Antirheumatika – eine Übersicht

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Antirheumatika – eine Übersicht

Dieter Steinhilber

Institut für Pharmazeutische Chemie der Universität Frankfurt

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Rheumatische Erkrankungen

 rheumatoide Arthritis

 Osteoarthrose

 chronische Polyarthritis

 Fibromyalgien

 Kollagenosen

 M. Bechterew

 Sklerodermie

 Weichteilrheuma u.a.:

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Peter Paul Rubens (1577-1640)

Die heilige Familie mit St. Anne

Symptome

rheumatoider Arthritis

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Epidemiologie der NSAR

 6% der Bevölkerung leiden an Arthrose und sonstigen Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises

 In Deutschland nehmen 13 Millionen Patienten NSAR ein

 5% des Umsatzes erfolgen rezeptfrei

 Umsatzanteil am deutschen Arzneimittelmarkt: 5,8%

 In Deutschland ca. 2000 NSAR-assoziierte GI-Todesfälle jährlich

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Epidemiologie der NSAR

 Alleinige NSAR-Einnahme pro 1000 Patienten:

• 30 bis 40 symptomatische Ulcera

• 10 bis 15 Hospitalisierungen

• 1-2 Todesfälle

 Kosten der Behandlung der GI-Nebenwirkungen durch NSAR in Deutschland: ca. 113 Millionen Euro.

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1882 Synthese von Phenazon (Antipyrin):

der erste durch chemische Synthese gewonnene Wirkstoff

Ludwig Knorr

(Chemiker in Erlangen)

Der Anfang der pharmazeutischen Forschung

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Chronologie der NSAR

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Themen

 Wirkungsmechanismus der NSAR, physiologische und pathophysiologische Funktionen von Prostaglandinen

 Mechanismus der GI-Toxizität

 Profil der COX-2-Hemmer (Coxibe), klinische Studien

 NSAR/Coxibe und kardiovaskuläre Erkrankungen

 Neuentwicklungen

 Therapieempfehlungen (Konsensus-Report)

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Arachidonsäure-Metabolismus

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Effekte von Prostaglandinen

Sensibilisierung von Nozizeptoren

Prostaglandine

Na⁺-Ausscheidung in der Niere

Darmmotilität

Magenschleimproduktion Magensäureproduktion Thrombocyten-

Aggregation TXA₂)

Fieberinduktion

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Wirkungen und Nebenwirkungen von NSAR

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Wirkungen und Nebenwirkungen von NSAR

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Regulation der Prostaglandin-Biosynthese

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Sonstige physiologische Funktionen von COX-1 und COX-2

physiologische Funktion COX-1 COX-2

Ovulation, Implantation, Geburtseinleitung

- essentiell

Entzündungsauflösung - essentiell

Ductus Arteriosus Remodelling (+) essentiell

Perinatale Nierenentwicklung - essentiell

Darmkrebsentstehung + +

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+ analgetische Wirkung

+ Thrombozytenaggregations- hemmung

Hemmung

- Beeinträchtigung der Nierenfunktion

+ entzündungshemmende Wirkung

+ analgetische Wirkung + fiebersenkende Wirkung

- Beeinträchtigung der Nierenfunktion

- Beeinträchtigung der Wundheilung

Cyclooxygenase- hemmer

Cyclooxygenase-1 Cyclooxygenase-2

Eigenschaften

COX-Inhibitoren – pharmakologisches

Profil

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Pharmakologische Einteilung der NSAR

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Pharmakologische Einteilung der NSAR

 COX-1-selektiv

 COX-unselektiv

 COX-2-präferenziell

 COX-2-selektiv

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Bindung von Coxiben an die COX-2

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Einteilung der NSAR - Coxibe

Coxibe

• Celecoxib (Celebrex^®)

• Rofecoxib (Vioxx^®)

• Parecoxib (Dynastat^®)

• Valdecoxib (Bextra^®)

• Etoricoxib (Arcoxia^®)

30.9.04

8.4.05

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Hypothese der Ulkusentstehung

gastrale PGE₂-Produktion

gastraler Blutfluss

Leukocytenadhäsion am vaskulären Endothel

gastrale Schädigung

gastrale

PGE₂-Produktion gastraler Blutfluss

Leukocytenadhäsion am vaskulären

Endothel

selektive COX-2-Hemmung selektive COX-1-Hemmung

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Einfluss von NSARs auf den GI-Trakt

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Ergebnisse der CLASS-Studie nach 6 Monaten

Ulkus-Komplikationen

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Ergebnisse der CLASS-Studie nach 12 Monaten

6 Monate 12 Monate

GI-Komplikationen (%)

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Relatives Ulkusrisiko

Lanas et al. Gut 55 (2006) 1731

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Aspirin als Thrombocyten-

Aggregationshemmer

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Aspirin als Thrombocyten-

Aggregationshemmer

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Das Prostacyclin-Thromboxan-Gleichgewicht

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Gabe von niedrig dosiertem ASS

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Niedrig dosierte ASS zur Kardioprotektion

Endothelzellen

Thrombocyten

-eigene Proteinbiosynthese -lange Lebensdauer

-keine eigene Proteinbiosynthese -Lebensdauer: ca. 10 Tage

COX-1

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Niedrig dosierte ASS und NSAR-Gabe

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Mechanismus der ASS-Ibuprofen-Interaktion

COX-1 COX-1

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Beeinflussen COX-Inhibitoren

kardiovaskuläre Erkrankungen ?

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Das Prostacyclin-Thromboxan-Gleichgewicht

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Gabe von Coxiben

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Wirken COX-2-Inhibitoren prothrombotisch ?

Herzinfarkt (Inzidenz)

Schlaganfall (Inzidenz)

CLASS-Studie

Celecoxib 0,2% 0,1%

Ibuprofen/Diclofenac 0,3% 0,3%

VIGOR-Studie

Rofecoxib 0,4%

ähnlich ähnlich

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 ASS-Einnahme erlaubt (CLASS) bzw. nicht erlaubt (VIGOR)

 VIGOR: 4% der Patienten erfüllten FDA-Kriterien für ASS

 Geringe Beobachtungszeit und geringe Fallzahl (<75)

 Patienten mit rheumatoider Arthritis haben ein höheres Risiko für thrombotische Ereignisse als Patienten mit Osteoarthrose

 Rofecoxib wirkt u.U. prothrombotisch ?

 Celecoxib weniger COX-2-selektiv als Rofecoxib !

 Naproxen hat u.U. ein kardioprotektives Potential

 Weisen andere NSAR ebenfalls ein kardiovaskuläres Risiko auf ?

Ursache der unterschiedlichen

Studienergebnisse bei CLASS und VIGOR

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Kardiovaskuläre Ereignisse (APPROVe Studie)

25 mg/Tag

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NSAR und die Nierenfunktion

 Die COX-2-vermittelte PGE₂-Synthese steigert die Natrium- Ausscheidung

 Die COX-1 vermittelte PGE₂/PGI₂-Bildung im Gefäßendothel steigert die Nierendurchblutung

 COX-Inhibitoren steigern die Natrium- und Wasser-Retention (Gewichtszunahme 1-2 kg)

 COX-Inhibitoren fördern die Ödembildung

 COX-Inhibitoren führen zu einem leichten Anstieg des Blutdrucks

 Klassische NSAR und COX-2-Inhibitoren besitzen vergleichbare Effekte

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Metaanalyse des kardiovaskulären Risikos

Vergleich Coxibe und NSAR

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Kardiovaskuläre und gastrointestinale Sicherheit Etoricoxib gegen Diclofenac

MEDAL-Studie

 23504 Osteoarthritis-Patienten

 Etoricoxib 60 mg und 90 mg pro Tag

 bzw. Diclofenac 150 mg

 Low Dose ASS und PPI erlaubt

 Studiendauer: ca. 20 Monate

 Endpunkt: thrombotische vaskuläre Ereignisse Ergebnis:

Das kardiovaskuläre Risiko von Etoricoxib und Diclofenac ist vergleichbar Etoricoxib zeigt die bessere gastrointestinale Verträglichkeit

Combe et al. Rheumatology 48 (2009) 425

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Kardiovaskuläre Auswirkungen der COX- Hemmung

COX-Inhibitor Thrombocyten TXA₂

PGI₂-Synthese im Organismus

kardiovaskuläre Effekte

ASS (50-100 mg) Hemmung >95% keine Hemmung Kardioprotektion ASS (650-1.300 mg) Hemmung >97% Hemmung 60-90% Kardioprotektion Naproxen (500 mg

bid) Hemmung ~95% Hemmung 60-80% keine andere NSAR

(hochdosiert) Hemmung 50-90% Hemmung 60-80% erhöhtes

Herzinfarktrisiko Coxibe (hochdosiert) keine Hemmung Hemmung 60-80% erhöhtes

Herzinfarktrisiko

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Konsensus

 Coxibe sind bei allen kardiovaskulären Risikopatienten (koronare

Herzkrankheit, Schlaganfall, schwere Hypertonie, periphere arterielle Durchblutungsstörungen) aufgrund des pharmakologischen

Risikopotenzials und der zahlreichen klinischen Risikodaten kontraindiziert.

 Die Therapie mit Coxiben ist zeitlich zu begrenzen

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CINODe

 CINOD = COX-inhibierender NO-Donator

 duales Prinzip in einem Molekül

 NSAR (Naproxen, ASS, Ibuprofen, Indomethacin,…) +

 NO-Donator (Nitrate, Molsidomin…)

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Warum CINODs ?

NSAR

• ulcerogene Effekte

• Blutdrucksteigerung

• Thrombocytenaggreg ation

NO

• antiulcerogene Effekte

• Blutdrucksenkung

• Thrombocytenaggreg ations-hemmung

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Naproxcinod

 Der Großteil des Wirkstoffs wird schnell (wahrscheinlich bereits im Darm) zu Naproxen metabolisiert

 Bioverfügbarkeit (Naproxen): 85%

 HWZ Naproxen : 13-15 h

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Gastrointestinale Nebenwirkungen

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Effekte auf den Blutdruck

 118 Osteoarthritis-Patienten

 Dosiseskalation: Naproxcinod (375 mg, 750 mg und 125 mg bid) oder Naproxen (250, 500 and 750 mg bid).

 Blutdruckmessung nach 3, 6 und 9 Wochen

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Naproxcinod - Profil

 vergleichbare Wirksamkeit mit Naproxen

 Blutdrucksenkung

 nur geringfügig geringere Ulcerogenität

 signifikante gastrointestinale Aufnahme als Naproxen

 Dauer und Ausmaß der NO-Freisetzung im GI-Trakt limitiert, ggfs.

Toleranzentwicklung

Fazit

 Kombination von NSAR und NO-Donoren interessant

 wahrscheinlich besser: Kombination eines NSAR mit einem NO-Donor

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Zusammenfassung (I)

 COX-2-Inhibitoren sind deutlich weniger ulcerogen als nichtselektive COX-Inhibitoren

 Bei Gabe von COX-2-Inhibitoren wird i.d.R. keine Ulcera-Prophylaxe benötigt (gilt nicht für Patienten mit niedrig dosierter ASS)

 Coxibe sind bei allen kardiovaskulären Risikopatienten (koronare

Herzkrankheit, Schlaganfall, schwere Hypertonie, periphere arterielle Durchblutungsstörungen) aufgrund des pharmakologischen

Risikopotenzials und der zahlreichen klinischen Risikodaten kontraindiziert.

 COX-2 Inhibitoren haben ähnliche Effekte auf die Nierenfunktion wie die klassischen NSAR

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Zusammenfassung (II)

 Coxibe sollen bei Patienten über 65 Jahren nur bei strenger

Indikationsstellung und mit besonderer Vorsicht wegen der im Alter allgemein erhöhten kardiovaskulären Risiken angewendet werden.

 Die Anwendung von allen Coxiben ist zeitlich zu begrenzen: so lange wie nötig, aber nicht länger als die in Studien analysierten

Behandlungszeiträume, d. h. intermittierend 3 bis maximal 6 Monate.

 Cave! Der kardioprotektive Effekt niedrig dosierter ASS wird u.U.

durch die gleichzeitige Einnahme von NSAR (Ibuprofen) eingeschränkt bzw. eliminiert.

 Da die nicht-selektiven NSAR nie über Jahre im kontinuierlichen Gebrauch getestet wurden (Ausnahme: Naproxen), ist das Ausmaß des Risikos bei Langzeitanwendung auch bei diesen Wirkstoffen unklar

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Zitat

„A coxib a day won‘t keep the doctor away“

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Forderung

BfArM, IQWiG und AkdÄ: nicht veröffentlichte Ergebnisse aus

klinischen Prüfungen oder anderen wichtigen Untersuchungen zur Arzneimittelsicherheit müssen schneller und besser zugänglich

gemacht werden, ohne Autorenrechte zu verletzen. Damit könnte ein weiterer Beitrag zur besseren Information über Arzneimittel und ihre Risiken geleistet werden.