Synthese und Anwendung von planar-chiralen Brensted-Säure-Organokatalysatoren
Von der Fakultät für Mathematik, Informatik und Naturwissenschaften der RWTH Aachen University zur Erlangung des akademischen Grades
einer Doktorin der Naturwissenschaften genehmigte Dissertation
vorgelegt von
Diplom-Chemikerin
Monika Ludwig
aus Mönchengladbach
Berichter:
Professor Dr. Dieter Enders Professor Dr. Markus Albrecht
Tag der mündlichen Prüfung: 9. September 2011
1. INHALTSVERZEICHNIS i
1. EINLEITUNG 1
1.1 Organokatalyse mit chiralen Bronsted-Säuren 1
1.2 [2.2]Paracyclophane in der asymmetrischen Synthese 3
1.2.1 Einsatz von [2.2]Paracyclophanen als chirales Auxiliar 4 1.2.2 Einsatz von [2.2]Paracyclophanen als chirale Liganden 4 1.2.3 Einsatz von [2.2]Paracyclophanen als chirale Organokatalysatoren 6
1.3 Verwendung von Sulfoxiden in der asymmetrischen Synthese 10 1.3.1 Synthese von enantiomerenreinen Sulfoxiden 10 1.3.2 Verwendung von Sulfoxiden als chirale Auxiliare in der asymmetrischen Synthese 13
2. HAUPTTEIL 19
2.1 Zielsetzung 19
2.2 Synthese der Katalysatoren 21
2.2.1 Synthese von Paracyclophan-basierten Bronsted-Säuren erster Generation 21 2.2.1.1 [2.2]Paracyclophan-4-sulfonsäure 21 2.2.1.2 [2.2]Paracyclophan-4-carbonsäure 30 2.2.1.3 PHANOL-phosphorsäurediester 30 2.2.2 Synthese von Paracyclophan-basierten Brensted-Säuren zweiter Generation 34 2.2.2.1 Sulfonsäuren 34 2.2.2.2 Phosphorsäureester 43
2.3 Einsatz der neuen Katalysatoren in stereoselektiven Reaktionen 53 2.3.1 Bekannte Reaktionen 55 2.3.1.1 Enantioselektive Friedel-Crafts Reaktion von Indolen mit Iminen 55 2.3.1.2 Enantioselektive Reduktive Aminierung mit Hantzsch-Ester ! 57 2.3.1.3 Enantioselektive Biginelli-Reaktion 59 2.3.1.4 Asymmetrische Morita-Baylis-Hillman-Reaktion 61 2.3.1.5 Direkte asymmetrische Mannich-Reaktion 62 2.3.1.6 Enantioselektive 1,4-Addition von TMSCN an aromatische Enone 64 2.3.1.7 Asymmetrische Aza-Hetero-Diels-Alder Reaktion 65 2.3.2 Neue Reaktionen 67 2.3.2.1 Brensted-Säure-katalysierte Drei-Komponenten Hosomi-Sakurai-Reaktion 67
2.3.2.2 Asymmetrische Hosomi-Sakurai-Reaktion von Acetalen 68 2.3.2.3 Allylische Alkylierung von Allylalkoholen und Indol 69 2.3.2.4 Asymmetrische Reduktion von Indolen 71 2.3.2.5 Asymmetrische Reduktion von Ketiminen mit Boranen 76
3. ZUSAMMENFASSUNG UND AUSBLICK 79
3.1 Zusammenfassung 79
3.2 Ausblick 81 3.2.1 Katalysatoren 81 3.2.2 Bransted-Säure-katalysierte asymmetrische Transformationen 83
4. EXPERIMENTELLER TEIL 87
4.1 Allgemeines : 87
4.2 Analytik 88
4.3 Synthesen 92 4.3.1 Synthese von rac-[2.2]Paracyclophan-4-sulfonsäure 92 4.3.1.1 Synthese von [2.2]Paracyclophan-4,15-disulfonsäureanhydrid (87) 92 4.3.1.2 Synthese von [2.2]Paracyclophan-4-sulfonsäure (85) 93 4.3.2 Synthese von (Rp)- und (SP)- [2.2]Paracyclophan-4-sulfonsäure 94 4.3.2.1 Synthese von 4-Brom[2.2]paracyclophan (91) 94 4.3.2.2 Synthese von (lR,2S)-l-[(2-Hydroxy-3,5-di-tert-butylbenzylidene)amino]indan-2-ol (56) 95 4.3.2.3 Synthese von (S«)-(-)-ferf-Butyl-tert-butanthiosulfinat (55) 96 4.3.2.4 Synthese von (SP,S,)- und (RP,Ss)-4-fer(-Butylsulfinyl[2.2]paracyclophan ((SP,Ss)-99 und
(RP,Ss)-99) 97
4.3.2.5 Synthese von (Rp)-4-tert-Butylsulfanyl[2.2]paracyclophan ((Rp)-100) 98 4.3.2.6 Synthese von (Sp)-4-fert-Butylsulfanyl[2.2]paracyclophan ((SP)-IOO) 99 4.3.2.7 Synthese von (Rp)-4-Acetylmercapto[2.2]paracyclophan ((Rp)-101) 100 4.3.2.8 Synthese von (Sp)-4-Acetylmercapto[2.2]paracyclophan ((SP)-101) 101 4.3.2.9 Synthese von (Rp)-[2.2]Paracyclophan-4-sulfonsäure ((RP)-85) 102 4.3.2.10 Synthese von (Sp)-[2.2]Paracyclophan-4-sulfonsäure ((SP)-85) 103 4.3.3 Synthese von (Rp)[2.2]Paracyclophan-4-carbonsäure 104 4.3.3.1 Synthese von [2.2]Paracyclophan-4-carbonsäure(104) 104 4.3.3.2 Synthese von (Rp)-[2.2]Paracydophan-4-carbonsäure((Sp)-104) 105 4.3.4 Synthese von 4-(2-Aryl)-[2.2]paracyclophan-12-sulfonsäuren 106 4.3.4.1 Synthese von 4,16-Dibrom[2.2]paracyclophan (106) 106 4.3.4.2 Synthese von 4,12-Dibrom[2.2]paracyclophan (17) 107
4.3.4.3 Synthese von (SP,S,)- und (RP,S.)-4-Brom-1 ((SP,SS)-108 und (RP,SS)-108)
4.3.4.4 Synthese von (Rp)-4-Brom-12-(ert-butylsu 4.3.4.5 Synthese von (Sp)-4-Brom-12-fert-butylsul 4.3.4.6 Synthese von (Rp)-4-(2-Naphthyl)-12-tert-l
4.3.4.7 Synthese von (Sp)-4-(2-Naphthyl)-12-ferf-l
4.3.4.8 Synthese von (Rp)-4-(2-Naphthyl)-12-acet 4.3.4.9 Synthese von (Sp)-4-(2-Naphthyl)-12-acerj 4.3.4.10 Synthese von (Rp)-4-(2-Naphthyl)[2.2]par, 4.3.4.11 Synthese von (Sp)-4-(2-Naphthyl)[2.2]pari 4.3.4.12 Synthese von (Rp)-4-(2-Phenanthryl)-12-te ((Rp)-120)
4.3.4.13 Synthese von (Rp)-4-(2-Phenanthryl)-12-a
4.3.4.14 (Rp)-4-(2-Phenanthryl)[2.2]paracyclophan 4.3.4.15 Synthese von (Rp)-4-(2,4,6-Triisopropylpr phan ((RP)-124)
4.3.4.16 Synthese von (Rp)-4-(2,4,6-Triisopropylpr ((Rp)-125)
4.3.4.17 Synthese von (Rp)-4-(2,4,6-Triisopropylpl ((Rp)-126)
4.3.5 Synthese von (Sp)-4-(Phenyl-2-yl)-[2.2]paracycl 4.3.5.1 Synthese von 4-Brom-12-hydroxy[2.2]pai 4.3.5.2 Synthese von (SP,S)- und (RP,S)-Campher yl)ester ((Sr,S)-133 und (RP,S)-133)
4.3.5.3 Synthese von (Sp)-4-Brom-12-hydroxy[2.;
4.3.5.4 Synthese von (Rp)-4-Brom-12-hydroxy[2.:
4.3.5.5 Synthese von (Sp)-4,12-Bis(2-hydroxyphe:
4.3.5.6 Synthese von (Sp)-4-(Phenyl-2-yl)-[2.2]pa:
4.3.6 Synthese von (Sp)-4-(2-Hydroxynaphthyl)-12-r 4.3.6.1 Synthese von 2-Hydroxynaphthalin-l-bo 4.3.6.2 Synthese von (Sp)-4-(2-Hydroxynaphthyl 4.3.7 Katalysen
4.3.7.1 Allgemeine Arbeitsvorschrift für die e Indolen mit N-Tosyl- Iminen
4.3.7.2 Allgemeine Arbeitsvorschrift für die Hantzsch-Ester
4.3.4.3 Synthese von (SP,Ss)- und (RP,Ss)-4-Brom-12-terf-butylsulfinyl[2.2]paracyclophan ((SP.SS)-108 und (Rp,Ss)-108) 108 4.3.4.4 Synthese von (Rp)-4-Brom-12-Jerf-butylsulfanyl[2.2]paracyclophan ((Rp)-117) 110 4.3.4.5 Synthese von (Sp)-4-Brom-12-tert-butylsulfanyl[2.2]paracyclophan ((SP)-117) 111 4.3.4.6 Synthese von (Rp)-4-(2-Naphthyl)-12-tert-butylsulfanyl[2.2]paracyclophan ((RP)-118))
112 4.3.4.7 Synthese von (Sp)-4-(2-Naphthyl)-12-tert-butylsulfanyl[2.2]paracyclophan ((SP)-118)
113 4.3.4.8 Synthese von (Rp)-4-(2-Naphthyl)-12-acetylmercapto[2.2]paracyclophan (Rp)-116).. 114 4.3.4.9 Synthese von (Sp)-4-(2-Naphthyl)-12-acetyImercapto-[2.2]paracyclophan ((SP)-116) 115 4.3.4.10 Synthese von (Rp)-4-(2-Naphthyl)[2.2]paracyclophan-12-sulfonsäure ((Rp)-115) 116 4.3.4.11 Synthese von (Sp)-4-(2-Naphthyl)[2.2]paracyclophan-12-sulfonsäure ((Sp)-115) 117 4.3.4.12 Synthese von (Rp)-4-(2-Phenanthryl)-12-terf-butylsulfanyl[2.2]paracyclophan ((Rp)-120) : 118 4.3.4.13 Synthese von (Rp)-4-(2-Phenanthryl)-12-acetylmercapto[2.2]paracyclophan ((RP)-121)
119 4.3.4.14 (Rp)-4-(2-Phenanthryl)[2.2]paracyclophan-12-sulfonsäure ((RP)-122) 120 4.3.4.15 Synthese von (Rp)-4-(2,4,6-Triisopropylphenyl)-12-tert-butylsulfanyl[2.2]paracyclo- phan ((Rp)-124) 121 4.3.4.16 Synthese von (Rp)-4-(2,4,6-Triisopropylphenyl)-12-acetylmercapto[2.2]paracyclophan ((Rp)-125) 122 4.3.4.17 Synthese von (Rp)-4-(2,4,6-Triisopropylphenyl)[2.2]paracyclophan-12-sulfonsäure ((Rp)-126) •. 123 4.3.5 Synthese von (Sp)-4-(Phenyl-2-yl)-[2.2]paracyclophan-12-yl-hydrogenphosphat 125 4.3.5.1 Synthese von 4-Brom-12-hydroxy[2.2]paracyclophan (132) 125 4.3.5.2 Synthese von (SP,S)- und (RP/S)-Camphercarbonsäure(4-brom[2.2]paracyclophan-12- yl)ester ((SP,S)-133 und (Rp,S)-133) 126 4.3.5.3 Synthese von (Sp)-4-Brom-12-hydroxy[2.2]paracyclophan ((SP)-132) 127 4.3.5.4 Synthese von (Rp)-4-Brom-12-hydroxy[2.2]paracyclophan ((Rp)-132) 128 4.3.5.5 Synthese von (Sp)-4,12-Bis(2-hydroxyphenyl)[2.2]paracyclophan ((SP)-130) 129 4.3.5.6 Synthese von (Sp)-4-(Phenyl-2-yl)-[2.2]paracyclophan-12-yl-hydrogenphosphat ((SP)-131) 130 4.3.6 Synthese von (Sp)-4-(2-Hydroxynaphthyl)-12-hydroxy[2.2]paracyclophan 131 4.3.6.1 Synthese von 2-Hydroxynaphthalin-l-boronsäure (137) 131 4.3.6.2 Synthese von (Sp)-4-(2-Hydroxynaphthyl)-12-hydroxy[2.2]paracyclophan (138) 132 43.7 Katalysen 134 4.3.7.1 Allgemeine Arbeitsvorschrift für die enantioselektive Friedel-Crafts Reaktion von Indolen mit N-Tosyl- Iminen 134 4.3.7.2 Allgemeine Arbeitsvorschrift für die enantioselektive reduktive Aminierung mit Hantzsch-Ester 136
4.3.7.3 Allgemeine Arbeitsvorschrift für die enantioselektive Biginelli-Reaktion 137 4.3.7.4 Allgemeine Arbeitsvorschrift für die asymmetrische Mannich-Reaktion 138 4.3.7.5 Allgemeine Arbeitsvorschrift für die asymmetrische Aza-Hetero-Diels-Alder- Reaktion 139 4.3.7.6 Allgemeine Arbeitsvorschrift für die Allylische Alkylierung von Allylalkoholen mit Indolen 140 4.3.7.7 Allgemeine Arbeitsvorschrift für die asymmetrische Reduktion von Indolen mit Boranen 141 4.3.7.8 Allgemeine Arbeitsvorschrift für die asymmetrische Reduktion von Ketiminen mit Boranen 142
5. ANHANG 143
5.1 Abkürzungsverzeichnis 143 5.2 Literatur 144
6. DANKSAGUNG 1537. LEBENSLAUF 154
Einleitung
Organokatalyse mit chiralen Bransted-I
!-Die metallfreie selektive Katalyse asymmetris i nischen Molekülen, die sogenannte Organokatalys|
'des letzten Jahrhunderts zu einer effizienten, brf entwickelt. In der asymmetrischen Katalyse kamen j zum Einsatz, obwohl deren Verwendung mit zahln Kostenaufwand, der Notwendigkeit inerter Real Reinigungsschritten verbunden ist. Die in der Org sind zumeist ungiftig, deutlich günstiger und leiJi komplexe und darüberhinaus weniger empfindlich;
Abhängig von der Natur des Organokatalysators Säuren- bzw. Bransted-Basen-Katalyse und Lew (Schema l).i
5i So wird z.B. bei der Bransted-Säuren-I eine Bronsted-Säure (A) vollständig bzw. bei schwäi Reaktion des gebildeten Komplexes, bei dem da werden Katalysator und Produkt freigesetzt. Bei Aktivierung in analoger Weise durch Deprotonien während bei der Lewis-Säuren- bzw. Lewis-BasJ nucleophile bzw. elektrophile Addition an das Subsa S-H.
B
Lewis-Base-Katalyse Lewis-Säure-Katalyse Branste
