Untersuchungen zu Kobalt-katalysierten Diels-Alder-Reaktionen und [2+2+2]-Cycloadditionen

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Untersuchungen zu Kobalt-katalysierten

Diels-Alder-Reaktionen und

[2+2+2]-Cycloadditionen

Dissertation zur

Erlangung des Doktorgrades der Naturwissenschaften

(Dr. rer. nat.)

dem Fachbereich Chemie der Philipps-Universit¨at Marburg

vorgelegt von

Wilfried Hess aus Wiesbaden

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2007 angenommen.

Erstgutachter: Prof. Dr. Gerhard Hilt Zweitgutachter: Prof. Dr. Frank Glorius

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Danksagung

Mein besonderer Dank gilt Herrn Prof. Dr. Gerhard Hilt f¨ur die interessante Themen-stellung und die gute Betreuung w¨ahrend der Arbeit.

Für die Übernahme des Zweitgutachtens möchte ich mich bei Herrn Prof. Dr. Frank Glorius herzlich bedanken. Desweiteren möchte ich mich für die Bereitschaft von Herrn Prof. Dr. Martin Bröring und Herrn Prof. Dr. Andreas Seubert bedanken, sich als Prüfer zur Verfügung zu stellen.

Bei meinem Laborkollegen Christoph Hengst möchte ich mich für die hervorragen-de und reibungslose Zusammenarbeit bedanken. Den übrigen Mitgliedern des AK Hilt, Jonas Treutwein und Judith Janikowski danke ich sowohl für die angenehme Zusammen-arbeit, die Unterstützung in und außerhalb der Universität, sowie für das Korrekturlesen dieser Arbeit.

Den ehemaligen Mitgliedern des AK Hilt, Steffen Lüers, Philipp Schorr, Sabrina Mor-neweg, Iris Kieltsch, Thomas Vogler, Sebastian Würtz, Yvonne Gnas, Maja Heitbaum, Christian Walter, Katrin Hasse, Fabrizio Galbiati, Johannes Teichert, Vesal Naseri und Patrick Bolze danke ich für das angenehme Arbeitsklima in diesem besten aller Arbeits-kreise. Desweiteren danke ich Martina Pfeiffer für die freundliche und gute Zusammen-arbeit.

Außerdem danke ich den Mitgliedern der Service-Abteilungen des Fachbereichs Che-mie.

Mein größter Dank gilt meiner Familie und meinen Freunden, ohne deren Unterst¨ utz-ung mein Studium sowie die vorliegende Arbeit nicht möglich gewesen wäre.

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Im Rahmen dieser Arbeit sind bisher folgende Ver¨offentlichungen erschienen: G. Hilt, T. Vogler, W. Hess, F. Galbiati Chem. Commun. 2005, 1474-1475.

”A Simple Cobalt Catalyst System for the Efficient and Regioselective Cyclotrimerisa-tion of Alkynes”.

G. Hilt, W. Hess, T. Vogler, C. Hengst J. Organomet. Chem. 2005, 690, 5170-5181. ”Ligand and Solvent Effects on Cobalt(I)-catalysed Reactions: Alkyne Dimerisation ver-sus [2+2+2]-Cyclotrimerisation verver-sus Diels-Alder Reaction verver-sus [4+2+2]-Cycloaddi-tion”.

G. Hilt, W. Hess, K. Harms Org. Lett. 2006, 8, 3287-3290.

”Asymmetric Cobalt-catalyzed Diels-Alder Reaction of a Boron-functionalized 1,3-Diene with Alkynes”.

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Inhaltsverzeichnis

1 Einleitung 1 1.1 Die Diels-Alder-Reaktion . . . 1 1.2 Ubergangsmetall-katalysierte Diels-Alder-Reaktion . . . .¨ 3 1.3 Kobalt-katalysierte Cycloadditionen . . . 6 1.4 Der Hilt-Katalysator . . . 6

1.5 Homo-Diels-Alder-Reaktion und [4+2+2]-Cycloaddition mit Norborna-dienen . . . 8

1.6 Domino-Diels-Alder-Allylierungs-Reaktionssequenz . . . 9

1.7 Die Kobalt-katalysierte Hydrovinylierung . . . 10

1.8 Die Kobalt-katalysierte [4+2+2]-Cycloaddition . . . 11

1.9 Die Kobalt-katalysierte [6+2]-Cycloaddition von Dienen mit Alkinen . . . 11

1.10 Die Kobalt-katalysierte [2+2+2]-Cycloaddition von Dienen mit Alkinen . 12 1.11 ¨Ubergangsmetall-katalysierte Cyclotrimerisierung von Alkinen . . . 13

1.12 Mechanismus der ¨Ubergangsmetall-katalysierten Cyclotrimerisierung von Alkinen . . . 13

1.13 Intermolekulare Cyclotrimerisierung von Alkinen . . . 15

1.14 Intramolekulare Cyclotrimerisierung von Alkinen . . . 17

2 Aufgabenstellung 21 3 Ergebnisse und Diskussion 23 3.1 Diels-Alder-Allylierungs-Reaktion . . . 23

3.1.1 Synthese des Bordiens . . . 24

3.1.2 Umsetzungen des Bordiens 1 mit Phenylacetylen und 4-Chlorbenz-aldehyd oder 4-Nitrobenz4-Chlorbenz-aldehyd . . . 24

3.1.3 Umsetzungen des Bordiens 1 mit Trimethylsilylacetylen und ver-schiedenen Aldehyden . . . 26

3.1.4 Umsetzungen mit anderen Alkinen . . . 30

3.1.5 Enantioselektive Reaktionssequenz . . . 31

3.2 Selenhaltige Verbindungen in der Kobalt-katalysierten Diels-Alder-Reaktion 34 3.2.1 Untersuchungen 1-Arylselenyl-substituierter Alkine . . . 34

3.2.2 Umsetzungen mit 1-Phenylselenylhexin (26) . . . 34

3.2.3 Untersuchungen mit Phenylpropargylselenid (32) . . . 36

3.3 Die [2+2+2]-Cycloaddition zwischen Alkinen und Dienen . . . 39

3.3.1 Untersuchung des Einflusses des L¨osungsmittels auf die [2+2+2]-Cycloaddition . . . 39

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3.3.2 Untersuchung des Kobalt(bis(diphenylphosphino)benzol)dibromides 41

3.3.3 Variation des Katalysatorsystems . . . 44

3.3.4 Variation der Alkine und Diene/Alkene in der [2+2+2]-Cycloaddition 48 3.3.5 Oxidation von 5-Methyl-1,4-diphenyl-5-vinyl-1,3-cyclohexadien (34) 52 3.3.6 Mechanismus der Kobalt-katalysierten [2+2+2]-Cycloaddition von Alkinen mit Dienen . . . 53

3.4 Die Kobalt-katalysierte Cyclotrimerisierung von Alkinen . . . 55

3.4.1 Erste Untersuchungen ausgehend vom Hilt-Katalysator . . . 55

3.4.2 Untersuchungen des L¨osungsmitteleinflusses . . . 58

3.4.3 Variation der Liganden . . . 60

3.4.4 Mechanistische Betrachtungen zur Regioselektivit¨at der Cyclotri-merisierung . . . 66

3.4.5 Variation des Alkins . . . 67

3.4.6 Untersuchung von Schwefel-basierten Liganden . . . 69

3.4.7 Cyclotrimerisierung substituierter Phenylacetylene . . . 71

3.4.8 Cyclotrimersierung komplexer Diine . . . 75

4 Zusammenfassung 79 5 Experimenteller Teil 83 5.1 Ger¨ate . . . 83

5.2 Allgemeine Arbeitsvorschriften . . . 85

5.3 Synthesevorschriften . . . 86

5.3.1 Synthese der Edukte f¨ur die Diels-Alder-Reaktion mit Bor-substi-tuierten Dienen . . . 86

5.3.2 Produkte der Diels-Alder-Allylierungs-Reaktionssequenz . . . 90

5.3.3 Synthese der Selen-substituierten Alkine . . . 102

5.3.4 Diels-Alder-Reaktionen der Selen-substituierten Alkine . . . 105

5.3.5 Synthese der Edukte f¨ur die Kobalt-katalysierte [2+2+2]-Cyclo-addition . . . 107

5.3.6 Produkte der Kobalt-katalysierten [2+2+2]-Cycloaddition . . . 108

5.3.7 Darstellung der Schwefel-Liganden f¨ur die Kobalt-katalysierte Cy-clotrimerisierung von Alkinen . . . 110

5.3.8 Synthese der Edukte f¨ur die Kobalt-katalysierte Cyclotrimerisie-rung von Alkinen . . . 113 5.3.9 Produkte der Kobalt-katalysierten Cyclotrimerisierung von Alkinen 123

Abk¨urzungsverzeichnis 135

Kristallstrukturdaten 139

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1 Einleitung

1.1 Die Diels-Alder-Reaktion

Eine der bedeutendsten Reaktionen in der organischen Chemie zum Aufbau sechsglied-riger Ringsysteme ist die Diels-Alder-Reaktion. Dabei handelt es sich um eine [4+2]-Cycloaddition zwischen einem Dien sowie einem Alken oder Alkin, dem sogenannten Dienophil.1,2 R R R R + + ∆ ∆

Abbildung 1.1: Beispiele f¨ur Diels-Alder-Reaktionen

Die Reaktion verläuft konzertiert über einen sechsgliedrigen, pseudoaromatischen sechs π-Elektronen- Übergangszustand. Dabei werden drei Bindungen gelöst und eine π-Bindung sowie zwei σ-π-Bindungen neu geknüpft.

Die Diels-Alder-Reaktion ist stereospezifisch, d. h. die Stereoinformation in den beiden Edukten bleibt konserviert. Dies ist besonders nützlich, da hierbei bis zu vier Stereo-zentren in einem einzigen Reaktionsschritt aufgebaut werden können.3 Beim Einsatz cyclischer Diene werden bicyclische Verbindungen erhalten. Dabei werden vornehmlich die, gegenüber den exo-Produkten, thermodynamisch weniger stabileren endo-Produkte gebildet. Bei diesen stehen die Substituenten des ehemaligen Dienophils in Richtung der neugeknüpften Doppelbindung. Dies wird durch sekundäre Orbitalwechselwirkungen er-klärt, welche den entsprechenden Übergangszustand stabilisieren.

COOMe

COOMe H

+ 80 °C

91%

Abbildung 1.2: Endo-selektive Diels-Alder-Reaktion mit neutralem Elektronenbedarf Als mechanistisches Erklärungsmodell für die Diels-Alder-Reaktion hat sich die Grenz-orbitaltheorie (FMO-Theorie, frontier molecular orbital theory) bewährt. Dieses Modell geht von einer Wechselwirkung des höchsten besetzten (HOMO, highest occupied mo-lecular orbital) und des niedrigsten unbesetzten (LUMO, lowest unoccupied momo-lecular

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orbital) Molekülorbitals der beiden Reaktionspartner aus. Als entscheidendes Kriteri-um für die Reaktionsgeschwindigkeit und damit auch die Selektivität gilt hierbei der energetische Abstand der beiden Orbitale.

Somit lassen sich in diesem Modell bez¨uglich der elektronischen Verh¨altnisse Diels-Alder-Reaktionen mit normalem, neutralem und inversem Elektronenbedarf unterschei-den.3

E

_{Diels-Alder-Reaktion}

mit normalem e--Bedarf Diels-Alder-Reaktionmit neutralem e--Bedarf Diels-Alder-Reaktionmit inversem e--Bedarf

Dien Dienophil Dien Dienophil Dien Dienophil

Abbildung 1.3: Einteilung thermischer Diels-Alder-Reaktionen nach dem Elektronenbe-darf

Am verbreitetsten ist die Diels-Alder-Reaktion mit normalem Elektronenbedarf, bei welcher ein elektronenarmes Dienophil, mit einem entsprechend tiefliegenden LUMO, mit einem elektronenreichen Dien, welches ein hochliegedes HOMO besitzt, reagiert. Diese Reaktion kann je nach Struktur der beteiligten Edukte bei moderaten Tempera-turen durchgeführt werden und ist gut untersucht. Beim umgekehrten Fall, der Diels-Alder-Reaktion mit inversem Elektronenbedarf werden ein elektronenarmes Dien, mit tiefliegendem LUMO, und ein elektronenreiches Dienophil, welches somit ein hochliege-des HOMO besitzt, miteinander umgesetzt. Beide Reaktionen sind präparativ relativ gut zu beherrschen, da sie schnell ablaufen und eventuell katalytische Mengen Lewis-Säuren zur Erhöhung der Reaktivität und Selektivität eingesetzt werden können.4 Am schwie-rigsten zu beherrschen ist die Diels-Alder-Reaktion mit neutralem Elektronenbedarf. Bei dieser besitzen die beteiligten Molekülorbitale (MO) alle etwa ähnliche energetische Niveaus, so dass ein relativ großer Abstand resultiert, was sich durch eine geringe Re-aktivität bemerkbar macht. Desweiteren fehlen meist auch polare Substituenten, welche für eine Lewis-Säure-Aktivierung notwendig sind. Somit sind meist drastische Reak-tionsbedingungen erforderlich, um solche Reaktionen unter thermischen Bedingungen durchzuführen, welche meist mit Neben- oder Zersetzungsreaktionen einhergehen.5–8

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Werden unsymmetrische Diene oder Dienophile in der Diels-Alder-Reaktion einge-setzt, so können je nach Stellung der Substituenten im Übergangszustand zwei mögliche Produkte entstehen. Welches der beiden gebildet wird, lässt sich mit Hilfe der Woodward-Hoffmann-Regeln vorhersagen.4 _{Dazu sind die Orbitalkoeffizienten der beteiligten} Ato-me maßgebend. Die Wechselwirkung von AtoAto-men mit gleich großen Orbitalkoeffizienten ist energetisch günstiger als solche ungleicher Koeffizienten. Dadurch gilt im allgemei-nen bei einfachen Dieallgemei-nen und Dienophilen die ortho-para-Regel. Diese besagt, dass bei 1-substituierten Dienen bevorzugt das ortho-Produkt und bei 2-substituierten Dienen bevorzugt das para-Produkt gebildet wird.

Y Y R R Y R R Y Y R + + + Hauptprodukt Nebenprodukt Nebenprodukt Hauptprodukt + R Y

Abbildung 1.4: Die ortho/para-Regel bei Diels-Alder-Reaktionen

1.2 ¨

Ubergangsmetall-katalysierte Diels-Alder-Reaktion

Der Einsatz von Übergangsmetall-Katalysatoren in neutralen Diels-Alder-Reaktionen ermöglicht es, durch Wechselwirkung des Metalls mit den π-Systemen der Substrate die Aktivierungsenergie deutlich abzusenken und somit die Reaktion bei deutlich milderen Bedingungen durchzuführen. Da die Reaktanden am Metall koordinieren, handelt es sich nicht mehr um einen konzertierten, sondern um einen stufenweisen Mechanismus. In der Literatur sind eine Reihe von Übergangsmetallen, z. B. Eisen9–14_{, Rhodium}15–21_, Nickel22–27, Titan28 und Palladium29–31 für derartige Reaktionen beschrieben.

Die Umsetzung nichtaktivierter Diene und Dienophile war lange Zeit ein schwieriges Problem. So konnte tom Dieck11,12 _{erstmals zeigen, dass niedervalente} Eisenverbindun-gen (Fe(0)dad), welche aus Eisen(II)-Salzen und Diazadienen (dad) in situ durch Re-duktion mit Et3Al oder EtMgCl dargestellt werden können, die Diels-Alder-Reaktion zwischen einfachen Dienen und internen Alkinen katalysieren. Die Reaktivität und Se-lektivität wird durch Substituenten am Diazadien beeinflusst. Endständige Alkine gehen keine Diels-Alder-Reaktion ein, es wird lediglich die Cyclotrimerisierung des Alkins be-obachtet.

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R1 R2 R2 R 1 R2 R2 N N R R R1 = H, Me R2 = nAlkyl, SiMe3 Fe2+ oder Fe3+ Et3Al oder EtMgCl dad + 15 - 85% dad = RT - 90 °C R = Alkyl, Aryl

Abbildung 1.5: Eisen-katalysierte Diels-Alder-Reaktion nach tom Dieck

Chung21 setzte in seinen Arbeiten zur Diels-Alder-Reaktion den kationischen Rhodi-um-Komplex [(Naphthalin)Rh(COD)]BF4 ein, um sowohl endst¨andige als auch interne Alkine umzusetzen. Dabei werden die besten Ausbeuten mit symmetrischen Alkinen erzielt. R2 R 4 R5 R2 R3 R4 R5 R1 R3 R1 R1,R2, R3 = H, Me R4 = H, Me

R5 = nAlkyl, Ph, CH2Ph, SiMe3, CH2OTHP, CH2(Ferrocenyl)

[Rh(Naphthalin(COD)]BF4

+

28 - 98% RT - 40 °C

Abbildung 1.6: Rhodium-katalysierte Diels-Alder-Reaktion nach Chung

Ebenso k¨onnen andere kationische wie [Rh(COD)dppb]PF6, sowie neutrale Rhodi-umkomplexe wie Rh(PPh3)3Cl oder [Rh(P(iC3HF6)3)2]Cl in der ¨ Ubergangsmetall-kata-lysierten Diels-Alder-Reaktion eingesetzt werden.16,17

O O H 96% 10 mol% Rh(PPh3)3Cl CF3CH2OH 55 °C, 15 - 45 min

Abbildung 1.7: Rhodium-katalysierte intramolekulare Diels-Alder-Reaktion Wender publizierte f¨ur eine ¨ahnliche Reaktion ein auf Nickel(0) basierendes Kataly-satorsystem. Entweder wurde Ni(COD)2 eingesetzt oder der aktive Katalysator durch Reduktion von Nickel(II)-Salzen mit Alkylaluminiumverbindungen generiert.23,24,27

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O EtO2C O H EtO2C 67% Ni(acac)2 Et2AlOEt P(Oo-FPh)3 72 °C TMS TMS

Abbildung 1.8: Nickel-katalysierte intramolekulare Diels-Alder-Reaktion nach Wender Wender beschrieb ebenfalls die Anwendung dieses Systems zum Aufbau von Steroid-ger¨usten.23,24,27

Livinghouse verwendete ebenfalls das von ihm beschriebene Rhodium-Katalysator-system in intramolekularen Diels-Alder-Reaktionen von Dienen mit Alkinen. Unter Ver-wendung chiraler Bisphosphine ist somit eine enantioselektive Reaktion m¨oglich.16,18

O H O H Ph2P Ph2P 84%, 73% ee 10 mol% Rh(PPh3)3Cl, L* CF3CH2OH L* =

Abbildung 1.9: Rhodium-katalysierte enantioselektive, intramolekulare Diels-Alder-Reaktion nach Livinghouse

Desweiteren wurde von March28 ein analoges, auf Titan basierendes System beschrie-ben. Als Pr¨akatalysator wird Titantetrachlorid verwendet, welches mittels Trialkylalumi-niumverbindungen zum aktiven Titan(II) reduziert wird. Damit l¨asst sich unter anderem Bis(trimethylsilyl)acetylen mit 1,3-Dienen zu den entsprechenden Diels-Alder Produkten umsetzen. R2 SiMe3 SiMe3 R2 R3 SiMe3 SiMe3 R1 R3 R1 R4 R4 R1, R2, R3, R4 = H, Me TiCl4 Et2AlCl + 55 -78% 60 °C

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1.3 Kobalt-katalysierte Cycloadditionen

Auf Kobalt basierende Katalysatoren finden eine breite Anwendung in Cycloadditions-reaktionen. So werden z. B. Homo-Diels-Alder-Reaktionen, Trimerisierungen32–36 von Alkinen, [4+2+2]-Cycloadditionen (z. B. zwischen Norbornadien und Butadien) sowie neutrale Diels-Alder-Reaktionen mit Hilfe von Kobalt-Katalysatoren durchgef¨uhrt. Eine relativ einfache, in guten Ausbeuten durchzuf¨uhrende, Reaktion ist dabei die Homo-Diels-Alder-Reaktion. Die aktive Kobalt(I)-Spezies wird dabei aus einem Kobalt(II)-oder Kobalt(III)-Salz in Gegenwart eines Phosphinliganden mit verschiedenen Trialkyla-luminiumverbindungen37–44 oder Zink45 als Reduktionsmittel gebildet.

R2 R1 R1 R2 + R1, R2 = H, nAlkyl, Ar, (CH2)nOR Co(acac)3 dppe Et2AlCl RT - 60 °C 50 - 100%

Abbildung 1.11: Kobalt-katalysierte Homo-Diels-Alder-Reaktion nach Lautens

1.4 Der Hilt-Katalysator

Einen wesentlichen Beitrag auf dem Gebiet der Kobalt-katalysierten Cycloadditionen lei-stete Hilt mit der Einführung eines Katalysatorsystems, welches aus Co(dppe)Br2, Tetra-butylammoniumborhydrid (Bu4NBH4) und der Lewis-Säure Zinkiodid (ZnI2) besteht.46 Dieses leistungsfähige Katalysatorsystem ist in der Lage, neutrale (Homo-)Diels-Alder-Reaktionen von Dienen mit Alkinen sowie 1,4-Hydrovinylierungen zwischen Dienen und Alkenen durchzuführen.

Nach weiteren Untersuchungen wurde das Reduktionsmittel Bu4NBH4 durch das mil-dere Zink ersetzt.47 Das Katalysatorsystem zeichnet sich durch eine hohe Reaktivität, Selektivität, große Toleranz bezüglich funktioneller Gruppen sowie eine große Substrat-breite aus.

Neben einfachen Dienen können Alkoxy- und Bor-funktionalisierte Diene eingesetzt werden. Die Bandbreite einsetzbarer Dienophile erstreckt sich sowohl über endständige46 als auch interne Alkine,48 welche Bor-,49,50 Silizium-,51 Stickstoff-,52,53 Phosphor-,54 Sauerstoff-48 _{oder Schwefel-funktionalisiert}51,55 _{sein können.}

Durch einfache Variation des Liganden am Kobalt sind eine Reihe weiterer Cycload-ditionsreaktionen zug¨anglich, unter anderem Cyclotrimerisierung von Alkinen, [4+2+2]-Cycloadditionen, auf die sp¨ater noch genauer eingegangen wird.

Im Zusammenhang mit der Diels-Alder-Reaktion ist anzumerken, dass der Einsatz von z. B. 2-Pyridylmethaniminliganden oder Bipyridinliganden die Regioselektivit¨at der

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R1 R

2

R3

R1 R2

R3

R1 = Me, OMe, OTMS

R2, R3 = H, nAlkyl, Alkenyl, Alkinyl, Ar, CH2OMe, SiMe3, SPh, CH2SO2Ph, CH2NPhth, B(Catechol), CH2PPh3Br Co(dppe)Br2 ZnI2, Zn + 43 - 94% RT

Abbildung 1.12: Kobalt-katalysierte Diels-Alder-Reaktion nach Hilt

Kobalt-katalysierten Diels-Alder-Reaktion zugunsten des meta-Produktes, im Falle 2-substituierter Diene, verschiebt.56

R1 R

2

R1 R2

R1 = Me, OTMS

R2 = H, nAlkyl, Alkenyl, Ar, CH2OMe,

SiMe3,CH2SO2Ph, CH2NPhth 1) Co(L)Br2 ZnI2, Zn, Fe DCM, RT + 41 - 95% dr 80:10 - 99:1 2) DDQ, Benzol, RT L = N N R R = Aryl

Abbildung 1.13: Kobalt-katalysierte meta-selektive Diels-Alder-Reaktion nach Hilt F¨ur die katalytisch aktive Spezies wird ein kationischer Kobalt(I)-Komplex postuliert. Dieser wird durch Reduktion des Co(dppe)Br2 zum Co(dppe)Br und anschließende Bro-midabstraktion durch die Lewis-S¨aure ZnI2 gebildet.57

Co(II)(dppe)Br2

+ 1/2 Zn - 1/2 ZnBr2

Co(I)(dppe)Br + ZnI2

- ZnI2Br- [Co

(I)_(dppe)]+

replacemen

Abbildung 1.14: Generierung der aktiven Kobalt(I)-Spezies

Die Substrate (Dien und Dienophil) werden anschließend am Metall koordiniert und somit in räumliche Nähe zueinander gebracht. Der Mechanismus der Reaktion ist in folgender Abbildung dargestellt, die formalen Ladungen sind aus Gründen der ¨ Ubersicht-lichkeit weggelassen.

Prinzipiell stehen zwei Reaktionspfade zur Verfügung. Weg A beginnt mit einer oxida-tiven Addition des Dienes, so dass das Kobaltacyclopenten (II) entsteht. Anschließende Insertion des Alkins führt zum Kobaltaheptadien (III), aus dem durch reduktive Elimi-nierung das Produkt gebildet wird. Weg B verläuft über den Kobaltallyl-Komplex (IV), aus dem ebenfalls durch π-σ-Umlagerung das Kobaltaheptadien (III) entsteht, welches dann ebenfalls zum Produkt weiter reagiert.

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Ph Ph LXCo _CoL_X Ph Co LX Ph LXCo _Ph Ph + + CoLX - CoLX Weg A Weg B I II III IV X

Abbildung 1.15: Postulierter Mechanismus der Kobalt(I)-katalysierten Diels-Alder-Reaktion

1.5 Homo-Diels-Alder-Reaktion und [4+2+2]-Cycloaddition

mit Norbornadienen

Neben der Diels-Alder-Reaktion katalysiert der Hilt-Katalysator die Homo-Diels-Alder-Reaktion zwischen Norbornadien und einfachen Alkinen.46 Die Reaktion verl¨auft bei Raumtemperatur mit guten bis sehr guten Ausbeuten. Außerdem k¨onnen auch 1,3-Diine eingesetzt werden, wobei selektiv die Monoaddukte gebildet werden.58

R2

R1

R1 R2

+

R1, R2 = H, cHex, SiMe3, Alkinyl

Co(dppe)Br2

ZnI2, Bu4NBH4

RT

47 - 94%

Abbildung 1.16: Kobalt-katalysierte Homo-Diels-Alder-Reaktion nach Hilt Snyder verwendete ein dem Hilt-Katalysator sehr ¨ahnliches System zur [4+2+2]-Cyclo-addition von Norbornadienen und 1,3-Butadien. Von den dabei untersuchten Katalysa-toren erwies sich dieses System als das Beste, da es gestattete, die Reaktion bei Raum-temperatur durchzuf¨uhren.59

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+ R = H, OtBu Co(dppe)Br2 ZnI2, NaBH4 RT 75 - 80% R R

Abbildung 1.17: Kobalt-katalysierte [4+2+2]-Cycloaddition mit Norbornadien

1.6 Domino-Diels-Alder-Allylierungs-Reaktionssequenz

Die thermische Diels-Alder-Reaktion zwischen 1,3-Dienylboronestern und aktivierten Di-enophilen ist von Hoffmann60 beschrieben worden. Dabei werden Allylboranverbindun-gen erhalten, die im Sinne einer Domino-Reaktion anschließend in einer Allylierungsreak-tion umgesetzt werden. Dabei werden bicyclische Verbindungen in moderaten Ausbeuten mit guten Stereoselektivit¨aten erhalten.

O B O N O O Ph O B O N Ph O O N Ph O O R OH 80 °C 80 °C 66 - 69% über 2 Stufen + RCHO 30

Abbildung 1.18: Domino-Diels-Alder-Allylierungs-Reaktionssequenz nach Hoffmann Von Hilt wurde eine Reaktionssequenz beschrieben, in der im ersten Schritt mittels Kobalt-katalysierter neutraler Diels-Alder-Reaktion eines Boralkins ein hochsubstituier-tes Dien erhalten wird, welches anschließend in einer thermischen Diels-Alder-Reaktion mit darauf folgender Allylierung umgesetzt wird. Auf diese Weise konnten nach Oxida-tion Tetrahydronaphthalinderivate in sehr guten Diastereoselektivit¨aten und moderaten Ausbeuten erhalten werden.61

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R1 BPin R1 BPin O B O N O O Ph N O O Ph R1 PinB N O O Ph R1 HO R2 Co(dppe)Br2 ZnI2, Zn RT, 16 h BPin = 1) R2CHO 2) DDQ 48 - 83% R1 = H, Me

R2 = Alkyl, Alkenyl, Aryl 65 - 86%

+

Abbildung 1.19: Domino-Diels-Alder-Allylierungs-Reaktionssequenz nach Hilt

1.7 Die Kobalt-katalysierte Hydrovinylierung

Der Einsatz von Alkenen als Dienophile führt mit dem beschriebenen Katalysatorsystem nicht zu einer Diels-Alder-Reaktion, stattdessen wird eine 1,4-Hydrovinylierungsreaktion beobachtet, welche bei Raumtemperatur unter milden Bedingungen mit einer großen Bandbreite an Alkenen durchgeführt werden kann. Dabei werden jedoch, neben mo-nosubtituierten, nur 1,2-,1,3-, 1,4- und 2,3-disubstituierte Diene und monosubstituierte Alkene umgesetzt. Nicht aktivierte Alkene führen dabei zu 1,1-disubstituierten, elektro-nenarme Alkene, wie Acrylsäureester, zu den 1,2-disubstituierten Alkenen. Die Reaktion ist dabei jedoch hoch selektiv und verläuft mit guten bis sehr guten Ausbeuten.

R R R 82 - 98% dr 82:18 - 93:7 Co(dppe)Br2 ZnI2, Bu4NBH4 RT - 40 °C

R = nAlkyl, CH2Ph, CH2OPh, CH2CH(CO2Et)2

CH2SiMe3, SiMe3, CH2BPin, Alkenyl

+ +

Abbildung 1.20: Kobalt-katalysierte 1,4-Hydrovinylierung mit nicht-aktivierten Alkenen nach Hilt

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1.8 Die Kobalt-katalysierte [4+2+2]-Cycloaddition

Wie bereits erwähnt, verändert der Austausch des Liganden bzw. des Lösungsmittels im Hilt-Katalysatorsystem die Selektivität deutlich. Wird der Phosphinligand durch N-Isopropyl-2-pyridinmethanimin ersetzt, so bildet sich im Sinne einer [4+2+2]-Cyclo-addition aus zwei Alkinen und einem Dien ein Cyclooctatrienderivat. Die Reaktion verläuft mit ausgezeichneter Regioselektivität und in moderaten bis guten Ausbeuten.62

R1 R2 R3 R1 R2 R3 R3 N N + CoLBr2 Zn, Fe, ZnI2 DCM, RT, 15 h L = R1, R2 =H, Me

R3 = Alkyl, Aryl, COOMe,

CH2OAc, CH2OBn, CH2SO2Ph

17 - 78%

Abbildung 1.21: Kobalt-katalysierte [4+2+2]-Cycloaddition von Dienen und Alkinen nach Hilt

Als Nebenprodukte werden haupts¨achlich die analogen Diels-Alder-Produkte sowie in geringem Maße die Produkte der Alkincyclotrimerisierung beobachtet.

1.9 Die Kobalt-katalysierte [6+2]-Cycloaddition von Dienen

mit Alkinen

Auch die [6+2]-Cycloaddition einfacher Alkine mit Cycloheptatrien ist mittels des Hilt-Katalysators möglich. Buono63zeigte, dass diese Reaktion in guten bis sehr guten Aus-beuten ausgeführt werden kann. Desweiteren ist mit chiralen Phosphoramiditliganden auch eine enantioselektive Reaktion mit guten Selektivitäten (bis zu 74%ee) möglich.

R R Co(dppe)I2 Zn, ZnI2 40 °C, 20 h +

R = Alkyl, Aryl, TMS, CH2TMS, COOMe,

CH2SO2Ph, CH2CH2OH

43 -96%

Abbildung 1.22: Kobalt-katalysierte [6+2]-Cycloaddition von Alkinen mit Cyclohepta-trien nach Buono

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1.10 Die Kobalt-katalysierte [2+2+2]-Cycloaddition von

Dienen mit Alkinen

Neben der Metall-katalysierten [2+2+2]-Cycloaddition von Alkinen oder Alkenen gibt es nur wenig Literatur zu [2+2+2]-Cycloaddition von Alkinen mit Dienen. Brenner64 berichtete 1969 im Zuge von Untersuchungen zur Cooligomerisation von Butadien und Alkinen von einer solchen Reaktion. [Heimbach65untersuchte diese Reaktion weiter und konnte zeigen, dass neben Phenylacetylen auch einfache interne Alkine f¨ur diese Reaktion geeignet sind. R1 + R2 R2 25 - 87% Ni(COD)2 PPh3 Toluol, -10 °C R2 R1 R1 + Isomere R1, R2 = H, Ph R1, R2 = COOMe, Me R1, R2 = COOEt, Bu R1, R2 = COOMe, Ph

Abbildung 1.23: Nickel-katalysierte [2+2+2]-Cycloaddition von Butadien mit Phenyla-cetylen

Wender66 berichtete im Zuge einer Rhodium-katalysierten Pauson-Khand-Reaktion mit Dienen von einem Nebenprodukt, welches dem [2+2+2]-Cycloadditionsprodukt ent-spricht. Da es sich in dieser Arbeit nicht um das gew¨unschte Produkt handelte, wurde die Reaktion nicht weiter untersucht.

+ MeO MeO OMe OMe 5 mol% [(RhCl(CO)2)2] 1 atm CO DCE, 80 °C 29% + andere Produkte MeO MeO

Abbildung 1.24: Rhodium-katalysierte [2+2+2]-Cycloaddition von 1,4-Dimethoxy-2-butin mit 2,3-Dimethyl-1,3-butadien

(23)

1.11 ¨

Ubergangsmetall-katalysierte Cyclotrimerisierung von

Alkinen

Reppe und Schweckendieck entwickelten 1948 die ¨Ubergangsmetall-katalysierte [2+2+2]-Cyclotrimerisierung von Alkinen. Damit er¨offnete sich ein alternativer Zugang zu sub-stituierten Aromaten, abseits klassischer Aromatenchemie.67

R2 R1 R6 R5 R 4 R3 _R1 R2 R3 R6 R5 R4

Abbildung 1.25: [2+2+2]-Cycloaddition von Alkinen

Mittlerweile wurde eine große Bandbreite an Katalysatorsystemen entwickelt, die un-ter anderem auf Nickel, Palladium, Kobalt, Rhodium, Ruthenium, Niob und Titan ba-sieren.68,69 _{Die chemo- und regioselektive Umsetzung zweier oder dreier verschiedener} Alkine in einer intermolekularen Reaktion ist nach wie vor ein ungelöstes Problem. Dies kann dadurch umgangen werden, dass zwei oder auch alle drei beteiligten Alkine mitein-ander verknüpft werden und somit die Reaktion teilweise oder vollständig intramoleku-lar durchgeführt wird. Von solchen intramolekularen Varianten finden viele aufgrund der Regio- und Chemoselektivität große Anwendung, worauf später noch näher eingegangen wird.

Im Allgemeinen werden hauptsächlich Kobalt und Ruthenium haltige Katalysato-ren eingesetzt, da diese sehr reaktiv sind und somit die mildesten Reaktionsbedin-gungen zulassen. Nickel-Katalysatoren sind etwas weniger reaktiv und werden deshalb hauptsächlich für endständige Alkine verwendet.

Als Hauptprodukt werden meist die unsymmetrisch substituierten Benzolderivate er-halten, so dass Methoden zur selektiven Herstellung der symmetrischen Produkte be-sonders interessant sind.

1.12 Mechanismus der ¨

Ubergangsmetall-katalysierten

Cyclotrimerisierung von Alkinen

Für keines der verwendeten Katalysatorsysteme wurde bisher ein gesicherter Mechanis-mus publiziert. Im wesentlichen werden jedoch zwei mögliche Reaktionsmechanismen dis-kutiert. Der am häufigsten postulierte Mechanismus für solche [2+2+2]-Cycloadditionen ist derjenige nach Schore.70,71

(24)

R ML R ML R R R ML R R ML R R R R I ML R R ML R R R R ML R R R R R R II ML R R R R R R benachteiligt bevorzugt - ML - ML bevorzugt

Abbildung 1.26: Mechanismus der [2+2+2]-Cycloaddition von Alkinen nach Schore

Zwei Alkine werden am Metallzentrum koordiniert und bilden in einem ersten Schritt durch doppelte oxidative Addition die Metallacyclopentadiene I. Nach Koordination und Insertion eines weiteren Alkins in eine der Metall-Kohlenstoffbindungen werden die regioisomeren Metallacycloheptatriene II gebildet. Die anschließende reduktive Elimi-nierung des Metalls führt zum 1,3,5- oder 1,2,4-trisubstituierten Produkt. Dabei scheint bei der Bildung des Intermediates I die Bildung der 2,5-disubstituierten aus sterischen Gründen bevorzugt zu sein, die Bildung eines 2,3-substituierten Intermediates findet kaum statt, so dass bevorzugt die unsymmetrisch substituierten Produkte erhalten wer-den.72,73 Der zweite diskutierte Mechanismus wurde als möglicher Reaktionspfad bei koordinativ stabilen Metallacyclopentadienen postuliert.

CoCp(PMe3) COOMe COOMe CoCp(PMe3) COOMe COOMe COOMe COOMe +

Abbildung 1.27: Diels-Alder-artiger Reaktionsmechanismus der [2+2+2]-Cycloaddition von Alkinen

(25)

Es bildet sich wiederum analog dem anderen Mechanismus eine Metallcyclopentadien-spezies, welche anschließend im Sinne einer [4+2]-Cycloaddition mit dem dritten Alkin reagiert. Anschließende formale Cycloreversion bzw. reduktive Eliminierung spaltet die Metallspezies wieder ab und das Produkt wird erhalten.74,75

1.13 Intermolekulare Cyclotrimerisierung von Alkinen

Ein sehr einfach zu handhabendes System, welches auf Palladium basiert, wurde von Maier69beschrieben. Die Umsetzung von Palladium auf Kohle mit Trimethylsilylchlorid in Tetrahydrofuran liefert einen in seiner Zusammensetzung unbekannten, homogenen Katalysator, welcher zur Cyclotrimerisierung einfacher interner und terminaler Alkine geeignet ist. Et Et tBu Me nPr Et Et Et Et Et Et nPr nPr Me Me nPr Me tBu tBu tBu tBu tBu tBu Pd/C, TMSCl THF, 65 °C, 48 h Pd/C, TMSCl THF, 65 °C, 3 h Pd/C, TMSCl THF, 65 °C, 48 h + 100% 30% 40% 60%

Abbildung 1.28: [2+2+2]-Cyclotrimerisierung nach Maier

Neben diesem einfachen System sind noch einige weitere auf Palladium basieren-de Katalysatorsysteme beschrieben.76 _{Der Reaktionsmechanismus verl¨auft dabei nicht} ¨

uber Metallacyclen sondern über lineare Intermediate, wodurch aus sterischen Gründen die symmetrisch substituierten Produkte bevorzugt gebildet werden.70 Auch Nickel-Komplexe sind für die Trimerisierung geeignet, so kann mit [Ni(C3H5)Cl]2 1-Hexin in guten Ausbeuten bevorzugt zum symmetrischen Produkt umgesetzt werden.70 _Zanazzi berichtete von einem kationischen Kobalt-Pyridin-Komplex, der in Pyridin die Reaktion katalysiert, dabei werden jedoch bevorzugt die unsymmetrischen Produkte erhalten.32

(26)

nBu nBu nBu nBu nBu nBu nBu + [Ni(C3H5)Cl]2, Benzol 50 °C 10% 88% [Co(Py)6]+, Pyridin, RT 66% 33%

Abbildung 1.29: [2+2+2]-Cyclotrimerisierung von 1-Hexin

Butenschön77beschrieb einen Cyclopentadienyl-Kobalt-Komplex, welcher in wässriger Lösung verwendet werden kann. Damit können einfache terminale Alkine und in etwas schlechteren Ausbeuten auch interne Alkine zu den symmetrisch substituierten Benzolde-rivaten umgesetzt werden. Dies ist interessant, da bei Umsetzungen mit Kobaltcarbonyl-komplexen im allgemeinen die 1,2,4-trisubstituierten Produkte erhalten werden.71,78,79

R R R R R R R + Co P tBu tBu H2O / EtOH 80:20, RT R = Ph 58% 26% R = nBu 56% 30% R = tBu 54% 20% R = CH2OH 54% 35%

Abbildung 1.30: [2+2+2]-Cyclotrimerisierung verschiedener Alkine in w¨assrigem Medi-um

Der Einsatz dreier verschiedener Alkine gelang Sato80 _{durch den Einsatz} st¨ochiome-trischer Mengen Tetraisopropoxytitan. Dabei entsteht erst in einer Reaktion mit zwei verschiedenen Alkinen ein stabiles Titanocyclopentadien, welches anschließend mit dem dritten Alkin in einer Eintopfreaktion umgesetzt wird. Die Aufarbeitung mit Iod liefert anschließend regioisomerenrein den gew¨unschten Aromaten.

(27)

TMS CO2tBu C6H13 Ti(OiPr)2 C6H13 TMS tBuO2C Br TMS tBuO2C C6H13 Ti(OiPr)2Br tBuO2C TMS C6H13 I + Ti(OiPr)4 / 2 iPrMgCl -50 °C - 50 °C -> RT 50% I2 56b

Abbildung 1.31: [2+2+2]-Cyclotrimerisierung dreier verschiedener Alkine

1.14 Intramolekulare Cyclotrimerisierung von Alkinen

Die [2+2+2]-Cyclotrimerisierung von Alkinen besitzt besondere Bedeutung, bei der An-wendung intramolekularer oder teilweise intramolekularer Reaktionen. Dabei wird das Problem der Regiochemie in der Regel vermieden, und es k¨onnen eine Reihe annelier-ter Ringsysteme in hervorragenden Ausbeuten erhalten werden. Dabei werden meist Katalysatoren verwendet, die eine Cyclopentadienylcobalt-Einheit beinhalten.70,75 _Am weitesten verbreitet ist dabei Cyclopentadienylcobaltdicarbonyl als Katalysator, wel-cher von Vollhardt34,35,81 entwickelt wurde. Mit diesem Katalysatorsystem l¨asst sich, in Bis(trimethylsilyl)acetylen eine grosse Bandbreite an α,ω-Diinen in guten Ausbeuten einsetzen. (CH2)n R R R R (CH2)n TMS TMS + CpCo(CO)2 n = 0, 1, 2, 3

Abbildung 1.32: Intramolekulare [2+2+2]-Cyclotrimerisierung nach Vollhardt Die Anwendung des Katalysators in komplexeren Synthesen zeigte Vollhardt beispiels-weise in der Synthese von Alkaloid- und Steroidgerüsten.36,82 Auch zur Darstellung ge-spannter Ringsysteme ist dieser Katalysator geeignet. So können unter anderem anson-sten schwer zugängliche Benzocyclobutene in moderaten Ausbeuten erhalten werden.82

(28)

CpCo(CO)2

3

Abbildung 1.33: Darstellung von Benzocyclobutenen

Kotora beschrieb die Anwendung eines Katalysatorsystems aus Ni(dppe)Br2 und Zink als Reduktionsmittel zur intramolekularen [2+2+2]-Cycloaddition von 6-Alkinylpurinen mit α,ω-Diinen zur Darstellung biologisch aktiver 6-Arylpurine.83

N N N N THP Ph COMe COMe N N N N THP Ph COMe COMe + Ni(dppe)Br2, Zn MeCN, 60 °C, 72 h 77% Abbildung 1.34: Darstellung von 6-Arylpurinen nach Kotora

Auch Triine werden in der [2+2+2]-Cyclotrimerisierung eingesetzt. Stara berichtete unter anderem von der Synthese helikaler Verbindungen unter Verwendung des Vollhardt-Katalysators. Dabei wurde zur Verbesserung der Ausbeute und Reaktivit¨at mit einer Halogenlampe belichetet.84,85 O O O O CpCo(CO)2, PPh3 Dekan, 140 °C, hν, 1 h

Abbildung 1.35: Darstellung einer helikalen Verbindung aus einem Triin

Malacria86_{verwendete den Vollhardt-Katalysator in einem System zur} [2+2+2]-Cyclo-addition, bei dem zwei der teilnehmenden Alkine über eine Si-O-Funktionalität mitein-ander verbunden sind. Somit sind zwei Alkine temporär verküpft, so dass nach Spaltung der Si-O-Bindung formal drei verschiedene Alkine miteinander umgesetzt worden sind.

(29)

Ein ¨ahnliches, jedoch leistungsf¨ahigeres System wurde von Yamamoto entwickelt.68 Da-bei reagieren ein Propargylalkohol und ein Boran in situ zu einem Diin, welches dann mit einem dritten Alkin unter Ruthenium-Katalyse zu einem Bor-substituierten Aroma-ten umgesetzt wird. Dieser wird dann in einer Eintopfreaktion in einer Suzuki-Reaktion eingesetzt, so dass eine Vier-Komponenten-Reaktion resultiert.

(iPrO)2B R1 HO HO R1 R2 R3 + Cp*RuCl(COD) B R1 iPrO O _OB R1 R2 iPrO R2 Pd(0), K2CO3 I R3

(30)

(31)

2 Aufgabenstellung

Im Rahmen dieser Arbeit sollten mehrere Untersuchungen zu Kobalt-katalysierten Cy-cloadditionen durchgeführt werden. Zum einen sollte die etablierte Methode der Kobalt-katalysierten Diels-Alder-Reaktion auf 1-Bor-substituierte Diene ausgedehnt werden. Bei dieser Reaktion entsteht eine dihydroaromatische Verbindung, welche eine Bor-Allyl-Funktionalität enthält. Diese sollte in einer Eintopfreaktion mit einem Aldehyden zur Reaktion gebracht werden und so eine Drei-Komponentenreaktion unter Aufbau eines Ringsystems und zweier Stereozentren realisiert werden.

R2B R2 R3 O R2 + + R1 R2 R1 BR2 R1 Co(I) R3 HO Abbildung 2.1: Diels-Alder-Allylierungs-Reaktionssequenz

F¨ur die dargestellte Reaktion sollte eine Methode entwickelt werden, bei der selektiv ein Regio- und Diastereomer erhalten wird. Anschließend sollte die Anwendbarkeit der Reaktion mit verschiedenen Aldehyden, Alkinen und eventuell Dienen demonstriert wer-den. Zum Abschluß sollte eine enantioselektive Variante der Reaktion unter Verwendung kommerziell erh¨altlicher, chiraler Phosphinliganden untersucht werden.

Desweiteren sollte die Eignung Selen-funktionalisierter Alkine in der Kobalt-kataly-sierten Diels-Alder-Reaktion untersucht werden. Der Einsatz solcher Bausteine ist von Interesse, da diese f¨ur mannigfaltige Folgereaktionen geeignet sind, und somit der Nutzen der Kobalt-katalysierten Diels-Alder-Reaktion erweitert werden k¨onnte.

R R (CH2)n SePh + R R (CH2)n R R SePh Co(I)

Abbildung 2.2: Einsatz Selen-substituierter Alkine in derDiels-Alder-Reaktion Im Arbeitskreis wurde im Rahmen von Untersuchungen zum Hilt-Katalysator eine bis-her wenig beachtete Reaktion von zwei Alkinen und einem Dien im Sinne einer [2+2+2]-Cycloaddition gefunden. Da bisher noch kein geeignetes Katalysatorsystem zur

(32)

selekti-ven Darstellung dieses Cycloadditionsproduktes vorliegt, sollten erste Untersuchungen hinsichtlich der Bildung desselben vorgenommen werden.

Ph Co(I) Ph Ph Ph Ph Ph Ph + + +

Abbildung 2.3: [2+2+2]-Cycloaddition von Phenylacetylen mit Isopren

Dabei sollten Variationen des Katalysatorsystems untersucht werden, z. B. hinsichtlich des L¨osungsmittels, des Reduktionsmittels, oder des Liganden am Kobaltzentrum.

Im letzten Teil der Arbeit sollte die im Arbeitskreis entwickelte Methode zur Cyclo-trimerisierung von terminalen und internen Alkinen weiter untersucht werden.

R1 R2 R1 R1 R2 R2 R1 R2 R2 R1 R2 R1 R2 R1 + Co(I)

Abbildung 2.4: Cyclotrimerisierung von Alkinen

Dies sollte unter anderem unter dem Aspekt der selektiven Darstellung des 1,3,5-trisubstituierten Produktes geschehen, welches bisher nur bei Verwendung Schwefel-basierter Liganden bevorzugt erhalten werden kann. Desweiteren sollte die Substratbrei-te der Reaktion unSubstratbrei-tersucht werden, und ihre Eignung zur DarsSubstratbrei-tellung polycyclischer, rigider Molek¨ule erforscht werden.

R R R R R R R + Co(I) 3

Abbildung 2.5: Cyclotrimerisierung von Phenylacetylenen zur Darstellung rigider Mo-lek¨ule

(33)

3 Ergebnisse und Diskussion

3.1 Diels-Alder-Allylierungs-Reaktion

Im Rahmen dieser Arbeit wurde eine Reaktionssequenz untersucht, in der im ersten Schritt eine Kobalt-katalysierte Diels-Alder-Reaktion mit einem 1-Bor-substituierten 1,3-Dien und einem Alkin durchgeführt wurde. Als Bordien wurde das relativ einfach zugängliche Catecholboran 1 gewählt.

O B O R1 Co(dppe)Br2 Zn, ZnI2 + DCM, 11 h, RT R1 O B O 1

Abbildung 3.1: Bildung des dihydroaromatischen Diels-Alder-Produktes

Die bei der Diels-Alder-Reaktion gebildete dihydroaromatische Verbindung ist nicht sehr stabil. Deshalb wurde im zweiten Schritt in einer Eintopfreaktion ein Aldehyd zuge-geben, der mit der gebildeten Borallylverbindung eine Reaktion eingehen kann.87Dabei sind zwei regioisomere Angriffe denkbar, von denen derjenige auf Seiten der Methylgrup-pe aus sterischen Gr¨unden im allgemeinen bevorzugt ist.

O R2 O B O R1 R1 R2 HO DCM, 15 h, RT

Abbildung 3.2: Allylierung des dihydroaromatischen Diels-Alder-Produktes Die Allylborierung verläuft dabei über einen sechsgliedrigen Übergangszustand, so dass die Reaktion sowohl diastereoselektiv als auch bezüglich der Stellung des Borsub-stituenten stereoselektiv verläuft.

(34)

Me O B H Me R1 H O O O B R2 H R1 H O O R2

Abbildung 3.3: ¨Ubergangszustand der Allylborierung 3.1.1 Synthese des Bordiens

Zuerst wurde das ben¨otigte Bordien 1 aus 2-Methylbuten-3-in (2) und Catecholboran 3 durch Palladium-katalysierte Hydroborierung in moderaten Ausbeuten (36%) darge-stellt. Die Ausbeute dieser Reaktion wird dadurch etwas limitiert, dass das Produkt luftempfindlich und die Reinigung (Feststoffdestillation) schwierig ist.

Das ben¨otigte Catecholboran (3) wurde in einer zweistufigen Synthese aus 1,2-Di-hydroxybenzol, Bors¨aure und Boran/Dimethylsulfid-Komplex in moderaten Ausbeuten (36%) hergestellt.88 O BH O O B O + Pd(dppf)Cl2 DCM, 15 h, RT 36% 2 3 1

Abbildung 3.4: Darstellung des Bordiens 1

3.1.2 Umsetzungen des Bordiens 1 mit Phenylacetylen und 4-Chlorbenzaldehyd oder 4-Nitrobenzaldehyd

Zuerst wurden die Reaktionsbedingungen f¨ur die Reaktionssequenz der Kobalt-kata-lysierten Diels-Alder-Reaktion mit anschließender Allylierung optimiert. Dazu wurde als Modellsystem die Reaktion zwischen dem Bordien 1 (1.0 eq.), Phenylacetylen (1.0 eq.) und 4-Chlorbenzaldehyd bzw. 4-Nitrobenzaldehyd (1.0 eq.) gew¨ahlt. Der Katalysator be-stand aus dem Standard Hilt-Katalysator. Es wurde Co(dppe)Br2(10 mol%), Zinkpulver (60 mol%) und Zinkiodid (60 mol%) in Dichlormethan verwendet.

Die Reaktion wurde in zwei Schritte unterteilt. Zuerst erfolgte die Zugabe des Diens und Alkins zum Katalysator, dann nach 15 h bei Raumtemperatur wurde der Aldehyd zugegeben und für weitere 3 h bei 40°C gerührt. Zur Aufarbeitung wurde 1 h bei 40°C mit Wasser gerührt und anschließend über Kieselgel filtriert und gereinigt.

Die gew¨unschten Produkte wurden in Form eines einzigen Regioisomers sowie diaste-reomerenrein (dr >20:1) isoliert. Die Ausbeuten blieben dabei jedoch deutlich hinter den

(35)

O B O R1 R2 O R2 HO R1 + Co(dppe)Br2 Zn, ZnI2 + DCM, 15 h, RT 1 42

Abbildung 3.5: Umsetzungen von 1 mit Alkinen und Aldehyden

Tabelle 3.1: Erste Versuche einer Domino-Diels-Alder-Allylierungs-Reaktionssequenz

Eintraga _R1 _R2 _Produkt _Ausbeute

1 Ph 4-ClPh 4 Spurenb

2 Ph 4-ClPh 4 24%

3 Ph 4-NO2Ph 5 19%

4 Ph 4-ClPh 4 -c

a_{Reaktionsbedingungen: 10 mol% Co(dppe)Br}

2, 60 mol% Zn, 60 mol% ZnI2, DCM (1 ml), 1.0 eq.

Bordien 1, 1.0 eq. Phenylacetylen, 15 h, RT dann 1.0 eq. Aldehyd, 3, 40°C, dann Wasser (1 ml), 1

h, 40°C.

b_{Ohne Hydrolyse.}

c

Dien, Alkin und Aldehyd 3 d bei RT ger¨uhrt

Erwartungen zurück, und die Aufarbeitung sowie Isolierung der Produkte gestaltete sich schwieriger als erwartet. So enthielt das Rohprodukt öfters noch deutliche Mengen des eingesetzten Aldehyden. Dieser konnte mittels Flashsäulenchromatographie abgetrennt werden, wurde jedoch ein1H-NMR-Spektrum des gereinigten Produktes aufgenommen, enthielt dieses wiederrum Signale des Aldehyden. Dieselbe Beobachtung wurde gemacht, wenn das Produkt längere Zeit (ein paar Stunden) bei Raumtemperatur aufbewahrt wurde. Dies lässt die Vermutung zu, dass das Produkt unter Säurekatalyse (Kieselgel, Deuterochloroform) unter C-C-Bindungsspaltung zu dem Aldehyd reagiert.

Es wurden einige Versuche unternommen, die Ausbeute durch verbesserte Reinigungs-verfahren zu erhöhen. So wurde u. a. versucht, mit neutralem Aluminiumoxid oder phosphatgepuffertem Kieselgel säulenchromatographisch zu reinigen. Dies verbesserte die Ausbeute jedoch nicht. Desweiteren wurde versucht, das Produkt vor der Aufarbei-tung zu verestern, um so die AldehydabspalAufarbei-tung zu unterbinden. Dazu wurde in einem Modellansatz einigermaßen sauberes Produkt 4 mit Essigsäureanhydrid in Pyridin um-gesetzt.

(36)

HO Ph Cl O Ph Cl Ac2O Pyridin, DMAP 46% Et2O, 4 h, RT O 4 6

Abbildung 3.6: Veresterung von 4

Die Ausbeute blieb mit 43% gering, was darauf schließen lässt, dass auch unter Ba-senkatalyse (Pyridin) bzw. den Reaktionsbedingungen der Veresterung ein Zerfall des Produktes eintritt. Da es sich um ein grundsätzliches Problem handelte, wurde im wei-teren ein anderes Modellsystem für die Kobalt-katalysierte Diels-Alder-Reaktion benutzt (Bordien 1, Trimethylsilylacetylen und verschiedene Aldehyde), von dem bekannt war, das es akzeptable Ausbeuten lieferte.

3.1.3 Umsetzungen des Bordiens 1 mit Trimethylsilylacetylen und verschiedenen Aldehyden

Zuerst wurden verschiedene aromatische Aldehyde eingesetzt, da diese sich leicht hin-sichtlich sterischer und elektronischer Faktoren variieren lassen. Desweiteren wurden die ursprünglichen Reaktionsbedingungen etwas verändert. Die Reaktion wurde bei Raum-temperatur durchgeführt und die Reaktionszeit nach Zugabe des Diens und Alkins auf 1 h, nach Zugabe des Aldehyden auf 15 h festgesetzt. Auch die Aufarbeitung wurde etwas verbessert, indem eine wässrige Aufarbeitung eingeführt wurde, bei der mit 1m Natronlauge und ges. Natriumsulfit-Lsg. gewaschen wurde.

Mit Trimethylsilylacetylen konnte die Reaktion erstmals erfolgreich mit einer grossen Bandbreite aromatischer Aldehyde durchgef¨uhrt werden, und es wurden deutlich bessere Aubeuten erzielt. So wurde mit 4-Nitrobenzaldehyd (Tabelle 3.2, Eintrag 4) eine her-vorragende Ausbeute von 84% erhalten, auch Pyridincarbaldehyd (Tabelle 3.2, Eintrag 6) lieferte eine sehr gute Ausbeute von 78%. Die Ausbeuten der anderen eingesetzten Aldehyden bewegen sich in der Regel im Bereich von 50-60%. Dies entspricht, da zwei Stufen in einem Schritt durchgef¨uhrt werden, einer guten bzw. sehr guten Ausbeute

Die besten Ergebnisse wurden mit Aldehyden mit elektronenziehenden Substituenten erhalten. Dies kann mehrere Gründe haben. Unter anderen ist die Allylierung aufgrund der höheren Elektrophilie des Carbonylkohlenstoffs leichter möglich und die erhaltenen Produkte wiesen eine höhere Stabilität auf. Dies zeigt sich darin, dass sich diese Produk-te wesentlich problemloser handhaben und reinigen ließen, ohne dass es zu einer Zerset-zungsreaktion kam. Beim Einsatz von 4-Methoxybenzaldehyd (Tabelle 3.2, Eintrag 9) konnte kein Produkt isoliert werden, bei Verwendung von 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd (Tablle 3.2, Eintrag 10) sank die Ausbeute etwas (ca. 50%), und das Produkt konnte nur zusammen mit dem entsprechenden Aldehyden isoliert werden. Auch nach

(37)

mehrma-liger säulenchromatographischer Reinigung konnte dieser noch im 1_{H-NMR-Spektrum} nachgewiesen werden, was darauf hinweist, dass das Produkt unter Aldehydabspaltung zerfällt. Dies scheint besonders bei elektronenreichen Aromaten aufzutreten, wodurch sich auch die geringere Ausbeute mit Benzaldehyd (Tabelle 3.2, Eintrag 8) erklärt. Tabelle 3.2: Umsetzung von 1 mit Trimethylsilylacetylen und verschiedenen Aldehyden

1 TMS 4-ClPh 7 55% 2 TMS 2-NO2Ph 8 31%b 3 TMS 3-NO2Ph 9 61% 4 TMS 4-NO2Ph 10 84% 5 TMS 4-CF3Ph 11 63% 6 TMS 2-Py 12 78% 7 TMS 2-BrPh 13 45% 8 TMS Ph 14 60% 9 TMS 4-MeOPh - -c 10 TMS 3,4,5-(MeO)3Ph 15 ca. 50%d

2, 60 mol% Zn, 60 mol% ZnI2, DCM, 1.0 eq. Bordien 1,

1.0 eq. Trimethylsilylacetylen, 1 h, RT dann 1.0 eq. Aldehyd, 15 h, RT.

b_{Als Produkt wurde nur die desilylierte Verbindung isoliert.}

c_{Es wurde Umsatz beobachtet, es konnte jedoch kein Produkt isoliert werden.}

d_{Das Produkt konnte nur verunreinigt mit 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd isoliert werden.}

Eine weitere interessante Beobachtung sind die geringeren Ausbeuten bei den Reaktio-nen mit 2-Brombenzaldehyd (Tabelle 3.2, Eintrag 7) und 2-Nitrobenzaldehyd (Tabelle 3.2, Eintrag 2). Bei beiden kann dies auf sterische Effekte zur¨uckgef¨uhrt werden. Inter-essanterweise kann im Falle des 2-Nitrobenzaldehydes nur das desilylierte Produkt in einer Ausbeute von 31% isoliert werden.

O B O TMS O HO + Co(dppe)Br2 Zn, ZnI2 + DCM, 15 h, RT NO2 O2N 31% 1 8 Abbildung 3.7: Reaktion von 1 mit Trimethylsilylacetylen und 2-Nitrobenzaldehyd Dies ist bedeutsam, da dieser Effekt sich bei anderen ortho-substituierten, bzw. Nitro-substituierten Aromaten nicht zeigt und somit ausschließlich auf die ortho-Stellung der Nitrogruppe zur¨uckgef¨uhrt werden kann. Ein solcher aktivierender Effekt einer Nitro-gruppe auf die Abspaltung einer TrimethylsilylNitro-gruppe ist in der Literatur nicht bekannt und bedarf noch weiterer Untersuchungen.

(38)

In weiteren Versuchen wurden h¨oherfunktionalisierte Aldehyde und Ketone zusammen mit Trimethylsilylacetylen eingesetzt.

O B O R1 R2 HO R1 + Co(dppe)Br2 Zn, ZnI2 + DCM, 15 h, RT R2 R3 O R 3 1

Abbildung 3.8: Umsetzungen von 1 mit Alkinen und verschiedenen Carbonylverbindun-gen

Tabelle 3.3: Weitere Umsetzungen mit verschiedenen Carbonylverbindungen

Eintraga _R1 _R2 _R3 _Ausbeute

1 TMS tBu H 28%b

2 TMS Ph CF3 -c

3 TMS nPr H -d

4 TMS PhCH=CH H -d

1.0 eq. Trimethylsilylacetylen, 1 h, RT dann 1.0 eq. Aldehyd oder Keton, 15 h, RT.

b_{Es wurde lediglich ein aromatisches Produkt isoliert.}

c_{Produkt im}1

H-NMR-Spektrum des Rohproduktes zu sehen

d_{Es wurde kein Produkt isoliert.}

Mit Trifluoracetophenon konnte das gew¨unschte Produkt im 1_{H-NMR-Spektrum des} Rohproduktes nachgewiesen werden, die Isolierung gelang jedoch nicht. Im Falle des Propionaldehydes und des Zimtaldehydes konnte kein Produkt nachgewiesen werden. Lediglich Pivalylaldehyd konnte als einziger aliphatischer Aldehyd erfolgreich umgesetzt werden. Es wurde jedoch nicht das gew¨unschte Produkt isoliert sondern ein substituierter Benzylalkohol. O B O TMS + Co(dppe)Br2 Zn, ZnI2 + DCM, 15 h, RT O Me TMS OH 1 16

Abbildung 3.9: Reaktion von 1 mit Trimethylsilylacetylen und Pivalylaldehyd zum aro-matischen Produkt 16

Die Bildung des Produktes 16 l¨asst sich durch eine baseninduzierte Umlagerung und eine anschließende Oxidation durch Luftsauerstoff erkl¨aren.

(39)

O TMS O TMS TMS O TMS HO TMS HO HO TMS TMS HO

.

TMS HO

.

- H+ + H+ - e -- H+ - H+ - e -I II III IV 16 O

Abbildung 3.10: Mechanismus der Umlagerung und Oxidation zum aromatischen Pro-dukt 16

Dabei reagiert das dihydroaromatische Produkt unter Deprotonierung zum Alkoho-lat I, welches anschließend zum Aldehyd und Carbanion II reagiert. Das Carbanion greift erneut den Aldehyden an, und es entsteht das isomere Alkoholat III, welches un-ter Reprotonierung zum thermodynamisch stabileren dihydroaromatischen Produkt IV reagiert. Anschließend erfolgt mittels Luftsauerstoff eine Oxidation zum aromatischen Produkt 16.

Insgesamt lässt sich feststellen, dass nicht-aromatische Aldehyde nicht die gewünschte Reaktion eingehen, was eventuell auf die Möglichkeit zur Enolatbildung zurückgeführt werden kann. Lediglich Pivalylaldehyd reagiert, wenn auch nicht zum gewünschten Pro-dukt, da er kein β-Wasserstoffatom besitzt. Damit bleibt die Reaktion in der dargestell-ten Form im wesentlichen auf aromatische Aldehyde, vorzugsweise mit elektronenziehen-den Substituenten, beschränkt.

(40)

3.1.4 Umsetzungen mit anderen Alkinen

Um die Substratbreite der Reaktion weiter auszuloten, wurden im weiteren verschiedene Alkine mit elektronenarmen aromatischen Aldehyden umgesetzt.

Tabelle 3.4: Weitere Umsetzungen mit verschiedenen Alkinen

1 Ph 4-CF3Ph 17 30% 2 Ph 4-NO2Ph 5 30% 3 nBu 2-Py 18 43%b 4 tBu 4-NO2Ph 19 22% 5 3-MeOOCPh 4-CF3Ph 20 36% 6 PhSO2CH2 2-Py 21 50% 7 4-EtOOCPh 4-CF3Ph 22 69% 8 PhSO2CH2 4-CF3Ph 23 50% 9 MeOOC 4-ClPh - -c 10 Cyclohexenyl 2-Py - -d 11 CH3C=CH2 2-Py 24 19%e 12 AcOCH2 4-CF3Ph - -d

2, 60 mol% Zn, 60 mol% ZnI2, DCM (1 ml), 1.0 eq.

Bordien 1, 1.0 eq. Alkin, 1 h, RT dann 1.0 eq. Aldehyd, 15 h, RT.

b

Die beiden Regioisomere wurden im Verh¨altnis 18a:18b 3:1 erhalten.

c_{Das Alkintrimerisierungsprodukt von Methylpropiolat konnte in 70% Ausbeute sauber isoliert werden.}

d_{Es konnte kein sauberes Produkt isoliert werden.}

e_{Es wurde ein nicht identifizierbares Produkt isoliert, dessen NMR-Spektren mindestens zwei}

Wasserstoff- und zwei Kohlenstoffsignale zuviel enth¨alt.

Die Ausbeuten sind im allgemeinen etwas niedriger als mit Trimethylsilylacetylen, es können jedoch viele verschiedene funktionelle Gruppen in der Reaktion eingesetzt wer-den. Phenylacetylen wurde mit den beiden, in den vorhergehenden Reaktionen am besten geeigneten, elektronenarmen Aldehyden, 4-Trifluormethylbenzaldehyd und 4-Nitrobenz-aldehyd (Tabelle 3.4, Eintrag 1 und 2) umgesetzt. Die Ausbeute betrug beide Male 30%, wodurch noch einmal deutlich wird, dass sich Phenylacetylen in dieser Reaktion nicht besonders gut eignet. Alkyl-substituierte Alkine geben mäßige bis moderate Ausbeu-ten. Bemerkenswert ist dabei, das mit tertButylacetylen (Tabelle 3.4, Eintrag 4) nur eine Ausbeute von 22% erzielt wird. Obwohl dieses Alkin Das Kohlenstoffhomologe des Trimethylsilylacetylens ist, sind die Ausbeuten mit beiden Verbindungen deutlich un-terschiedlich. Dies lässt sich auf den elektronischen Einfluss der Trimethylsilylgruppe zurückführen.

Im Falle des 1-Hexins (Tabelle 3.4, Eintrag 3) wurde auch der Angriff des Aldehyden, im Bor-substituierten Cyclohexadien, auf seiten des ehemaligen Alkins beobachtet. Die beiden Produkte entstanden dabei im Verhältnis 1:3. Die übrigen Reaktionen wiesen ausnahmslos, wie bereits beschrieben, eine sehr gute Regioselektivität von >20:1 auf, was sich im wesentlichen durch die sterische Abschirmung der Substituenten am Alkin

(41)

erklären lässt, da diese, außer im Falle des Hexins deutlich größer als eine Methylgruppe sind.

Mit elektronenarmen Alkinen, wie Propargylphenylsulfon (Tabelle 3.4, Eintrag 6 und 8) oder 4-Ethinylbenzoesäureethylester (Tabelle 3.4, Eintrag 7) werden gute Ausbeu-ten erhalAusbeu-ten, was sich wiederum durch den elektronischen Einfluss dieser Verbindun-gen erklären lässt. Elektronenziehende Substituenten am Alkin sind für die Reaktion am besten geeignet und es werden gute bis sehr gute Ausbeuten für eine zweistufige Eintopf-Reaktion erreicht.

Enine scheinen nicht gut geeignet zu sein, da weder mit 2-Methylbuten-3-in (2) noch mit 1-Cyclohexenylacetylen (25) (Tabelle 3.4, Eintrag 10 und 11) das gew¨unschte Pro-dukt erhalten werden konnte. Im Falle des Propargylacetats (Tabelle 3.4, Eintrag 12) wurde ebenfalls kein Produkt isoliert. Dies ist nicht weiter verwunderlich, da bereits in anderen Kobalt-katalysierten Reaktionen beobachtet wurde, dass diese Verbindung al-leine mit dem Katalysator reagiert. Es ist anzunehmen, dass dabei unter Acetatabspal-tung ein Propargylkation gebildet wird, welches mannigfaltige Nebenreaktionen eingehen kann.

Es konnte insgesamt eine grosse Bandbreite verschieden substituierter Alkine in der Diels-Alder-Allylierungssequenz in guten Ausbeuten eingesetzt werden.

3.1.5 Enantioselektive Reaktionssequenz

Im weiteren wurde versucht, die Kobalt-katalysierte Diels-Alder-Reaktion durch Ein-satz einfacher chiraler Phosphinliganden enantioselektiv zu gestalten. Dabei entsteht ein 1,4-dihydroaromatisches System, bei dem sich der Borsubstituent an einem chiralen Koh-lenstoffatom befindet. Im Allylierungsschritt sollte dann die chirale Information auf das neugebildete chirale Kohlenstoffatom am Sauerstoff bzw. auf das quart¨are Kohlenstoff-atom ¨ubertragen werden.

O B O TMS Co(L*)Br2 Zn, ZnI2 + DCM, 1 h, RT O R O B O TMS TMS R HO DCM, 15 h, RT 1

Abbildung 3.11: Reaktionsverlauf der enantioselektiven Diels-Alder-Allylierungs-Se-quenz

Dazu wurden einige kommerziell erh¨altliche Phosphinliganden in der Reaktion mit dem Bordien 1, Trimethylsilylacetylen und 4-Nitrobenzaldehyd bei Raumtemperatur eingesetzt. Es wurden im wesentlichen dem 1,2-Bis(diphenylphosphino)ethan (dppe) ¨

ahnliche chirale Liganden untersucht. W¨ahrend vorhergehender Untersuchungen zur Kobalt-katalysierten Diels-Alder-Reaktion hatten sich solche Liganden mit einer l¨angeren

(42)

oder k¨urzeren Br¨ucke zwischen den Phosphoratomen (dppm, dppp, dppb) als nicht er-folgreich erwiesen.

Deshalb wurden chirale Phosphinliganden eingesetzt, die ein dem dppe ¨ahnliches Strukturmotiv aufweißen. Neben NORPHOS, CHIRAPHOS, catASium D(R) und PRO-PHOS die eine solche Struktur aufweisen, wurde nur das weit verbreitete BINAP sowie als einziger monodentater Ligand MONOPHOS eingesetzt.

Die Reaktionen wurden wie gehabt durchgef¨uhrt, nach Aufreinigung und Ausbeuten-bestimmung wurde anschließend der Enantiomeren¨uberschuss (ee, engl. enantiomeric excess) mittels chiraler HPLC bestimmt.

PPh2 PPh2 O O P N PPh2 PPh2 PPh2 PPh2 N Ph Ph2P Ph2P

(R)-BINAP (R)-MONOPHOS (S,S)-NORPHOS

(R)-PROPHOS

Ph2P

(R,R)-CHIRAPHOS catASium D(R)

Abbildung 3.12: Strukturen der eingesetzten chiralen Liganden

Tabelle 3.5: Enantioselektive Reaktionssequenz mit verschiedenen chiralen Liganden Eintraga _{chiraler Ligand} _Temperatur _Ausbeute _ee

1 (S,S)-NORPHOS 20°C 87% 71% 2 (R,R)-CHIRAPHOS 20°C 4% 8% 3 catASium D(R) 20°C 58% 45% 4 (R)-MONOPHOS 20°C 6% 70% 5 (R)-PROPHOS 20°C 39% 48% 6 (R)-BINAP 20°C 2% 0%

a_{Reaktionsbedingungen: 10 mol% Co(L*)Br}

1.0 eq. Trimethylsilylacetylen, 1 h, RT dann 1.0 eq. 4-Nitrobenzaldehyd, 15 h, RT.

Es wurden in guten Ausbeuten, akzeptable Enantiomerenüberschüsse erzielt. Mit den Liganden CHIRAPHOS und BINAP wurden nur unzureichende Ergebnisse erzielt. Der Ligand MONOPHOS lieferte gute Enantiomerenüberschüsse bei gleichzeitig schlechten Ausbeuten. CatASium D(R) und PROPHOS lieferten sowohl moderate Ausbeuten als

(43)

auch moderate Enantiomerenüberschüsse. Der NORPHOS-Ligand erwies sich als bester Ligand und erbrachte eine sehr gute Ausbeute und gute Enantioselektivität.

Die unterschiedlichen Ergebnisse lassen sich nicht leicht erklären, da die meisten Ligan-den strukturell sehr ähnlich sind und somit auch ähnliche Ergebnisse zu erwarten wären. Es kann lediglich vermutet werden, dass die Liganden trotz ihrer Ähnlichkeit struktu-rell verschiedene Komplexe mit Kobaltbromid bilden, so dass deutlich unterschiedliche katalytisch aktive Spezies entstehen.

Im folgenden wurde die Reaktion mit dem NORPHOS-Liganden bei verschiedenen Temperaturen wiederholt, um Ausbeute und/oder Selektivität zu erhöhen. Dabei erwies sich die Reaktionsführung bei Raumtemperatur hinsichtlich beider Faktoren als optimal. Tabelle 3.6: Enantioselektive Reaktionssequenz mit (S,S)-NORPHOS bei verschiedenen

Temperaturen

Eintraga _{chiraler Ligand} _Temperatur _Ausbeute _ee

1 (S,S)-NORPHOS 0°C 21% 65%

2 (S,S)-NORPHOS 20 °C 87% 71%

3 (S,S)-NORPHOS 40 °C 57% 78%

4 (S,S)-NORPHOS 80 °C 48% 76%

a_{Reaktionsbedingungen: 10 mol% Co((S,S)-NORPHOS)Br}

2, 60 mol% Zn, 60 mol% ZnI2, DCM, 1.0 eq.

Bordien 1, 1.0 eq. Trimethylsilylacetylen, 1 h, RT dann 1.0 eq. 4-Nitrobenzaldehyd, 15 h, RT.

Um die absolute Konfiguration des asymmetrischen Kohlenstoffatoms zu bestimmen wurde versucht, das Produkt der dargestellten Reaktion zu kristallisieren, dies gelang jedoch nicht. Deshalb wurde in einer enantioselektiven Reaktion das Produkt 23 darge-stellt, bei dem es sich um eine gut kristallisierbare Verbindung handelt. Das Haupten-antiomer wurde anschließend von dieser Verbindnung mittels Kristallstrukturanalyse belegt. Die Identit¨at des kristallisierten Enantiomers wurde dabei wie ¨ublich mittels chiraler HPLC sichergestellt. F1 C10 O3 C9 F3 C21 C22 C14 C5 C4 C11 C8 C20 S1 C17 C3 C1 F2 C6 C12 C16 C13 O1 H1A O2 C2 C19 C18 C7 C15

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3.2 Selenhaltige Verbindungen in der Kobalt-katalysierten

Diels-Alder-Reaktion

In der Kobalt-katalysierten Diels-Alder-Reaktion konnte bereits eine grosse Bandbreite an Heteroatom-substituierten Dienen und Alkinen eingesetzt werden. Von den Elementen der sechsten Hauptgruppe konnten sowohl Sauerstoff- als auch Schwefel-substituierte Substrate eingesetzt werden. Die h¨oheren Homologen des Schwefels, Selen und Tellur wurden jedoch bisher nicht n¨aher untersucht. Dies sollte im Rahmen dieser Arbeit durch den Einsatz einfacher Selen-substituierter Alkine geschehen.

3.2.1 Untersuchungen 1-Arylselenyl-substituierter Alkine

Als Einstieg wurden Alkine gew¨ahlt, bei denen ein Arylselenylsubstituent direkt am Alkin gebunden ist, so dass nach der Diels-AldReaktion Vinylselen-Verbindungen er-halten werden. Diese sind aus pr¨aparativer Sicht sehr interessant, da sie sich auf man-nigfaltige Art weiter funktionalisieren lassen.89

Zuerst wurden einige einfache Selenalkine dargestellt. Nach einer Vorschrift von Bie-ber wurden diese unter Kupferkatalyse aus den entsprechenden terminalen Alkinen und Diphenyldiselenid unter Oxidation mit Luftsauerstoff in guten Ausbeuten dargestellt.90

R Se R Ph + CuI, K2CO3, O2 DMSO, RT, 2 d Se Ph Se Ph

Abbildung 3.14: Darstellung der Selenalkine

Tabelle 3.7: Darstellung der Selenalkine

Eintraga _R _Produkt _Ausbeute

1 nBu 26 80%

2 C(O)OMe 27 63%

3 CH2OAc 28 77%

4 CH2OnBu 29 93%

a_{Reaktionsbedingungen: 1.0 eq. Diphenyldiselenid, 1.0-2.0 eq. Alkin, Kupferiodid, Kaliumcarbonat,}

tech. DMSO, RT, 1-4 d.

3.2.2 Umsetzungen mit 1-Phenylselenylhexin (26)

Von den erhaltenen Selenalkinen wurde 26 als Modellverbindung ausgew¨ahlt, und mit dem Standard-Hilt-Katalysatorsystem zusammen mit 2,3-Dimethyl-1,3-butadien um-gesetzt. Dabei wurde zur Steigerung der Ausbeute das Katalysatorsystem etwas va-riiert. Neben dem Kobalt-Komplex Co(dppe)Br2 wurde auch jener mit N-Mesityl-2-pyridylmethanimin (30) als Ligand verwendet. Dieser hatte sich in den Untersuchungen

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zur meta-selektiven Diels-Alder-Reaktion als sehr erfolgreich erwiesen.56 _{Die erhaltenen} dihydroaromatischen Produkte wurden, um die Analytik zu vereinfachen, direkt mit DDQ in Benzol oxidiert und dann erst s¨aulenchromatographisch gereinigt und charak-terisiert. Se Ph R1 R 3 R2 R3 R2 Se Ph R1 R3 R2 Se Ph R1 + Co(L)Br2 Zn, ZnI2 DCM, RT DDQ Benzol, RT, 2 h Ph2P PPh2 _N N L = oder 31 30 O

Abbildung 3.15: Umsetzung von Selenalkin 26 mit 2,3-Dimethyl-1,3-dimethylbutadien

Tabelle 3.8: Umsetzungen des Selenalkins 26 mit 2,3-Dimethyl-1,3-butadien

Eintraga _R1 _R2_{, R}3 _Katalysator _t _Ausbeute

1 nBu Me, Me 20 mol% Co(31)Br2 15 h 29%

2 nBu Me, Me 20 mol% Co(30)Br2 3 d 27%

6 nBu Me, Meb _{40 mol% Co(31)Br}

2 15 h 30%

a_{Reaktionsbedingungen: 0.5 mmol Selenalkin 26, 2.0 mmol 2,3-Dimethyl-1,3-butadien, 0.1-0.2 mmol}

Kobaltkomplex, 0.2-0.4 mmol Zink, 0.2-0.4 mmol Zinkiodid, DCM, RT, 15 h-3 d.

b_{Es wurde 1.0 mmol 2,3-Dimethyl-1,3-butadien eingesetzt.}

Alle untersuchten Änderungen am Katalysatorsystem erbrachten die gleichen mit-telmäßigen Ausbeuten von ca. 30%, bei gleichzeitig vollständigem Umsatz. Als Neben-produkt konnte mittels GCMS-Analyse Diphenyldiselenid nachgewiesen werden, wel-ches teilweise auch bei der säulenchromatographischen Aufreinigung isoliert wurde. Die Reaktionsdauer scheint einen minimalen Einfluss auf die Ausbeute zu haben, so sinkt diese geringfügig, wenn drei Tage gerührt wird. Die Reaktion scheint mit den angege-benen Katalysatorladungen jedoch nach einem halben Tag vollständig zu sein. Neben den angegebenen Variationen wurde noch die Aufarbeitung untersucht. Es wurde so-wohl direkt säulenchromatographisch gereinigt, als auch erst eine wässrige Aufarbeitung auf verschiedene Arten durchgeführt. Keine der untersuchten Variationen hatte jedoch einen deutlichen Einfluss auf die Ausbeute. Da die Ausbeuten alle im selben Bereich liegen, erscheint es sinnvoll anzunehmen, dass es sich dabei um einen Effekt des

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Kataly-sators handelt, und dieser auch eine Zersetzungsreaktion des Eduktes beg¨unstigt, so dass nur die angegebenen niedrigen Ausbeuten erhalten werden. In weiteren Untersuchungen wurde das Selenalkin 26 auch mit Isopren umgesetzt.

Tabelle 3.9: Umsetzungen des Selenalkins 26 mit Isopren

Eintraga _R1 _R2_{, R}3 _Katalysator _t _Ausbeute

1 nBu Me, Hb _{5 mol% Co(31)Br}

2 15 h 31%

2 nBu Me, H 40 mol% Co(30)Br2 15 h 31%

a_{Reaktionsbedingungen: 0.5 mmol Selenalkin 26, 1.0 mmol Isopren, Kobaltkomplex, Zink, Zinkiodid,}

DCM, RT, 15 h-1 d.

b_{Es wurden 0.5 mmol Isopren eingesetzt.}

Die Ausbeuten bewegen sich in dem selben Bereich wie mit 2,3-Dimethyl-1,3-butadien. Als einziger Unterschied treten mit Isopren Regioisomere auf, die jedoch nicht getrennt wurden. Da aufgrund der schlechten Ausbeuten angenommen werden kann, dass sich Alkine mit einer Selenfunktionalität direkt neben dem Alkin nur bedingt für Kobalt-katalysierte Diels-Alder-Reaktionen eignen, wurde im zweiten Teil der Untersuchungen der Selensubstituent weiter entfernt von der Dreifachbindung eingeführt.

3.2.3 Untersuchungen mit Phenylpropargylselenid (32)

Als einfache, leicht zugängliche Verbindung wurde dabei Phenylpropargylselenid (32) gewählt, welches sich nach einer Vorschrift von Bieber leicht aus Diphenyldiselenid und Propargylchlorid durch Reduktion mit Zinkpulver in guten Ausbeuten (65%) darstellen lässt.91 Ph Se Se Ph Cl _{Zn, K} PhSe 2HPO4 ACN, H2O, RT, 1 h 65% + 32 Abbildung 3.16: Darstellung von Phenylpropargylselenid 32

Das Selenalkin 32 wurde dann mit 2,3-Dimethyl-1,3-butadien unter den Standard-bedingungen umgesetzt. Der Umsatz war nach einem Tag noch unvollständig, deshalb wurde noch weiter gerührt, es konnten dann jedoch mittels GCMS-Analyse nur viele ver-schiedene Produkte identifiziert werden, von denen keines die geforderte Masse besaß. Lediglich einer der Peaks besaß eine Masse, die dem Produkt ohne die Phenylselenyl-Gruppe zugeordnet werden konnte. Deshalb wurde vermutet, dass die Zielverbindung unter den Reaktionsbedingungen instabil ist, und in einem weiteren Versuch die Reaktion in Gegenwart von 2.0 eq. 4-Chlorbenzaldehyd wiederholt, da dieses als gutes Elektrophil in einer Eintopfreaktion mit der Allylphenylselenyl-Funktionalität reagieren sollte. Es wurde jedoch überraschenderweise das gewünschte dihydroaromatische Produkt in gu-ter Ausbeute (61%) erhalten, welches nach Aufreinigung in sehr gugu-ter Ausbeute (85%) mittels DDQ in die entsprechende aromatische Verbindung 33 überführt werden konnte.

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PhSe PhSe PhSe + Co(dppe)Br2 Zn, ZnI2 4-ClPh-CHO DCM, RT, 15 h 65% DDQ Benzol, RT, 2 h 85% 32 ₃₃ 42

Abbildung 3.17: Umsetzung von Phenylpropargylselenid 32 mit 2,3-Dimethy-1,3-buta-dien

Eine ähnliche Zersetzung des Eduktes bzw. Produktes in unidentifizierbare Verbin-dungen trat im weiteren nicht mehr auf und kann vermutlich mit einer fehlerhaften Reaktionsführung begründet werden.

In weiteren Reaktionen wurde, zur Ausbeutensteigerung, das Selenalkin 32 unter ver¨anderten Reaktionsbedingungen mit 2,3-Dimethyl-1,3-butadien und Isopren umge-setzt und direkt mittels DDQ zum aromatischen Produkt oxidiert.

PhSe R2 R1 R2 R1 PhSe R2 R1 PhSe + Co(L)Br2 Zn, ZnI2 DCM, RT, 15 h DDQ Benzol, RT Ph2P PPh2 _N N L = oder 31 30 3 32

Abbildung 3.18: Umsetzungen von Phenylpropargylselenid 32 mit verschiedenen Dienen Eine Verkürzung der Reaktionszeit und die Erhöhung der Katalysatorladung scheinen die Ausbeute etwas zu senken. Es wurde bei keiner der Variationen eine Ausbeute über 50% erreicht bzw. gegenüber der Reaktion mit 4-Chlorbenzaldehyd eine bessere Ausbeu-te erzielt. Es wurde eine Reaktion in Gegenwart von Benzaldehyd ausgeführt(Tabelle 3.10, Eintrag 7), um festzustellen, ob die Zugabe eines beliebigen Aldehyden bzw. einer Carbonylverbindung einen positiven Einfluss auf die Ausbeute hat. Dies scheint der Fall zu sein, da damit die beste Ausbeute für die Variation des Systems gefunden wurde (51%). Die letzten Reaktionen (Tabelle 3.10, Eintrag 6 und 7) wurden nicht oxidiert, da vermutet worden war, dass die Oxidation mit DDQ das dihydroaromatische Produkt teilweise zerstört. Dadurch wäre dann auch die Gesamtausbeute gering ausgefallen. Dies wurde jedoch nicht bestätigt. Die Ausbeuten sind in etwa vergeleichbar.

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Tabelle 3.10: Umsetzungen des Selenalkins 32 mit 2,3-Dimethyl-1,3-butadien und Iso-pren

Eintraga _R1_{, R}2 _Katalysator _t _Ausbeute

1 Me, Me 20 mol% Co(30)Br2 3 d 47%

2 Me, Me 10 mol% Co(31)Br2 1 d 44%

3 Me, Me 20 mol% Co(30)Br2 1 d 22%

4 Me, H 20 mol% Co(30)Br2 1 d 29%

5 Me, Me 40 mol% Co(31)Br2 1 h 20%

6 Me, Me 40 mol% Co(31)Br2 2 h 38%b

7c _{Me, Me} _{40 mol% Co(31)Br}

2 2 h 51%b

a_{Reaktionsbedingungen: 0.5 mmol Selenalkin 26, 2.0 mmol 2,3-Dimethyl-1,3-butadien, 0.05-0.2 mmol}

Kobaltkomplex, 0.1-0.4 mmol Zink, 0.1-0.4 mmol Zinkiodid, DCM, RT, 1 h-3 d.

b_{Das Produkt wurde nicht oxidiert und als Dihydroaromat isoliert.}

c

Die Reaktion wurde in Gegenwart von 0.5 mmol Benzaldehyd durchgef¨uhrt.

Zu diesem Teil der Arbeit wurden aus Zeitgründen keine weiteren Reaktionen durch-geführt. Der Einfluss des Aldehyden bedarf jedoch noch weiterer Untersuchungen, da in der Gegewart von 4-Chlorbenzaldehyd eine akzeptable Ausbeute von 61% erzielt werden konnte. Auch andere Selen-substituierte Alkine sollten noch weiter untersucht werden, da die niedrigen Ausbeuten eventuell durch die Nähe des Selens zum Alkin erklärt werden können.

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3.3 Die [2+2+2]-Cycloaddition zwischen Alkinen und Dienen

Im Arbeitskeis Hilt wurde eine Reihe von Kobalt-Komplexen auf ihre Eignung für ver-schiedenste Cycloadditionsreaktionen untersucht. Dabei wurde im Zuge der Entwicklung der meta-selektiven Diels-Alder-Reaktion auch ein Komplex aus Kobaltdibromid und einem Äquivalent 1,2-Bis(diphenylphosphino)benzol (dppB) bzw. cis-1,2-Bis(diphenyl-phosphino)ethen (dppE) hergestellt. Diese Komplexe wurden nach den Standard-Be-dingungen (5 mol% Kobalt-Komplex, 10 mol% Zink, 10 mol% Zinkiodid, 1.0 eq. Al-kin, 1.0 eq. Dien) mit Phenylacetylen und Isopren umgesetzt. Dabei konnte mittels GCMS-Analyse sowohl das Diels-Alder-Produkt als auch ein 2:1 Addukt nachgewiesen werden, bei dem es sich nicht um ein Octatrien-Derivat, das Produkt der bekannten [4+2+2]-Cycloaddition, handelte. Das Produkt konnte mittels Säulenchromatographie nicht vollständig gereinigt werden. Mittels NMR-spektroskopischer Untersuchungen konn-te es jedoch eindeutig als das Cyclohexadienderivat 34 identifiziert werden.

Ph Ph Ph Ph Ph Ph Ph + Co(L)Br2 Zn, ZnI2 DCM, RT, 15 h 51% + + L = PPh2 PPh2 PPh2 PPh2 oder 6 34 ₃₅ 36

Abbildung 3.19: Kobalt-katalysierte [2+2+2]-Cycloaddition von Phenylacetylen und Iso-pren

Neben dem gewünschten Produkt 34, welches regioisomerenrein erhalten wurde, wur-de auch das Diels-Alwur-der-Produkt 35, sowie das Cyclotrimerisierungsprodukt 36 von Phenylacetylen erhalten. Das gebildete Produkt ist insofern interessant, da die Sub-stituenten der ehemaligen Alkine möglichst weit voneinander entfernt zu stehen kom-men. Dies ist gänzlich unerwartet da, anders als in der verwandt erscheinenden Kobalt-katalysierten [4+2+2]-Cycloaddition, die beiden Reste am Alkin immer nebeneinander zu stehen kommen. Des weiteren findet formal eine [2+2+2]-Cycloaddition statt, bei der nur eine Doppelbindung des Diens teilnimmt, und es wird selektiv die höher substituierte Doppelbindung in den neugebildeten Sechsring integriert.

3.3.1 Untersuchung des Einflusses des L¨osungsmittels auf die [2+2+2]-Cycloaddition

Im Rahmen weiterer Untersuchungen zu dem verwendeten Katalysatorsystem wurde zu-erst noch ein weiterer Phosphinligand untersucht. Dabei handelte es sich um 2-Diphenyl-phosphinobenzaldehyd (dppBA). Der Komplex, welcher aus diesem Liganden und ei-nem ¨Aquivalent Kobaltbromid erhalten wurde, katalysiert ebenfalls die Bildung von 2:1