Restless-Legs-Syndrom Wenn die unruhigen Beine zur Qual werden

Holger Stark

Institut für Pharmazeutische Chemie

Biozentrum, Johann Wolfgang Goethe-Universität E-Mail: h.stark@pharmchem.uni-frankfurt.de

Pharmazieforum 2012

Wenn die unruhigen Beine zur Qual werden

Restless-Legs-Syndrom

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Restless-Legs-Syndrom (RLS) - Inhalt

Ø Beschwerden

§ Häufigkeit, Symptome, Fehldiagnosen

Ø ^Ursachen

Ø Therapie

§ symptomatische RLS

§ idiopathisches RLS Ø Empfehlungen

Ø Zusammenfassung

Restless-Legs-Syndrom (RLS)

„Syndrom der unruhigen Beine“

„Die häufigste Erkrankung von der nur wenige gehört haben.“

Ø Langsam progrediente Erkrankung

Ø Sensorimotorische neurologische Störung

Ø Eine der häufigsten neurologischen Erkrankungen

Ø 3 - 15% der Bevölkerung (Kaukasier)

Modekrankheit oder

tatsächliche

häufige Erkrankung

Restless-Legs-Syndrom (RLS)

Charakteristika

• Bewegungszwang

• Unangenehme Gefühlsstörungen

• Unwillkürliche Bewegungen

RLS - Geschichte

Thomas Willis 1685

Erstbeschreibung der Krankheit (Kaffeegenuss)

Karl Axel Ekbom 1945

Benennung als Restless-Legs-Syndrom (Restless limbs (Beine und Arme))

Theodor Wittmaack 1861

„Wiederentdeckung“ der Krankheit

(Anxietas tibiarum) in Verbindung mit Hysterie

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RLS – Symptomatik

Vier essenzielle Symptome

Ø Bewegungsdrang der Beine (selten Arme), begleitet oder verursacht durch Missempfindungen

Ø Verschlechterung oder Beginn des Bewegungsdrangs in Ruhe

oder bei Inaktivität

Ø Körperliche Aktivität (z. B. Laufen, Dehnen etc.) bessert den Bewegungsdrang

Ø Bewegungsdrang und Missempfindungen verschlimmern sich

abends und nachts oder treten erst dann auf (diurnaler / circadianer Verlauf)

RLS – Symptomatik

Vier essenzielle Symptome

1. Missempfindungen in Beinen mit Bewegungsdrang

2. Verschlechterung in Ruhe (tief lokalisierte Parästhesien) 3. Verbesserung bei körperlicher Aktivität

4. Verschlechterung am Abend

Zusatzkriterien (supportiv)

§ Familienanamnese (Verwandter 1.Grades à 3-5xé)

§ Ansprechen auf dopaminerge Therapie (100 mg L-DOPA)

§ Periodische Beinbewegungen (PLMS; 80-90% der RLS-Patienten) (im Wach- oder besonders im Schlafzustand)

8 Bergmann et al. 2005

Subjektiv belastende RLS-Symptomatik

n = 174

RLS – Lebensqualität

Ø Schlafmangel, mangelnde Schlafqualität Ø Unfähigkeit zur Entspannung

Ø Schlechte Konzentrationsfähigkeit Ø Eingeschränkte Arbeitsfähigkeit Ø Erschöpfung

Ø Schmerz Ø Depression

Ø Beziehungsprobleme

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RLS – Auftreten

(stark schwankende Zahlenwerte je nach Studie)

Berger et al. Arch Inter Med 2004, 164, 196; Cuellar et al. Diabetes Educator 2008, 34, 218.

Alter [Jahre]

Häufigkeit 18-29 [%]3

30-79 10

>80 19

RLS bei Kindern

• ca. 1% Inzidenz bei Schulkindern

• Wenig epidemiologische Daten

Motorische Unruhe zur Nacht à Fehlinterpretation

„Wachstumsschmerzen“

oder

Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHD)

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RLS - Einteilung

Idiopathische Form / primäres RLS

• Unklare Ursache

• Genetische Determinierung (30-90%) Ø Frühes Auftreten, langsame Progression

Symptomatische Form / sekundäres RLS

• Eisendefizit

• Hormonschwankungen (Schwangerschaft)

• Nierenfunktionsstörungen

• Andere Erkrankungen (periphere Neuropathie, Fibromyalgie, RA etc.)

Ø Spätes Auftreten, schwere Symptomatik Sensorimotorische neurologische Störung

Winkelmann et al. Nat Gen 2007, 39, 1000

autosomal-dominant

MEIS1, BTBD9, PTPRD, LBXCOR1/MAP2K5

Häufigkeit [%]

Ø Eisenmangel

43

Ø Schwangerschaft

27

Ø Rheumatoide Arthritis

25-30

Ø Niereninsuffizienz (Dialyse)

17-40

Ø Diabetes mellitus

7-17

Ø Polyneuropathie

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Symptomatisches RLS - Mögliche Ursachen

(sekundäres RLS)

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Ausschluß sekundärer RLS-Formen Laboruntersuchungen

• Blutbild:

Ferritin

• Urämie: Nierenfunktionswerte

• Hyper/Hypo-thyreose: TSH, ggf. Schilddrüsenhormone, Diabetes m.

• Polyneuropathie: ^{Vit. B}₁₂ und Folsäure bei klinischem Verdacht

RLS - Diagnostik

Anamnese

• Klinische Symptome

• Neurologische Befunde

• Psychopathologische Befunde

Zusatzuntersuchungen

• Elektromyografie/Elektroneurografie

• Polysomnografie

• Aktigrafie / Immobilisationstest

• L-DOPA-Test

Schmerzsymptome / Bewegungsstörungen

• Polyneuropathie

• Venöse/arterielle Erkrankungen

• Chronische Schmerzsymptomatik (anderer Ätiologie)

• Muskel-/Wadenkrämpfe

• Einschlafmyoklonien

• Psychische Erkrankungen

• Neuroleptika-induzierte Akathisie

Schlafstörungen / Tagesmüdigkeit

• Schlaf-Apnoe-Syndrom

RLS - Differenzialdiagnostik

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Übersicht medikamentöse Maßnahmen

Ø Eisen (oral/parenteral; langsame Antwort) Ø Dopaminerge Therapie

• L-DOPA

• Dopaminagonisten

− Ergolinderivate

− Nicht-Ergoline

§ Opiate

• Antiepileptika

• Benzodiazepine (+ Z-Substanzen)

ICave RLS-induzierende Arzneistoffe:

Dopamin-Antagonisten (Neuroleptika, Antidepressiva, H₁ …) SSRI, NSRI, MCP, Li …

Stammganglien und A11 (dorsoposteriorer

Hypothalamus) Keine strukturellen

Veränderungen

Übererregbarkeit supraspinaler Systeme

Keine Neurodegeneration (vs. M. Parkinson)

RLS – Dopaminerges System

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RLS - Eisen/Dopamin-Beziehung

Zytosolisches Eisen ê

Tyrosin-

Hydroxylase é

3-O-Methyl-dopa é Dopamin é

Dopamin-

Transporter ê Dopamin-D₂-

like-Rezeptoren (D_2/3) ê

präsynaptisch

extra- zellulär

postsynaptisch

Zirkadianer Rhythmus

Abendliche Abnahme der Dopaminspiegel reduziert Eisenspiegel (Körpertemperatur↓)

Salas et al. Curr Opin Neurol 2010, 23. 401

behandlungsbedürftig (medikamentös) Restless-Legs-Syndrom

1. Wahl dopaminerge

Therapie

L-DOPA

(+DC-Inh.) Dopamin- agonist

alle Formen

leicht - mittel

auch in Kombination

mittel - schwer

Medikamentöse Maßnahmen

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behandlungsbedürftig (medikamentös) Restless-Legs-Syndrom

1. Wahl dopaminerge

Therapie

L-DOPA

(+DC-Inh.) Dopamin- agonist

unverträglich

alle Formen

leicht -

mittel auch in Kombination

mittel - schwer

Medikamentöse Maßnahmen

Dopaminerge Therapie

Wirkstoff Initial

Tägl. t

L-DOPA 50 100-200 0,5

(+Carbidopa/Benserazid)

Ropinerol 0,25 0,5-3,0 6 Pramipexol 0,125 0,5-1,5 8-12

Rotigotin ^TTS 1,0 0,5-3,0 (Lagerung: 8 °C;

UCB/Bayer Zweitmarke Leganto/Neupro)

Pergolid 0,025 0,5^(IHerzklappenfibrose)7-16

Cabergolin 0,5 2,0-3,0 ^(5-HT_2B ^{“ ) 65}

Ergot Non-Ergot

Gefahr Augmentation

Paradoxe Therapieantwort

Gefahr Augmentation

Weniger Effekt Verschlimmerung

(„Vermehrung“)

Mehr Wirkstoff

Medikamentöse Maßnahmen

Dopaminerge Therapie - Augmentation

• Verstärkung der Symptomatik

• Auch tagsüber

• Zusätzliche Körperteile Auftreten einer Augmentation

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behandlungsbedürftig (medikamentös)

Restless-Legs-Syndrom

1. Wahl dopaminerge

Therapie

L-DOPA

(+DC-Inh.)

Dopamin- agonist

unverträglich

alle Formen

leicht -

mittel auch in Kombination

mittel - schwer

Medikamentöse Maßnahmen

Dopaminerge Therapie

Risiko

Wirkstoff Augmentation

L-DOPA +++ <300mg/d (+Carbidopa/Benserazid) bis 72%

Ropinerol + 4 mg

Pramipexol + 0-39% 0,75mg

Rotigotin ? 1-7% 4 mg

Pergolid + 0-27% 1,5mg

Cabergolin ? 4 mg

Gefahr Augmentation Dosierung

So niedrig wie möglich, so hoch wie nötig!

behandlungsbedürftig (medikamentös) Restless-Legs-Syndrom

1. Wahl dopaminerge

Therapie

L-DOPA

(+DC-Inh.)

Dopamin- agonist

unverträglich unverträglich alle Formen

leicht -

mittel auch in Kombination

mittel - schwer

3. Wahl Ausweich- medikamente

Antikonvulsiva Gabapentin

Clonazepam

↓

Carbamazepin Clonidin

unverträglich

2. Wahl Therapie mit

Opiaten

kurzwirkende

Opiate langwirkende Opiate

unverträglich

leicht -

mittel schwer

Medikamentöse Maßnahmen

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Nicht-medikamentöse Maßnahmen

Präventive Maßnahmen:

Ø Vermeidung von Koffein, Alkohol, Nikotin Ø Vermeidung begünstigender Medikamente:

Antiemetika (z.B. Metoclopramid, Promethazin), Neuroleptika (Butyrophenone, Phenothiazine)

tri- und tetrazykl. Antidepressiva (z.B. Amitriptylin) Opiatantagonisten (z.B. Naloxon),

zentrale H₁-Antihistaminika (1. Generation), SSRI, Lithium⁺, Cimetidin, β-Blocker, Ca²⁺-Antagonisten,

Ø Aktive Tagesgestaltung (ohne Schlafphasen) Ø Schlafhygiene (Rituale)

Möglich:

Domperidone Bupropion Reboxetin Duloxetin

Nicht-medikamentöse Maßnahmen

Symptomatische Maßnahmen:

Ø Ausgefüllte Tagesaktivität

Ø Bewegung mit Walken/Streching Ø Massage

Ø Heiße/Kalte Bäder (Wandern auf kaltem Boden)

Ø Vermeidung von Ruhe-Entspannungen

Ø Kognitives Verhaltenstraining

Ø Akzeptanz der Erkrankung

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Gabapentin Enacarbil (Horizant

)

Phase III

Gabapentin-Prodrug für 1x tägl. 600 mg Applikation 1200 mg/d IRLS score 24 à 6 (1a, 80% responder) uAW: Benommenheit, Schläfrigkeit (keine Augmentation) Kein direkter Vergleich mit DA-Therapie

FDA approval 4/2011 mittleres – schweres RLS

Pregabalin (Lyrica

)

P/Q-Typ-Ca²⁺-Kanäle

Gabapentin (z.B. Neurontin

)

L-Typ-Ca²⁺-Kanäle, glutamaterge Hemmung Ind.: Epilepsie und neuropathischer Schmerz

RLS - Pipeline-Substanzen

• Verkanntes Krankheitsbild

• Häufige neurologische Erkrankung (genetische Faktoren)

• Vier essenzielle Kriterien

(Bewegungsdrang/Mißempfinden, Ruhe L, Bewegung J, zirkadianer Rhythmus ¿)

• Selten kausal therapierbar (symptomatisches RLS)

• Symptomatische Therapie (idiopathisches RLS)

• Dopaminerge Therapie 1. Wahl (Augmentation)

• Off-Label-Alternativen: Opioide, Antikonvulsiva …

RLS -

Zusammenfassung

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Selbsthilfegruppe Restless-legs-Syndrom RLS Dachverband, Landesstelle Steiermark Anna Zechner

Dorfstraße 127

8072 Gössendorf/Graz

Du denkst, Du hast Probleme?

Ich habe RLS in jedem Bein!

RLS-Zulassung Österreich:

L-DOPA (Restex^®, Retard) Pramipexol (Sifrol^®)

Cabergolin (Cabaseril^®) Pergolid (Permax^®)

Ropinirol (Requip^®) off-label

(Adartrel^® nicht verfügbar)