Matched-Pair-Analyse: Intensitätsmodulierte Radiotherapie (IMRT) versus 3D- konformale Radiotherapie. Akut- und Spättoxizität der Bestrahlung von Patienten mit Prostatakarzinom.

Aus der Klinik für Strahlentherapie

der Medizinischen Fakultät Charité – Universitätsmedizin Berlin

DISSERTATION

Matched-Pair-Analyse:

Intensitätsmodulierte Radiotherapie

( IMRT ) versus

3D-konformale Radiotherapie.

Akut- und Spättoxizität der

Bestrahlung von Patienten mit

Prostatakarzinom.

Zur Erlangung des akademischen Grades Doctor medicinae (Dr. med.)

vorgelegt der Medizinischen Fakultät Charité - Universitätsmedizin Berlin

von

Gutachter: 1. Prof. Dr. med. V. Budach 2. Prof. Dr. med. J. Dunst 3. Prof. Dr. med. K. Miller

Inhaltsverzeichnis

Abkürzungsverzeichnis

6

1

Einleitung

8

1.2.3 Ausblick: Neue Ansätze des Tumornachweises 11

1.3 Klassifikation des Prostatakarzinoms 13

1.3.1 Staging 13

1.3.2 Grading 13

1.4 Prognosebeurteilung 14

1.4.1 Definition des biochemischen Rezidivs 14

1.4.2 Prognosemodelle 15

1.4.3 Ausblick: neue Modelle zur Prognosebeurteilung 16

1.5 Therapieoptionen 17

1.5.1 Kurative Therapieformen 17

1.5.2 Palliative Therapieformen 21

1.5.3 Watchful Waiting 23

2

Aufgabenstellung

24

3

Material und Methoden

25

3.1 Bestrahlung von Patienten mit Prostatakarzinom in der Klinik für

3.1.1 Technik 26 3.1.2 Qualitätssicherung 27 3.1.3 Bestrahlung 33 3.1.4 Follow-Up 33 3.2 Ausgangskollektiv 34 3.2.1 Paarbildung (Matching) 34 3.2.2 Datenanalyse 36 3.2.3 Fragebogen 37 3.3 Systematische Literaturanalyse 38 3.4 Studiendesign 39 3.5 Statistik 39 3.6 Software 41

4

Ergebnisse

42

4.1.2 Verteilung der Risikoparameter 43

4.1.3 Radiatio 46 4.1.4 Follow-Up 47 4.2 Toxizität 48 4.2.1 Urogenitale Toxizität 48 4.2.2 Gastrointestinale Toxizität 51 4.2.3 Sexualfunktion 54

4.3.2 Makroskopische Rezidive 56 4.4 Feedback 56 4.5 Überleben 56 4.6 Analysenausschluss 57

5

Diskussion

58

5.2.2 Intensitätsmodulierte Bestrahlung, IMRT 65

5.3 Einfluss der Bestrahlung auf die Sexualfunktion 69

5.3.1 Literaturdaten 69

5.3.2 Eigene Daten 69

5.4 Matched Pair Analyse 70

5.4.1 Toxizität 71

5.4.2 Einfluss der Bestrahlung auf die Sexualfunktion 72

5.4.3 Therapiezufriedenheit 72

5.5 Follow-Up, Rezidive, Überleben 72

6

Zusammenfassung

75

7

Literaturverzeichnis

77

8

Anhang

83

8.1 Fragebogen 83

Abkürzungsverzeichnis

BMI Body Mass Index CCM Campus Charité Mitte CT Computertomografie CTC Common Toxicity Criteria

CTCAE Common Terminology Criteria of Adverse Events CTV Clinical Target Volume, klinisches Zielvolumen dMLC dynamic Multi Leaf Collimator

DRR Digitally Reconstructed Radiograph DRU Digital Rektale Untersuchung GnRH Gonadotropin Releasing Hormone

GS Gleason Score

Gy Gray

IMRT Intensity Modulated Radiotherapy iPSA initialer PSA-Wert

IPSS International Prostate Symptom Score LMC Leaf Motion Calculator

MLC Multi Leaf Collimator

MRT Magnetresonanztomografie

PIN Prostatische Intraepitheliale Neoplasie pLAE pelvine laparoskopische Lymphadenektomie PSA Prostataspezifisches Antigen

PTV Planning Target Volume, Planungszielvolumen RTX Radiotherapy, Bestrahlung

sMLC segmented Multi Leaf Collimator Tab. Tabelle

Tc-99 Technetium 99

TRUS Transrektaler Ultraschall

1

Einleitung

1.1 Epidemiologie

Das Prostatakarzinom ist mit ca. 40600 neu diagnostizierten Erkrankungen pro Jahr die derzeit häufigste Krebserkrankung bei Männern in Deutschland. Es ist die Ursache für 20% aller bösartigen Erkrankungen und nach dem Lungenkrebs die zweithäufigste Krebstodesursache. Ein männlicher Neugeborener in der Westlichen Welt sieht sich mit einem Lebenszeitrisiko von 40% konfrontiert, Prostatakrebs zu entwickeln. Das Risiko, symptomatisch zu werden, beträgt 10% und jenes, daran zu sterben, 3%.

Seit Ende der 80er Jahre ist die Inzidenz des Prostatakarzinoms kontinuierlich angestiegen. Zurückzuführen ist dieser Anstieg größtenteils auf den Einsatz verbesserter Diagnosemöglichkeiten, insbesondere der Bestimmung des PSA-Wertes, und ausgedehnteren Screeningmassnahmen. Mit diesem Trend konnte gleichzeitig eine Stadienverschiebung hin zu früheren Krankheitsstadien, sowie ein Absinken des statistischen Erkrankungsalters beobachtet werden. Dieses liegt in Mittel bei 71 Jahren. Vor dem 50. Lebensjahr tritt das Prostatakarzinom nur selten auf.

Im EU-Vergleich liegen die Erkrankungsraten für Deutschland im oberen Bereich. Die höchsten Raten finden sich allerdings in Finnland, Schweden und Belgien. Die niedrigsten in Italien, Spanien und Griechenland. Der Grund für diese regionalen Unterschiede ist bisher nicht geklärt.

Die Ursachen für die Entstehung des Prostatakarzinoms sind im Wesentlichen unbekannt. Bei Männern, die in jüngerem Alter erkranken, wird eine genetische Prädisposition diskutiert. Darauf deutet auch die unterschiedliche Häufigkeit in ethnischen Gruppen hin, wobei ein erhöhtes Risiko für Afroamerikaner gegenüber Weißen, Chinesen und Japanern besteht. Vermehrt werden auch der Einfluss einer fett- und kalorienreichen Ernährung und der protektive Effekt von Gemüse und ballaststoffreicher Ernährung diskutiert[1_{]. Über den Einfluß von}

Anwendung der PSA-Wert-Bestimmung verantwortlich [5, 6]. In der Tat kann man eine Stadienverschiebung bei Erstdiagnose beobachten, wobei nunmehr ein größerer Anteil der Patienten Tumoren im organbegrenzten Stadium aufweist [7]. Gegner des flächendeckenden PSA-Screenings hingegen führen an, dass der Rückgang der Mortalität sowohl in Gegenden mit flächendeckendem PSA-Screening, als auch in Gegenden mit geringer Anwendung des PSA-Screening stattfindet [8]. Insofern ist davon auszugehen, dass neben den verbesserten Diagnosemöglichkeiten auch die Fortschritte in der Therapie des Prostatakarzinoms eine wichtige Rolle spielen.

Die 5-Jahres-Überlebensraten liegen derzeit bei etwa 80%, wobei eine starke Abhängigkeit von Stadium und Differenzierung des Tumors bei Erstdiagnose besteht. So leben nach 15 Jahren noch etwa 84% der Männer, bei denen ein organbegrenztes Tumorstadium (≤ T2) pathologisch definiert wurde, hingegen nur noch 33% der Männer mit organüberschreitenden Tumoren (ab T3) [8_].

Chodak et al. [9_{] haben in einer Metaanalyse aus mehreren Studien [}10-12_{] ein}

87-prozentiges tumorspezifisches Überleben nach zehn Jahren bei gut differenzierten Prostatakarzinomen (WHO Grad I) im Stadium T1/T2 gegenüber einem 34-prozentigen tumorspezifischen Überleben bei schlecht differenzierten Tumoren (WHO Grad III) errechnet.

1.2 Diagnostik

1.2.1 Tumornachweis

Die Früherkennung des Prostatakarzinoms im organbegrenzten bis lokal fortgeschrittenen Stadium ist Grundvoraussetzung für die kurative Therapie, denn es existiert weder eine effektive Prävention, noch steht eine kurative Therapie für das fortgeschrittene PCa, im Sinne einer Fernmetastasierung, zur Verfügung. Vor Einführung des flächendeckenden PSA-Screening wurde das PCa durch die digital-rektale Untersuchung (DRU) diagnostiziert, und nur 25% der neuentdeckten Karzinome waren organbegrenzt. Seit Einführung der PSA-Testung hat der Anteil an neuentdeckten, organbegrenzten bzw. lokal fortgeschrittenen Karzinomen auf über 80% zugenommen [13_].

Derzeit existiert in Deutschland keine aktuelle Leitlinie zur Diagnostik des PCa, generell wird jedoch ein Screening empfohlen, bestehend aus digital-rektaler Palpation in Verbindung mit PSA-Wert-Bestimmung. Dieses sollte erfolgen bei Männern ab dem 50. Lebensjahr, wenn familiäre Belastung besteht, schon ab dem 45. Lebensjahr.

Während die PSA-Wert-Bestimmung das Prostatakarzinom in einem wesentlich früheren Stadium erkennen lässt, als die DRU alleine, kann die Palpation im Rahmen einer zusammenhängenden körperlichen Untersuchung helfen, das Ausmass der Erkrankung und seinen Effekt auf umliegendes Gewebe abzuschätzen. Ausserdem verbessert die digital-rektale Untersuchung den positiven prädiktiven Wert der PSA-Wert-Bestimmung, insbesondere im Bereich steigender PSA-Werte.

Bei einem PSA-Wert über 4,0 ng/ml ist derzeit die Indikation zur Biopsie zu stellen. Zu berücksichtigen sind allerdings weitere Einflußfaktoren auf den PSA-Wert wie chronische oder rezidivierende Entzündungen der Prostata, Trauma, Manipulationen (z.B. endourethrale Katheterisierung, transrektaler Ultraschall), Ejakulation, Harnretention sowie die benigne Prostatahyperplasie, der häufigsten Ursache für ein erhöhtes PSA im Serum.

Die Wahrscheinlichkeit, bei einem PSA-Wert zwischen 4,0 und 10,0 ng/ml ein PCa durch Stanzbiopsie und pathologische Aufarbeitung zu finden, beträgt 25 bis 30 Prozent. Bei 10 ng/ml oder mehr sogar über 50 Prozent.

Die Biopsie erfolgt unter sonografischer Kontrolle und Antibiotikaschutz. Die Anzahl der Stanzbiopsien ist abhängig von dem durch transrektale Sonografie ermittelten Prostatavolumen, in der Regel mindestens 6 Stanzen. Bei zweifelhaftem bioptischem Befund, fehlendem Karzinomnachweis bei gleichbleibendem oder steigendem PSA-Wert oder einer high-grade-PIN (prostatische intraepitheliale Neoplasie), wird eine Rebiopsie innerhalb von 6 Monaten vorgenommen, nach Ausschluss aller intra- und extraprostatischen Störfaktoren.

1.2.2 Bildgebende Verfahren

Das hauptsächlich angewandte bildgebende Verfahren bei der Tumordetektion ist der transrektale Ultraschall (TRUS), in Kombination mit der Feinnadel-Stanzbiopsie. Es ermöglicht eine genauere Nadelplatzierung während der Gewebeentnahme und hilft bei der Beurteilung von Organkapsel und Samenblasen.

Zur Beurteilung der Ausdehnung des Tumors werden hauptsächlich Computertomografie (CT) und Magnetresonanztomografie (MRT) angewandt. Die Positronenemissionstomografie (PET) spielt eine untergeordnete Rolle für Diagnose und lokales Staging, da das PCa im Vergleich zu einigen anderen Tumoren ein langsames Wachsum und damit geringere Aktivität aufweist.

Die Knochenszintigrafie kann zum Nachweis oder zum Ausschluss von Knochenmetastasen eingesetzt werden, wobei der Marker, Tc-99, weniger durch den Tumor selbst aufgenommen wird, als vielmehr in Regionen osteoblastischer Aktivität. Daher stellt die MRT hier eine noch effizientere Methode dar, da Foci metastatischer Zellaktivität dargestellt werden können, noch bevor kortikale Knochendestruktion auftritt. Allerdings ist die Routineanwendung limitiert durch die sehr hohen Kosten.

1.2.3 Ausblick: Neue Ansätze des Tumornachweises

Zwar hat das PSA-Screening zum Nachweis von mehr Karzinomen in einem frühen Stadium, also mit potentieller Heilung geführt, hiermit allerdings auch zur Diagnose vieler insignifikanter Tumoren, also solchen, die auch bei Nichtbehandlung zu keiner Einschränkung von Lebensqualität oder -erwartung führten.

Desweiteren weisen Autopsie-Studien einen großen Anteil unentdeckt und asymptomatisch gebliebener Prostatakarzinome bei den über 70-, insbesondere über 80-jährigen Männern nach, die keinen Einfluss auf die Lebenserwartung und die Lebensqualität der Betroffenen hatten.

Bei allen Fortschritten in Früherkennung und Behandlung des Prostatakarzinoms wird es daher unerlässlich sein, Methoden zu entwickeln, die sicher zwischen behandlungsbedürftigen und nicht oder noch nicht zu behandelnden Fällen zu

unterscheiden vermögen.

Einige Forschungsansätze gehen heute in Richtung einer Diagnostik, die zwischen malignen und benignen Prozessen differenzieren soll, bzw. eine Unterscheidung zwischen klinisch signifikanten und insignifikanten Prostatakarzinomen zulässt.

Vielversprechend sind beispielsweise neue Erkenntnisse in der Molekularbiologie des PCa. Es sei hier eine Auswahl genannt, der Nachweis der Effizienz dieser Methoden durch randomisierte Studien steht noch aus.

• PSA-Untereinheiten: Die Relation des Gesamt-PSA zu seinen Untereinheiten freies PSA, komplexes PSA, proPSA und benignes PSA soll eine bessere Unterscheidung zwischen benignen und malignen Prozessen ermöglichen [14_].

• IGF-1 (insulin-like growth-factor) und IGFBP-3 (IGF-binding protein): Hohe Serum-Konzentrationen sind möglicherweise mit einem erhöhten PCa-Risiko assoziiert [15, 16_].

• Glutathion-S-Transferase-π (GSTP-1): Schützt Zellen vor oxidativer Schädigung. Dieses Gen wird beim PCa durch Hypermethylierung seiner Promotorregion vermindert exprimiert. Der Methylierungsstatus des Gens in Prostatagewebezellen soll bei der Unterscheidung zwischen benignen und malignen Prozessen helfen [17-19].

• CDKN1B (P27): Cyclin-abhängiger Kinase-Inhibitor. Dieses Protein ist in PCa-Zellen vermindert. Seine Höhe korreliert mit schlechter Prognose [19, ].

1.3 Klassifikation des Prostatakarzinoms

1.3.1 Staging

Das vorwiegend verwandte Staging-System ist das Tissue, Node, and Metastasis (TNM)-System des American Joint Committee on Cancer (AJCC). Dieses System teilt den Tumor anhand der Ausdehnung des Primärtumors in vier Stadien (T1-T4) und mehrere Unterstufen (z.B. T1c), und beurteilt außerdem das Vorhandensein von Metastasen in regionären Lymphknoten (N) bzw. Fernmetastasen (M) [20].

1.3.2 Grading

Bei der pathologischen Aufarbeitung von Organbiopsien wird das Prostatagewebe eingeteilt anhand der Architektur des Drüsengewebes, der Differenzierung der Drüsen sowie der Morphologie von Zelle und Kern. Dies erlaubt eine relative Beurteilung der Aggressivität des Tumorwachstums.

Das heutzutage haupsächlich verwandte Gradingsystem ist das Gleason-System, das eine numerische Skala verwendet, um das beobachtete histologische Wachstumsmuster zu beschreiben. Da beim Prostatakarzinom in der Regel mehrere unterschiedliche Wachstumsmuster vorliegen, beschreibt das Gradingsystem nach Gleason ein primäres, vorherrschendes und ein sekundäres weiteres Muster. Diesen wird jeweils eine Zahl von 1 bis 5 zugeordnet, je nach Stärke der Entdifferenzierung des Gewebes. Durch Addition der zwei Ziffern ergibt sich der Gleason-Score, wobei 2 bis 4 einem gut differenzierten, 5 bis 6 einem gut bis mässig, 7 einem mässig, und 8 bis 10 einem schlecht differenzierten Tumor entspricht. [21]

Es ist anzumerken, dass der erste und der zweite Wert des Scores auch prognostische Informationen bergen können. Zum Beispiel ist die Prognose von Patienten mit einem Gleason-Score von 3+4 besser als jene von Patienten mit einem 4+3 –Score. Diese haben ein signifikant höheres Risiko, letztendlich ein metastatisches Tumorstadium zu entwickeln [22]. Exaktere prognostische Informationen sind allerdings durch Kombination des Grading mit PSA-Werten und Tumorstadium zu erhalten.

In Deutschland wird noch das histologisch-zytologische Gradingsystem des pathologisch-urologischen Arbeitskreises „Prostatakarzinom“ nach Helpap, Müller et al. verwandt. Dieses beurteilt histologische Strukturen sowie Kernatypien unter Berücksichtigung eines speziellen nukleolären Subgradings und unterscheidet drei Malignitätsgrade G I, G II, G III und die Untergrade a und b [21_].

Die früher verwandte Einteilung nach den Gradingsystemen der WHO und Mostofi wurde mittlerweile verlassen.

1.4 Prognosebeurteilung

Eines der Hauptziele bei der Beurteilung der Prognose ist es, verlässliche Aussagen über die adäquatesten Therapieoptionen und ihre assoziierten Risiken und Vorteile zu machen. Weiterhin sollen Vorhersagen zum Langzeitüberleben nach Therapie ohne biochemisches Rezidiv, also ohne PSA-Rückfall, getroffen werden.

1.4.1 Definition des biochemischen Rezidivs

Die Definition des biochemischen Rezidivs nach Therapie richtet sich nach der Therapieform: Da bei der radikalen Prostatektomie das gesamte prostatische Gewebe entfernt wird, ist jeglicher Nachweis eines PSA im Serum nach Operation als Rezidiv zu werten. Da nach der Strahlentherapie hingegen benignes Prostatagewebe bestehen bleibt, wird oft ein nur sehr langsamer Abfall, oder auch ein Fluktuieren des PSA-Wertes im Serum beobachtet. Dem trägt auch die Definition des PSA-Rezidivs Rechnung: die „American Society of Therapeutic Radiation Oncologists“ (ASTRO) hat 1996 einen Konsensus (die sog. „ASTRO-Definition“) erarbeitet, der das PSA-Rezidiv nach Bestrahlung als 3 konsekutive Anstiege nach Erreichen eines Nadir definiert. Der Zeitpunkt des „PSA-Versagens“ wird zurückdatiert auf den zeitlichen Mittelpunkt zwischen PSA-Nadir und den ersten der drei Anstiege (Der PSA-Nadir bezeichnet den niedrigsten erreichten

klinischer Endpunkt. Im Januar 2005 wurde ein zweiter Konsensus (die sog. „Phoenix-Definition“) erarbeitet, der eine alternative Definition präsentiert: Ein biochemisches Versagen soll angenommen werden bei einem PSA-Anstieg +2 ng/ml nach Erreichen eines postradiotherapeutischen Nadir. Der Zeitpunkt des Versagens wird nach dieser Definition nicht mehr rückdatiert, sondern entspricht dem Zeitpunkt des Nachweises des PSA-Anstiegs [24_].

Die Verwendung der bisherigen ASTRO-Definition soll den Autoren zufolge weiterhin zulässig bleiben nach alleiniger Strahlentherapie (ohne Hormontherapie).

1.4.2 Prognosemodelle

Derzeit stellen der histologische Tumorgrad, das Tumorstadium und der PSA-Wert die wichtigsten unabhängigen Prognosefaktoren für die Tumorprogression dar. Nomogramme bieten eine Möglichkeit, mit guter Annäherung Vorhersagen bezüglich eines spezifischen klinischen Endpunktes zu treffen.

Die Partin-Tabellen beispielsweise machen unter Berücksichtigung von Gleason-Score, Serum-PSA und AJCC-Stadium gute Vorhersagen bezüglich des wahrscheinlichen Tumorstadiums, also beispielsweise, ob mit einer Tumorausdehnung in die Samenblasen oder mit Lymphknotenabsiedlungen zu rechnen ist. Hierdurch wird die Entscheidung zur Wahl der Therapieoption beeinflusst [25].

Dahingegen treffen das Risikogruppenstratifizierungsmodell von D´Amico sowie die von Kattan entwickelten Nomogramme anhand definierter Variablen Vorhersagen zum Langzeitüberleben ohne biochemisches Rezidiv nach Prostatektomie oder Strahlentherapie.

Die Risikogruppen von D´Amico werden anhand von Gleason-Score, AJCC-Stadium und initialem PSA definiert. Das geschätzte 10-Jahresüberleben ohne PSA-Rezidiv beträgt für die Patienten mit dem kleinsten Risiko (Stadium T1c-T2a, iPSA ≤10 ng/ml, GS ≤6) 83%, für jene mit mittlerem Risiko (Stadium T2b oder iPSA 11-20 ng/ml oder GS 7) 46% und für jene mit hohem Risiko (Stadium ≥T2c oder iPSA ≥20 ng/ml oder GS ≥8) 29% [26].

Kattan entwickelte anhand der selben Variablen Nomogramme zur Prognoseabschätzung nach Prostatektomie, perkutaner Bestrahlung sowie interstitieller Brachytherapie [27-29].

Auch wenn für einen Patienten die Vorhersage eines wahrscheinlichen PSA-Rezidivs in den Jahren nach einer Therapie nicht gleichzeitig eine Einschränkung der Lebenserwartung bedeuten muss, kann sie dennoch helfen, Patienten zu selektieren, die mit höherer Wahrscheinlichkeit einen Krankheitsrückfall haben werden und bei denen daher zusätzliche Therapieoptionen diskutiert werden sollten.

1.4.3 Ausblick: neue Modelle zur Prognosebeurteilung

Zwei neuere Entwicklungen sollen in Zukunft deutlich verbesserte Vorhersagen zum Therapieergebnis bei Patienten mit lokalisiertem Prostatakarzinom machen: PSA-Geschwindigkeit und -Verdopplungszeit sowie „Artificial Neural Networks“. Die Geschwindigkeit der Veränderung des PSA-Wertes über die Zeit wird mit dem Risiko für Prostatakrebs in Verbindung gebracht. Daher könnten wiederholte PSA-Messungen bei asymptomatischen Männern dazu beitragen, schon bestehende und potentiell heilbare Karzinome zu entdecken [30]. Außerdem gilt die Geschwindigkeit des PSA-Anstiegs vor lokaler Therapie als potentieller Prädiktor für Outcome, Metastasierung, Mortalität. Auch bei biochemischem Rezidiv gibt die Beobachtung der PSA-Entwicklung potentiell Hinweise auf Metastasierung und Mortalität [31, 32_].

Artficial Neural Networks sind Softwareprogramme, die durch Integration multipler Faktoren und Vergleich mit standardisierten Fällen mit bekanntem Outcome prädiktive Modelle konstruieren. Neben PSA-Wert, Gleason Score und AJCC-Stadium können beispielsweise Ergebnisse der Bildgebung (wie Becken-MRT) [33] und weitere integriert werden. Es existieren derzeit verschiedene Programme, die prognostische Hinweise zu Lymphknotenmetastasierung, biochemischem Rezidiv

Therapieform erleichtern. Randomisierte Studien, die dies validieren, stehen bis dato noch aus.

1.5 Therapieoptionen

Prostatakarzinome werden heute aufgrund der verbesserten Diagnosemöglichkeiten, insbesondere durch die Einführung der PSA-Bestimmung, oft in einem frühen, klinisch lokalisierten Stadium diagnostiziert. Es bieten sich in diesem Stadium im Wesentlichen die radikale Prostatektomie, die perkutane Bestrahlung, die Brachytherapie, die Hormontherapie aber auch die sogenannte „wait and see“-Strategie an. Es gilt, für den Patienten die optimale Therapiestrategie festzulegen. Diese sollte sich in erster Linie an der erhofften Therapieeffektivität orientieren, aber nicht zuletzt auch an der zu erwartenden Lebensqualität nach Therapie, dem Alter und den Komorbiditäten des Patienten.

1.5.1 Kurative Therapieformen 1.5.1.1 Radikale Prostatektomie

Die radikale Prostatektomie ist heute immer noch die meist angewandte Methode in der Behandlung des lokalisierten Prostatakarzinoms. Bei der Operation wird die Prostata mit Kapsel, den Samenleiterampullen und den Samenblasen entfernt. Falls tumorchirurgisch sinnvoll, sollte das lateral der Prostata verlaufende Gefäß-Nervenbündel wegen besserer Erhaltung von Kontinenz und Erektionsfähigkeit geschont werden.

Es kommen drei unterschiedliche Zugangswege zur Anwendung, die in Bezug auf Tumorkontrolle und Nebenwirkungen fast gleichwertig sind und deren Auswahl daher vorrangig von den Wünschen des Patienten und den Fertigkeiten des Chirurgen abhängt:

Suprapubische Radikale Prostatektomie

Der Zugang erfolgt durch einen medianen Unterbauchschnitt vom Bauchnabel zur Symphyse. Er ist rein extraperitoneal und erlaubt die iliakale Lymphadenektomie in derselben Sitzung. Nachteile sind die potentiell stärkeren Blutverluste, als bei

den anderen Verfahren, der postoperative Wundschmerz und die Gefahr der Hämatombildung und Wundinfektion.

Laparoskopische Radikale Prostatektomie

Hierbei werden über fünf im Unterbauch angeordnete Zugänge zuerst die Samenleiter und Samenblasen und dann die Prostata exponiert und entfernt. Die gleichzeitige iliakale Lymphadenektomie ist möglich. Der Zugang kann extraperitoneal erfolgen, in der Regel wird jedoch der intraperitoneale Zugang bevorzugt. Dies birgt das Risiko der Verletzung intraperitoneal gelegener Organe, ausserdem ist der Eingriff technisch sehr anspruchsvoll und die Kosten für den technischen Aufwand sind vergleichsweise hoch. Vorteile sind die geringere Hospitalisationszeit, der geringere Blutverlust und die exakte Darstellbarkeit der Strukturen.

Perineale Radikale Prostatektomie

Bei der perinealen radikalen Prostatektomie wird der Patient in extremer Steinschnittlage gelagert. Der Zugang erfolgt durch einen bogenförmigen Schnitt zwischen Anus und Peniswurzel. Das Verfahren ermöglicht einen schnellen und direkten Zugang auf die Prostata mit übersichtlicher Darstellung der entsprechenden Strukturen, was insbesondere bei sehr adipösen Patienten von Vorteil gegenüber dem suprapubischen Zugang ist. Die Blutungsgefahr ist durch die Umgehung des blutreichen präprostatischen Plexus gering.

Allerdings ist die iliakale Lymphadenektomie nicht in gleicher Sitzung möglich. Bei sehr großer Prostata ist die Operation durch die räumlichen Verhältnisse technisch schwer.

1.5.1.2 Perkutane Bestrahlung

Die Strahlentherapie hat in den letzten Jahren ausgeprägte Weiterentwicklungen erfahren und sich als Alternative zur radikalen Prostatektomie etabliert. Die Hauptvorteile sind neben einer moderaten Nebenwirkungsrate, insbesondere bezüglich Kontinenz und Erektionsfähigkeit, das fehlende operative bzw. anästhesiologische Risiko. Das macht die Strahlentherapie sowohl für ältere oder

der entsprechenden Software und die damit möglich gewordene Dosiseskalation haben zu einer starken Verbesserung der Tumorkontrollraten geführt. Die derzeit wichtigste Bestrahlungsmethode ist die 3D-konformale Bestrahlung. Bei dieser Technik wird der Bestrahlungsplan am Computer auf Basis von CT-Datensätzen kalkuliert. Die 4 Strahlenfelder werden an die vorgegebenen Zielvolumina angepasst, die Bestrahlung wird damit „konformal“. Aktuell wird das Prostatakarzinom mit Strahlendosen von 72 bis 76 Gy behandelt, mit akzeptablen Nebenwirkungsraten auf Rektum und Blase.

Die Entwicklung der intensitätsmodulierten Bestrahlung, IMRT, entstand aus der Fragestellung, wie man Bestrahlungsgeräte und Planungssysteme technologisch so weiterentwickeln kann, daß die Dosiseskalation fortgesetzt werden kann, ohne wiederum einer verstärkten Toxizität zu begegnen. Die CT-gesteuerte Bestrahlungsplanung, sowie die Modulation der Bestrahlungsintensität und Blendenweite während der Bestrahlung bewirken, auch in geometrisch komplexen Arealen wie dem Becken, eine verbesserte Konformalität. Umliegendes Gewebe, insbesondere Rektum und Blase, sollen geschont werden. Daraus folgt die Annahme, daß die Toxizität trotz höherer Strahlendosen auf das Tumorgewebe (je nach Risikoprofil zwischen 76 und 82 Gy) nicht erhöht, eventuell sogar geringer ist. Diese Form der Bestrahlung wird an der Klinik für Strahlentherapie der Charité, Campus Mitte, derzeit als alternative Therapieoption angeboten.

Die häufigsten Nebenwirkungen betreffen bei der Bestrahlung der Prostata das gastrointestinale und das urogenitale System. So treten akut gehäuft verstärkter Harn- und Stuhldrang oder eine Proktitis auf. Die Behandlung erfolgt dann symptomatisch, in der Regel erholt sich der Patient in den ersten Wochen nach Bestrahlungsende. Spätnebenwirkungen sind selten und meist geringgradig, können aber auch noch nach Jahren auftreten. Sie beinhalten Impotenz, wobei die Genese wegen häufig gleichzeitiger Androgenablation oftmals nicht zu klären ist, Störungen der Defäkation sowie Miktion und, seltener, Inkontinenz. Rektale Blutungen, die kauterisiert werden müssen oder Bluttransfusionen bedürfen, sind rar. Sehr selten sind Nebenwirkungen, die einer operativen Therapie bedürfen (z.B. Darmstenosen oder Fistelbildungen).

1.5.1.3 Interstitielle Brachytherapie

Die Low-Dose Rate Brachytherapie, auch Seedstherapie genannt, bei der umhüllte radioaktive Stäbchen direkt in das Zielgewebe eingebracht wird, ist eine Therapieoption für das frühe Prostatakarzinom und weist ähnliche rezidivfreie Überlebensraten auf, wie die radikale Prostatektomie und die externe Strahlentherapie, allerdings mit einem anderen Risiko- und Nebenwirkungsprofil. Die sogenannten „low-dose seeds“ verbleiben in der Prostata.

Bei der High-Dose-Rate Brachytherapie, die auch für Patienten mir höherem Risikoprofil geeignet ist, wird eine radioaktive Strahlenquelle in Hohlnadeln, welche in der Prostata platziert werden, eingebracht und die Bestrahlungsmenge in kurzer Zeit appliziert. Anschließend werden die Nadeln wieder entfernt. Bei beiden Methoden ist die Platzierung der radioaktiven Quellen durch Einsatz von t r a n s r e k t a l e m U l t r a s c h a l l , c o m p u t e r b a s i e r t e P l a n u n g u n d Stabilisierungsequipment sehr präzise geworden. Das Einbringen sowohl der Hochdosisquellen (in der Regel Iridium-192), als auch der Niedrigdosisquellen (normalerweise Iod-125- oder Palladium-103-Seeds) erfolgt unter Lokal- oder Allgemeinanästhesie von perineal, unter transrektaler Ultraschallkontrolle.

Vorteil der interstitiellen Brachytherapie ist das Einbringen der Strahlendosis direkt in die Prostata. Die applizierte Dosis innerhalb der Prostata, und damit im Tumor, ist im Vergleich zur externen Radiatio erheblich größer. Die rektale Toxizität ist im Vergleich zur externen Radiatio gleich hoch, ebenso die neurovaskuläre Toxizität. Die Potenzerhaltung ist bei allen strahlentherapeutischen Verfahren durch die fehlende Manipulation an den paraprostatischen Gefäßnervenbündeln im Vergleich zur Radikaloperation verbessert. Allerdings bewirkt die Platzierung der Nadeln ein prostatisches Ödem, und dadurch erhöhte urogenitale Toxizität, es kann zur Erhöhung der Miktionsfrequenz, Dysurie und eventuell Harnverhalt kommen.

Bei sehr großer Prostata oder schwierigem anatomischen Zugang durch knöcherne Obstruktion kann die Nadelplatzierung erschwert sein. In diesem Fall kann eine Hormontherapie prae implantationem eine Größenreduktion und damit

Seeds-Migration. Der Effekt dieser potentiellen dosimetrischen Ungleichmäßigkeiten bleibt noch zu evaluieren. Einige Autoren empfehlen daher bei zu erwartender Dosisunregelmässigkeit oder Hochrisikoerkrankung eine zusätzliche perkutane Bestrahlung in geringer Dosis[34_].

1.5.2 Palliative Therapieformen 1.5.2.1 Alleinige Hormontherapie

Die Beobachtung, dass Prostatakarzinomzellen häufig hormonsensitiv sind, also daß sie auf einen Entzug männlicher Geschlechtshormone mit dem Eintritt in den kontrollierten Zelltod reagieren können, hat dazu geführt, hormonablative Mechanismen in die Therapie des Prostatakarzinoms mit einzubeziehen. Ursprünglich wurde dies durch Orchiektomie erreicht, heute handelt es sich meist um eine chemische Kastration, durch Inhibition der Bildung von Testosteron, oder durch Blockierung seiner Wirkung. Die Substanzklassen, die dies ermöglichen, sind Östrogene, Progestagene, Gonadotropinreleasing Hormone (GnRH) –Analoga, GnRH-Antagonisten sowie Antiandrogene. Ein übliches Therapieregime ist die Kombination eines Antiandrogens mit einem GnRH-Analogon, zur vollständigen Androgenblockade. Die Hormontherapie ist keine kurative Therapie, es können jedoch in Einzelfällen lang anhaltend gute PSA-Kontrollraten beobachtet werden. Die mediane Wirksamkeit liegt im Bereich von ca. 3 Jahren; nach dieser Zeit kommt es trotz Hormontherapie zu einem PSA-Anstieg. Übliche Nebenwirkungen der hormonablativen Therapie sind Verlust von Libido und Erektionsfähigkeit, Gewichtszunahme, Gynäkomastie, Leberfunktionsstörungen, psychische Störungen, Reduktion der Muskelmasse und Osteoporose. Diese Nebenwirkungen sind bei der kurzzeitigen Therapiedauer beim lokalisierten PCa meist mild und nur vorübergehend (im Gegensatz zur Langzeithormontherapie bei fortgeschrittenem Tumorstadium).

Zusammen mit einer externen Strahlenbehandlung können Hormone neoadjuvant (vor lokaler Therapie, zum „Downstaging“), simultan oder adjuvant (unmittelbar nach lokaler Therapie) eingesetzt werden. Bei Patienten mit hohem Risiko ist die Kombination mit lokaler Therapie für einen Langzeiteffekt unerlässlich.

Mit der Kombinationsbehandlung wurden eine signifikant verbesserte lokale Kontrolle, PSA-Rezidivfreiheit, verbessertes metastasenfreies Überleben und sogar eine Verlängerung des Gesamtüberlebens im Vergleich zur Strahlentherapie alleine nachgewiesen. Der Grund liegt wahrscheinlich in der unabhängigen, additiven Wirkungsweise.

1.5.2.2 Chemotherapie

Trotz initial positiven Ansprechens auf eine Hormontherapie erfolgt bei fast allen Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom zu einem gewissen Zeitpunkt eine Krankheitsprogression. Die meisten Tumoren zeigen innerhalb von 18 bis 24 Monaten ein hormonrefraktäres Verhalten. In der Vergangenheit waren die Therapieoptionen für Männer, die dieses Stadium der Krankheit erreicht haben, limitiert und die Prognose schlecht, mit einer mittleren Überlebenszeit von 12 bis 16 Monaten.

Während eine systemische Therapie sich bei vielen anderen Tumoren effektiv zeigte, konnte für das Prostatakarzinom lange Zeit für keine Einzelsubstanz oder Substanzkombination lebensverlängernde Wirkung gezeigt werden, so dass die Chemotherapie als toxisch und ineffektiv angesehen und nahezu verlassen wurde. Erst neuere Fortschritte im Verständnis und klinischen Einsatz systemischer Therapiestrategien haben zur Identifizierung chemotherapeutischer Optionen geführt, die zu Lebensverlängerung und verbesserter Lebensqualität führen können.

So hat der traditionelle Therapiestandard aus Prednison® und Mitoxantron®, entgegen früherer Annahmen, einen palliativen Effekt bei Patienten mit a n d r o g e n u n a b h ä n g i g e m P r o s t a t a k a r z i n o m , m i t v e r b e s s e r t e n Lebensqualitätsdaten, verzögerter Krankheitsprogression sowie längerer Zeit bis Therapieversagen.

Docetaxel®-basierte Therapien versprechen verbesserte Überlebensraten, verlängerte Zeit bis zur Krankheitsprogression, bessere Schmerz- und PSA-Kontrolle im Vergleich zu Prednison®/Mitoxantron®, was sie zu einer potentiellen

Verbesserung der Therapie entspricht, steht jedoch noch aus.

1.5.3 Watchful Waiting

Da der natürliche Krankheitsverlauf des Prostatakarzinoms sehr lang ist und viele Patienten mit neu diagnostiziertem PCa schon älter sind, muss die Entscheidung, den Patienten einer bestimmten Therapie zuzuführen, sorgfältig im Kontext seiner voraussichtlichen Lebenserwartung und eventuellen Begleiterkrankungen abgewägt werden. Ebenso müssen die potentiell schwerwiegenden Beeinträchtigungen durch die Therapie bzw. jene, die durch Tumorwachstum und -progression entstünden, berücksichtigt werden. Nicht zuletzt sollten auch die psychologischen „Nebenwirkungen“, die beim Watchful Waiting vor dem Hintergrund einer latent bestehenden Krebserkrankung möglich sind, abgewogen weden.

Bei Patienten mit niedrigem Tumorstadium und kurzer Lebenserwartung kann Watchful Waiting angebracht sein. Bei Patienten mit mittel- bis hochgradigem Stadium hingegen besteht ein substantielles Risiko der frühen Tumorprogression, falls keine lokale- und/ oder systemische Therapie eingeleitet wird.

Es existiert derzeit noch kein einheitlicher Konsensus darüber, welche Patienten beobachtet werden können und welche einer Therapie zugeführt werden sollen. Die oben genannten Entwicklungen zur Prädiktion des Risikos der Tumorprogression werden möglicherweise in Zukunft eine individualisierte Entscheidung über die durchzuführende Therapie ermöglichen.

2

Aufgabenstellung

Anhand einer Matched-Pair-Analyse soll in dieser Studie untersucht werden, ob die Toxizität durch Bestrahlung des Prostatakarzinoms in IMRT-Technik vergleichbar ist mit der Toxizität, die bei herkömmlicher 3D-konformaler Bestrahlung beobachtet wird. Der therapeutische Stellenwert der IMRT im Vergleich zur 3D-konformalen Bestrahlung soll diskutiert werden.

Es wird postuliert, dass eine hohe Dosis bei der Bestrahlung des Prostatakarzinoms eine verbesserte Tumorkontrolle und verbesserte Langzeitüberlebensraten zur Folge hat. Die 3D-konformale Bestrahlung hat im Sinne dieser Dosiseskalation zu guten Tumorkontrollraten mit akzeptablem Nebenwirkungsprofil geführt.

Die IMRT verspricht eine weiter verbesserte Organkonformalität und dadurch die Möglichkeit, die Dosiseskalation fortzusetzen, ohne die Toxizitätsraten zu erhöhen. Die erhöhte Strahlendosis soll zu einer weitergehenden Verbesserung der Tumorkontrollraten führen.

An der Klinik für Strahlentherapie de Charité Berlin, Campus Mitte, wird die IMRT derzeit als alternative Therapie angeboten. Diese Studie soll die oben genannten Annahmen anhand einer Matched-Pair-Analyse an Patienten, die in IMRT- bzw. herkömmlicher 3D-konformaler Technik bestrahlt wurden, verifizieren.

3

Material und Methoden

Im Rahmen dieser Untersuchung wurden die Daten von 97 Patienten erfasst, die in der Klinik für Strahlentherapie der Charité, Campus Mitte (CCM) zwischen August 2000 und Oktober 2003 wegen eines Prostatakarzinoms in intensitätsmodulierter Technik bestrahlt wurden. Diesen Patienten wurden im Rahmen einer Matched-Pair-Analyse insgesamt 91 Patienten zugeordnet, die aus gleicher Indikation in 3D-konformaler Technik im Zeitraum 2000 bis 2003 bestrahlt wurden. Es erfolgte eine Analyse der akuten und späten Toxizität, sowie der statistische Vergleich der beiden Patientengruppen. Eine systematische Analyse der Literatur erlaubte den Vergleich und die kritische Wertung der gewonnenen Ergebnisse.

3.1 Bestrahlung von Patienten mit Prostatakarzinom in der

Klinik für Strahlentherapie der Charité, Campus Mitte

Die Diagnose Prostatakarzinom stützte sich bei allen Patienten auf die digital-rektale Untersuchung, die Bestimmung des PSA-Wertes sowie die pathologische Untersuchung von Prostatastanzbiopsien, deren Anzahl bei mindestens sechs, gewöhnlich bei acht oder mehr Stanzen lag.

Jeder Patient erhielt zur Einschätzung der Schwere der klinischen Symptomatik den sog. IPSS (International Prostate Symptom Score) – Fragebogen, der anhand von 8 Fragen zum klinischen Befinden einen Score ermittelt [35].

Patienten mit schwerer Symptomatik sollten vor Zuführung zur Radiatio erst urologisch therapiert werden, bis diese gebessert ist. Dies diente der Minimierung potentiell verstärkter urogenitaler Nebenwirkungen.

Desweiteren wurde anhand der sogenannten „Partin-Tabellen“ [25_{], die das}

klinische Tumorstadium, den PSA Wert und den Gleason Score berücksichtigen, die Wahrscheinlichkeit des Vorliegens einer Kapselpenetration, einer Samenblaseninfiltration oder eines Lymphknotenbefalls bestimmt. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko eines Lymphknotenbefalls (>10%) wurde eine laparoskopische pelvine Lymphadenektomie (pLAE) prae radiationem angestrebt. Lag zusätzlich ein erhöhtes Rezidiv- und Metastasierungsrisiko vor, wurde nach

der pLAE eine Hormontherapie begonnen, je nach Schwere von 3 Monate neoadjuvant bis Ende der Bestrahlung bis hin zu adjuvanter Hormontherapie für ca. 2 Jahre.

Neben dem Risikoprofil des Patienten wurden zur Festlegung des definitiven Therapiekonzeptes individuelle Faktoren berücksichtigt. Hierzu zählten der Allgemeinzustand (Karnofsky-Index), der IPSS, das Alter bzw. die Lebenserwartung, Vorerkrankungen wie Diabetes mellitus, arterielle Hypertonie, pAVK, Darmerkrankungen sowie Voroperationen, z.B. TURP oder andere Eingriffe am Urogenitaltrakt.

3.1.1 Technik

Das IMRT-Bestrahlungssystem in der Klinik für Strahlentherapie der Charité, Campus Mitte (CCM) ist ein Bestandteil des Systems für 3D-konformale Bestrahlung. Es besteht aus einem Marconi CT und zwei Marconi AcqSim Workstations zur Konturierung, virtuellen Simulation und DRR-Berechnung (DRR:

Digitally Reconstructed Radiographs). Desweiteren einem Ximatron CX Simulator; 2 Cadplan® v6.35 Workstations zur 3D-Bestrahlungsplanung; 3 Varian Linacs (6 und 20 MV Strahlen), jeweils ausgestattet mit einem 52-leaf multi leaf collimator

(MLC) und einem Mark2 LC250® portal imager. Die Behandlungsverifikation

erfolgt mit Varis/Vision®, seit Mai 2001 aktualisiert zu Gen6, v6.1.

Die Kernkomponenten der IMRT sind die drei Anwendungen: Helios – zur inversen Bestrahlungsplanung, der LMC – Leaf Motion Calculator und der dMLC –

dynamic Multi Leaf Collimator. Um die Integration von Konturierung, Planung und

Verifizierung zu verbessern, wurde das Helios® Software-System Anfang 2003 durch Eclipse®-Software (beides Varian Medical Systems) ersetzt.

Es existieren zwei Methoden der Applikation einer IMRT: die segmented Multi Leaf Collimator (sMLC) – Methode, auch als „step and shoot“ – Technik bekannt, und die dynamic Multi Leaf Collimator (dMLC) – Methode, auch „sliding window technique“ genannt.

Bei der ersteren erfolgt die Modulation des Bestrahlungsfeldes, indem die Lamellenposition des Kollimators stufenweise verändert wird. Hingegen ist bei der letzteren Methode, die derzeit in der Klinik für Strahlentherapie des CCM für die Bestrahlung der Prostata Anwendung findet, die kontinuierliche Veränderung der Lamellenposition während Bestrahlung möglich.

Abbildung 1: Dynamic Motion Leaf Collimator (©Varian Medical Systems). Erkennbar hier die Kollimatoröffnung, die durch Beweglichkeit der einzelnen Lamellen („Leafs“) variiert wird.

Dies resultiert in einer höheren Homogenität des Bestrahlungsfeldes. Außerdem verkürzt sich die Behandlungszeit.

3.1.2 Qualitätssicherung

Die Qualitätssicherung besteht aus zwei Teilen – der klinischen Qualitätssicherung einerseits und der physikalischen Qualitätssicherung andererseits.

3.1.2.1 Klinische Qualitätssicherung

Die klinische Qualitätssicherung beginnt mit der Entscheidung über die adäquate Therapiemethode für jeden Patienten. Wie oben erwähnt, wurde ausgehend vom Risikoprofil des Patienten eventuell eine laparoskopische Lymphadenektomie eingeplant und unter Umständen durch Hormontherapie ergänzt. Bei ausgeprägter klinischer Symptomatik wurde eine urologische Vorbehandlung angestrebt, bevor die strahlentherapeutische Planung initiiert wurde.

Die Entscheidung, ob ein Patient in IMRT-Technik bestrahlt werden konnte, hing neben der Verfügbarkeit freier Valenzen von den Einschlusskriterien für diese Methode ab. Dies waren:

• Alter < 70 Jahre (bzw. Lebenserwartung > 10 Jahre) • Karnofsky-Index > 80%

• BMI < 30

• schriftlich erklärtes Einverständnis des Patienten sowie zu erwartende gute Compliance

Sollten diese Kriterien nicht vollständig erfüllt sein, wurde für den Patienten die 3D-konformale Bestrahlung eingeplant.

Die klinische Qualitätssicherung folgt nach der Entscheidung über die Therapiemethode einem Protokoll, das für jeden Patienten, unabhängig von der Bestrahlungsmethode, eingehalten wird. Es dient unter anderem der Minimierung der interfraktionellen Positionsunregelmäßigkeiten des Patienten bzw. der Prostata.

Vorgehensweise:

1. Vor CT-basierter Bestrahlungsplanung erhielt der Patient ein Klistier zur Darmentleerung, was eine „worst-risk“-Kalkulation erlaubte. Ein stuhlgefülltes Rektum während der Bestrahlung würde eine Schonung besonders der Rektumhinterwand bewirken, da es zu einer Distension der Rektumwand, insbesondere der Rektumhinterwand, in Richtung Sakrum kommt. Die Entleerung des Rektums zur Planung erlaubt somit eine Kalkulation unter den „ungünstigsten Bedingungen“. Dies trägt zu einer geringeren Strahlenbelastung des Rektums unter „realen Bedingungen“ bei.

2. Zwischen 30 und 90 Minuten vor CT-basierter Bestrahlungsplanung und jeder Bestrahlungsfraktion wurde der Patient dazu aufgefordert, zu urinieren und danach 1 Liter Wasser zu sich zu nehmen. Diese Flüssigkeit sollte bis zum Ende der Planungs– oder Bestrahlungsprozedur zurückgehalten werden. Um reproduzierbare Bedingungen zu schaffen. wurde der Patient nach jeder Bestrahlung dazu aufgefordert, in einen Meßbehälter zu urinieren. Die Volumina wurden jeweils mit dem Blasenvolumen während des Planungs-CT verglichen. Somit konnte die individuell erforderliche Trinkmenge vor Bestrahlung angepasst

3. Die Lagerung des Patienten bei Bestrahlungsplanung sowie bei Bestrahlung erfolgte mit Hilfe einer kommerziell erworbenen Beinschiene (Kneefix von Sinmed, Reeuwijk, Niederlande) in Rückenlage, die im Januar 2000 an der Strahlenklinik des CCM eingeführt wurde. Sie erlaubt eine akkurate Positionierung und gute Reproduzierbarkeit durch ein Abflachen der Wirbelsäule auf der Liegefläche sowie Entspannung der dorsocruralen Muskulatur, siehe Abbildung 2.

Abbildung 2: Beinschiene Kneefix von Sinmed, Niederlande, zur Patientenimmobilisierung in Rückenlage.

Eine zusätzliche Fixierung ist nicht notwendig. Der Patient faltet seine Hände über der Brust und legt seinen Kopf auf einem Kissen ab.

4. Auf Basis der Planungs-CT (4 mm Schichtdicke) erfolgt die Konturierung der Zielvolumina.

Das klinische Zielvolumen (CTV, clinical target volume) ergibt sich entsprechend des jeweiligen Risikoprofils (nach Partintafeln) eines Patienten wie folgt:

Geringes Risiko transkapsulären Wachstums (Risikogruppe 1): Prostata alleine. Mittleres Risiko transkapsulären Wachstums (Risikogruppe 2): Prostata + 5mm periprostatischer Saum. Hohes Risiko transkapsulären Wachstums und geringes Risiko für Samenblasenbefall (Risikogruppe 3): Prostata + periprostatischer Saum bis Beckenwand + Samenblasenbasis. Hohes Risiko für transkapsuläres Wachstum und für Samenblasenbefall (Risikogruppe 4): Prostata + periprostatischer Saum bis Beckenwand + Samenblasen.

Das Planungszielvolumen (PTV, planning target volume) ist definiert als klinisches Zielvolumen (CTV, clinical target volume), ergänzt durch einen Sicherheitssaum von 10 mm in alle Richtungen (ausser zwischen Prostata und Rektum, dort 6mm)

zur Kompensation der inter- und intrafraktionellen Prostatabewegungen oder Lagerungsungenauigkeiten, die zu systematischen Fehlern in der Bestrahlungsplanung führen können. Die Risikoorgane Rektum, Blase, Hüftköpfe werden separat konturiert.

5. Für die Risikoorgane werden die folgenden Dosis-Volumen-Beschränkungen eingehalten: <25% des Rektumvolumens dürfen > 70 Gy erhalten; <2% der Rektumhinterwand > 65 Gy; < 50% des Blasenvolumens > 70 Gy und < 10% der Femurköpfe dürfen > 52 Gy erhalten.

6. Die Bestrahlungsplanung sieht für die 3D-CRT Einzelfraktionen von 1,8 Gy vor, für die IMRT hingegen 1,8 Gy auf das PTV und 2,0 Gy auf das CTV.

Die Planung der Strahlenfelder erfolgt für die 3D-CRT im Sinne einer „Vorwärtsplanung“, das heißt, die Optimierung der Dosisverteilung erfolgt auf Zielvolumina, Risikoorgane werden primär nicht berücksichtigt. In der Charité handelt es sich um 4 Felder, die aus einem Winkel von 0°, 90°, 180° und 270° auf den Patienten ausgerichtet werden. Um die Dosisrestriktionen einzuhalten kann jedes Strahlenfeld bei der Planung modifiziert werden, beispielsweise durch das Einfügen einer lateralen Blockade zur Rektumschonung.

Bei der IMRT ermöglicht die integrierte Software Eclipse® die sog. „inverse Bestrahlungsplanung“: anhand spezieller Algorithmen werden auf der Basis der spezifizierten Zielvolumina unter besonderer Berücksichtigung der festgelegten Toleranzdosen der Risikoorgane die Fluenzmatrizen der einzelnen Bestrahlungsfelder errechnet. Es handelt sich hier um eine 5-Felder-Technik, wobei die Felder aus einem Winkel von 45°, 105°, 180°, 255° und 315° auf den Patienten gerichtet werden. Anders, als bei der herkömmlichen 3D-konformalen Bestrahlungsplanung liegen sich die Bestrahlungsfelder also nie genau gegenüber (siehe auch Abb. 3). Eine „manuelle“ Modifizierung der Strahlenfelder ist unnötig, da die Software die vorgegebenen Dosisrestriktionen berücksichtigt und über den

dynamic Motion Leaf Collimator in eine kontinuierliche Anpassung der

Abbildung 3: Beispiel eines Planungs-CT für 3D-CRT bzw. IMRT mit farbiger Darstellung der Zielvolumina.

7. Ausgehend von den Planungs-CT-Daten wurden „Digitally Reconstructed Radiographs“ (DRR) aus 0° und 90° errechnet und zu Dokumentationszwecken ausgedruckt.

8. Zur Überprüfung der Lagerungsgenauigkeit wurden täglich aus 0° und 90° „electronic portal images“ angefertigt. Hierzu dient der Mark2 LC250® portal

imager (siehe Abb. 4): einer mit amorphem Silizium beschichteten Platte, auf der

durch kurzzeitige Bestrahlung sehr geringer Intensität ein Bild ähnlich einem Röntgenbild entsteht. Dieses wird dem Planungscomputer übertragen und automatisch mit den DRR verglichen. Bei Abweichungen von >3 mm wurden Lagerungskorrekturen vor der Radiatio vorgenommen.

Abbildung 4: Linearbeschleuniger mit Mark2 LC250® portal imager. ©1999 Varian Medical Systems. Der Linearbeschleuniger (weiss, C-förmig) kann rotiert werden, oben sichtbar der Gerätekopf, der den Kollimator enthält. Die weisse Platte am unteren Schenkel des Gerätes entspricht dem Mark2 LC250® portal imager. In schwarz, horizontal ist die Patientenliegefläche erkennbar.

Da die Isozentrum-Markierungen an der Charité manuell auf der Haut markiert wurden und die häufige Erneuerung dieser Markierungen zu einem systematischen Fehler führen konnte, wurde einmal wöchentlich eine erneute Isozentrum-Verifizierung am Simulator durchgeführt.

Ebenfalls einmal wöchentlich wurde die Akuttoxizität gemäß CTCAE v3.0 [36] dokumentiert.

3.1.2.2 Physikalische Qualitätssicherung

Die physikalische Qualitätsicherung, die an der Klinik für Strahlentherapie des CCM durch Mitarbeiter der Abteilung für Medizinphysik der Charité sichergestellt wird, besteht aus 3 Teilen:

1. Feinjustierung des IMRT- bzw. 3D-CRT-Systems mit periodischer Anpassung der Planungsparameter, dosimetrischen Tests anhand von verschiedenen

2. Prozeduren zur maschinenbezogenen Qualitätssicherung: Tests zur mechanischen Präzision der statischen Testfelder sowie Tests zur dosimetrischen Präzision der dynamischen Testfelder. Für die dosimetrische Präzision ist vor allem die akkurate Positionierung der einzelnen Bleilamellen der Bestrahlungseinheit während des ganzen Bestrahlungsvorgangs von Bedeutung. Hierfür existieren standardisierte Prozeduren, die vom Hersteller der Geräte Varian vorgegeben sind. Hierdurch wird eine Präzision im Sub-Millimeter-Bereich gewährleistet.

3. Prozeduren zur patientenbezogenen Qualitätssicherung: Verifizierung der dosimetrischen Präzision des Bestrahlungsplans sowie der geplanten Bestrahlungsfelder.

3.1.3 Bestrahlung

Die IMRT wurde in der Klinik für Strahlentherapie der Charité Campus Mitte, je nach Risikoprofil (nach Partin), bis zu einer Gesamtdosis von 76 Gy bis 82 Gy durchgeführt, entsprechend 38 bis 41 Fraktionen zu je 2,0 Gy. Das entspricht einer Dosiseskalation von ca. 10 Prozent gegenüber der konventionellen 3D-konformalen Radiatio. Diese wurde mit gleicher Anzahl der Fraktionen, aber einer Einzeldosis von 1,8 Gy durchgeführt. Die Durchführung der Bestrahlung erfolgt üblicherweise an fünf Tagen pro Woche, über einen Zeitraum von ca. acht Wochen.

Die vorgesehenen Strahlendosen je Risikogruppe waren: Risikogruppe 1: 3D-CRT 70,2 Gy IMRT 76 Gy Risikogruppe 2: 3D-CRT 72,0 Gy IMRT 78 Gy Risikogruppe 3: 3D-CRT 73,8 Gy IMRT 80 Gy Risikogruppe 4: 3D-CRT 73,8 Gy IMRT 82 Gy

3.1.4 Follow-Up

Nach abgeschlossener Radiotherapie werden die Patienten in regelmäßigen Abständen (nach 3 Monaten, nach einem Jahr, danach jährlich) zur Nachuntersuchung einbestellt. Hierzu soll jeweils ein aktueller PSA-Wert

vorliegen, die Untersuchung fokussiert sich auf das urologische und allgemeine Befinden des Patienten sowie seine Therapiezufriedenheit. Die klinische Untersuchung beinhaltet die digital rektale Austastung. Etwaige noch bestehende Bestrahlungsnebenwirkungen werden anhand CTCAE v3.0 [36_{] dokumentiert.}

Zur Nachuntersuchung soll ein jeweils aktueller PSA-Wert vorliegen, um ein potentielles Rezidiv zu dokumentieren und eine entsprechende Therapie einleiten zu können.

3.2 Ausgangskollektiv

Im Rahmen dieser Untersuchung wurden die Daten aller Patienten erfasst, die in der Klinik für Strahlentherapie der Charité Berlin von August 2000 (klinische Implementierung der IMRT an der Charité) bis einschließlich November 2003 wegen Prostatakarzinom in intensitätsmodulierter Technik bestrahlt wurden. Es handelt sich um 97 Patienten.

3.2.1 Paarbildung (Matching)

Diesen Patienten konnten nach festgelegten Kriterien 91 Patienten zugeordnet werden, die aus gleicher Indikation in der klassischen 3D-konformalen Technik bestrahlt wurden. Für 6 mit IMRT behandelte Patienten konnte kein entsprechender Partner gefunden werden.

Die Kriterien zur Paarbildung waren: 1. iPSA: 0-10; 11-20 ; über 20 ng/ml 2. Tumorstadium: T1c - T2a; T2b; T3a 3. Gleason-Score: 2-6; 7; 8-10

4. Alter: +/- 4 Jahre

5. Bestrahlungszeitraum: +/- 2 Jahre, jedoch nicht vor 2000.

im selben Wertebereich liegen. Dies erhöhte die Homogenität im Risikoprofil der Matchingpartner. Im Folgenden werden die englisch- bzw. deutschsprachigen Begriffe low-risk / geringes Risiko, intermediate-risk / mittleres Risiko sowie high-risk / hohes Risiko äquivalent verwendet.

Zu 3.: Im Rahmen dieser Untersuchung wurden die pathologischen Berichte, die nach der Helpap-Einteilung („Pathologisch-urologischer Arbeitskreis“) oder nach WHO klassifiziert waren, an das Klassifikationssystem nach Gleason adaptiert, siehe Tab. 1. Hierbei wurde jeweils der schlechtere GS vergeben, falls zwei zur Auswahl standen (z.B. GS 6 für G IIa). Diese Möglichkeit der Umrechnung wurde von Helpap selbst erarbeitet [21].

Gleason Score Pathol.-urol. AK Mostofi/ WHO 2 G Ia G 1 3,4 G Ib 5,6 G IIa G 2 7 G IIb G 3 8,9 G IIIa 10 G IIIb

Tabelle 1: Äquivalenzen zwischen den Gradingsystemen (nach Helpap, B., 1998). Pathol.-urol.AK: pathologisch-urologischer Arbeitskreis, entspricht der Helpap-Klassifikation. WHO: World Health Organisation.

Zu 5.: Die Lagerung der Patienten zur Bestrahlungsvorbereitung und während der gesamten Therapie war für beide untersuchten Behandlungsgruppen identisch. Zum Jahr 2000 erfolgte in der Klinik für Strahlentherapie der Charité allerdings eine Umstellung der Lagerung der Patienten zur Bestrahlung, daher keine Berücksichtigung von Patienten, die vor 2000 therapiert wurden (siehe auch

detaillierte Beschreibung der Lagerung unter 3.1.2.1)

Patienten, welche die Therapie abbrachen oder die eine zusätzliche Behandlung erhielten, wie Afterloading, Hyperthermie oder Thermo-Seeds-Implantation, wurden für die Analyse nicht berücksichtigt.

Einer der IMRT-Patienten präsentierte sich mit einem T4-Tumor mit Infiltration der Blase. In dieser Situation ist eine Strahlentherapie jeglicher Art als rein palliativ anzusehen, sodass die Werte dieses Patienten nicht in die statistische Analyse eingeschlossen wurden, er wird als statistisch „fehlend“ betrachtet. Seine Kasuistik wird gesondert beschrieben (Kap. 4.6). Der Matchingpartner dieses Patienten hatte einen T3b-Tumor. Da in diesem Fall eine kurative Behandlung als Therapiestandard angesehen wird, wurden seine Daten verarbeitet.

3.2.2 Datenanalyse

Alle relevanten Basisdaten dieser insgesamt 188 Patienten wurden durch Bearbeitung der Patientenakten erfasst. Da bei allen Patienten eine engmaschige Nachsorge durchgeführt wird, umfassen diese neben der Patientenanamnese und Vorbefunden, insbesondere histopathologischen Befunden, auch Relevantes aus dem Bestrahlungszeitraum, sowie Follow-Up-Daten.

Fehlende Daten wurden telefonisch oder per post vom Patienten bzw. dem behandelnden Urologen eingeholt.

Als relevant erachtet wurden neben dem Alter, Bestrahlungszeitraum, Tumorstadium und Tumorgrading, initialem PSA-Wert und PSA-Verlauf nach Bestrahlung insbesondere die Akut- und Spättoxizität der Bestrahlung.

Als Akuttoxizität werden gemäß Definition [38] alle Nebenwirkungen bezeichnet, die während der Strahlenbehandlung auftreten und innerhalb von 90 Tagen nach Bestrahlungsbeginn wieder abklingen. Demgegenüber beschreibt die Spättoxizität jene Nebenwirkungen, die später als 90 Tage nach Therapiebeginn auftreten. Die Dokumentation der Toxizität erfolgte in der Klinik für Strahlentherapie der

Studie relevanten Punkte sind allerdings von keiner Änderung betroffen. Daher gibt es keine Unstimmigkeiten beim Vergleich älterer und neuerer Daten. [36, 37]. Die Erfassung der Toxizität erfolgt einmal prä-radiotherapeutisch, sowie während Bestrahlung einmal wöchentlich. Weiterhin erfolgt nach Bestrahlung ein Follow-Up: nach drei Monaten, nach einem Jahr und danach jährlich.

3.2.3 Fragebogen

Um einen Überblick über den aktuellen Status des Befindens aller Patienten zu gewinnen, wurde, in Anlehnung an standardisierte Fragebögen zu strahlenbedingter Toxizität, ein Fragebogen erarbeitet und an die Patienten versandt.

Die Patienten wurden unter anderem aufgefordert, ihren Urologen zu konsultieren bezüglich des aktuellen sowie vorhergehender, möglicherweise noch nicht in der Charité erfasster PSA-Werte. Ausserdem wurde nach der aktuellen medikamentösen Therapie, weiteren Erkrankungen und eventuell stattgehabter ärztlicher Behandlung gefragt. Um den aktuellen Status eventuell noch bestehender Bestrahlungsnebenwirkungen (im Sinne der Spättoxizität) zu erhalten, wurden die einzelnen Toxizitätsparameter im Multiple-Choice-Verfahren abgefragt. Hierbei entsprach Antwort „Nein“ jeweils CTCAE v3.0-Grad 0, unter „Ja“ wurde differenziert nach der Ausprägung des Symptoms gefragt, entsprechend der Common Terminology Criteria.

Zum Beispiel:

9.: Hatten Sie Blut im Urin? Ja / Nein wenn Ja:

1) minimale Blutung, Behandlung nicht erforderlich 2) stärkere Blutung, ärztliche Behandlung erforderlich

3) sehr starke Blutung, operative Therapie oder Transfusion erforderlich

Abschliessend wurden den Patienten die Fragen gestellt, ob sie sich ein weiteres Mal für die gewählte Therapie entschieden und ob sie sie weiterempfehlen würden.

Fehlende Informationen wurden telefonisch oder postal eingeholt. Insgesamt konnte hierdurch ein Rücklauf von 92,5% erzielt werden.

Bei ausgeprägten Krankheitserscheinungen wurde Rücksprache mit den behandelnden Ärzten gehalten, um zwischen bestrahlungs- und anderweitig bedingter Morbidität differenzieren zu können.

Da sich der Zeitraum des Fragebogenrücklaufs und der Nachforschungen über ca. drei Monate erstreckte, wurde ein Datum innerhalb dieses Zeitrahmens gewählt, das als der letzte Nachsorgetermin für alle Patienten, die den Fragebogen beantworteten, definiert wurde. Für die Patienten, die nicht antworteten, nicht erreichbar oder verstorben waren, wurde der letzte stattgehabte Nachsorgetermin in der Sprechstunde der Klinik für Strahlentherapie der Charité verwendet.

Siehe auch: vollständiger Fragebogen im Anhang

3.3 Systematische Literaturanalyse

In einer systematischen Literaturanalyse aus dem Zeitraum von 1990 bis 2006 wurden die relevanten Publikationen über Bestrahlung von Prostatakrebs hinsichtlich Dosiseskalation, Toxizität, Technik jeweils bei 3D-CRT und IMRT untersucht. Als Datenquellen wurden die folgenden elektronischen Datenbanken untersucht: PubMed: Medline und PreMedLine (National Institute of Health, USA), Medizinische Datenbanken im Internet: ScienceDirect, SpringerLink, UpToDate. Desweiteren erfolgte eine umfangreiche Internet-Suche, um eventuell vorhandene Texte nicht zu übersehen.

Die verwendeten Suchwörter waren: prostate, cancer, dose, dose escalation, toxicity, acute, late, 3d crt, imrt, technique, radiotherapy.

3.4 Studiendesign

Es handelt sich um eine prospektive Analyse von Akut- und Spättoxizität nach dosiseskalierter Radiotherapie des Prostatakarzinoms in IMRT- bzw. 3D-CRT-Technik. Die prospektive Erfassung der Toxizitätsdaten, Rezidivraten und Überlebensdaten wurde durch die wöchentliche Dokumentation während Bestrahlung bzw. das engmaschige Nachsorgeprogramm nach Bestrahlung sichergestellt. Die Erhebung aktueller Daten erfolgte durch Fragebogenversendung und telefonische Kontaktaufnahme. Die technischen Komponenten zur Bestrahlung wurden dem jeweiligen Stand der Weiterentwicklungen entsprechend ständig optimiert.

3.5 Statistik

Die Statistik wurde mit Unterstützung des Instituts für Medizinische Biometrie der Charité Berlin, Campus Mitte (Direktor bis 2005: Prof. Dr. Wernicke, seit 2006: Prof. Dr. Martus) durchgeführt.

Die statistischen Berechnungen erfolgten zum größten Teil mit SPSS für Windows Version 13.0 (SPSS Inc.). Die Berechnung des exakten McNemar-Tests wurde mit dem Statistikprogramm StatXact Version 4.0.1 (Cytel Software Corp.). Die nichtparametrische Analyse longitudinaler Daten wurde mit SAS Release 8.02 (SAS Institute Inc.) und dem SAS-IML Macro LD_F2 von Prof. E. Brunner, Univ. Göttingen, ausgeführt.

Die Tests für die Matched-Pair-Analyse wurden mit Tests für abhängige Stichproben durchgeführt. Die IMRT-Patienten und 3D-CRT-Patienten werden deshalb als abhängig betrachtet, weil sie über die beschriebenen Parameter miteinander „gematcht“ worden sind. In Abhängigkeit vom Datentyp waren dies der Wilcoxon-Test [39] (metrische Daten) oder der McNemar-Test (dichotome bzw. kategoriale Daten).

Auch der Vergleich eines Merkmals zu verschiedenen Zeitpunkten (prä-radiotherapeutisch zu Spätverlauf) erfolgte anhand des McNemar-Tests für abhängige Stichproben. Abhängig, weil es sich um ein Merkmal bei einem Patienten, nur zu verschiedenen Zeitpunkten handelt.

die Bonferroni-Holm-Korrektur durchgeführt.

Mit der nichtparametrischen Analyse longitudinaler Daten können Unterschiede im Zeitverlauf der Daten beider Gruppen (nicht einzeln für jede Gruppe), Unterschiede zwischen den Gruppen sowie Wechselwirkungen von Gruppen und Zeitverlauf nachgewiesen werden. Dieses Verfahren berücksichtigt nicht nur zwei Zeitpunkte (wie der Wilcoxon- bzw. der McNemar-Test), um Unterschiede im Zeitverlauf nachzuweisen, sondern sämtliche Zeitpunkte. Ebenso wird beim Test auf Unterschiede zwischen den Gruppen nicht nur zu einem Zeitpunkt getestet, sondern über den gesamten Zeitverlauf.

Für den Wilcoxon-Test und den McNemar-Test wurden exakte Methoden verwendet. Bei allen Tests wurden signifikante Unterschiede für einen p-Wert <0.05 festgelegt.

Die grafische Darstellung erfolgte unter anderem anhand von Box-Plots [40]. Der Begriff Box-Plot bezeichnet eine Ordnungsstatistik, bei der die Daten der Größe nach geordnet sind. Der Median teilt die geordnete Reihe in zwei gleich große Teile. Er ist ein Maß für die Lage des Zentrums der Häufigkeitsverteilung für ordinale Merkmale. Gegenüber Ausreißern ist er resistent. Die Quartile geben an, wieviel Prozent der Werte unter- oder oberhalb der gewählten Position liegen. So liegen unterhalb des oberen Quartils Qo 75% und oberhalb 25% aller Werte.

In der Gruppe der IMRT-Patienten wird ein Patient nicht in die Analyse miteinbezogen, er wird als fehlend betrachtet. Seine Kasuistik wird aufgrund der besonderen Risikokonstellation (T4-Patient, palliativer Ansatz der Radiatio) gesondert beschrieben. Da für 6 IMRT-Patienten eine Paarbildung nicht möglich war, werden in der Gruppe der 3D-CRT-Patienten diese 6 Patienten als fehlend betrachtet. Die Prozentangaben beziehen sich daher in beiden Gruppen auf 97 Patienten

3.6 Software

Die Selektion der Matching-Patienten erfolgte aus dem Epikrisen-Archiv im Intranet der Klinik für Strahlentherapie des CCM. Als Datenbank für die erhobenen Daten aus den Patientenakten und den beantworteten Fragebögen wurde Excel (Microsoft®) verwendet. Zur Verwaltung der Literatur diente EndNote® für Windows, Version 7.0. Zur Software für die statistischen Berechnungen siehe Kapitel 3.5. Da die Arbeit als „Digitale Dissertation“, einem Projekt der Humboldt Universität Berlin verfasst wurde, wurde die entsprechende Formatvorlage „dissertation-97“ in Word (Microsoft®) verwendet.

4

Ergebnisse

4.1 Patientengut

Im Zeitraum ab der klinischen Implementierung der IMRT an der Charité im April 2000 bis Ende November 2003 wurden in der Klinik für Strahlentherapie 97 Patienten wegen Prostatakarzinom in IMRT-Technik bestrahlt (im Folgenden als IMRT-Patienten bezeichnet).

Diesen Patienten konnten durch Matching 91 Patienten zugeordnet werden, die in 3D-konformaler Technik bestrahlt wurden (im Folgenden als 3D-CRT-Patienten bezeichnet). Es bestehen keine signifikanten Unterschiede zwischen den Merkmalen der beiden Gruppen.

Die Gesamtzahl der untersuchten Patienten beträgt 188. Die mittlere Follow-Up-Zeit beträgt 19,9 bzw. 19,1 Monate, mit einem Spektrum von 2 bis 45 bzw. 4 bis 54 Monaten.

4.1.1 Altersverteilung

Das Alter bei Bestrahlungsbeginn betrug für die IMRT-Patienten im Median 65,511 Jahre, für die 3D-CRT-Patienten 67,644 Jahre. Das Altersspektrum lag zwischen 44,6 und 78,9 Jahren, bzw. zwischen 46,5 und 77,6 Jahren mit einer Spannweite von 24,3 bzw. 31,1 Jahren. Der Mittelwert des Alters bei Bestrahlungsbeginn beträgt bei den IMRT-Patienten 65,556 Jahre und bei den 3D-CRT-Patienten 67,035 Jahre. Siehe auch Abbildung 4.

Das aktuelle Alter der IMRT-Patienten beträgt im Median 68,713 Jahre. Es liegt zwischen 48,1 und 82,0 Jahren mit einem Mittelwert von 68,569 Jahren.

Bei den 3D-CRT-Patienten beträgt das aktuelle Alter im Median 70,467 Jahre und liegt zwischen 49,2 Jahren und 81,8 Jahren. Der Mittelwert liegt bei 70,113 Jahren.

Die statistische Berechnung ergibt einen signifikanten Unterschied des Alters zwischen den Patienten und den Matches: p=0,001.

Abbildung 5: Boxplot des Alters vor Beginn der Strahlentherapie für beide Patientengruppen. RTX = Strahlentherapie; Beg. = Beginn.

4.1.2 Verteilung der Risikoparameter 4.1.2.1 Risikogruppen

Die Patienten wurden, wie beschrieben, in Risikogruppen eingeteilt, die den initialen PSA-Wert, den Gleason Score und das klinische Tumorstadium nach AJCC berücksichtigen.

Risiko (%) IMRT-Patienten 3D-CRT-Patienten p-Wert

low risk 36 (37,1%) 36 (37,1%)

intermediate risk 43 (44,8%) 43 (44,3%) p= 0,1447 ‚

high risk 17 (19,6%) 12 (12,4%)

Tabelle 2: Einteilung in Risikogruppen. Prozentangaben in Klammern.

Alter bei RTX-Beg.

(IMRT-Patienten)

Alter bei RTX-Beg. (Matches) 40,0 50,0 60,0 70,0 80,0

}

4.1.2.2 Tumorstadium IMRT-Patienten 3D-CRT-Patienten T-Stadium (AJCC 2002) T1b 1 (1,0%) 2 (2,1%) T1c 38 (39,2%) 36 (37,1%) T2a 27 (27,8%) 26 (26,8%) T2b 17 (17,5%) 15 (14,5%) T2c 2 (2,1%) 4 (4,1%) T3a 11 (11,3%) 7 (7,2%) T3b 0 1 (1,0%)

Tabelle 3: klinisches Tumorstadium nach AJCC 2002. AJCC = American Joint Comittee on Cancer.

Auf Basis der drei Bereiche des Tumorstadiums zur Risikoeinteilung bestehen keine signifikanten Unterschiede zwischen den zwei Gruppen: p= 0,5.

4.1.2.3 Initialer PSA-Wert

Der initiale Serum-PSA-Wert lag bei den IMRT-Patienten zwischen 0,9 ng/ml und 43,9 ng/ml mit einem Mittelwert von 8,915 ng/ml. Bei den 3D-CRT-Patienten lag er zwischen 0,3 ng/ml und 109 ng/ml mit einem Mittelwert von 9,765 ng/ml. Auf Basis der drei Bereiche für den PSA-Wert bestehen keine signifikanten Unterschiede zwischen den beiden Gruppen: p= 1,000. Siehe Tabelle 4.

IMRT-Patienten 3D-CRT-Patienten PSA initial < 10 ng/ml 68 (70,1%) 62 (63,9%) > 9,9 < 20 ng/ml 24 (24,7%) 25 (25,8%) >19,90 ng/ml 4 (4,1%) 4 (4,1%) Mittelwert 8,915 9,765 Median 22,4 54,75 Minimum 0,9 0,3 Maximum 43,9 109,0 Spannweite 43,0 108,7 Standardabweichung 7,0400 11,8831

4.1.2.4 Gleason Score

IMRT-Patienten 3D-CRT-Patienten Summe Gleason Score

2-6 72 (74,2%) 72 (74,2%)

7 19 (19,6%) 14 (14,4%)

8-10 5 (5,2%) 5 (5,2%)

Tabelle 5: Gleason Score, Verteilung in beiden Patientengruppen

Auf Basis der drei Bereiche für den Gleason Score bestehen keine signifikanten Unterschiede zwischen IMRT-Patienten und 3D-CRT-Patienten. p=1,000.

4.1.3 Radiatio

In Tabelle 6 ist dargestellt, wieviele Patienten mit der jeweiligen Strahlendosis bestrahlt wurden.

IMRT 3D-CRT

Dosis Patienten Dosis Patienten

≤ 78 Gy 36 ≤ 70,2 Gy 36

80-82 Gy 60 72-73,8 Gy 55

4.1.4 Follow-Up

Die mittlere Nachbeobachtungszeit beträgt bei den IMRT-Patienten 19,9 Monate und bei den 3D-CRT-Patienten 19,1 Monate, siehe auch Tabelle 7. Der Zeitpunkt des aktuellsten Follow-Up wurde als Zeitpunkt der Beantwortung des Fragebogens definiert. Insgesamt konnte dies für 92,5 % aller Patienten realisiert werden. Bezogen auf die IMRT-Patienten sind das 95,9 %, für die 3D-CRT-Patienten 89 %.

Drei 3D-CRT-Patienten waren zum Zeitpunkt der Fragebogenerstellung bereits verstorben, ein aktuelles Follow-Up daher nicht realisierbar. Für die Patienten, die den Fragebogen nicht beantworteten, wurde das Datum der letzten durchgeführten Nachsorgeuntersuchung als Zeitpunkt des aktuellsten Follow-Up definiert. IMRT-Patienten 3D-CRT-Patienten Follow-Up-Zeit (Monate) Mittelwert 19,947 19,131 Median 18,444 16,175 Minimum 2,0 4,5 Maximum 45,7 54,7 Spannweite 43,7 50,1 Standardabweichung 11,5835 13,0200