am und Patientenplasmengemessen zweier

Lab.med. 16: 54-60 (1992)

Thromboplastinzeiten zweier Reagenzien von Normal- und Patientenplasmen

gemessen am KC10® und Thrombotrack®

Comparison of the Results of two Thromboplastine Reagents, Determined on the Coagu- lometers KC 10® and Thrombotrack®

J. Behnke, J. U. Wieding, R. Millnitz, H. A, Merten, H.-J. Beyer, H. Kostering

Zusammenfassung:

Mit zwei kommerziell erhältlichen Thromboplastin-Reagenzien wurde unter Verwendung der Kugelkoagulo- meter KC10 und Thrombotrack der Prozentwert der Thromboplastinbestimmung von 100 klinisch gesunden Personen, 52 mit Cumarin und WO mit Heparin behandelten Patienten bestimmt Der von den Herstellern an- gegebene Normbereich konnte bestätigt werden. Bei den Cumarinpatienten ergibt sich bei einem Reagenz dann eine Differenz, wenn die „%-der Norm" mit dem KC W oder mit dem Thrombotrack ermittelt werden.

Die vom Hersteller angegebene Heparinunempfindlichkeit bis zu 2 U/ml Heparin konnte bestätigt werden. Der Vergleich aller Werte, die mit KC10 und dem Thrombotrack gemessen wurden, ergab für beide Thrombopla- stine den Korrelationseffizienten von 0,93 (orthogonale Regression).

Schlüsselwörter:

Thromboplastin-Zeiten - Normalbereich - Orale Antikoagulantientherapie - Therapeutischer Bereich - Hepa- rintherapie - Geräteeffekt

Summary: •

Two commercial thromboplastin reagents were used to examine the plasmas from 100 clinically healthy per- sons, from 52 patients anticoagulated with coumarin and 'from 100 patients treated with heparin. The pro- thrombin time was determined in one laboratory using two coagulometers, the KC10 and the Thrombotrack.

The normal range of the thromboplastins specified by the manufacturer agreed with our results. One throm- boplastin showed different ranges for the plasmas of anticoagulated patients, depending on the coagulome- ters. The heparin-insensitivity of up to 2 U/ml heparin was confirmed. Both reagents gave the correlation r = 0.93 (orthogonal regression) between the coagulometers.

Keywords:

Thro m bo p last in-time - normal range - oral anticoagulant control - therapeutic range - heparin therapy - in- strument effect

Einleitung

Eine Vielzahl von Thromboplastinreagenzien werden auf dem Weltmarkt angeboten. Sie unterscheiden sich weni- ger durch Spezien oder Organherkunft voneinander, son.- dern durch herstellungsbedingte Faktorenempfindlichkeit sowie Unempfindlichkeit gegenüber Heparin, was die Umstellung eines Heparinpatienten auf orale Antikoagu- lantien (1) erleichtert und sicherer macht.

Zwei kommerziell erhältliche Thromboplastin-Reagenzien (Thromborel®S und lmmunoplastin®HIS) wurden auf ihre Verwendbarkeit bei klinisch gesunden Personen und bei zwei Patientengruppen untersucht. Die erste Gruppe war mit Cumarin und die zweite Gruppe mit Heparin behan- delt worden.

Thromborel®S wird aus humanem Planzententhrombo- plastin hergestellt und enthält keinen Heparinneutralisa- tor. lmmunoplastin®HIS ist ein Kaninchenhirn-Thrombo- plastin und neutralisiert Heparin, wie es in der konventio- nellen Heparintherapie verabreicht wird.

Die Gerinnungszeiten,wurden an zwei Kugelkoagulome- tern, dem KC 10 und dem Thrombotrack ermittelt (2, 3, 4). Über die Ergebnisse wird im folgenden berichtet.

Material und Methoden

Für die Untersuchung wurden Plasmen von 100 Normal- personen, 100 Patienten, die mit unterschiedlichen Hepa- rinmengen behandelt wurden, und 52 Cumarinpatienten verwendet.

Blutentnahme und Probengewinnung

Natriumcitrat-Plasma wurde aus 1:10 mit 0,105 M Na- triumcitrat antikoaguliertem Blut durch Zentrifugation bei 2000 g (10 min) gewonnen. Alle Messungen wurden von erfahrenen medizinisch technischen Assistentinnen durchgeführt.

•54 Lab.med. 16: 54 (1992)

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Reagenzien

Die Thromboplastinzeiten wurden mit Thromborel®S (Behringwerke, Marburg) und mit lmmunoplastin®HIS (Immuno AG, Wien) bestimmt. Zur Bezugskurvenerstel- lung und zur Qualitätskontrolle wurden folgende Reagen- zien eingesetzt:

- Kalibrierplasmen 1 bis 4 (Behringwerke, Marburg) - Standard Human Plasma (Behringwerke, Marburg) - Control Plasma Normal (Immuno AG, Wien) - Control Plasma AK (Immuno AG, Wien)

Methoden

Alle Untersuchungen wurden sowohl am KC10 (Fa. Ame- lung, Lemgo) als auch am Koagulometer Thrombotrack (Immuno AG, Wien) als Doppelbestimmungen durchge- führt. Beide Geräte sind Kugelkoagulometer. Die Gerin- nungszeit wird durch die Wechselwirkung des entstehen- den Fibrins mit einer Metallkugel bestimmt.

Beim KC10 rotiert das schräg gelagerte Gerinnungsröhr- chen, wobei die Kugel durch das Gerinnsel aus der Ruhe- lage gebracht wird. Die Lageänderung der Kugel regi- striert ein magnetischer Sensor. Das Thrombotrack läßt die Kugel über einen magnetischen Antrieb rotieren und erfaßt Änderungen der Rotation. Das Gerinnsel stoppt

die Kugel oder lenkt sie bei niedrigen Fibrinwerten zur Mitte der Küvette ab.

Die Auswertung erfolgte über Bezugskurven (Eichkurven) durch Auftragen der Gerinnungszeit gegen die Prozente der Norm. Die Ergebnisse wurden mit statistischen Me- thoden ausgewertet.

Ergebnisse

Bezugskurven

Die Bezugskurven mit den entsprechenden linearen Re- gressionen sind in Abbildung 1a (KC10) und Abbildung 1b (Thrombotrack) dargestellt. Für beide Thrombopla- stine ergibt sich unter Verwendung der Kalibrierplasmen 1 bis 4 ein linearer Verlauf, wenn der Sekundenwert ge- gen den reziproken Prozentwert aufgetragen wird (>0,99).

Auswertung Normalpersonen

Das Ergebnis der Austestung der Proben von 100 klinisch gesunden Personen ist in Tabelle 1 zusammengefaßt. Für lmmunoplastin®HIS deckt sich der 95%-Bereich mit den Angaben des Herstellers. MitThromborel®S ergeben sich für einige Plasmen Werte unterhalb der Grenze für den Normalbereich (<70%), obwohl die Bezugskurven mit denselben Kalibrierplasmen (Behring) erstellt wurden.

TS/KC10

i HIS/KCIO

4.6*X -1-6.8, r=0.99 7.6*X +6.0, r=0.99

Abb. 1a: Bezugskurven unter Ver- wendung von Kalibrierplasmen mit Thromborel®S (TS) und Im- munoplastin®HIS (I HIS) am KCW.

% der Norm

O TS/Thrombotrack I HIS/Thrombotrack 4.8*X +7.3, r=0.99 7.8*X +7.4, r=0.99

Abb. 1b: Bezugskurven unter Ver- wendung von Kalibrierplasmen mit Thromborel®S und Immuno- plastin®HIS am Thrombotrack.

% der Norm

Lab.med. 16: 55 (1992) 55

Die getesteten Plasmen zeigen mit lmmunoplasttn*HIS lektiv von Plasmen klinisch gesunder Personen wird mit eine deutliche Abgrenzung gegen die angegebenen und Thromborel*S über einen größeren Bereich verteilt (Tab.

oberen Grenzwerte für den Normalbereich. Dasselbe Kol- 1 und Abb. 2a bis 2d).

An i»

h u

1

67% ^MW

110 120 130 140

% der Norm

150 160

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0 60 7 )%

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9 MW

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113%

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110 120 130 140 ISO 160

Abb, 2a: Plasmen klinisch gesun- der Personen mit Thromborel^

(gemessen am Thrombotrack)

Abb. 2b: Plasmen klinisch gesun- der Personen mit Immunopla- stin9HIS (gemessen am Thrombo- track)

% der Norm

H h

13,3%

100 110 120 130

% der Norm 56 Lab.med. 16: 56 (1992)

150 160

Abb. 2c: Plasmen klinisch gesun- der Personen mit ThromborePS (gemessen am KC10)

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Tab. 1: Auswertung klinisch gesunder Personen

normal· Sollwert·

n = 100 verteilt angäbe Immunoplastin HIS ja

Thromborel S ja 95%-Bereich:

70->tOO%

>70%

Immunoplastin HIS Thromborel S

KC10 MW SD 93,6 8,9 98,7 17,6 76-111%

64-133%

Thrombotrack MW SD 91,4 10,9 93,1 13,3 70-113%

67-119%

Patienten unter Heparintherapie

Die „%-der Norm" der beiden Thromboplastinreagenzien von 100 Plasmen von Patienten unter Heparingabe sind in Abbildung 3 und 4 (KC10 und Thrombotrack) darge- stellt. Für beide Koagulometer ist der Korrelationskoeffi- zient kleiner als 0,9. Die Graphik zeigt aber, daß sich bei drei (Thrombotrack) bzw. vier (KC10) Proben, die mit Thromborel®S nicht bestimmt werden konnten, mit Im- munoplastin®HIS Werte von 38% bis 65% der Norm er- gaben. Im Bereich kleiner %-Werte streuen die Punkte

nicht um die Ausgleichsgerade, sondern werden für Thromborel^S zu den niedrigen Werten hin verschoben.

Den Plasmen von heparinisierten Patienten, die mit Thromborel^S keine meßbare Gerinnungszeit ergaben, wurde die Gerinnungsaktivität „0%-der Norm" zugeord- net.

Patienten unter Cumarintherapie

Für die Patienten unter oraler Antikoagulation wurden die

„%-der Norm", erhalten mit den beiden Thromboplastin- reagenzien am KC10 und am Thrombotrack, graphisch dargestellt (Abb. 5 und 6).

Der Korrelationskoeffizient r beträgt für das KC 10 0,78 und für den Thrombotrack 0,89. Zusätzlich sind die vom Hersteller angegebenen unteren und oberen Grenzen des therapeutischen Bereiches eingezeichnet. Damit lassen sich mit beiden Reagenzien drei Gruppen von Patienten unterscheiden:

A: unterhalb des therapeutischen Bereiches B: im therapeutischen Bereich

C: oberhalb des therapeutischen Bereiches

Abb. 5: Prozentwerte der Norm von Cumarinplasmen, erhalten mit Thromborel®S (X-Achse) und Immunoplastin^HIS (Y-Achse), und die therapeutischen Bereiche am Thrombotrack.

y = 1,07x - 15,9 r = 0,82

100 105 110

Immunoplastin HIS (%)

co"

.8

E 50--

l

KC10

<P

+—\ 1 1 1 I H 1 °l ' l h-^H 1° ? l ' l 1 1 1 · l l H-='.0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 5 90 95 100 105 110

Abb. 6: Prozentwerte der Norm von Cumarinplasmen, erhalten mit Thromborel^S (X-Achse) und lmmunoplastin®HIS (Y-Achse)f

und die therapeutischen Bereiche am KC10.

y = 1,31 - 34,6 r = 0,84

Immunoplastin HIS (%) 58 Lab.med. 16: 58 (1992)

In den Graphiken ist der therapeutische Bereich als schraffierte Zone dargestellt. In den nicht schraffierten Zonen liegen die erhaltenen Werte für beide Thrombopla- stinreagenzien außerhalb des therapeutischen Bereichs.

In der einfach schraffierten Zone trifft dies für ein Rea- genz zu. Die unterschiedlichen Verteilungen für die bei- den Thromboplastine zeigt Tabelle 2. Die Gruppe A ist für beide Reagenzien und mit beiden Geräten ungefähr gleich groß.

Auffallend ist, daß die Testkombination Thromborel®S/

Thrombotrack von 52 Patienten 22 (42%) als zu schwach antikoaguliert ausweist. Die zahlenmäßige Zuordnung derTPZ-Werte („Quick-Werte") zeigt Tabelle 2.

Die Korrelationskoeffizienten für die Thromboplastin-/

Koagulometerkombinationen sind in Tabelle 3 für alle drei Gruppen zusammengestellt:

Die „%-der Norm" wurden für alle drei Patientengruppen in einer Abbildung zusammengefaßt (Abb. 7a und 7b).

Beim Auftragen der Werte gegeneinander wird auch hier die Ausgleichsgerade im unteren Bereich zu niedrigeren Thromborel®S-Werten verschoben.

Die Graphiken Abbildung 7a und 7b zeigen die Aus- gleichsgeraden für jede einzelne Gruppe. Am KC10 ergibt sich für den Anstieg der Ausgleichsgeraden ein Unter- schied zwischen den einzelnen Kollektiven, während sie

Tab. 2: Zuordnung der Cumarinpatienten zum therapeutischen Bereich

n = 52 I HIS

TS

A: <20%

B: 20-42%

C: >42%

A: <15%

B: 15-27%

t: >27%

KC10 402 10 404 8

Thrombotrack 474

1 255 22

Tab. 3: Zusammenfassung der Korrelationskoeffizienten

Patientenkollektiv KC10 Thrombotrack

Normalplasmen oral Antikoag. Pl.

Heparinplasmen

0,780,77 0,84

0,890,79 0,82

alle drei Gruppen 0,930 0,932

beim Thrombotrack annähernd parallel zum Kollektiv ver- laufen.

Bei den Heparinplasmen wird das Ergebnis durch die Plasmen beeinflußt, die mit Thromborel®S keine Mes- sung (0 %-der Norm) erlaubten.

Abb. 7a: Korrelation aller Werte am KCW.

Die Graphik zeigt den Verlauf der Aus- gleichsgeraden durch die Einzelkollektive.

y = 1,37x - 32,6 r = 0,930

105- - 100--

I «

30- · 25- · 20- ·

KC10 20 40 60 60 100 lio 140

- Cumarinpl. o -- Heparinpl. DC

— Normalpl. o

O Normalplasmen Cumarinplasmen

KC10| D Heparinplasmen

70 80 90 100 110 120 130 140 15(-f-

% der Norm (Immunoplastin HIS)

Lab.med. 16: 59 (1992) 59

Abb. 7b: Korrelation atier Werte am Thrombotrack

V « 1,l6x - 15,06 r = 0,932

Diskussion

Alle Bezugskurven zur Angabe der TPZ in „%-der Norm" wurden mit Ka- librierplasmen der Behring-Werke er- stellt. Bei beiden Thromboplastinen zeigen die Daten eine Normalvertei- lung. Während für Immunoplastin®

HIS fast alle Plasmen klinisch gesun- der Personen im vom Hersteller ange- gebenen Normalbereich liegen, fin- det man mit Thromborel®S einen größeren Anteil der Plasmen im Grenzbereich. Dies bedeutet daß sich der gefundene 95%-Vertrauens- bereich nicht mit dem vorgegebenen Normalbereich deckt (Abb. 2).

Die leichte Abweichung im Normalbe- reich sowie der Korrelationskoeffi- zient von <0,9 (Tab. 3) lassen eine unterschiedliche Empfindlichkeit ge- genüber den Einzelfaktoren vermu- ten. Zusätzlich ist aber ein. Einfluß der Endpunktbestimmung auf die Werte gegeben, wobei sich mit dem Thrombotrack (r = 0,89) eine größere Korrelation gegenüber dem KC10 (r = 0,78) zwischen den Thromboplasti- nen ergibt.

Bei Heparinplasmen (Abb. 3 und 4) läßt sich die schlechte Korrelation der Werte durch die unterschiedliche

Neutralisation des Heparins erklären (Abb. 3 und 4). Vier Proben, die mit Thromborel®S nicht bestimmt werden konnten, ergaben mit lmmunoplastin®HIS Werte von 38% bis in der Nähe des Normalbereiches (65%). Daher sind im unteren %-Bereich die Werte nicht symmetrisch um die Ausgleichsgerade verteilt, sondern zu niedrigen Thromborel®S-Werten hin verschoben. Eine stärkere Be- einflussung der Thromborel®S-Werte durch Heparin ist offensichtlich.

Die geringere Abhängigkeit der lmmunoplastin®HIS- Werte vom Heparingehalt ermöglichte die Messung aller Proben.

Bei den Cumarinpatienten ergaben sich erstaunlicher- weise Unterschiede, wenn die TPZ am Thrombotrack und am KC10 ermittelt wurde. So waren 42% der Patienten (ausgewertet mit Thromborel®S/lmmunoplastin®HIS) zu schwach antikoaguliert. Die drei anderen Reagenz/Koagu- lometer-Kombinationen zeigten diese Abweichung vom therapeutischen Ziel nicht. Unter dem Gesichtspunkt der Plausibilität - es handelt sich um langzeit oral antikoagu- lierte und ständig kontrollierte Patienten - entspricht letz- teres Ergebnis den Erwartungen. Für die Reagenzkombi- nation Thromborel®S/Thrombotrack ist ein koagulometer- abhängiger Bereich zu diskutieren.

Eine analoge Abhängigkeit bei der oralen Antikoagula- tion von der Art der Endpunktbestimmung („Koagulome-

— — - Cumarinpl.

Heparinpl. o

Normalpl

O Normalplasmen Cumarinplasmen D Heparinplasmen

Thrombotrack

-h -t-100 110 120 130 140 150 160

% der Norm (Immunoplastin HIS)

terabhängigkeit") wird ebenfalls bei dem neuen Standar- disierungskonzept der WHO (das ISI/INR-System) disku- tiert (5, 6, 7).

Schrifttum:

1. Spaethe, R., Shirky, I. (,1984) Comparison of a highly sensitive rabbit brain thrombo- plastin with a human brain thromboplastin. Thromboplastin calibration and oral anti- coagulant control. Verlag Martinus Nijhoff Publishers 192-206.

2. Paar, 0. (1990) Meßverfahren von Gerinnungsautomaten. GTH, Kiel, Hauptvorträge 18-24.

3. Kehrer, H. (199p) Erfahrungen mit dem Amelung-Kugelkoagulometer KC40. GTH.

Kiel, Hauptvorträge 452-455. * *

4. Melyoni, M. (1990) Vergleich von Blutgerinnungsergebnissen, die mit dem Koagulo- meter (Schnitger-Gross). dem Halbautomaten KC10 und dem Thrombotrack erhoben wurden. Med. Dissertation, Göttingen.

5. Poggio, M., Van den Besselaar, A. M. H. R, Van der Velde, E. A. & Bertina, R. M.

(1989) The Effect of some Instruments for Prothrombin Time Testing on the Internatio- nal Sensitivity Index (ISI) of Two Rabbit Tissue Thromboplastin Reagents. Thrombosis and Haemastasis 62. 868-874.

6. Loelinger, . ., Van den Besselaar, A. M. H. P. & Lewis, S. M. (1985) Reliability and Clinical Impact of the Normalization f the Prothrombin Times in Oral Anticoagulant Control. Thrombosis and Heamostasis 52,148-154.

7. Loelinger, E. A., Poller, L, Samama, M., Thomson, J. M., Van den Besselaar, A. M. H. P., Vermylen, J. & Verstraete, M. (1985) Questions and Answers on Prothrombin Time Standardisation in Oral Anticoagulant Control Thrombosis and Heamostasis 54, 515- 517.

Anschrift für die Verfasser:

Prof. Dr. H. Köstering Zentrum Innere Medizin Abt. Hämatologie und Onkologie Georg-August-Universität Göttingen Robert-Koch-Straße 40

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