gene durch BioLinx Polymer und andere Polymersysteme (S. 20)
Abbildung 16. Definierung des Schweregrades des inflammatorischen Prozesses nach DES Implantation (S. 20)
Abbildung 17. Schweine Koronararterien 28 Tage nach Stentimplantation – BioLinx Polymer des Resolute DES vs. BMS (S. 21)
Abbildung 18. In vivo Biokompatibilität von Endeavor und Resolute Stent im Vergleich (nach 28, 90 und 180 Tagen) (S. 21)
Abbildungen 19. und 20. Endothelialisierungsprozess mittels Rasterelektronenmikroskopie nach 28, 180 und 365 Tagen nach R - ZES Implantation (S. 22)
IV Abbildung 21. Abbildung der Studienpopulation. Vergleich zwischen 339 Patienten mit Endeavor ZES aus der ISAR Test 2 Studie und 1000 Patienten mit Resolute ZES aus der ISAR Test 5 Studie (S.31)
Abbildung 22. In Stent Late Lumen Loss in der angiographischen Kontrolle nach 6 – 8 Monaten. Es zeigte sich eine statistisch signifikante Übergelegenheit des R – ZES Stents gegenüber E – ZES bezüglich "late loss in stent" (0,29 vs. 0,58, p <0,0001) (S. 50)
Abbildung 23. Kardialer Tod oder Myokardinfarkt nach Implantation. Kein statistisch signifikanter Unterschied bezüglich des kombinierten Endpunkt aus kardialem Tod oder Myokardinfarkt bezogen auf das Zielgefäß in den beiden Gruppen (E – ZES und R – ZES) (S. 52)
Abbildung 24. Target Lesion Revaskularisation nach Stentimplantation, kein statistisch signifikanter Unterschied nach 2 Jahren (S. 53)
Abbildung 25. Subgruppenanalyse bezüglich TLR in 2 Jahren. Der R – ZES zeigte sich besser als der E – ZES bei Patienten mit Diabetes Mellitus. (S. 54)
TABELLENVERZEICHNIS
Tabelle 1. Zusammenfassung großer Vergleichsstudien, welche die BMS bezüglich Restenoserate und late lumen loss mit den DES verglichen haben (S. 11)
Tabelle 2: Baselinecharakteristika der Studienpopulation (S. 46)
Tabelle 3. Angiographische und prozedurale Charakteristika der Studienpopulation (S. 47)
Tabelle 4. Angiographische Ergebnisse nach 6 – 8 Monaten (S. 49) Tabelle 5. Klinische Endpunkte nach 2 Jahren (S. 51)
1
1. EINLEITUNG
1.1 KORONARE HERZKRANKHEIT 1.1.1 Epidemiologie
Trotz des Fortschritts sowohl der diagnostischen als auch der therapeutischen – invasiven und konservativen – Maßnahmen sind die Herz–Kreislauf- Erkrankungen weiterhin die führenden Todesursachen in den industriellen Ländern. (Europa in Zahlen). Etwa 2 Millionen Menschen sterben pro Jahr in der Europäischen Union an einer Herz-Kreislauf-Erkrankung. Die Bedeutsamsten darunter sind die Arteriosklerose und sowie deren Folgekrankheitsbilder wie koronare Herzkrankheit (KHK)/ Myokardinfarkt (MI), Schlaganfall und periphere arterielle Verschlusskrankheit (pAVK).
Die Sterblichkeitsraten in Europa unterscheiden sich signifikant. Die Sterbeziffer bei KHK in Ungarn ist sowohl bei Männern als auch bei Frauen dreimal höher (jeweils 105 und 28 pro 100.000 Menschen) als in Deutschland (jeweils 33 und 8 pro 100.000).
2 Abbildungen 1 und 2. Sterblichkeitsraten bei KHK bei Männern und Frauen unter 65 Jahren pro 100.000 (Quelle: European Heart Network, Prävention von Herz – Kreislauferkrankungen in Europa, September 2009)
Somit stellen die Herz–Kreislauf-Erkrankungen nicht nur ein wissenschaftliches und medizinisches Problem dar, sondern aufgrund der hohen Kosten im Gesundheitswesen auch ein wirtschaftliches. Patienten mit KHK verursachen durchschnittlich höhere Kosten als Personen gleichen Alters und Geschlechts ohne KHK. Die für das amerikanische Gesundheitssystem durch KHK entstandenen Kosten betrugen im Jahr 2008 ca. 150 Milliarden US-Dollar. Es wurde ein jährlicher Anstieg von 2 – 3 % seit 1976 bezüglich der Kosten der Therapie der KHK und des Myokardinfarkts dokumentiert.
3 Abbildung 3. Kosten von KHK in den USA für das Jahr 2008 (Members et al. 2008)
Circa 35% der Patienten mit KHK erreicht aufgrund der akut einsetzenden Symptomatik nicht das Krankenhaus. Deshalb ist nicht nur die Optimierung der Akutversorgung, sondern auch die Identifizierung von Risikopatienten und die Verbesserung der präventiven Maßnahmen von erheblicher Bedeutung.
Die Prävalenz ist vom Geschlecht abhängig und steigt mit höherem Alter an.
Sie beträgt bei Männern (bzw. Frauen) im Alter von 55 – 64 Jahren 13,1 % (bzw. 8,4%), bei 65 – 74-Jährigen 17,7 % (bzw. 11%) und im Alter von über 75 Jahren 18,6% (bzw. 16,1%) (Heidenreich et al. 2011). Die Sterblichkeit bei Patienten mit chronischen, stabilen AP-Beschwerden beträgt ca. 2-3 % jährlich. Bei ACOS Patienten liegt die Ereignisrate (Tod, MI) innerhalb der ersten 72h bei 2 – 4 %, und innerhalb der ersten 35 Tage bei 6 – 8%.
(Zeymer U. 2015)
Für die Pathogenese der Atherosklerose und deren Folgeerkrankungen sind verschiedene Risikofaktoren bekannt, wovon arterielle Hypertonie, Diabetes mellitus, Hyperlipidämie, Adipositas, Rauchen, familiäre Disposition sowie körperliche Aktivität die Wichtigsten sind. In den letzten Jahren zeigte sich jedoch mit den neuen Strategieregimen ein positiver Trend. Die Mortalitätsrate bei Patienten mit KHK konnte in den Jahren von 1980 bis 2000 in Länder wie Deutschland, Schweden, Italien, Spanien und Großbritannien
4 um fast ein Drittel gesenkt werden. Allerdings wird in den osteuropäischen Ländern noch eine steigende Tendenz verzeichnet.
Abbildung 4. Trends der für Alter und Geschlecht standardisierten kardiovaskulären Mortalität in ausgewählten europäischen Ländern (Scholte, ESC 2004)
5 1.1.2 Therapie der KHK
Die Therapie der KHK unterscheidet sich in medikamentös, interventionell und operativ. Die medikamentöse Therapie beinhaltet überwiegend plättchenhemmende Medikamente, ACE – Hemmer, ß Blocker und CSE – Hemmer. Trotz Optimierung der medikamentösen Therapie ist ein interventionelles Behandlungsverfahren, für Patienten mit akutem Koronarsyndrom, einem konservativen Ansatz überlegen. Die Überlebensraten von KHK-Patienten konnten durch die entwickelten interventionellen Methoden und die im Einsatz kommenden Devices (Stents) deutlich verbessert werden. (Schömig et al. 2008). Für Patienten mit stabiler KHK ist ein interventionelles Verfahren einem konservativen vorzuziehen, wenn prognostische Gründe vorliegen, oder wenn trotz medikamentöser Therapie Ischämiezeichen (klinisch oder funktionell) vorhanden sind (Montalescot et al. 2013).
Wenn eine Revaskularisation notwendig ist, dann ist die perkutane Koronarintervention (PCI) mit Angioplastie und Stentimplantation die bevorzugte Behandlungsmethode gegenüber einer Bypass Operation. Jedoch ist bei Patienten mit komplexer 3 Gefäß KHK oder Hauptstammbeteiligung und komplexer Koronaranatomie, wenn möglich, doch ein operatives Vorgehen vorzuziehen. (van de Werf et al. 2003; Montalescot et al. 2013).
Die Forschung an den invasiven kardiologischen Methoden hat Anfang des 20. Jahrhunderts, im Jahre 1929, mit Werner Forssmann begonnen. Der damals 25-Jährige deutsche Mediziner führte an sich selbst die erste publizierte Herzkatheterisierung beim Menschen durch. 24 Jahre später, im Jahre 1953, hat Sven – Ivar Seldinger die bekannte Technik der perkutanen Gefäßkatheterisation eingeführt (SELDINGER 1953). Zwischen den Jahren 1958 bis 1962 sind die ersten 1000 Koronarangiographien durchgeführt worden. Dokumentiert worden sind nur 2 Todesfälle und 2 Fälle von Kammerflimmern. Etwa 15 Jahre später, am 16.09.1977 in Zürich, führte Grüntzig die erste perkutane transluminale Koronarangioplastie (PTCA) durch. Schon 1974 hat er den ersten Ballonkatheter erfunden, der bis zu
6 einem vorgegebenen Durchmesser aufgeblasen werden konnte. Der erste Patient, der sich der Untersuchung unterzog, war ein 37-Jähriger Verkäufer mit pectanginösen Beschwerden. Grüntzig konnte mit seiner Methode eine LAD-Stenose (Left Anterior Descending, Ramus interventricularis anterior) dilatieren und somit eine Koronararterienbypass (ACVB) - Operation für den Patienten vermeiden (Grüntzig A 1979)
Seitdem konnte ein großer Fortschritt im Bereich der interventionellen Kardiologie verzeichnet werden. Die Limitationen der alleinigen Koronarangioplastie mit Ballondilatation führten zur Entwicklung der Stentimplantation. Das Aufblasen des Ballons kann zu einer multifaktoriellen Gefäßverletzung führen, die in den ersten 30 Tagen postinterventionell auftritt. Diese wird durch folgende Punkte charakterisiert:
Plaquekompression und ggf. Ruptur
Ausdehnung des Gefäßes
Dissektion (subintimal, submedial)
Zu den späten Folgen einer solchen Intervention, die nach über 30 Tagen postinterventionell auftreten können, zählt die Einengung des Gefäßlumens aufgrund einer Restenose. Diese wird zum einen durch eine neointimale Infiltration von Monozyten, Lymphozyten und zuletzt glatte Muskelzellen verursacht, die letztlich zu einer extrazellulären Matrixproduktion führt. In anderen Fällen wird lediglich ein elastisches „Recoiling“ des Gefäßes ohne Intimaproliferation beobachtet. Natürlich können auch beide Mechanismen gleichzeitig auftreten und zu einer Gefäßrestenose führen. Die Idee des Stentings, also die Anlage einer Gefäßstütze aus Metall, um das aufgedehnte Gefäß offenzuhalten, entwickelte sich fast parallel mit der Technik der Angioplastie. Anfang der 90er Jahre sind verschiedene Stentsysteme entwickelt worden, wovon der Palmaz-Schatz-Stent am meisten angewendet wurde. Trotz ihrer Limitationen, die zum Beispiel durch Schwierigkeiten bei der Platzierung oder Komplikationen wie Thrombosen begründet sind, haben die unbeschichteten Stents (bare metal stents, BMS) eine Evolution in der Geschichte der interventionellen Kardiologie losgetreten. Zwei randomisierte,
7 kontrollierte Studien dieser Periode, die Benestent-Studie in Europa und die Stress-Studie in Nordamerika, zeigten, dass die BMS-Anlage hinsichtlich einer Reduktion der Restenoserate der alleinigen Ballonangioplastie überlegen ist. (BENESTENT (Serruys et al. 1994): Restenoserate 22% Stent, 32% Ballon / STRESS (George et al. 1998): Restenoserate 32% Stent, 42%
Ballon) (Macaya et al. 1996)
Auch bei diesem Verfahren können jedoch, sowohl peri- als auch postinterventionell, Komplikationen auftreten. Erstens kann es zu einem Versagen der Stentanlage an der gewünschten pathologischen Stelle kommen. Ebenso kann eine Dissektion, trotz des signifikant gesunkenen Risikos, nicht ausgeschlossen werden. Die wichtigsten Komplikationen allerdings, die die interventionelle Kardiologie lösen musste, sind die Restenose und die Stentthrombose. Die Anwendung der BMS ist mit einer Restenoserate von 15 – 20% nach einem Jahr verbunden (Cutlip et al. 2002).
Daraus resultierend ist ein wichtiges Forschungsziel in der Entwicklung der Stenttechnologie die Applikation von Substanzen, die die Proliferation inhibieren können, gewesen. Bei einer systemischen Applikation kann an der betroffenen Stelle keine ausreichende Konzentration erreicht werden (Hausleiter et al. 2004). Die lokale Freisetzung der Substanzen hat im Gegenteil die Vorteile der höheren Gewebespiegel und der geringeren systemischen Toxizität. Zudem wird die Substanz zum Zeitpunkt der Gefäßverletzung appliziert. Diese Kenntnisse haben zu der Entwicklung und Anwendung der medikamentenfreisetzenden Stents (drug eluting stents, DES) geführt. Diese bestehen aus einer metallischen Basis mit einer Polymerbeschichtung, auf welcher das Medikament eingebracht wird. Die Restenoserate konnte somit auf < 5% nach einem Jahr gesenkt werden (Serruys et al. 2006).
Das zweite große Problem, welches zwar deutlich seltener auftritt aber mit einer hohen Mortalität verbunden ist, ist die Stentthrombose. Mit der Anwendung von Thrombozytenaggregationshemmer wie Ticlodipin, Clopidogrel und neuerlich Prasugrel und Ticagrelor (im Rahmen eines akuten Koronarsyndroms) in Kombination mit Aspirin konnte die Thromboserate
8 deutlich gesenkt werden (Bertrand et al. 2000; Steg et al. 2013; Wiviott et al.
2008; Schomig et al. 1996).
Verschiedene Studien zeigten eine geringe Rate an späten Stentthrombosen bei DES der ersten Generation im Vergleich zu BMS. Nakazawa et al. wiesen in Ihrer Übersichtarbeit auf, dass bei einem Teil der Drug Eluting Stents eine unvollständige Endothelialisierung erfolgt, welche dann Ursache für eine spätere Thrombose sein kann. Nach einer DES-Anlage wird die Endothelialisierung ebenso wie die Gefäßmuskellzellproliferation gehemmt.
Dies führt dazu, dass Teile des Stents unabgedeckt bleiben, und somit ein erhöhtes Risiko für eine Stentthrombose aufweisen (Nakazawa et al. 2007).
Abbildung 5. Links: Stentmorphologie. Abgebildet werden der Führungskatheter, das Stentgehäuse, und der aufgedehnte Ballon. Rechts: Stadien der Stentanlage (Quelle:
kardionet.de)
Joner et. al. haben in Ihrer Arbeit 23 Fälle (32 DES bzw. Cypher und Taxus wurden implantiert) zu einer Kontrollgruppe von 25 Fällen (36 BMS implantiert) mit ähnlichen epidemiologischen Charakteristika prospektiv untersucht. Von den 23 DES Fällen, in 14 (61%) zeigte sich eine späte Stentthrombose (>30 Tage nach Implantation). Im Gegenteil, von den 25 BMS Fällen nur 2 (8%) hatten eine späte Stentthrombose (p = 0.0001). Die DES wiesen allerdings signifikant weniger Neointima Hyperplasie auf (2.9 ± 1.1 mm2 vs. 4.9 ± 3.0 mm2, p = 0.005; % Restenose 54.4 ± 23.6% vs. 66.5 ± 22.0%, p = 0.05). In allen DES Patienten mit Stentthrombose, konnte diese auf eine verzögerte arterielle Heilung zurückgeführt werden. Es wird angenommen, dass die inkomplette Endothelisation und die persistierende
9 Fibrinablagerung thrombogen auswirken. Für die BMS Gruppe war der Grund der Thrombose die In Stent Restenose. Deshalb wird nach DES Implantation eine prolongierte duale Therapie mit Plättchenhemmern empfohlen. (Joner et al. 2006)
10 1.2. DIE ENTWICKLUNGSGENERATIONEN VON DRUG ELUTING STENTS Das optimale Medikament zur Verringerung der In – Stent Restenose soll auf die Glattmuskelzellen sowohl antiproliferativ als auch migrationshemmend wirken. Zur ersten Generation der DES gehören CYPHER, TAXUS und ENDEAVOR. CYPHER basiert auf dem BMS BX Velocity und ist mit Sirolimus beschichtet. In der randomisierten, doppelblinden SIRIUS Studie zeigte sich eine signifikante Reduktion des „target vessel failure“ (TVF) mit Cypher im Vergleich zum BMS. Des Weiteren konnten ebenso nach 2 Jahren die „major adverse cardiac events“ (MACE) und „target vessel revascularization“ (TVR) signifikant reduziert werden (Weisz et al. 2006).
Der TAXUS, von der Firma Boston Scientific entwickelt, enthält das Medikament Paclitaxel. In der TAXUS IV - Studie konnte im Vergleich zum BMS eine Reduktion von TVR und „target lesion revascularization“ (TLR) nach 9 Monaten gezeigt werden. Zwei Jahre nach Stentanlage konnte ebenso eine signifikante Reduktion der klinischen Restenoserate nachgewiesen werden (Stone et al. 2004b).
Im Jahr 2008 wurde der ENDEAVOR DES von der FDA in den USA zugelassen. Dieser verfügt über dünnere Stentstreben im Vergleich zum CYPHER und TAXUS, und wird mit dem antiproliferativen Medikament Zotarolimus beschichtet. Die ENDEAVOR II Studie zeigte ebenso eine Reduktion der Restenoserate im Vergleich zum BMS auf (Fajadet et al.
2006b).
In der folgenden Tabelle ist eine Zusammenfassung von großen klinischen Studien, welche DES (mit Sirolimus oder Paclitaxel) mit BMS bezüglich „late loss“ und Restenose verglichen haben, abgebildet.
11 Tabelle 1. Zusammenfassung großer Vergleichsstudien, welche die BMS bezüglich Restenoserate und late lumen loss mit den DES verglichen haben (Norell 2008)
Die nächste DES Generation wurde entwickelt, um die Effektivität und Sicherheit der DES der 1. Generation zu verbessern. Hierzu gehören z.B.
RESOLUTE), XIENCE – V (Everolimus), ELIXIR (Novolimus) und PROMUS – Element (Everolimus). In untersuchten Proben von Patienten mit Stentthrombose konnte gezeigt werden, dass die DES der ersten Generation zu einer verzögerten Gefäßheilung, inkompletter Endothelialisierung sowie Fibrinablagerung fürhren verglichen zu BMS (Joner et al. 2006). Unter diesem Hintergrund wurden die DES der zweiten Generation entwickelt. Diese verfügen über eine bessere Biokompatibilität, dünnere Stentstruts und bessere Pharmakokinetik des antiproliferativen Medikaments. Eine Vielzahl an Studien (SPIRIT I, II, III, IV und COMPARE) zeigten nicht nur eine
12 Nichtuntergelegenheit, sondern auch eine Übergelegenheit des XIENCE – V im Vergleich zum BMS und TAXUS – DES hinsichtlich TVF, TLR und MACE – Rate. (Stone et al. 2009).
Tada et. al. untersuchten 18334 Patienten bei welchen, in einem Zeitraum vom Januar 1998 bis Dezember 2011, eine koronare Stentimplantation durchgeführt wurde. Die Patienten wurde in 3 Gruppen eingeteilt, für BMS, DES der ersten Generation und DES der zweiten Generation. Die kumulative Inzidenz eine defnitive Stentthrombose nach 3 Jahren war 1.5% für BMS, 2.2% für DES der ersten Generation (p< 0,001 vs BMS) und 1.0% für DES der zweiten Generation (p 0,30 vs BMS) (Tada et al. 2013b).
Abbildung 6. Kaplan Meier Kurve für Stentthrombose innerhalb 3 Jahren. Für die DES der ersten Generation zeigte sich eine statistisch signifikante erhöhte Inzidenz an Stentthrombose verglichen zu BMS. Für die DES der zweiten Generation ergab sich kein statistisch signifikanter Unterschied. (Tada et al. 2013b)
13 1.3 ENDEAVOR vs. RESOLUTE
In dieser Arbeit werden zwei Zotarolimus Eluting Stents verglichen.
Zotarolimus ist ein synthetisches Rapamycin Analogon. Seine wichtigen Eigenschaften wurden in den Koronararterien von Schweinen experimentell untersucht. Es zeigten sich eine Inhibition der Migration sowie der Proliferation der Gefäßglattmuskelzellen, und somit eine Reduktion der Neointimaformation. Zotarolimus bindet an FKBP12 und bildet einen Komplex mit der Proteinkinase mTOR. Dadurch wird mTOR inhibiert und der Zellzyklus von Phase G1 auf Phase S umgestellt (Garcia-Touchard et al. 2006).
Abbildung 7. Biologische Effekte von Drug-eluting-Stents (DES) in der Koronarzirkulation. Vereinfachter Überblick über den Effekt von DES auf die Gefäßwand nach Implantation. Sirolimus/Paclitaxel inhibieren die Migration und Proliferation glatter Gefäßmuskelzellen (VSMC) und reduzieren somit die Restenose. Auf der anderen Seite inhibieren diese Medikamente ebenfalls die Migration und Proliferation von angrenzenden Endothelzellen (EC); des Weiteren induzieren sie die Expression von Tissue-Faktor (TF) und inhibieren das „homing“, die Proliferation sowie die Differenzierung endothelialer Vorläuferzellen (EPC), was potentiell die Stentthrombogenität erhöht. Darüber hinaus kann das Polymer oder das Stentgerüst selbst eine Hypersensitivitätsreaktion in der Gefäßwand auslösen (Steffel und Tanner 2007).
14 Abbildung 8. Chemische Struktur von Zotarolimus (Quelle: Fachinformation Resolute DES)
Der Stent der 1. Generation, ENDEAVOR, verwendet eine Kobaltlegierung als metallisches Gerüst, die auch im DRIVER BMS verwendet wird. Das Medikament wird in einer Dosierung um 10µg / mm verteilt. In diesem Stent wird als Polymer Phosphorylcholin angewendet, welches hydrophile Eigenschaften aufweist. Phosphorylcholin (PC) ist das dominierende Phospholipid, der äußeren Membran der roten Blutkörperchen. Es ist ein zwitterionisches Lipid, elektrisch neutral, welches sowohl positive als auch negative Ladungen an verschiedenen Atomen trägt. Theoretisch sollte dieses Polymer biokompatibler als andere Polymere sein und nicht negativ geladene Proteine anziehen. Die Freisetzung von 95% der Medikamentendosis erfolgt in den ersten 15 Tagen und ist damit sehr schnell. Verglichen mit BMS zeigte sich dieser Stent hinsichtlich einer Reduktion von MACE, TLR und angiographischen Restenoseraten nach 9, 12 und 24 Monaten überlegen (Eisenstein et al. 2009).
Allerdings kann eine Verzögerung des Heilungsprozesses in dem gestenteten Segment zu einer inkompletten Endothelialisierung mit chronischen inflammatorischen Zeichen führen. In dem Endeavor III Trial zeigte sich der E – ZES dem Cypher Stent (Sirolimus Eluting) unterlegen, bezüglich Late Lumen Loss in der angiographischen Kontrolle nach 8 Monaten (0.34 +/- 0.44 mm vs. 0.13 +/- 0.32 mm, p < 0.001) (Kandzari et al. 2006). Verglichen zum Taxus Stent zeigte sich ebenso nach 8 Monaten beim E – ZES eine höhere Rate an binärer angiographischer Restenose (15.3% vs. 10.4%; p = 0.284).
15 Für die Rate von TLR nach 12 Monaten zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied (4.5% vs. 3.2%; p = 0.228) (Leon et al. 2010). Ein möglicher Grund dafür ist u.a. die schnelle Freisetzung von Zotarolimus durch das PC Polymer. Um diesen Nachteil zu überwinden, wurde die nächste DES Generation entwickelt, bei der mithilfe eines neuen Polymers ein anderes Freisetzungsprinzip eingeführt wurde.
Der Stent der nächsten Generation mit dem Namen RESOLUTE verwendet die gleiche Plattform wie der ENDEAVOR Stent (des DRIVER BMS).
Zotarolimus findet sich ebenso in der gleichen Dosierung. Bei dem RESOLUTE wird ein anderes Polymer benutzt, das BIOLINX. BIOLINX zeigt eine erhöhte Biokompatibilität, ist nicht thrombogen und nicht inflammatorisch und führt zu einem besseren Heilungsprozess. Dieses Polymer besteht aus 3 verschiedenen Sub – Polymeren. Das lipophile / hydrophobe C10 wirkt als Drug – Reservoir und führt zu einer langsamen und kontrollierten Freisetzung.
Das hydrophile PVP erlaubt eine frühe Bolus – Freisetzung von Zotarolimus und verbessert die Biokompatibilität sowie die kontrollierte Freigabe des Medikaments. Letztlich ist C19 mit sowohl hydrophilem als auch hydrophobem Teil für die Kontrolle der Medikamentenfreigabe zuständig und verbessert ebenso die Biokompatibilität.
16 Abbildung 9. Prozentuale Freisetzung des Zotarolimus, durch einzelne Teile des Biolinx Polymers im Vergleich zum kompletten Polymer (Quelle: Vortrag Dr. Ian Meredith, TCT Summit Asia, Seoul 2009)
Mittels diesen Polymers werden 85% des Medikaments über die ersten 65 Tagen freigesetzt und der Rest wird innerhalb von 180 Tagen komplett abgegeben. Somit wird auch die späte Heilungsphase von komplexen Läsionen berücksichtigt und besser beseitigt.
In der folgenden Abbildung wird graphisch die Freisetzung von Zotarolimus nach Stentimplantation dargestellt.
17 Abbildung 10. Zeitliche Verteilung des Medikaments über die Tage nach Implantation von R- ZES (Quelle: Vortrag Dr. Ian Meredith, TCT Summit Asia, Seoul 2009)
In den folgenden Abbildungen wird die chemische Struktur des BioLinx Polymers sowie das BioLinx Polymer im Vergleich zu dem Phosporylcholin Polymer des Endeavor ZES dargestellt.
Abbildung 11: Chemische Struktur des BIOLINX Polymers (Quelle: Fachinformation Resolute DES)
18 Abbildung 12. Im Vergleich das Polymer aus Phosphorylcholin des E – ZES (links) und das BioLinx Polymer des R – ZES (rechts) (Quelle: Vortrag Dr. Ian Meredith, TCT Summit Asia, Seoul 2009)
Die Stentoberfläche des R – ZES ist so verarbeitet, dass eine optimale Adhäsion zu dem neuen Polymer sichergestellt ist. Dies kann mithilfe der Rasterkraftmikroskopie in dem folgenden Bild gezeigt werden.
Abbildung 13. Abbildung der Adhäsion zwischen Stentoberfläche (R – ZES) und Polymer (BioLinx) (Quelle: Vortrag Dr. Ian Meredith, TCT Summit Asia, Seoul 2009)
Nicht nur die Geschwindigkeit der Medikamentenfreisetzung nach DES Implantation ist für die Effektivität eine Polymers wichtig, sondern auch seine antiinflammatorischen und antithrombogenen Eigenschaften. Der hydrophobe
19 Teil des BioLinx, das C10 Polymer, führt am ehesten zu einer inflammatorischen Antwort. Im Gegenteil dazu führt das hydrophile C19 Polymer zu keinem inflammativen Prozess. Der Vorteil des BioLinx Polymers ist, dass die nicht-inflammatorischen Eigenschaften des C19 Polymers überwiegen und somit eine optimale Biokompatibilität aufweist. Es konnte gezeigt werden, dass Monozyten, die auf dem C19 Polymer wachsen, eine geringe Menge an Zytokinen freisetzen.
Abbildung 14. Zytokinenproduktion durch Monozytenkulturen an verschiedenen Teilen des BioLinx Polymers (Quelle: Vortrag Dr. Ian Meredith, TCT Summit Asia, Seoul 2009)
Zudem zeigte sich in In-vitro-Studien, dass das BioLinx Polymer im Gegensatz zu anderen Polymersystemen in anderen DES zu keiner übermäßigen Induktion prothrombotischer Gene (z.B. Tissue Factor, PAI-1) führt (Hezi-Yamit et al. 2009).
20 Abbildung 15. Induktion von TF – Gen und PAI-1 Gene durch BioLinx Polymer und andere Polymersysteme (Quelle: Vortrag Dr. Ian Meredith, TCT Summit Asia, Seoul 2009)
Cremers et al. entwickelten einen sogenannten ″Inflammation-Score″ um den Schweregrad des inflammatorischen Prozesses nach Implantation eines Drug Eluting Stents zu evaluieren und verschiedene Polymersysteme zu vergleichen. (Cremers et al. 2012). Die Erklärung dieses Scores wird in der nächsten Abbildung gezeigt.
Abbildung 16. Definierung des Schweregrades des inflammatorischen Prozesses nach DES Implantation (Cremers et al. 2012)
Schweregrad des inflammatorischen Prozesses
0 3 oder weniger Struts mit 10 oder weniger Entzündungszellen
1 3 bis 6 Struts mit 10 oder weniger Entzündungszellen
2 mehr als 6 Struts aber weniger als 50% den Struts mit 10 oder weniger Entzündungszellen
3 mehr als 10 Zellen umliegend mehr als 50% den Struts
21 Das BioLinx Polymer konnte nach Koronarimplantation in einem Schweinemodell einen niedrigen ″Inflammation Score″ aufweisen als ein Bare Metal Stent.
Abbildung 17. Schweine Koronararterien 28 Tage nach Stentimplantation – BioLinx Polymer des Resolute DES vs. BMS (Quelle: Vortrag Dr. Ian Meredith, TCT Summit Asia, Seoul 2009)
Des Weiteren zeigten E – ZES und R – ZES eine vergleichbare Biokompatibilität, wenn diese in Hinblick auf den ″Inflammation Score″
gemessen wurde.
Abbildung 18. In vivo Biokompatibilität von Endeavor und Resolute Stent im Vergleich (nach 28, 90 und 180 Tagen) (Quelle: Vortrag Dr. Ian Meredith, TCT Summit Asia, Seoul 2009)
22 Zum Schluss wurde mittels Rasterelektronenmikroskop eine komplette Endothelialisierung ohne Aneurysmabildung, Intima-Media-Nekrosen oder Thrombosen nach 28, 180 und 365 Tagen nach Implantation gezeigt.
Abbildungen 19. und 20. Endothelialisierungsprozess mittels Rasterelektronenmikroskopie nach 28, 180 und 365 Tagen nach R – ZES Implantation (Quelle: Vortrag Dr. Ian Meredith,
TCT Summit Asia, Seoul 2009)
23 1.4 ROLLE DER POLYMERBESCHICHTUNG
Eine DES besteht grundsätzlich aus einem Mettallgerüst, einem oder mehreren antiproliferativen Medikamente und dem Polymer. Die Rolle der antiproliferativen Medikamente wurde in den vorherigen Abschnitten diskutiert.
Eine ebenso sehr wichtige Komponente der Drug Eluting Stents ist ihre Polymerbeschichtung, weil die meisten Medikamente an der Stentoberfläche nicht direkt adhärent sind. Die Polymerbeschichtung dient nicht nur als Träger des jeweiligen Medikaments, sondern bestimmt auch die Freisetzungskinetik diesem, was für die Effektivität des Stentsystems von großer Bedeutung ist.
Die aus Metall bestehenden Gefäßstützen setzen nach Implantation Ionen frei, welche letztlich zu einer inflammatorischen Reaktion führen können. Die ersten Beschichtungsysteme sind entwickelt worden, um diese Ionenfreisetzung zu verhindern. Diese Systeme bestehen meistens aus anorganischen Stoffen, welche nicht als Medikamententräger dienen können.
Daraufhin sind biokompatible Polymere entwickelt worden, welche Medikamente tragen und freisetzen können. Ein Polymer soll lipophil sein, um das Medikament binden zu können, aber auch hydrophil damit eine höhere Biokompatibilität erreicht werden kann. Allerdings sind die Polymere ein beitragender Faktor, der zu einer verzögerten arteriellen Heilung („delayed arterial healing“) sowie einer Stentthrombose führen kann. Diese verzögerte Heilung konnte in autoptischen Studien gezeigt werden, und trägt in dem Auftreten von einer späten Stentthrombose oder Restenose bei. Die in dem gestenteten Segment verbleibenden Polymerresiduen rufen eine inflammatorische Reaktion hervor. Daraus resultieren eine persistierende Fibrinablagerung, verzögerte Endothelialisation und persistierende Thrombozytenaktivierung (Byrne RA et al. 2009). Deshalb werden mittlerweile Stentsysteme entwickelt, welche polymerfrei bzw. mit Nanomaterial beschichtet sind (d.h. eine Dimension von kleiner als 0,1µm).
Unterschiedliche Polymere wurden eingeführt, um die kontrollierte Applikation einer vorgegebenen Substanzmenge über eine exakte Zeit zu ermöglichen.
24 Die lokale Verabreichung solchen Substanzen soll deren pharmakokinetischen und – dynamischen Eigenschaften (d.h. Lipophilie, Halbwertszeit) entsprechen. Diese Polymere sollen über eine hohe mechanische Integrität verfügen und ebenso sterilisierbar, dehnbar, biostabil und biokompatibel sein. Sie sollen keine Thrombogenität aufweisen und keine Entzündungsreaktion initiieren (Regar et al. 2001)
I. Anorganische Stoffe:
o Gold:
Präklinische Studien haben gezeigt, dass Stents, welche mit Gold beschichtet sind, weniger makroskopische sowie histopathologische Veränderungen aufweisen, verglichen mit Metalstents ohne Beschichtung bzw. Stents, die mit Silber, Kupfer, Silikon oder Teflon beschichtet sind. Zudem bietet Gold eine bessere Sichtbarkeit unter Röntgenstrahlung. Die klinischen Studien bei Menschen waren jedoch enttäuschend, da Gold die Thrombozyten zu aktivieren scheint und eine vermehrte neointimale Hyperplasie verursacht. In der Arbeit zeigte sich jedoch bei 49.7% der Patienten mit goldbeschichteten Stents eine In-Stent-Restenose gegenüber 38,1% bei Patienten ohne Beschichtung. Zudem erlitten 2,5% dieser Patienten eine Stentthrombose.
(vs. 0,8% in der Gruppe ohne Beschichtung). (Kastrati et al. 2000) o Silicon Carbide:
Silicon Carbide wurden in einer In-vitro-Studie untersucht. Die Studie zeigte eine niedrigere Thrombozyten- sowie Leukozytenaffinität an der Stentoberfläche des SiC – Tantalum Stents im Vergleich zu Stents ohne Beschichtung oder mit Heparin beschichteter Stents. Die klinischen Ergebnisse hinsichtlich der klinischen und angiographischen Restenoseraten waren jedoch nicht positiv. (Unverdorben et al. 2003)
o Iridium Oxid:
Hydrogenperoxid wirkt als Oxidationsfaktor und kann zu inflammatorischen Reaktionen führen. Iridiumoxid kann eine schnelle Konversion von
25 Hydrogenperoxid in Wasser und Sauerstoff begünstigen. Als Beschichtungsmittel wurde es in einer klinischen Studie untersucht, mit positiven Ergebnissen bezüglich Biokompatibilität und Endothelisation.
Weitere Forschung hinsichtlich der Effizienz und Sicherheit ist jedoch noch nötig. (Di Mario et al. 2004)
o Kohlenstoff:
In-vitro-Analysen von Stents mit ''Diamant – ähnlichem'' Kohlenstoff zeigten eine hohe Biokompatibilität sowie eine geringere Plättchenaktivierung und Thrombogenität auf (Gutensohn et al. 2000). Darüber hinaus konnte eine 6- monatige Follow–up-Studie nachweisen, dass eine Kohlenstoffbeschichtung die Restenoserate deutlich reduzieren konnte (Antoniucci et al. 2000). Neuere Studien haben allerdings keinen signifikanten Unterschied zu Bare Metal Stents nachweisen können (Colombo und Airoldi 2003). In diesem Bereich sind ebenso weitere Studien erforderlich.
II. Polymere:
Ein Polymer ist ein chemischer Stoff, der aus Makromolekülen besteht. Die Makromoleküle eines Stoffes sind aus einer oder mehreren Struktureinheiten, den sogenannten konstitutionellen Repetiereinheiten oder Wiederholeinheiten, aufgebaut. Diese dienen wichtigen Aufgaben wie der Erhöhung der Biokompatibilität eines Stents sowie dem Tragen und der lokalen Freisetzung von Medikamenten.
o Permanente Polymere:
Die aktuell zugelassenen DES der ersten und zweiten Generation sind mit nicht abbaubaren Polymeren beschichtet. Der Cypher Stent (Cordis, USA) der ersten Generation ist mit einem Polymer aus Polyäthylen – Covinyl – Acetat und Poly N – Butylmethacrylat sowie dem Medikament Sirolimus beschichtet.
Der Taxus (Paclitaxel) Stent (Boston Scientific, USA) ist mit einem polystyrene – b - isobutylene – b – styrene Polymer beschichtet. Beide Stents reduzierten die Restenoseraten im Vergleich zum BMS (Morice et al.
2002;Moses et al. 2003; (Stone et al. 2004a; Stone et al. 2005)).
26 Die neueren Stents der zweiten Generation sind mit einem Fluoropolymer (Xience V) und Phosphorylcholin (Endeavor) beschichtet. Beide Stents reduzierten signifikant die TVR-Raten verglichen zu den entsprechenden Bare Metal Stents (Fajadet et al. 2006a). In dem ENDEAVOR-Trial konnte die klinische Sicherheit des Endeavor-Stents bezüglich späten Thrombosen, über einen Zeitraum von 4 Jahren, gezeigt werden. (Meredith et al. 2007)
o Biodegradierbare Polymere:
Obwohl die Effizienz und Sicherheit der mit nicht bioabbaubaren Polymeren beschichteten DES in mehreren Studien nachgewiesen werden konnte, bleibt die Problematik der inflammatorischen Antwort im Vordergrund. Deshalb werden bioabbaubare Polymere in vielen Studien untersucht. Die am häufigsten angewendeten Polymere sind PLA (polylactic acid) sowie polyglycolic acid und das Copolymer PLGA (polylactic – coglygolic acid). Der Sparrow-NiTi-Stent (Surmodics, USA) trägt das Polymer PLGA und ist mit Sirolimus beschichtet, der Biomatrix-Stent (Terumo Corporation, Tokyo) trägt das PLA-Polymer und ist mit einem Sirolimus-Analogon, Biolimus A9, beschichtet. Andere Stents wie Excel (JW Medical Systems, China) und Cura (OrbusNeich Medical, USA) sind mit PLA und Sirolimus beschichtet. In den ISAR TEST 3 und 4 wurde ein Siroliumus beschichteter Stent mit biodegradierbarem Polymer angewendet.
Eine Metaanalyse von Stefanini et. al. mit Daten aus der ISAR-TEST 3, ISAR- TEST 4, und LEADERS-Studien zeigte, dass die Stents mit bioabbaubarem Polymer mit einer signifikanten Reduktion von TLR (hazard ratio, 95%
confidence interval 0.68 to 0.98; P=0.029) und Stentthrombose (0.56, 0.35 to 0.90; P=0.015), in einem Zeitraum von 4 Jahren, verbunden waren. Des Weiteren konnte eine Reduktion der sehr späten Stentthrombose (0.22, 0.08 to 0.61; P=0.004) und des Myokardinfarkts beobachtet werden, wenn diese Stents mit Sirolimus Eluting Stents mit permanentem Polymer verglichen wurden (Stefanini et al. 2012).
Diese Übergelegenheit der Stents mit bioabbaubarem Polymer gegenüber den DES-Stents mit stabilem Polymer der ersten Generation ist nicht direkt
27 übertragbar auf die DES der zweiten Generation. Diese haben eine dünnere Stentstrebe, das Polymer ist ebenfalls dünner und die Polymerverteilung an der Stentstrebe dient einer erhöhten Biokompatibilität. Eine Metaanalyse von 76 randomisierten Studien mit 117.762 Patient - Years Follow – up, zeigte, dass Cobalt-Chromium-Everolimus Eluting Stents die Rate einer Stentthrombose signifikant reduzierten, verglichen mit BMS (rate ratio 0.51, 95% credibility interval 0.35 to 0.73) (Bangalore et al. 2012).
Die aktuell laufenden Studien mit DES mit bioabbaubarem Polymer haben als Ziel, die Nichtuntergelegenheit dieser Stents gegenüber den DES der neuen Generation mit stabilem Polymer zu zeigen. Darüber hinaus sollten diese DES über andere Vorteile verfügen und zum Beispiel kosteneffektiver sein und eine kürzere duale Plättchenhemmung ermöglichen, damit sie sich durchsetzen können (Schurtz et al. 2014). Große randomisierte Studien mit dem Ziel, die Übergelegenheit dieser Stents gegenüber den DES der neuen Generation insbesondere im Langzeitverlauf nachzuweisen, sind erforderlich, damit diese eine breite Anwendung in der Behandlung der koronaren Herzerkrankung finden.
Der Abbau des Polymers hängt von vielen Parametern ab, wie dem pH, der Polymergröße und dem molekularen Gewicht, und macht somit das Profil der Medikamentenfreisetzung schwieriger als bei permanenten Polymerstents.
Zudem können die im Gefäß akkumulierten Abbauprodukte des Polymers ebenfalls zu einer signifikanten Inflammation führen. (Ma et al. 2011).
III. Polymerfreie Stents:
Eine andere Entwicklung in der DES Technologie sind DES ohne Polymer. Es wird angenommen, dass diese Stents mögliche Vorteile aufweisen können, wie:
Vermeiden von späten Nebenwirkungen (Thrombose, Late Lumen Loss)
Verbesserter Heilungsprozess
28
Ermöglichen einer kürzeren Therapiedauer der dualen Plättchenhemmung
Es stellt sich natürlich die Frage, wie bei diesen Stents die Freisetzung des Medikaments erfolgen soll. Verschiedene Optionen wurden hierzu entwickelt:
Entwicklung eines bioabbaubaren Trägers, ohne Polymer (wurde im vorherigen Abschnitt diskutiert)
Imprägnierung der Stentoberfläche mit dem Medikament
Direkte Bindung des Medikaments an die Stentoberfläche (Chen et al.
2015)
o Mikroporöse Oberfläche:
Ein Beispiel eines solchen Stents ist der Yukon Stent (Translumina, Deutschland). Die mikroporöse Oberfläche dient als Medikamentreservoir, in diesem Fall für Sirolimus, und eine Polymerbeschichtung ist somit nicht nötig.
Die Oberfläche hat eine Dicke von etwa 2µm und das Sirolimus wird in etwa 4 Wochen freigesetzt. In den ISAR-TEST 3 und ISAR-TEST 4 Trials zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied bezüglich angiographischer und klinischer Ergebnisse nach 1 und 3 Jahren gegenüber dem Cypher Stent (Byrne et al. 2009; Stefanini et al. 2012). Aktuelle Daten zeigen, dass der Yukon Stent in einem 9 und 12-monatigem Follow-Up ein vergleichbares Profil wie der Taxus hat. Moore et. al. zeigten allerdings mittels optischer Kohärenztomographie (OCT), dass der Yukon Stent eine signifikant vermehrte Neointima Hyperplasie im Vergleich zum Cypher (3 Monaten Follow Up) aufweist (Moore et al. 2009).
Der BioFreedom Stent (Biosensors, USA) hat ähnlich wie der Yukon Stent eine modifizierte Oberfläche, welche eine gute Medikamentenadhäsion, in diesem Fall Biolimus A9, erlaubt, ohne dass der Einsatz eines Polymers notwendig ist. Zwei BioFreedom Stents (mit verschiedenen Medikamenten Dosis, 112µg bzw. 225µg) zeigten in der Arbeit von Abizaid et. al. im Vergleich zum Taxus eine signifikante Reduktion von In-Stent Late Loss nach 4 Monaten. (Abizaid und Costa, JR 2010).
29 o Nanoporöse Oberfläche:
Diese Stentoberflächen bieten Vorteile bezüglich der Medikametendosis, die sie tragen können, sowie der größeren zur Verfügung stehenden Fläche und der Geschwindigkeit, mit der das antiproliferative Medikament freigesetzt wird.
Die Ergebnisse aus überwiegend prä-klinischen Studien in Tieren sind eher widersprüchlich, und es besteht der Verdacht, dass Fragmente von der Oberfläche zu einer vermehrten Hyperplasie der Neointima führen können (Kollum et al. 2005).
IV. Dual polymerfreie DES:
Die Entwicklung eines solchen Stents hat das Ziel, die antiproliferativen Eigenschaften von zwei Medikamenten zu kombinieren und gleichzeitig die Freisetzung zu verzögern, wie zum Beispiel Sirolimus und Probucol. Aufgrund seinen lipophilen Eigenschaften verzögert Probucol die Freisetzung von Sirolimus (Steigerwald et al. 2008). Zudem wirkt Probucol antioxidativ. Es konnte gezeigt werden, dass wenn Probucol oral appliziert wird, dann wirkt es antirestenotisch (Tardif et al. 1997; Tardif et al. 2003). Diese Wirkung ist stärker im Falle einer lokalen Freisetzung. In der ISAR TEST 2 Studie zeigte ein solcher Stent (Dual Polymerfrei Sirolimus / Probucol Stent) hinsichtlich einer angiographischen Restenose 6-8 Monate nach Implantation vergleichbare Ergebnisse zum Cypher Stent (11% vs. 12%, p= 0,68). Nach zwei Jahren Follow-Up ließ sich bei dem oben genannten Stent ein vergleichbar sicheres Profil wie bei dem Endeavor und dem Cypher Stent nachweisen (Byrne et al. 2010).
30
2. METHODEN
2.1 ZIELSETZUNG DER ARBEIT
In dieser Arbeit werden zwei DES von zwei verschiedenen Generationen der Firma Medtronic verglichen. Beide Stentsysteme sind mit dem Medikament (Zotarolimus) beschichtet und verwenden das gleiche Stentgerüst. Sie unterscheiden sich lediglich in dem verwendeten Polymer. Ziel der Arbeit war es, den RESOLUTE Stent, der mithilfe eines neuen Polymers eine bessere Freisetzung des Medikaments erzielt, gegenüber dem Vorgängerstent ENDEAVOR im klinischen Langzeitverlauf zu vergleichen.
31 2.2 STUDIENDESIGN
Die aktuelle Arbeit vergleicht das klinische Ergebnis des Endeavor Stents mit dem des Resolute Stents. Dazu werden die Daten aus 2 prospektiv, randomisierten Studien, der ISAR Test 2 und ISAR Test 5 verwendet. In die ISAR-TEST 2 wurden insgesamt 1007 Patienten eingeschlossen und randomisiert 3 verschiedenen DES zugeteilt, dem Endeavor (Zotarolimus), dem Cypher (Sirolimus), und dem ISAR Stent (Sirolimus / Probucol). In der ISAR-TEST 5 erhielten 3002 Patienten randomisiert entweder den Resolute Stent (Zotarolimus) oder den Dual DES (Rapamycin und Probucol).
Insgesamt wurden 339 Patienten mit dem Endeavor Stent (in der ISAR-TEST 2 Studie) und 1000 Patienten mit dem Resolute Stent (in der ISAR-Test 5 Studie) behandelt. In beiden Studien wurde eine Kontroll–
Koronarangiographie 6 – 8 Monate nach Einschluss geplant. Der primäre Effektivitätsendpunkt der aktuellen Untersuchung war die Inzidenz der TLR nach 2 Jahren. Als Sicherheitsendpunkte dienten die Inzidenz von Myokardinfarkt oder Tod sowie definitive Stentthrombosen, jeweils 2 Jahre nach Randomisierung.
Abbildung 21. Abbildung der Studienpopulation. Vergleich zwischen 339 Patienten mit Endeavor ZES aus der ISAR Test 2 Studie und 1000 Patienten mit Resolute ZES aus der ISAR Test 5 Studie
32 2.3 STUDIENPROTOKOLL
In beiden Studien wurden Patienten älter als 18 Jahren mit klinischen Ischämiezeichen oder Hinweis auf eine myokardiale Ischämie bei einer >
50%igen de novo Stenose eines nativen Herzkranzgefäßes eingeschlossen, sofern sie eine schriftliche Aufklärung unterschrieben haben und eine mündliche Aufklärung über die Studie durch einen Studieninvestigator erfolgte.
In die ISAR TEST 2 wurden von März 2006 bis Juli 2007 und die ISAR TEST 5 Studie von Februar 2008 bis September 2010 Patienten eingeschlossen.
Die Studien wurden von den Ethikommissionen der beteiligten Studien- Zentren genehmigt. Das Intracoronary Stenting and Antithrombosis Research (ISAR) Center des deutschen Herzzentrums München war verantwortlich für die Datensammlung und das Monitoring.
2.3.1 Studienzentren
Beide Studien wurden in zwei Zentren in Deutschland durchgeführt:
1. Deutsches Herzzentrum München, München, Deutschland
2. 1. Medizinische Klinik, Klinikum rechts der Isar, München, Deutschland
2.3.2 Ein- und Ausschlusskriterien
Beide Studien verwendeten ähnliche Ein- und Ausschlusskriterien.
Einschlusskriterien:
1. Patienten älter als 18 Jahre mit symptomatischer ≥ 50%iger de novo Stenose einer Koronararterie.
2. Schriftliche Einverständniserklärung in die Studienteilnahme durch den Patienten oder seinen / ihren gesetzlichen Vertreter.
3. Bei Frauen im gebärfähigen Alter war ein negativer Schwangerschaftstest obligat.
33 Ausschlusskriterien:
1. Kardiogener Schock 2. Instent Restenose
3. Therapie mit Clopidogrel für mindestens 6 Monate nicht möglich (ISAR Test 5)
4. Zielläsion im Hauptstamm oder in einem venösen Bypass – Graft 5. Maligne Erkrankungen oder andere Komorbiditäten (z.B.
fortgeschrittene Leber-, Nieren- oder Pankreaserkrankungen) mit einer Lebenserwartung von weniger als 12 Monaten
6. Kontraindikationen für oder bekannte Allergie auf Studienmedikamente: z.B. Clopidogrel, Aspirin, UFH, Zotarolimus, Rapamycin, Probucol, Sirolimus, Kobalt – Chrom
7. Schwangerschaft (vorhanden, vermutet oder geplant) oder positiver Schwangerschaftstest
8. Vorangegangener Einschluss in diesem Trial 9. Patient ist unfähig dem Studienprotokoll zu folgen 2.3.3. Prozeduren vor Studieneinschluss
Alle Patienten, die die oben genannten Kriterien erfüllt haben, wurden als potentielle Studienkandidaten angesehen. Bekannte Koronaranatomie oder koronarangiographische Vordiagnostik waren für den Einschluss in die Studie nicht erforderlich. Es erfolgte eine ausführliche Aufklärung über den Studienablauf durch den jeweiligen Principal Investigator des Zentrums oder seine Vertretung. Die schriftliche Einverständniserklärung des Patienten oder des gesetzlichen Vertreters war notwendig, bevor jegliche Studienprozeduren begonnen werden konnten. Vor der Randomisierung wurden folgende Untersuchungen durchgeführt:
1. Anamnese und körperliche Untersuchung, inkl. Puls, Blutdruck, Größe und Gewicht
2. 12 – Kanal EKG
3. Screening Laboruntersuchungen: Leukozytenzahl, Hämoglobin, Hämatokrit, Thrombozytenzahl, Serum Kreatinin, aPTT, INR, CK, CK – MB, TNI (T)
34 4. Orales Loading mit 600mg Clopidogrel, unabhängig davon, ob der Patient vorher Clopidogrel als Dauermedikation hatte. Clopidogrelgabe sollte mindestens 2 Stunden vor der Intervention erfolgen. Die restliche Medikation (z.B. Nitrate, ß – Blocker usw.) wurde gemäß dem behandelnden Arzt gegeben
5. Diagnostische Koronarangiographie und Ventrikulographie des linken Ventrikels entsprechend den Standards des jeweiligen Zentrums 2.3.4 Randomisierung
Die Randomisierung in dem jeweiligen Studienarm erfolgte für beide Studien und in jedem Zentrum direkt nach der Entscheidung für die PCI. Die Patienten, die alle Einschlusskriterien erfüllten und keine Ausschlusskriterien aufwiesen, wurden anhand einer computergenerierten Nummer in einem geschlossenen Umschlag entsprechend randomisiert. Die Studienarme wurden zeitgleich untersucht. Der Zeitpunkt der Randomisierung, ist der Zeitpunkt Null der Studien. Zu diesem Zeitpunkt sind die Patienten für die
„intention to treat“ Analyse geeignet gewesen. Falls während der Koronarangiographie mehrere Stents gebraucht werden sollten, sollte immer der gleiche Stent platziert werden. Dies betraf sowohl das Stenting von mehreren Läsionen als auch das Stenting einer Zielläsion mit mehreren Stents.
2.3.5 Peri- und postinterventionelle Behandlung
Die Patienten erhielten gleich nach der Entscheidung für die PCI 500mg Aspirin i.v. (sofern sie nicht in den letzten 12 Stunden Aspirin bekommen hatten). Zusätzlich wurden i.a. oder i.v. Heparin (insgesamt 140 U / kg KG – wenn dies vorher schon gegeben wurde, sollte es mitgerechnet werden) oder Bivalirudin (Bolusgabe i.v. 0,75mg / kg KG vor der Intervention, anschließend 1,75mg / kg KG / h über Perfusor während der Intervention) verabreicht.
Glycoprotein IIb / IIIa Inhibitoren durften nach Ermessen des Operateurs gegeben werden. Postinterventionell erhielten alle Patienten 200mg Aspirin täglich, 150mg Clopidogrel für die ersten 3 Tage (oder bis zur Entlassung) und dann 75mg täglich mindestens für die nächsten 6 Monate. Die restliche
35 Medikation durfte gemäß dem behandelnden Arzt weitergegeben werden (z.B. ß – Blocker, ACE – Hemmer usw.).
Laboruntersuchungen wurden in den ersten 24 Stunde nach Randomisierung, 8 stündlich und nachher täglich durchgeführt. Es wurden folgende Parameter bestimmt:
Herzenzyme (CK, CK – MB, TNI (T))
Blutbild (Leukozytenzahl, Hämatokrit, Hb, Thrombozytenzahl) Desweiteren erfolgte täglich eine EKG Kontrolle. Die Ergebnisse der o.g.
Untersuchungen wurden in dem entsprechenden „Case Report Form – CRF“
dokumentiert.
2.4 PATIENTENNACHSORGE 2.4.1 Follow up
In dieser Arbeit wurden die Ergebnissen von folgenden Zeitpunkten untersucht:
1 Monat Follow up (Arztbesuch oder Telefonkontakt)
Nach 6 – 8 Monaten: Koronarangiographische Verlaufskontrolle
1 Jahres Follow up (Arztbesuch oder Telefonkontakt)
2 Jahres Follow up (Arztbesuch oder Telefonkontakt)
Relevante Ereignisse wurden in einer elektronischen Datenbank vom spezialisierten Personal des ISAResearch Zentrums des DHZ München erfasst. Alle Ereignisse wurden vom „Data Safety und Monitoring Board“
kontrolliert.
2.4.2 Angiographische Kontrolle
Baseline, postprozedurale sowie Follow up Koronarangiographibilder wurden digitalisiert und an das „QCA Core Laboratory“ zur quantitativen Evaluation zugesandt. Die Bildaufnahmen erfolgten nach intrakoronarer Gabe von Nitroglycerin. Untersucht wurde die schlechtesten Projektionen des jeweiligen Angiograms. Zum Kalibrieren wurde die mit Kontrastmittel gefüllter Katheterspitze genommen. Die quantitative Analyse wurde für den „In – Stent“ Bereich und den „In – Segment“ Bereich (d.h. die gestentete Stelle plus
36 5mm proximal und distal des Stentmargins) durchgeführt. Die Evaluation erfolgte durch zwei unabhängige erfahrene Assistenten mittels des „Medis Medical Imagement“ Systems und unterlag den Leitlinien des QCA Labors.
2.5 ENDPUNKTE
Der primäre Endpunkt war die TLR 2 Jahren nach Einschluss Intervention.
Die sekundären kombinierten Sicherheitsendpunkte waren kardialer Tod und Myokardinfarkt sowie definitive Stentthrombose nach 2 Jahren.
2.6 DEFINITIONEN
Kardialer Tod
Akuter Myokardinfarkt
Perikardtamponade / Ventrikelperforation
Arrhythmie
Schlaganfall innerhalb der ersten 30 Tage nach PCI oder vermutlich Prozedur – bezogener Schlaganfall
Tod infolge einer Komplikation während der Intervention, wie z.B.
Blutung, Transfusionsreaktion, Bypassoperation
Tod jeglicher Ursache, wenn eine kardiale Ursache nicht ausgeschlossen werden kann
Klassifikation von Angina pectoris
(CCS = CANADIAN CARDIOVASCULAR SOCIETY)
Klasse 1: Normale körperliche Aktivität (wie gehen oder Treppen steigen) verursacht keine Angina pectoris. Angina pectoris tritt bei schwerer körperlicher Arbeit auf.
Klasse 2: Geringe Limitation bei normaler Aktivität. Angina pectoris
bei schnellem Treppensteigen oder Gehen, Bergaufgehen oder postprandialen Aktivitäten, bei Kälte und/oder Wind, unter emotionalem Stress oder während der Morgenstunden, Angina pectoris bei Gehstrecken über 200m oder ab mehr als einem Stockweck unter normalen Bedingungen.
37 Klasse 3: Spürbare Limitation bei normaler körperlicher Aktivität. Angina pectoris ab einer Gehstrecke von weniger als 200m oder unter einem Stockwerk, bei normalen Bedingungen und in normaler Geschwindigkeit.
Klasse 4: Ruhebeschwerden oder Beschwerden bei leichter körperlicher Betätigung
Akutes Koronarsyndrom
Instabile Angina Pectoris, Nicht - ST – Strecken Hebungsinfarkt oder ST – Strecken Hebungsinfarkt
Akuter Myokardinfarkt
CK-MB oder Troponin Anstieg mit oder ohne Q Welle im EKG.
Prozedur bezogener Myokardinfarkt (nach PCI)
1. CK – MB bzw. CK Anstieg über das Dreifache des oberen Normwerts UND
2. Anstieg von mindestens 50% mehr als die letzten Werte vor PCI ODER
1. Neue EKG Veränderungen, die mit einem Myokardinfarkt vereinbar sind
UND
2. CK-MB bzw. CK über dem Normbereich in zwei Messungen bei Patienten die im Rahmen einer stabilen Angina Pectoris bzw. eines NSTEMIs eine DES Implantation bekommen haben, und zunächst fallende oder normale CK – MB bzw. CK hatten
ODER
1. Erneute pectanginöse Beschwerden für über 30 Minuten UND
2. Neue EKG Veränderungen vereinbar mit einem Myokardinfarkt ODER 3. Anstieg des CK - MB bzw. CK Spiegels in 8 – 12 Stunden nach PCI auf
über 50% des Vorwerts (für Patienten mit NSTEMI und erhöhte CK – MB bzw. CK vor PCI)
38
Prozedur bezogener Myokardinfarkt (nach CABG OP)
1. CK – MB Anstieg über das Zehnfache des oberen Normwerts UND 2. Anstieg von mindestens 50% im Vergleich zu den letzten Werte vor
Operation ODER
1. CK – MB Anstieg über das Fünffache des oberen Normwerts UND 2. Anstieg von mindestens 50% im Vergleich zu den letzten Werte vor
Operation, in Kombination mit neuen pathologischen Q Wellen im EKG
Vorangegangener Myokardinfarkt
Eines der folgenden Kriterien muss erfüllt sein:
1. Aus den Arztunterlagen hervorgehender klarer Nachweis auf einen Myokardinfarkt
2. Q-Wellen (von >0,03 Sekunden Dauer und >0,1mV Ausprägung) in mehr als zwei konkordanten Ableitungen
3. Vorgeschichte von akutem Ischämieschmerz, der einen Klinikaufenthalt von mindestens einer Woche nach sich zog, während dem dem Patienten klar gesagt wurde, dass er einen Myokardinfarkt erlitten habe.
Stentthrombose
Die Stentthrombose wird durch die Kriterien des ARC (Academic Research Consortium) definiert:
Evidenzgrad:
Gesichert: Manifestation eines akuten Koronarsyndroms mit dem angiographischen oder pathologischen Nachweis eines Thrombus oder einer kompletten Okklusion
Wahrscheinlich: Unklarer Tod innerhalb von 30 Tagen nach der PCI oder akuter Myokardinfarkt im Versorgungsgebiet des zuvor behandelten Gefäßes ohne angiographische Bestätigung
Möglich: Unklarer Tod innerhalb von 30 Tagen nach PCI
39 Zeitliche Klassifikation:
Akut: Während PCI oder innerhalb der ersten 24 Stunden
Subakut: Zwischen dem 1. und 14. Tag nach PCI
Spät: Zwischen 1 Monat und 1 Jahr nach PCI
Sehr spät: Über 1 Jahr nach PCI
Schlaganfall:
Akutes neurologisches Ereignis von mindestens 24stündiger Dauer mit fokal neurologischer Symptomatik ohne andere mögliche Erklärung.
Ätiologie:
hämorrhagischer Schlaganfall: Beinhaltet intraparenchymatöse, subarachnoidale und subdurale Hämatome oder Blutungen.
ischämischer Schlaganfall
unbekannte Ursache: wenn keine Bildgebung oder Biopsie durchgeführt wurde.
Schweregrad:
a) Residuenfreier Schlaganfall oder Schlaganfall mit nur geringem Defizit (nicht beeinträchtigter funktioneller Status)
b) Schlaganfall mit funktionellen verbleibenden Residuen
Transiente ischämische Attacke
Präsenz einer fokal neurologischen oder retinalen Symptomatik, die länger als 30 Sekunden und weniger als 24 Stunden bestehen bleibt.
Dringende Revaskularisation
Jede Intervention oder Bypass-Operation aufgrund von:
1. Instabiler Angina pectoris (CCS-Klasse III-IV)
2. Neuer ST-Strecken Hebungen ≥0.5mV im 12-Kanal-EKG oder in der Monitorüberwachung von mindestens 20 Minuten Dauer.
3. Lungenödem, ventrikulärer Rhythmusstörungen oder hämodynamischer Instabilität, am ehesten auf dem Boden einer Ischämie.
40 4. Einem erneuten Myokardinfarkt
Zielläsionrevaskularisation (TLR)
Zielläsionrevaskularisation ist definiert als eine wiederholte Intervention der Zielläsion oder Bypass-Operation an der Zielläsion aufgrund einer Ischämie, die eines der folgenden Kriterien erfüllt:
1. Stenosedurchmesser ≥50% (″in-segment″ QCA-Analyse) in der Follow-up Angiographie bei Patienten mit positivem Ischämienachweis im Versorgungsgebiet der Zielläsion
2. Ischämiesymptomen und EKG-Veränderungen in Ruhe die auf die Zielläsion bezogen werden können.
3. Stenosedurchmesser ≥70% (″in-segment″ QCA-Analyse) in der Follow- up Angiographie ohne Vorhandensein von klinischen oder funktionellen Ischämiezeichen.
4. In Patienten mit Multiläsion Intervention, TLR war definiert als Reintervention mindestens einer, der in der Index Koronarangiographie behandelten, Stenose.
Zielgefäßrevaskularisation (TVR)
Zielgefäßrevaskularisation ist definiert als jede wiederholte Intervention oder Bypass-Operation am Zielgefäß aufgrund einer Ischämie.
Das Zielgefäß beinhaltet die Zielläsion/en sowie alle zusätzlichen Läsionen in anderen Anteilen und Ästen des Hauptkoronargefäßes.
Koronastenose Einteilung nach Morphologie:
Stenose Typ A: konzentrisch, kurzstreckig (≤ 1cm), gut erreichbar, gerades Gefäßsegment, regelmäßige Kontur, wenig kalzifiziert.
Stenose Typ B: exzentrische, längerstreckig oder tubulär (1-2 cm), mittelgradig anguliert (45-90°), im Bereich eines Ostiums, eines Seitenastes oder einer Gefäßaufzweigung (Bifurkation), mittel- bis schwer kalzifiziert, Thrombus. (B1 = 1 Kriterium erfüllt; B2 = 2 oder mehr Kriterien erfüllt)
