Aus der m&i-Fachklinik Bad Pyrmont
in Kooperation mit der Klinik für Immunologie und Rheumatologie der Medizinischen Hochschule Hannover
Evaluation der Ganzkörperhyperthermie mit wassergefilterter Infrarot-A- Strahlung in der Therapie von Schmerzen bei Patienten mit axialer
Spondyloarthritis
Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin in der Medizinischen Hochschule Hannover
vorgelegt von Irina Stegemann aus Karaganda (Kasachstan)
Hannover 2014
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Angenommen vom Senat der Medizinischen Hochschule Hannover am 16.10.2014
Gedruckt mit Genehmigung der Medizinischen Hochschule Hannover Präsident: Prof. Dr. med. Christopher Baum
Betreuer: Prof. Dr. med. Torsten Witte Referent: Prof. Dr. med. Michael Bernateck Korreferent: Prof. Dr. med. Michael Hammer
Tag der mündlichen Prüfung: 16.10.2014 Promotionsausschussmitglieder:
Prof. Dr. med. Alexander Kapp PD Dr. med. Lorenz Grigull PD Dr. med. Oliver Bachmann
3 INHALT
Abkürzungsverzeichnis ...5
1. Einführung und Grundlagen ...6
1.1 Spondyloarthritis ...6
1.1.1 Epidemiologie... 6
1.1.2 Ätiologie und Pathogenese ... 7
1.1.3 Diagnose ... 9
1.1.4 Krankheitsverlauf ... 11
1.1.5 Therapie ... 12
1.2 Hyperthermie ...14
1.2.1 Definition ... 14
1.2.2 Thermophysiologische Grundlagen ... 14
1.2.3 Wirkungen und Nebenwirkungen milder Ganzkörperhyperthermie mit wassergefilterter Infrarot-A-Strahlung... 18
1.2.4 Indikationen und Kontraindikationen ... 18
3. Material und Methoden ...20
3.1 Studiendesign ...20
3.2 Interventionsprogramm...22
3.3 Zielparameter und Messzeitpunkte...22
3.4 Auswertung...23
4. Ergebnisse ...24
4.1 Basisdaten der Studienteilnehmer...24
4.2 Schmerzstärke (primäre Zielgröße) ...25
4.3 Sekundäre Zielgrößen ...26
4.4 Unerwünschte Ereignisse/Nebenwirkungen ...29
4.5 Subjektives Empfinden ...29
5. Diskussion ...30
5.1 Diskussion der Ergebnisse ...30
5.2 Diskussion der Methode ...32
6. Zusammenfassung...33
7. Literatur...35
Lebenslauf ...38
Erklärungen ...40
4
Danksagung...41 Anhang 1: Sonderdruck der Publikation...42
5
Abkürzungsverzeichnis
ACTH Adrenocortikotropes Hormon
ASAS Assessment of SpondyloArthritis international Society ASDAS Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score
BASDAI Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index BASFI Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index BAS-G Bath Ankylosing Spondylitis patient Global score BASMI Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index BASRI Bath Ankylosing Spondylitis Radiology Index BMP bone morphogenic protein
BSG Blutsenkungsgeschwindigkeit BWS Brustwirbelsäule
CRP C-reaktives Protein CT Computertomographie
EULAR European League Against Rheumatism FFbH Funktionsfragebogen Hannover GKHT Ganzkörperhyperthermie
HAQ Health Assessment Questionnaire HLA Humane Leukozyten-Antigene HWS Halswirbelsäule
IL-6 Interleukin-6 ISG Iliosakralgelenk LHT lokale Hyperthermie LWS Lendenwirbelsäule
MHH Medizinische Hochschule Hannover MW Mittelwert
nm Nanometer
NRS Numerische Rating-Skala NSAR Nichtsteroidales Antirheumatikum p-Wert Signifikanzwert
RGT-Regel Reaktionsgeschwindigkeit-Temperatur-Regel RHT regionale Hyperthermie
SASSS Stoke Ankylosing Spondylitis Spine Score SD Standardabweichung
SpA Spondyloarthritis (Morbus Bechterew) TGF transforming growth faktor
TNF-α Tumornekrosefaktor alpha wIRA wassergefiltertes Infrarot-A
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1. Einführung und Grundlagen
1.1 Spondyloarthritis1.1.1 Epidemiologie
In Bezug zu der Häufigkeit der Spondyloarthritis (SpA) in Europa besteht ein „Nord-Süd- Gefälle“: Während die Prävalenz bei den Lappen 1,8% (HLA-B27-Hintergrund 24%) beträgt, liegt diese in Griechenland nur bei 0,04% (bei einem dort bestehenden HLA-B27-Hintergrund von 5,4%). Dies spiegelt sich ebenfalls in der Inzidenz wider, diese beträgt nämlich in Finnland 6,3 auf 100.000 Einwohner, in Griechenland aber nur 1,5 (Miehle 2006). Das Robert Koch Institut geht davon aus, dass in Deutschland etwa 0,5% Prozent der erwachsenen Bevölkerung von einer ankylosierenden Spondylitis (Spondyloarthritis, SpA) betroffen sind, darunter sind allerdings auch beschwerdefreie Personen (Zink et al. 2010).
Das Erstmanifestationsalter liegt bei 80% der Patienten zwischen 16-40 Jahren, in 15% bei unter 16 und in nur 5% bei über 40 Jahre. Somit beträgt das durchschnittliche Alter bei Erstmanifestation 26 Jahre. Das Geschlechtsverhältnis der neu diagnostizierten Männer und Frauen liegt mittlerweile bei ca. 1:1.
Erwähnenswert erscheinen Studien über die Häufigkeit der Spondyloarthritis in verschiedenen Populationen, in denen sich zeigte, dass 10-30% Kinder von SpA-Patienten HLA-B27 positiv sind. Nur ca. 3-4% aller gesunden HLA-B27-Träger erkranken später an Morbus Bechterew bzw. SpA (Miehle 2008). Die Wahrscheinlichkeit bei entsprechender Disposition an einer SpA zu erkranken beträgt 12% (Miehle 2006).
90-95% der Patienten mit Ankylosierender Spondylithis (AS) und ca. 80-90% der Patienten mit nicht-radiologischer axialer Spondyloarthritis (SpA) sind HLA-B27 positiv (Manger et al.
2012, S. 138).
Expertinnen des Robert Koch Instituts gehen von erheblichen volkswirtschaftlichen und individuellen Kosten entzündlich-rheumatischer Krankheiten aus (Zink et al. 2010). Laut rheumatologischer Kerndokumentation für 2002 entstanden allein für die SpA bei Erwachsenen durchschnittlich 3.700 Euro an direkten Kosten, wobei die größten Anteile auf stationäre Behandlungen und Medikamente entfallen. Die mittleren indirekten Kosten liegen nach derselben Quelle im Bereich von 13.500 bis 15.600 Euro pro Person und Jahr, darunter hauptsächlich durch Arbeitsausfälle (Huscher et al. 2006, zitiert nach Zink et al. 2010: 21).
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Nach Berechnungen des Statistischen Bundesamtes ergaben sich für 2006 direkte Krankheitskosten der Spondylitis ankylosans in Höhe von 167 Millionen Euro. Dies bedeutet eine Kostensteigerung von über 84% gegenüber 2002 (Zink et al. 2010: 22).
1.1.2 Ätiologie und Pathogenese
Ätiologie und Pathogenese der SpA sind bis heute nicht umfassend geklärt. Es gilt als wahrscheinlich, dass die Interaktion zwischen Bakterien und HLA-B27 eine entscheidende Rolle spielt. Am Anfang des pathologischen Immunprozesses steht eine bakterielle Stimulation, im weiteren Verlauf besteht aber eine Immunantwort auf ein bisher noch nicht näher definiertes Selbstantigen.
Zur Zeit wird die Hypothese des „arthritogenen Peptids“ favorisiert. Demnach wäre die SpA Folge einer durch T-Lymphozyten vermittelten Reaktion gegen arthritogene Peptide, indem sie eine Immunantwort gegen bakterielle Antigene einleiten oder eine Kreuzreaktion gegenüber Peptiden von Autoantigenen auslösen (Miehle 2006). Es ist nachgewiesen, dass HLA-B27 die intrazelluläre Persistenz grammnegativer arthritogener Bakterien verlängert. In Studien wurde gezeigt, dass das Immunsystem der SpA-Patienten Antikörper gegen verschiedene Bakterien (Klebsiellen, Escherichia coli, Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum usw.) bildet. Bei 60% dieser Erkranken wurden Darmentzündungen nachgewiesen.
Zytokine spielen in der Immunantwort eine ganz wesentliche Rolle. Bei Patienten mit SpA liegt ein relativer Mangel an TNF-α-positiven T-Zellen vor (Braun/Sieper 2002). Die proentzündlichen Eigenschaften von TNF- α und das dramatisch positive Ansprechen der Spondylitis ankylosans auf die Therapie mit TNF-α-Antagonisten lassen vermuten, dass TNF-α Teil der Pathogenese der Spondylitis ankylosans ist (Miehle 2006).
Eine immunologische Studie konnte T-Zellen und Makrophagen in den akut entzündeten Gelenken nachweisen, die Immunantwort auf Fremd- oder Selbstantigene wurde als wichtiger pathogenetischer Aspekt und der immunhistochemische Nachweis von TGF-beta (transforming growth factor) und BMP (bone morphogenic protein) als möglicher Auslöser der Ankylose postuliert (Rihl 2009).
In verschiedenen Ländern wurde von Forscherteams eine genomweite Suche nach genetischen Mutationen durchgeführt. Zwei Gene, die an der Pathogenese beteiligt sind,
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wurden im Jahr 2007 entdeckt: Es handelt sich dabei um ARTS1 und IL23R (Hohmann 2007).
Baerlecken, Nothdorft, Stummvoll, Sieper, Rudwaleit et al. konnten 2013 eine hohe Prävalenz spezifisch für die HLA-Klasse-II-assoziierten invarianten Kette Peptid (CLIP) bei Patienten mit axialer Spondyloarthritis anti-CD74-Antikörper nachweisen. Somit spielen genetische Komponenten eine signifikante Rolle in der Pathogenese, sowie in der frühen Diagnostik (wie zum Beispiel die vor kurzem entdeckten Gene ERAP-1 und den IL23- Rezeptor).
Des Weiteren ist nicht auszuschließen, dass zusätzlich mechanische Triggerung durch (Micro)traumatica im Bereich knorpeliger und enthesialer Strukturen entscheidend ist.
Entzündungsreaktionen liegen bei der rheumatoiden Arthritis in der Synovialis, bei Morbus Bechterew hingegen nur im Bereich der Knochen-Knorpel-Grenze vor. Für letzte Gruppe sind auch die erosiv-destruktiven und osteoproliferativen Veränderungen, als Folge vorbestehender Entzündungen an der Wirbelsäule (Syndesmophyten), spezifisch.
Die Neurotrophine (nerve growth factor) wurden bei entzündlichen Atemwegserkrankungen, Psoriasis, entzündlichen Darmerkrankungen und Arthritiden an der humoralen Immunantwort als beteiligt und proangiogenetischer Faktor identifiziert (Barthel 2011).
Entsprechend dem „Enthesitis-Konzept“, präsentiert eine Antigen-präsentierende Zelle ein arthritogenes Peptid – via HLA-B27 – der T-Zelle. Zusätzlich nötig ist ein kostimulatorisches zweites Signal: aus Autoantigen(en) aus dem Knorpel und den Knochen, die durch biomechanischen Stress, ein Trauma, ein Mikrotrauma, die veränderte Vaskularisation und letztlich die Ablagerung von Bakterien oder bakteriellen Molekülen an der Enthese, zu einem Anstieg von IL-, TNF-α und Heat-Shock-Protein führen, wodurch NF-kB und andere Transkriptionsfaktoren erhöht werden (Miehle 2006).
In den erkrankten Gelenken sind T-Helferzellen, zytotoxische T-Zellen, Makrophagen und erhöhte TNF-α-Spiegel nachweisbar, im Serum liegen oft Antikörper gegen Enterobakterien aus der Darmflora vor (Manger 2009). Bei der Spondylitis ankylosans beginnt die Gelenkverknöcherung im Stratum fibrosum der Kapsel, und zwar an ihrem Knochenansatz.
Die Ossifikation des Gelenkknorpels erfolgt sekundär.
9 1.1.3 Diagnose
Verschiedene entzündliche Erkrankungen der Wirbelsäule können unter dem Oberbegriff axiale Spondyloarthritis (axiale SpA) zusammengefasst werden. Zwei Beispiele für solche rheumatischen Erkrankungen sind Morbus Bechterew (ankylosierende Spondylitis/AS) und die axiale Spondyloarthritis ohne Röntgenbefund einer AS (nicht-röntgenologische axiale Spondyloarthritis) (Kiltz et al. 2013).
Die Diagnostik der Spondyloarthritis beginnt mit der Anamnese. Hierbei ist auf dumpfe, oft nächtlich betonte, tief sitzende und länger als drei Monate anhaltende Kreuzschmerzen (die sich bei Bewegung bessern), Morgensteifigkeit, Husten- oder Niesschmerz im Thorax und im Rücken, chronisch entzündliche Rückenschmerzen, Sehnen-, Bandansatzentzündungen, Arthritiden, meist zuerst in stammnahen, dann auch in peripheren Gelenken, Regenbogenhautentzündungen, Allgemeinsymptomen wie Müdigkeit, Gewichtsverlust, depressive Verstimmung, eine positive Familienanamnese und gute Wirkung von kortisonfreien Entzündungshemmern zu achten. Nach einem klinischen Befund ist eine Einschränkung der Lendenwirbelsäulenfunktion beim nach vorne Beugen/nach hinten Strecken, rechts/links seitwärts Neigen und recht/links Drehen auszumachen (zu Messungen an der Wirbelsäule gehören: Heppscher Blickwinkel, Kinn-Jugulum-Abstand, Targus-Wand- Abstand, Hinterhaupt-Wand-Abstand, Ottsches Zeichen, Stiborsches Zeichen, Schobersches Zeichen, Macrae-Wright-Zeichen, Atembreite, Zeichen nach Franke, Smythe-Test, Finger- Boden-Abstand, Seitneigung und Drehung der HWS, BWS, LWS). Die Differenz zwischen maximaler Ein- und Ausatmung ist verringert, ebenso die Beweglichkeit des knöchernen Brustkorbs (weniger als 4 cm). Weitere Untersuchungsmethoden sind der Brustkorbkompressionstest, das Suchen nach besonders schmerzhaften Wirbelkörpern sowie die Bewegungsmöglichkeiten von Schulter-, Hüft- und Kniegelenken, die immer untersucht werden sollten.
Synchondrosen sind typische Merkmale der Spondylitis. Das Vorliegen von Entzündung an Bändern, Sehnen und Gelenkkapseln (Enthesitis), dort wo sie in den Knochen einmünden, ist für die Spondylitis ankylosans charakteristisch (Miehle 2006).
Häufig liegt eine einseitige Kreuzdarmbeingelenkentzündung (diskret oder ausgeprägt oder schon knöchern durchbaut) vor. Dies kann durch Röntgen, Ultraschall, Magnetresonanztomographie oder Computertomographie nachgewiesen werden. Früher wurde für die Objektivierung einer Sakroiliitis noch die Szintigraphie eingesetzt, die aber unspezifisch ist. Außerdem schließt sich noch der Nachweis von HLA-B27, IL-6, Antikörpern
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gegen CD74 mit Laborparametern der Entzündung (BSG, CRP, Thrombozytenzahl) an. Ein nicht nachweisbares HLA-B27 hat größeren diagnostischen und differenzialdiagnostischen Wert als ein nachgewiesenes (Miehle 2006).
Die SpA verläuft meist mit mäßigen unspezifischen Entzündungszeichen (Miehle 2008).
Nach den 1984 modifizierten New Yorker Kriterien ist die SpA sicher, wenn ein Röntgenzeichen und ein klinisches Zeichen vorhanden ist, und wahrscheinlich, wenn alle klinischen Kriterien ohne das Röntgenkriterium vorhanden sind. Zur früheren Klassifikation der Krankheit werden heute die ASAS-Kriterien benutzt.
2009 wurde die ASAS-Klassifikation für axiale SpA veröffentlich (Rudwaleit, Braun, Sieper 2009). Ein entzündlicher Rückenschmerz liegt demnach vor, wenn mindestens 4 oder 5 der folgenden Kriterien erfüllt sind. Die ASAS-Definition des entzündlichen Rückenschmerzes (ERS) bei Patienten mit chronischen Rückenschmerzen von mehr als drei Monaten (Sieper et al. 2009) lautet:
Beginn vor 40. Lebensjahr,
schleichender Beginn,
Besserung durch Bewegung,
keine Besserung durch Ruhe,
nächtlicher Rückenschmerz.
Nach der ASAS-Definition kann die axiale Spondyloarthritis in eine frühe, sogenannte nicht- röntgenologische, und eine spätere, röntgenologische, Form unterteilt werden. Letztere entspricht dem Stadium der ankylosierenden Spondylitis, das früher auch als Morbus Bechterew bezeichnet wurde. SASSS und BASRI sind Maße um die im Röntgenbild sichtbare knöcherne Wirbelsäulenversteifung zu charakterisieren.
Die Diagnose der axialen Spondyloarthritis (ax SpA) auf Erkennung von charakteristischen entzündlichen oder strukturellen Veränderungen (oder einer Kombination von beiden) in der Wirbelsäule und Iliosakralgelenke basiert auf die Arbeit von Baraliakos et al von 2011.
Das röntgenologische Stadium kann nach den ASAS-Klassifikationskriterien erfasst werden:
Stadium I (nicht radiologische Sakroiliitis),
Stadium II (radiologische Sakroiliitis),
Stadium III (radiologische Sakroiliitis mit aszendierendem Befall der Wirbelsäule).
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Laut Rudwaleit et al. (2009) muss für aktive entzündliche Läsionen des Sakroiliakalgelenks ein für Sakroiliitis spezifisches subchondrales Knochenmarködem bzw. Osteitis vorhanden sein.
Des Weiteren sind, hinsichtlich technischer Aspekte, STIR-Sequenzen normalerweise ausreichend, um aktive entzündliche Läsionen zu identifizieren, eine Ausnahme bildet die Synovitis, die nicht alleine in der STIR-Sequenz diagnostizierbar ist.
Bei nur einem vorliegenden Signal (einer Läsion), ist es notwendig, dass diese in mindestens 2 Schichten in der MRT-Aufnahme vorliegt. Bei mehreren Signalen (Läsionen), ist lediglich eine Schicht zur Diagnostik notwendig.
Weitere Symptome können Synovitis, Kapsulitis oder Enthesitis, ohne damit einhergehende subchondrales Knochenmarktödem/Osteitis sein, sind aber nicht ausreichend für die Diagnostik einer aktiven Sakroilitiis.
Ein Knochenmarködem/Osteitis im Sakroiliakalgelenke wird, nach Rudwaleit et al. (2009), in der fettgesättigten T1-Wichtung mit Kontrastmittel und/oder in der STIR-Aufnahme als hyperintenses Signal dargestellt. Je stärker das hyperintense Signal ist, desto eher handelt es sich um eine aktive (akute) Entzündung. Die Stärke des hyperintensen Signals ist dabei vergleichbar mit der von Blutgefäßen oder Liquor. In der T1-Sequenz stellt sich das Knochenmarködem hypointens dar. Das Knochenmarködem ist ein Indikator für aktive Sakroiliitis, kann aber auch im Rahmen andere Pathologien vorhandeln sein. Des Weiteren ist die Entzündung im Knochenmark periartikulär lokalisiert. Das Knochenmarködem kann mit strukturellen Veränderungen, z. B. Erosionen, assoziiert sein.
1.1.4 Krankheitsverlauf
Die Spondyloarthritis kann sehr unterschiedlich verlaufen, sowohl mit einer milden, symptomarmen Entzündung der Kreuzdarmbeingelenke ohne Beteiligung der Wirbelsäule, aber auch nach kurzer Zeit versteifend, dies ist aber eher selten der Fall. Die Art (und somit auch die Schwere) des Verlaufes ist sehr differenziert und hängt von mehreren Faktoren ab.
Es ist ein meist schubweiser Krankheitsverlauf mit zunehmender Versteifung der Wirbelsäule. Im Verlauf der Spondylitis ankylosans können auch innere Organe erkranken.
Zu den Komplikationen gehören Frakturen der Wirbelsäule mit Verletzungen des Rückenmarks, Visusverschlechterung durch eine rezidivierende akute Iritis/Iridozyklitis,
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Ateminsuffizienz durch Kostovertebral- und Sternokostalarthritiden mit Einschränkung der knöchernen Compliance, kardiale Manifestationen durch vorhofnahe Myokarditiden, atrioventrikuläre Leistungsstörungen, eine Mesaortitis, Perikarditiden. Auch Darmentzündungen, Prostatitis, Urethritis und Amyloidose der Nieren sind nicht selten im Rahmen der Spondylitis ankylosans.
Die aktuelle Aktivität und Funktion wird zum einen mit Fragebögen (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI), Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI), Bath Ankylosing Spondylitis patient Global score (BAS-G), zum anderen mittels Protokollen zur Quantifizierung ärztlicher Befunde (Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index (BASMI), Bath Ankylosing Spondylitis Radiology Index (BASRI)) erhoben.
In der Praxis werden verschiedene Parameter für die Ermittlung des ASDAS und zur Überwachung der Krankheitsaktivität verwendet (van der Heijde et al. 2009). Dazu gehört der Rückenschmerz (BASDAI, Frage 2), das allgemeine Patientenurteil, periphere Schmerzen oder Schwellungen (BASDAI, Frage 3), die Dauer der Morgensteifigkeit (BASDAI, Frage 6) und das C-reaktive Protein (CRP) in mg/l, bzw. die Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG) in mm/h.
1.1.5 Therapie
Ein unverzichtbarer Bestandteil der Therapiekonzepte zur Erhaltung und Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit bei Spondyloarthritis sind krankengymnastische und ergotherapeutische sowie komplexe Maßnahmen der physikalischen Therapie. Daneben kommen Medikamente, wie zum Beispiel nichtsteroidale Antirheumatika, Analgetika und verschiedene lang wirksame krankheitsmodifizierende Medikamente sowie manchmal auch Operationen wie ein Gelenkersatz oder eine Fixierungs- und Aufrichtungsoperation zum Einsatz.
Die medikamentöse Basistherapie der SpA hat nicht annähernd den gleichen Stellenwert wie beispielsweise bei der chronischen Polyarthritis (Mathis/Schneider 1984). Während Basistherapeutika wie Sulfasalazin, Azathioprin oder Methotrexat eine nachgewiesene Wirkung auf die periphere Arthritis besitzen, haben sie aber keinen Effekt auf die Wirbelsäulenmanifestation oder gar auf die Sakroiliitis. Es besteht sogar bei einer hohen systemischen Entzündung (hohe BSG/hohes CRP/Erhöhung der γ-Globuline) die Gefahr der Amyloidose. Symptomatisch kommt nur eine Behandlung mit nichtsteroidalen Antirheumatika nach den allgemeinen Richtlinien in Frage (Mathis/Schneider 1984). Cortison-Präparate sind
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bei der SpA nicht indiziert, da sie selten wirksam bzw. notwendig sind. Steroide verabreicht man meist zur Lokaltherapie der ISG unter CT-Kontrolle.
Die ASAS/EULAR-Empfehlungen zur Therapie mit NSAR sind (Braun et al. 2011):
1. Konventionelle NSAR und Coxibe sollten als `first-line`-Therapie zur Behandlung von Schmerz und Steifigkeit verwendet werden.
2. Eine kontinuierliche Einnahme wird bei Patienten mit konstant aktiver und symptomatische Erkrankung empfohlen.
3. Kardiovaskuläre, gastrointenstinale und renale Risiken sollten bei der Verordnung immer in Betracht gezogen werden.
In den letzten Jahren sind zusätzlich neue medikamentöse Behandlungsoptionen entwickelt worden, insbesondere die so genannte Biologika-/Anti-Zytokin-Therapie, die den Tumornekrosefaktor-α (TNF-α) suffizient hemmen (Lange et al. 2007). Mit den zur Verfügung stehenden TNF-α Inhibitoren wie Infliximab, Etanercept oder Adalimumab ist eine spezifische Hemmung möglich (Hoffman 2012). Es setzt meist eine rasche Linderung und Zunahme der Beweglichkeit ein.
Auf Initiative von ASAS und EULAR (European League Against Rheumatism) sind evidenzbasierte Empfehlungen sowohl für das Management der AS, als auch zur Therapie mit Tumor-Nekrose-faktor (TNF)-Blockern bei Patienten mit ax-SpA erstellt worden (Baraliakos et al. 2013). Studienergebnisse (van der Heijde et al. 2005) zeigen ein gut verträgliches und wirksames Therapeutikum mit TNF-Blocker zur Behandlung auf die gesamte Gruppe der ax SpA.
Aus dem Bereich der Physikalischen Therapie kommen folgende Therapieverfahren, die differenziert und gezielt eingesetzt werden müssen, in Betracht:
Analgesie: Thermotherapie, Elektrotherapie, Ultraschall
Entzündungshemmung: Thermotherapie (Kälte bei akuten, Wärme bei chronischen Entzündungen)
Iontophorese und niederfrequente Elektrotherapie bei chronischen Entzündungen
Behandlung von Bewegungsstörungen: Krankengymnastik, Ergotherapie, Sporttherapie
Muskeldetonisation: Wärme, längerfristige Kälte, klassische Massage
Muskelkräftigung: Krankengymnastik, Reizstromtherapie, direkte Mittelfrequenzstrombehandlung
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Zu den adjuvante Maßnahmen gehören Radon-Therapie (Bäder, Bestrahlung), osteopathische Medizin, naturheilkundliche Ansätze wie Quarkwickel, Heusacktherapie, Heublumenbäder, Stockliwickel und Schröpfkopfbehandlung (Lange 2008).
Weitere Therapiekonzepte beinhalten operative Verfahren wie zum Beispiel Synovektomien, Endoprothetik, Fixierungs- und Aufrichtungsoperationen, eventuell die Applikation von ionisierenden Strahlen (Radiumchlorid) und die hier interessierende Ganzkörper- Hyperthermie mit wassergefilterter Infrarot-A-Strahlung.
1.2 Hyperthermie 1.2.1 Definition
Unter Hyperthermie ist eine künstlich erzeugte Temperaturerhöhung („Überwärmung“) des ganzen Körpers oder einzelner Körperteile durch Wärmezufuhr von außen mittels physikalischer Methoden zu verstehen. Nach Größe des von der physikalisch erzeugten Temperaturerhöhung betroffenen Organismusbereichs sind folgende Einteilungen möglich:
„lokale Hyperthermie“ (LHT) für eng begrenzte Bereiche,
„regionale Hyperthermie“ (RHT) für umschriebene größere Körperbezirke,
„Ganzkörperhyperthermie“ (GKHT), auch ,,systemische Hyperthermie'' genannt, die den gesamten Organismus einbezieht (Heckel 1990, Wagner 2007).
Eine verbreitete Form der Hyperthermie ist die Ganzkörperhyperthermie mittels wassergefilterter Infrarot-A-Strahlung nach von Ardenne. Nach Höhe der Zieltemperatur wird Ganzkörper-Hyperthermie unterteilt in eine milde Form (bis 38,5º C), eine moderate Hyperthermie (bis 41º C) und eine intensive Hyperthermie (> 41º C).
1.2.2 Thermophysiologische Grundlagen
Beschreibungen zur heilenden Wirkung der Wärmezufuhr finden sich bereits in den altägyptischen Hochkulturen (2400 v. Chr.). Schon lange bevor die moderne Medizin tiefgreifende Erkenntnisse über die Ursachen und Therapien diverser chronischer Erkrankungen besaß, setzten griechische Ärzte im 5. Jahrhundert v. Chr. Wärme und Fieber zur Behandlung verschiedenster Krankheitszustände ein.
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Die Wirkungen der Infrarottherapie beruhen im Unterschied zu anderen Spektralanteilen elektromagnetischer Strahlen nach derzeitigem Stand der Kenntnis auf ihrer weitgehend vollständigen Absorption im Körper und der dadurch bedingten Erwärmung (Krause/Stange 2012).
Eine Erhöhung der Temperatur wirkt sich auf die Aktivität biochemischer und biophysikalischer Vorgänge aus. Daher ist als Folge der Reaktionsgeschwindigkeit- Temperatur-Regel (RGT-Regel) mit einer Steigerung von Stoffwechselprozessen zu rechnen. (Die RGT-Regel ist eine Faustregel der chemischen Kinetik. Sie besagt, dass chemische Reaktionen bei einer um 10 K (bzw. 10º C) erhöhten Temperatur doppelt bis viermal so schnell ablaufen (Heckel 1990).
Hyperthermie wirkt beim Menschen über thermische und nicht thermische Effekte. Unter den physiologisch gesetzmäßigen Antworten des Organismus auf Erwärmung ist die Gefäßreaktion eine der auffälligsten Erscheinungen, eine Gefäßerweiterung, die sowohl arteriell als auch venös auftritt. Neben der direkten Gefäßwirkung sind auch indirekte reflektorisch ausgelöste Reaktionen im Sinne der Ausweitung auf andere Bezirke zu beobachten: erhöhte Zufuhr von Sauerstoff, Nährstoffen, Antikörpern, Leukozyten und eine Steigerung der Gewebs-Clearance von Stoffwechselprodukten sowie Steigerung der Lymphbildung und des Lymphflusses. Unter den Bedingungen einer allgemeinen Hyperthermie wird mit zunehmendem Anstieg der Kerntemperatur im Rahmen der Temperaturregulation das Herz-Kreislauf-System involviert (Pulsanstieg, Steigerung des Herzzeitvolumens, Abnahme des peripheren Gefäßwiderstands mit meist Reduktion des systemischen Blutdrucks, insbesondere des diastolischen Werts). Typisch ist die Umverteilung des Blutflusses in die Peripherie.
Bei einer starken Überwärmung kommt es zu Reaktionen im endokrinen Bereich, als Ausdruck stressorischer Auswirkungen in den beteiligten hormonellen Regelkreisen. Im Blut finden sich erhöhte Spiegel der Katecholamine, Adrenalin und Noradrenalin, ferner eine Aktivierung der ACTH-Cortisol-Achse sowie des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems.
Stresshormone im weiteren Sinne wie Prolactin, somatotropes Hormon und Beta-Endorphin werden vermehrt freigesetzt (Schmidt et al. 1995).
Zahlreiche Tierexperimente haben den eindeutigen Nachweis erbracht, dass eine sehr intensive Erhöhung der Körpertemperatur (über 41° C) einen immunsuppressiven Effekt hat und bei iterativer Anwendung sogar zu einer Involution der lymphatischen Organe führen kann. Eine milde oder moderate Hyperthermie (bis 40° C, bei kurzer Anwendung auch 41° C)
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hingegen wirkt immunstimulierend bzw. -modulierend und fördert verschiedene physiologische Funktionen immunkompetenter Zellen.
Auch beim Menschen besteht kein Zweifel an der antiphlogistischen Wirkung der Ganzkörperhyperthermie, die aber von der Art der Entzündung und ihrer aktuellen Aktivität abhängig ist. Eine Immunsuppression durch Hyperthermie ist nur mit sehr hohen Körpertemperaturen möglich. Viele Autoimmunkrankheiten sind schwere Allgemeinleiden mit Organbeteiligung; eine zusätzliche thermische Organschädigung ist denkbar (Schmidt 2004).
Wassergefiltertes Infrarot-A (wIRA) stellt eine spezielle Form der Infrarotstrahlung im Bereich von 780-1400nm dar. Durch die Wasserfilterung werden die Strahlungsanteile gemindert, die sonst durch Wechselwirkung mit Wassermolekülen in der Haut eine unerwünschte thermische Belastung der obersten Hautschicht hervorrufen würden. Es steigen Temperatur, Sauerstoffpartialdruck und Durchblutung im Gewebe. Wesentliche klinische Wirkungen sind – indikationsübergreifend – eine Minderung von Schmerzen, Entzündung und vermehrter Sekretion sowie eine Verbesserung der Infektabwehr und der Regulation (Krause/Stange 2012).
Die Ganzkörperhyperthermie-Anlage IRATHERM® 1000 (Abb. 1) enthält eine Bestrahlungseinheit aus sechs speziellen Halogenstrahlern, deren Bestrahlungsstärke jeweils an einem Bedientableau in 5%-Schritten bis maximal 1400 W/m2 eingestellt werden kann. Die langwelligen Infrarot-Anteile werden mittels einer Wasserschicht herausgefiltert.
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Abb. 1: Ganzkörperhyperthermie-Einrichtung IRATHEM® 1000 mit wassergefilterter Infrarot- A-Strahlung
Quelle: von Ardenne Institut, Dresden
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1.2.3 Wirkungen und Nebenwirkungen milder Ganzkörperhyperthermie mit wassergefilterter Infrarot-A-Strahlung
Physiologisch bewirkt die Ganzkörperhyperthermie eine arterielle Hyperämie mit Stoffwechselsteigerung (gesteigerter Transport von Sauerstoff, Nährstoffen, Antikörper, Phagozytose, Abtransport von Metaboliten). Durch länger andauernde Wärmewirkung wird Schmerzlinderung und Muskeldetonisierung erzielt und damit verbessert sich die Dehnfähigkeit von Bindegewebsstrukturen mit Zunahme der Mobilität und Viskositätsabnahme der Synovia. Es wird durch Wärmetherapie die Anregung des Hormonsystems und des Immunsystems provoziert. Hyperthermie führt zu histologischen Veränderungen an den lymphatischen Organen. Eine akute Hitzebelastung bewirkt eine Lymphozytenzerstörung, vermehrte Phagozytose, selten auch Nekrosen; eine iterative länger dauernde Hyperthermie verursacht eine Verkleinerung und Verringerung von Keimzentren und Follikeln bis hin zu einer Fibrose (Schmidt 2004).
Zu den bekannten Nebenwirkungen gehören eine leichte Senkung des Blutdruckes, Müdigkeit, lokale Hautrötung (selten) und leichte Fieberschüben in den Tagen nach der Behandlung.
Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass die Körperzellenveränderungen wie auch Körperfunktionsänderung von der Dauer und Intensität der Erhöhung der Körpertemperatur abhängen.
1.2.4 Indikationen und Kontraindikationen
Mögliche Anwendungsbereiche der Ganzkörperhyperthermie mit wassergefilterter Infrarot-A- Strahlung sind nach Angaben des Von Ardenne Instituts für Angewandte Medizinische Forschung:
arterielle Hypertonie
Verspannungen der Muskulatur, insbesondere tiefliegender Muskeln der Lumbalregion
chronische Rückenschmerzen
Arthrose
Fibromyalgiesyndrom
therapieresistente Neuralgien
Migräne
subakute chronische Entzündungen
rheumatische Erkrankungen (degenerativ und subakut entzündlich)
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Morbus Bechterew
systemische Sklerodermie
Rhinitis allergica
Asthma bronchiale
Neurodermitis
saisonal abhängige Depression
Krebserkrankungen (als adjuvante Maßnahme)
Detoxifikation in der Umweltmedizin
Regeneration bzw. Rehabilitation im Sport
Die Kontraindikationen der moderaten Ganzkörper-Hyperthermie entsprechen im Allgemeinen denen von Überwärmungsbädern und Saunagängen. Absolute Kontraindikationen sind Schwangerschaft, akute Entzündungen, Lungentuberkulose, koronare Herzkrankheit, Herzinsuffizienz, schwere Herzrhythmusstörungen, Thrombose, Marcumartherapie und Leberzirrhose.
Im Einzelfall werden im Aufnahmegespräch zu erwartende Komplikationen und individuelle Risiken besprochen. Nach über 6-jähriger Erfahrung mit dieser Behandlungsmethode traten in der Fachklinik Bad Pyrmont unter Beachtung der Kontraindikationen bisher keine ernsthaften Komplikationen auf.
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3. Material und Methoden
3.1 StudiendesignIm Rahmen einer prospektiven monozentrischen kontrollierten nicht-randomisierten Studie, die von der Ethikkommission der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH) bewilligt und mit Eigenmitteln der m&i-Klinikgruppe Enzensberg finanzierten worden war, wurden alle erwachsenen Rehabilitanden einer Rehabilitationsklinik (m&i-Fachklinik Bad Pyrmont) mit der durch einen niedergelassen Rheumatologen gestellten Einweisungsdiagnose Spondyloarthritis gebeten, an der Studie teilzunehmen. Ausschlusskriterien waren das Vorliegen von Kontraindikationen gegen Wärmetherapie (insbesondere nicht ausreichend kardiale Belastbarkeit), aktuelle oder frühere Wirbelsäulen-Operationen und mangelnde Deutschkenntnisse. Die in Betracht kommenden Patienten wurden konsekutiv aus den zugewiesenen stationären Patienten ermittelt und nach Aufklärung und schriftlicher Einverständniserklärung nicht randomisiert (Selbstselektion nach Präferenz der Patienten) drei natürlichen Gruppen zugeordnet: (1) Einer Interventionsgruppe, die zusätzlich zu einer multimodalen Standardtherapie mit sechs Einheiten einer Ganzkörperhyperthermie mit wassergefilterter Infrarot-A-Strahlung behandelt wurde, (2) einer weiteren Interventionsgruppe, die zusätzlich zu einer multimodalen Standardtherapie mit drei Einheiten Ganzkörperhyperthermie behandelt wurde und (3) einer Kontrollgruppe, die nur mit konventioneller multimodaler Therapie behandelt wurde.
Ausgehend von einem 3x3-Plan (3 Studiengruppen und 3 Messzeitpunkte), einem Signifikanzniveau von α = 0,05, einer Teststärke von 1 – β = 0,80, einer durchschnittlichen Korrelation zwischen den Messzeitpunkten von r = 0,5 ergibt sich ein Stichprobenumfang von 12 Untersuchungsteilnehmern pro Gruppe, wenn ein mittlerer Interaktionseffekt abgesichert werden soll (Bortz/Döring 1995). Um Ausfälle im Verlauf der Studie sicher ausgleichen zu können und einen ausreichenden Puffer für die eventuell notwendige Parallelisierung zu haben, wurde eine Rekrutierung von mindestens 20 Personen pro Gruppe angestrebt.
Abb. 2 zeigt das Zustandekommen der Datengrundlage.
21 Eignungsbe- urteilung (n = 145)
li ibilit ( 339)
Ausschluss (n = 26) Einschlusskriterien nicht Erfüllt, Alter (n = 2);
Zustand n. OP (n = 5);
nicht ausreichende kardiale Belastbarkeit (n = 8);
akuter Atemwegsinfekt (n = 3) mangelnde Deutschkenntnisse (n = 3)
fehlende Einverständnis- erklärung (n = 5)
rekrutiert (n = 119)
Entscheidung für Interventionsgruppe mit 6
Anwendungen (n = 58) Abb. 2: Flussbild der Studienteilnehmer
Entscheidung für Kontrollgruppe (n = 28)
Entscheidung für Interventionsgruppe mit 3
Anwendungen (n = 33)
Ausfälle (n = 34):
Missempfinden (n = 5)
außerhalb Protokoll (n = 25)
zufälliger Ausschluss wg. Strukturangleichung (n = 3)
kein follow-up-Bogen (n = 1)
Ausfälle (n = 12):
Missempfinden (n = 3)
außerhalb Protokoll (n = 5)
zufälliger Ausschluss wg. Strukturangleichung (n = 1)
kein follow-up-Bogen (n = 3)
Ausfälle (n = 7):
zufälliger Ausschluss wg. Strukturangleichung (n = 3)
kein follow-up-Bogen (n = 4)
analysiert (n = 24) analysiert (n = 21) analysiert (n = 21)
22
3.2 Interventionsprogramm
Die beiden Interventionsgruppen erhielten über drei Wochen zusätzlich zur multimodalen Standardtherapie einmal bzw. zweimal wöchentlich eine milde Ganzkörperhyperthermie mit wassergefilterter Infrarot-A-Strahlung (Ziel: mittlere Körpertemperatur 38 ± 0,3 Grad Celsius am Ende jeder Behandlung) im Rahmen einer stationären Rehabilitationsmaßnahme.
Während der Behandlung wurde der/die Patient/in kontinuierlich überwacht:
Körpertemperatur, Blutdruck, Pulsfrequenz und Sauerstoffgehalt des Blutes wurden während der Bestrahlungsphase regelmäßig gemessen.
Das übrige multimodale Standardtherapieprogramm war in der Kontroll- und den Interventionsgruppen identisch und Bestand im Wesentlichen aus Physiotherapie, medizinischer Trainingstherapie, Ergotherapie, medizinischen Bädern, Massagen, psychologischer Betreuung und medikamentösen Therapien.
Wassergefiltertes Infrarot-A stellt eine spezielle Form der Infrarotstrahlung im Bereich von 760-1400nm dar. Diese kurzwellige Infrarotstrahlung scheint ein besonders geeigneter Ansatz zu sein, eine milde systemische Überwärmung zu induzieren, da durch die Wasserfilterung die Strahlungsanteile gemindert werden, die sonst durch Wechselwirkung mit Wassermolekülen in der Haut eine unerwünschte thermische Belastung der obersten Hautschicht hervorrufen würden. Es steigen Temperatur, Sauerstoffpartialdruck und Durchblutung im Gewebe. Wesentliche bisher bekannte klinische Wirkungen sind – indikationsübergreifend – eine Minderung von Schmerzen, Entzündung und vermehrter Sekretion sowie eine Verbesserung der Infektabwehr und der Regulation (Krause/Stange 2012). In der hier vorgestellten klinischen Studie wurde eine IRATHERM® 1000 (URL:
http://www.ardenne.de/med_de/) als Hyperthermieanlage eingesetzt.
Die Studienärztin und das involvierte Fachpersonal wurden vom Gerätehersteller geschult.
Die Supervision der klinischen Prüfung vor Ort oblag dem Chefarzt der durchführenden Einrichtung.
3.3 Zielparameter und Messzeitpunkte
Primäre Zielgröße bzw. abhängige Variable war die Schmerzintensität, die mittels einer gängigen 11-stufigen Numerischen Rating-Skala (NRS) mit den Endpunkten 0 (keine Schmerzen) und 10 (stärkster vorstellbarer Schmerz) ermittelt wurde. Erfragt wurde „die durchschnittliche Schmerzstärke während der letzten 7 Tage“.
23 Als sekundäre Zielparameter wurden definiert:
Krankheitsaktivität, gemessen mit dem Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) sowie zusätzlich mit Laborparametern (BSG, CRP)
körperliche Funktionskapazität, gemäß dem Funktionsfragebogen Hannover (FFbH)
Selbständigkeit im Alltag, ermittelt mit dem Health Assessment Questionnaire (HAQ)
Weitere deskriptiv-explorativ zu behandelnde Nebenfragestellungen betreffen die Wirbelsäulenbeweglichkeit (Hinterkopf-Wand-Abstand, Targus-Wand-Abstand, Kinn- Jugulum-Abstand, Schober-Test), die Atembreite, Nebenwirkungen und das subjektive Empfinden. Eine Untersuchung und schriftliche Befragung der Patienten erfolgte bei Aufnahme in die Reha-Klinik und bei Entlassung nach drei Wochen Rehabilitationsmaßnahme; eine weitere Befragung drei Monate nach Entlassung. Primärer Endpunkt war drei Monate nach Entlassung aus der Klinik.
3.4 Auswertung
Die Auswertung erfolgte als per-protocol-Analyse, da die Dosisfindung wesentlicher Bestandteil der Fragestellung war. Zur Testung der Signifikanz wurden Varianzanalysen mit Messwiederholung durchgeführt. Bei Verletzung der Sphärizität wurde die Greenhouse- Geisser-Korrektur gewählt. Getestet wurden die primären und sekundären Zielgrößen NRS, BASDAI, FFbH und HAQ hinsichtlich Behandlung-Zeit-Interaktion und Zwischengruppeneffekt. Der durch das multiple Testen bedingten Alphafehler-Kumulierung wurde durch das Adjustieren der p-Werte durch die Bonferroni-Holm-Korrektur entgegengewirkt. Alle Auswertungen erfolgten mit dem statistischen Programmpaket SPSS 17.
Um die hinsichtlich einiger Kontrollmerkmale vorgefundenen zufälligen Unterschiede zwischen den Untersuchungsgruppen auszuschalten, wurden diese strukturell angeglichen (Parallelisierung). Dazu wurden aus den überrepräsentierten Subgruppen per Zufallsverfahren einzelne Probanden ausgeschlossen. Der ursprüngliche Stichprobenumfang reduziert sich dadurch um sieben Probanden zugunsten einer verbesserten Vergleichbarkeit relevanter Merkmale.
24
4. Ergebnisse
4.1 Basisdaten der Studienteilnehmer
Vollständige Datensätze von insgesamt 66 Patienten gingen in die Auswertung ein. Tab. 1 zeigt die Merkmale der Studienteilnehmer bei Studienbeginn.
Tab. 1: Merkmale der Studienteilnehmer bei Aufnahme (n=66)
Merkmale Gruppe mit 6
Anwendungen (n=24)
Gruppe mit 3 Anwendungen
(n=21)
Kontrollgruppe (n=21)
p-Wert*
Geschlecht, Anzahl (%) Frauen
Männer
12 (50%) 12 (50%)
8 (38%) 13 (62%)
11 (52%) 10 (48%)
0,607
Alter in Jahren, Mittelwert (Standardabweichung)
44,9 (7,0) 48,1 (6,9) 47,6 (8,4) 0,303 Body Mass Index, Mittelwert
(Standardabweichung)
26,6 (3,2) 27,2 (4,2) 29,3 (6,5) 0,149 Familienstand, Anzahl (%)
ledig verheiratet
5 (21%) 19 (79%)
6 (29%) 15 (71%)
6 (29%) 15 (71%)
0,787
Erwerbsstatus, Anzahl (%) erwerbstätig
berentet, arbeitslos, Haus.
21 (88%) 3 (13%)
19 (91%) 2 (10%)
17 (81%) 4 (19%)
0,654
BASDAI, Mittelwert (Standardabweichung)
4,3 (1,9) 4,5 (1,5) 4,1 (2,0) 0,756 Schmerzstärke/NRS,
Mittelwert
(Standardabweichung)
5,4 (2,1) 5,2 (1,8) 4,7 (2,0) 0,412
Atembreite in cm, Mittelwert (Standardabweichung)
2,6 (1,1) 2,5 (1,2) 2,6 (1,1) 0,872 Schober-Test (10:x cm),
Mittelwert
(Standardabweichung)
13,6 (1,3) 13,1 (1,5) 14,0 (1,2) 0,092
CRP, Mittelwert
(Standardabweichung)
0,6 (0,7) 0,8 (0,8) 1,0 (2,0) 0,660 BSG, Mittelwert
(Standardabweichung)
13,1 (9,3) 12,6 (10,8) 15,2 (10,7) 0,335
* Chi-Quadrat-Test nach Pearson bzw. Varianzanalyse, Kruskal-Wallis-Test bei Schmerzstärke
Erläuterungen: BASDAI = Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activty Index, NRS = Numerische Rating-Skala, CRP = C-reaktives Protein , BSG = Blutsenkungsgeschwindigkeit
25
Die Studiengruppen erweisen sich als gut vergleichbar. Sie unterscheiden sich hinsichtlich der zentralen soziodemografischen Variablen statistisch nicht bedeutsam voneinander.
Die mittlere rektal gemessene Körperkerntemperatur nach der Erwärmungsphase betrug in den Interventionsgruppen 38,0° C. Die Wärmestauphase betrug durchschnittlich 17 Minuten.
4.2 Schmerzstärke (primäre Zielgröße)
Tab. 2 und Abb. 3 zeigen, dass die Schmerzintensität in allen drei Gruppen bis zum Ende der stationären Behandlung zurückging. In der Gruppe mit drei Hyperthermieanwendungen sowie in der Kontrollgruppe ging ein Teil dieses Effektes bis zur Nachbefragung drei Monate nach Entlassung wieder verloren, in der Gruppe mit sechs Anwendungen bleibt die erzielte Schmerzreduktion stabil. Die Varianzanalyse weist die Interaktion zwischen Gruppierungsfaktor und Messwiederholungsfaktor und damit die Unterschiede in der Schmerzreduktion bis drei Monate nach der Behandlung zwischen den drei Gruppen auch nach Bonferroni-Holm-Korrektur wegen multiplen Testens als signifikant aus (F = 3,680; p = 0,011). Die auf die Standardabweichung der Kontrollgruppe bezogene Effektstärke von 0,65 verweist auf einen mittleren Effekt. Eine klinisch relevante Schmerzreduktion um mindestens 30% (Dworkin et al. 2005, Farrar et al. 2001) erzielten mit 13 von 24 Patienten (54%) der Gruppe mit zwei Hyperthermie-Anwendungen pro Woche mehr Patienten als in der Gruppe mit einer Anwendung pro Woche (6/21 bzw. 29%) und in der Kontrollgruppe (9/21 bzw.
43%), wie Abb. 1 zeigt. Dieser Unterschied ist nicht signifikant (p = 0,222).
Tab. 2: Entwicklung der Schmerzintensität Ergebnismaß Aufnahme
(T1) MW (SD)
Entlassung (T2) MW (SD)
3 Mon. post.
(T3) MW (SD)
T3 vs. T1
MW (SD)
Behandlung-Zeit- Interaktion F p-Wert Schmerzstärke (NRS)
6x Hyperthermie 3x Hyperthermie Kontrollgruppe
5,4 (2,1) 5,2 (1,8) 4,7 (2,0)
3,4 (1,9) 4,0 (1,6) 3,9 (2,1)
3,4 (2,1) 4,9 (2,1) 4,1 (2,1)
-2,0 (2,0) -0,4 (1,9) -0,7 (1,9)
3,680 0,011
Erläuterungen: MW = Mittelwert, SD = Standardabweichung, F = F-Wert (Teststatistik), p- Wert = Signifikanzwert, NRS = Numerische Rating-Skala (hier von 0-10, 0 = kein Schmerz)
26 Abb. 3: Entwicklung der Schmerzintensität
Abb. 4: Klinisch relevante Schmerzreduktion um mindestens 30%
4.3 Sekundäre Zielgrößen
In den sekundären Zielgrößen Krankheitsaktivität (BASDAI), Funktionskapazität (FFbH) und Selbständigkeit (HAQ) erreichten die Interventionsgruppen keine signifikant besseren Ergebnisse als die Vergleichsgruppe ohne zusätzliche Hyperthermie (Tab. 2, Abb. 5-7).
38,1 28,6 33,3
54,2 42,9
54,2
0 20 40 60 80 100
Kontrollen 3 Anwendungen 6 Anwendungen Studiengruppen
Prozent
Entlassung Follow up
4,7 3,9
4,1
5,2 4,0
5,4 4,9
3,4 3,4
0 2 4 6 8 10
Aufnahme (T1) Entlassung (T2) nach 3 Mon. (T3)
Intensität (max. = 10)
Kontrollen 3 Anwend.
6 Anwend.
27 Tab. 3: Sekundäre Zielgrößen
Ergebnismaß Aufnahme (T1)
MW (SD)
Entlassung (T2) MW (SD)
3 Mon. Post (T3) MW (SD)
T3 vs. T1
MW (SD)
Behandlung-Zeit- Interaktion F p-Wert BASDAI (0-10)
6x Hyperthermie 3x Hyperhtermie Kontrollgruppe
4,3 (1,9) 4,5 (1,5) 4,1 (2,0)
3,0 (1,6) 3,6 (1,6) 3,0 (1,6)
3,4 (1,9) 4,4 (2,3) 3,8 (1,7)
-0,9 (1,7) -0,2 (2,2) -0,4 (1,3)
0,731 0,573
FFbH (100-0) 6x Hyperthermie 3x Hyperthermie Kontrollgruppe
66,5 (19,7) 60,3 (19,7) 65,3 (21,3)
76,7 (16,0) 69,0 (16,9) 68,3 (21,6)
76,0 (18,5) 67,7 (18,9) 69,2 (22,2)
9,5 (17,0) 7,3 (13,6) 4,0 (10,2)
1,243 0,298
HAQ (0-3)
6x Hyperthermie 3x Hyperthermie Kontrollgruppe
0,5 (0,4) 0,6 (0,4) 0,5 (0,5)
0,2 (0,2) 0,4 (0,3) 0,4 (0,4)
0,3 (0,3) 0,5 (0,6) 0,4 (0,5)
-0,2 (0,3) -0,1 (0,5) -0,1 (0,2)
0,355 0,816
Erläuterungen: MW = Mittelwert, SD = Standardabweichung, F = F-Wert (Teststatistik), BASDAI = Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, FFbH = Funktionsfragebogen Hannover, HAQ = Health Assessment Questionnaire
Abb. 5: Entwicklung der Funktionskapazität (Funktionsfragebogen Hannover
28 Abb. 6: Entwicklung der Krankheitsaktivität (BASDAI)
Abb. 7: Entwicklung der Beeinträchtigung (Health Assessment Questionnaire)
Die Entzündungswerte CRP und BSG lagen bereits bei Aufnahme durchschnittlich sehr niedrig. Veränderungen dieser Werte waren im Beobachtungszeitraum folglich kaum zu verzeichnen, wie Tab. 4 zeigt. Auf eine Signifikanzprüfung wurde deshalb verzichtet.
29 Tab. 4: Entzündungswerte
Aufnahme (T1)
MW (SD)
Entlassung (T2) MW (SD)
T2 vs. T1
MW (SD) CRP (mm/dl)
6x Hyperthermie (n=18) 3x Hyperthermie (n=18) Kontrollgruppe (n=15)
0,54 (0,70) 0,93 (0,88) 0,79 (1,05)
0,49 (0,54) 0,69 (0,73) 0,67 (0,70)
-0,05 (0,33) -0,23 (0,41) -0,12 (1,01) BSG (mm/h)
6x Hyperthermie (n=18) 3x Hyperthermie (n=19) Kontrollgruppe (n=15)
14,7 (9,7) 12,8 (11,1) 17,1 (11,1)
15,3 (9,0) 13,1 (8,4) 13,3 (11,1)
0,6 (6,9) 0,2 (3,6) -3,9 (8,6) Erläuterungen: MW = Mittelwert, SD = Standardabweichung
BSG = Blutsenkungsgeschwindigkeit, CRP = C-reaktives Protein
Die Beweglichkeit der Lendenwirbelsäule (Schober-Test), der Halswirbelsäule (Targus- Wand-Abstand, Hinterhaupt-Wand-Abstand, Kinn-Jugulum-Abstand) und die Atembreite zeigten keine auffälligen Unterschiede zwischen den Studiengruppen.
4.4 Unerwünschte Ereignisse/Nebenwirkungen
Jeweils vier Patienten aus jeder Interventionsgruppe brachen die Teilnahme an der Studie ab, weil sie die Wärme als unangenehm empfanden, in zwei Fällen trat unmittelbar nach Therapie-Ende ein Schwindelgefühl auf. Andere Nebenwirkungen oder unerwünschte Ereignisse kamen im Rahmen der Studie nicht vor.
4.5 Subjektives Empfinden
41 von 53 Patienten (Completer und Abbrecher) bzw. 77% bezeichneten die neue Therapieform als „angenehm“ oder „sehr angenehm“, 10 Patienten (19%), darunter die Abbrecher, als „unangenehm“ oder „sehr „unangenehm“, zwei Patienten urteilten mit
„weder/noch“. 17 von 21 Patienten (81%) der Gruppe mit drei Anwendungen und 22 von 24 Patienten (92%) der Gruppe mit 6 Anwendungen bezeichneten die Ganzkörperhyperthermie als wirksam.
30
5. Diskussion
5.1 Diskussion der Ergebnisse
Die vorliegende Studie untersuchte die langfristige Wirkung einer milden Infrarot-A- Ganzkörperhyperthermie im Rahmen einer dreiwöchigen stationären rheumatologischen Rehabilitationsmaßnahme. Analysiert wurden zwei Interventionsgruppen (1 bzw. 2 Hyperthermie-Anwendung pro Woche, jeweils zusätzlich zum rehabilitativen Standardprogramm) im Vergleich mit einer Kontrollgruppe, die das rehabilitative Standardprogramm ohne zusätzliche Infrarot-A-Ganzkörperhyperthermie absolvierte.
Die Behandlung mit zwei Hyperthermie-Anwendungen pro Woche erwies sich gegenüber den anderen beiden Studiengruppen als überlegen hinsichtlich der langfristigen Schmerzreduktion (mittlerer Effekt). Die Lendenwirbelsäulenbeweglichkeit (Schober-Test) verbesserte sich in beiden Interventionsgruppen während der Rehabilitation deutlicher als in der Kontrollgruppe (mittlerer Effekt). Krankheitsaktivität (BASDAI) und Funktionskapazität (FFbH, HAQ) profitieren tendenziell aber nicht signifikant von der höher dosierten Ganzkörperhyperthermie mit zwei Anwendungen pro Woche. Bei den untersuchten Laborwerten CRP und BSG zeigten sich keine Vorteile der Interventionsgruppen gegenüber der Kontrollgruppe, wobei hier allerdings schon bei Aufnahme nur vereinzelt erhöhte Werte vorlagen, so dass für die untersuchten Kollektive wenig Verbesserungsspielraum bestand.
Der CRP-Wert war im Übrigen bei den Frauen mäßig mit dem BMI assoziiert (Korrelation nach Pearson: 0,385; p = 0,003), bei den Männern jedoch nicht. Die Interventionsgruppe mit nur einer milden Infrarot-A-Ganzkörperhyperthermie pro Woche verbessert sich lediglich im Schober-Test signifikant gegenüber der Kontrollgruppe.
Mangels vergleichbarer Studien lassen sich die vorliegenden Ergebnisse kaum einordnen.
Lange et al. (2005) fanden in ihrer Untersuchung der milden Hyperthermie durch ein Überwärmungsbad bei Patienten mit Spondyloarthritis keine signifikante Änderung des Kortisols, der Gesamtlymphozyten und deren Subpopulationen. Sie folgern, dass der durch eine systemische Hyperthermie hervorgerufene (und durch die Autoren nicht in Frage gestellte) Besserungseffekt somit nicht durch einen Anstieg des Kortisolspiegels mit daraus resultierender Immunsuppression verursacht sein dürfte. Oosterveld et al. (2009) untersuchten die Wirkung einer Infrarot-Sauna auf Patienten mit rheumatoider Arthritis und ankylosierender Spondylitis. Es zeigten sich kurzfristig signifikante Verbesserungen bezüglich Schmerz und Steifheit durch eine Therapieeinheit. Schmerz, Steifheit sowie Müdigkeit verringerten sich auch über die gesamte vierwöchige Behandlungsperiode,
31
allerdings war hier keine statistische Signifikanz zu verzeichnen. Tarner et al. (2009) fanden in ihrer Untersuchung einer milden Ganzkörperhyperthermie durch ein Überwärmungsbad bei Patienten mit ankylosierender Spondylitis eine signifikante Reduktion aller Zytokine um 40% bis 50%.
Noch nicht geklärt ist, welche Mechanismen den beobachteten Wirkungen der Ganzkörperhyperthermie zugrunde liegen. Zu den Faktoren, die die Schmerzlinderung bei Patienten mit Fibromyalgiesyndrom begründen können, zählen neuromuskuläre Effekte (Reduktion des Muskeltonus), die Beschleunigung biochemischer Prozesse und/oder vaskulär-rheologische Veränderungen (Intensivierung der Blutmikrozirkulation) (Schmidt 1991 zitiert nach Brockow 2008). Auch das Stresshormon Betaendorphin wird wärmeintensitätsabhängig freigesetzt (Kukkonen-Harjula et al. 1989, zitiert nach Brockow 2008). Die Muskulatur wird so gelockert, dass anschließende Bewegungstherapien effektiver sind. Es erscheint plausibel, dass dies zu insgesamt wirksameren Therapien in der Rehabilitation und damit zu einer größeren Nachhaltigkeit der Rehabilitationsergebnisse führt.
Die beobachtete lang anhaltende Blutdrucksenkung bei Hypertonie-Patienten im Stadium I und II durch eine Bestrahlungsserie mit milder wassergefilterter Infrarot-A-Hyperthermie wird durch ein Training der Gefäßregulation und eine Sollwertveränderung im Hypothalamus erklärt (Meffert et al. 1994). Demnach reagiert der Organismus auf den Wärmeeintrag mit einer Weitstellung der kleinen Blutgefäße, die zu einer Verminderung des peripheren Widerstands führt. „Zu diesem Gefäßtraining kommt eine (hypothetische) Sollwertverstellung im Hypothalamus (sogenannte Fluchtreaktion)“ (Meffert et al. 1994: 28).
Praktische Erfahrungen mit der Anwendung, Schlussfolgerungen aus der Grundlagenforschung (Schmidt 1987) und die Ergebnisse der wenigen Studien belegen vor allem den kurzfristigen Nutzen der Ganzkörperhyperthermie unmittelbar nach Ende der Therapie. Diese Studie zeigt darüber hinaus, dass sich durch serielle Anwendung (6 Einheiten in drei Wochen) der wassergefilterten Infrarot-A-Ganzkörperhyperthermie im Rahmen einer stationären multimodalen Rehabilitationsbehandlung auch mittelfristig (d.h. bis 3 Monate nach Reha-Ende) eine Schmerzreduktion erzielen lässt. Da gleichzeitig keine bedeutsamen Nebenwirkungen zu beobachten waren, kann der Einsatz der wassergefilterten Infrarot-A-Ganzkörperhyperthermie im Rahmen einer stationären Rehabilitation wegen ankylosierender Spondylitis in Erwägung gezogen werden. Allerdings bedarf es mindestens zwei Hyperthermie-Anwendungen pro Woche im Rahmen einer stationären medizinischen Rehabilitation. Es muss weiteren Studien vorbehalten bleiben, die
32
vorliegenden Ergebnisse in randomisierten Designs zu überprüfen sowie Varianten der Wärmedosis und der Therapiefrequenz zu untersuchen.
5.2 Diskussion der Methode
Die vorliegende Studie wurde in einem prospektiven, kontrollierten, nicht randomisierten Design durchgeführt. Die fehlende Randomisierung ist ohne Zweifel als eine Limitation der Studie zu betrachten. Wegen der nach den Erfahrungen in der Studienklinik ausgeprägten Präferenzen der Patienten für oder gegen eine Hyperthermie-Behandlung wurde für den Fall einer zufallsgesteuerten Gruppenzuweisung eine geringe Teilnahmebereitschaft befürchtet und deshalb auf eine Randomisierung verzichtet. Die Entscheidung über die Gruppenzuteilung blieb den Patienten überlassen (Selbstselektion). Da somit eine gewisse positiven Grundeinstellung bzw. Erwartungserhaltung der Patienten, die mit Ganzkörperhyperthermie behandelt werden wollten, möglich ist, kann eine Verzerrung der Ergebnisse im Sinne einer Überschätzung der Effekte nicht ausgeschlossen werden. Auch die fehlende Verblindung und die fehlende Placebo-Kontrolle müssen grundsätzlich als limitierende Faktoren genannt werden. Allerdings stammen diese Standards aus der Arzneimittelforschung (wo sie zweifellos ihre Berechtigung haben), sind aber in der Rehabilitationsforschung aufgrund der Art der Interventionen in der medizinischen Rehabilitation kaum zu realisieren. So kann etwa eine Wärmeapplikation nicht verblindet werden, da das Temperaturempfinden nicht ausgeschaltet werden kann (außer unter Narkose).
Während das gewählte Studiendesign einerseits Nachteile bezüglich der internen Validität bringt, kann andererseits von einer höheren externen Validität ausgegangen werden, da die zeitlich aufwändige Ganzkörperhyperthermie im Alltag einer Rehabilitationsklinik noch auf längere Sicht nur eine ergänzende Behandlungsmöglichkeit darstellen dürfte und auch nicht von jedem geeigneten Patienten wahrgenommen werden dürfte. Dies zeigt jedenfalls die langjährige Erfahrung in der m&i-Fachklinik Bad Pyrmont. Somit dürfte die klinische Routine in einer Rehabilitationsklinik gut abgebildet sein. Da außerdem eine weitgehende Strukturgleichheit der Studiengruppen erreicht wurde, dürfen die vorliegenden Ergebnisse als hinreichend aussagekräftig betrachtet werden.
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6. Zusammenfassung
Patienten mit Spondyloarthritis müssen oft Analgetika verabreicht werden, die zu Nebenwirkungen führen können. Daher wird in der Schmerztherapie nach Alternativen gesucht, die mit weniger Nebenwirkungen assoziiert sind. Die Wirksamkeit der Ganzkörperhyperthermie mit wassergefilterter Infrarot-A-Strahlung bei schmerzhaften Gelenkerkrankungen und Fibromyalgie wurde in ersten Studien belegt. Die langfristige Wirkung bei axialer Spondyloarthritis ist jedoch noch nicht erforscht. Vor diesem Hintergrund war es Ziel dieser Studie, zu prüfen, ob die milde wassergefilterte Infrarot-A- Ganzkörperhyperthermie bei Patienten mit axialer Spondyloarthritis als Zusatzbehandlung in der medizinischen Rehabilitation einen therapeutischen Nutzen erbringt.
66 erwachsene Rehabilitanden mit axialer Spondyloarthritis einer Rehabilitationsklinik wurden im Rahmen einer prospektiven Wirksamkeitsstudie drei Gruppen zugeordnet. Zwei Interventionsgruppen erhielten über drei Wochen zusätzlich zur multimodalen Standardtherapie einmal bzw. zweimal wöchentlich eine milde Ganzkörperhyperthermie mit wassergefilterter Infrarot-A-Strahlung (Ziel: mittlere Körpertemperatur 38 ± 0,3 Grad Celsius am Ende jeder Behandlung) im Rahmen einer stationären Rehabilitationsmaßnahme. Eine Kontrollgruppe erhielt nur die rehabilitative Standardtherapie. Wichtigste Zielgröße war die Schmerzintensität, die mittels einer 11-stufigen Numerischen Rating-Skala (NRS) ermittelt wurde. Messzeitpunkte waren Aufnahme, Entlassung und drei Monate nach Entlassung.
Hinsichtlich der mittelfristigen Schmerzreduktion zeigte die Gruppe mit zwei Hyperthermie- Anwendungen pro Woche signifikant bessere Ergebnisse als die anderen beiden Studiengruppen. Der Schmerzmittelverbrauch nahm in beiden Interventionsgruppen geringfügig ab. Die Beweglichkeit der Lendenwirbelsäule (Schober-Test) verbesserte sich in beiden Interventionsgruppen während der Rehabilitation deutlicher als in der Kontrollgruppe, nicht jedoch die Beweglichkeit der Halswirbelsäule. Krankheitsaktivität und Funktionskapazität profitieren tendenziell aber nicht signifikant von der höher dosierten Ganzkörperhyperthermie. Bei den untersuchten Entzündungsparametern (C-reaktives Protein, Blutsenkungsgeschwindigkeit) zeigten sich keine Vorteile der Interventionsgruppen gegenüber der Kontrollgruppe. Bis auf einen Eintritt in die Altersrente waren in allen Gruppen alle vor Studienbeginn Erwerbstätigen auch zum Zeitpunkt der Nachbefragung erwerbstätig.
Bisherige praktische Erfahrungen, Schlussfolgerungen aus der Grundlagenforschung und die Ergebnisse der wenigen Studien belegen vor allem den kurzfristigen Nutzen der Ganzkörperhyperthermie unmittelbar nach Ende der Therapie. Als grundsätzlich vorteilhaft
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gilt, dass die Muskulatur so gelockert wird, dass anschließende Bewegungstherapien effektiver sind. Diese Studie zeigt darüber hinaus, dass sich durch serielle Anwendung mit zwei Einheiten pro Woche im Rahmen einer dreiwöchigen stationären Rehabilitation bei Patienten mit axialer Spondyloarthritis eine nachhaltige Schmerzreduktion bewirken lässt.
Bedenkliche Nebenwirkungen wurden nicht beobachtet. Aufgrund des noch fehlenden Nachweises der Wirksamkeit bezüglich anderer relevanter Zielkriterien wie Krankheitsaktivität, Funktionskapazität und Selbständigkeit im Alltag sowie der insgesamt unzureichenden Studienlage kann eine eindeutige Empfehlung jedoch noch nicht ausgesprochen werden. Weitere Studien sind erforderlich.
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Erklärungen
Ich erkläre, dass ich die der Medizinischen Hochschule Hannover zur Promotion eingereichte Dissertation mit dem Titel „Evaluation der Ganzkörperhyperthermie mit wassergefilterter Infrarot-A-Strahlung in der Therapie von Schmerzen bei Patienten mit axialer Spondyloarthritis“ in der m&i-Fachklinik Bad Pyrmont unter Betreuung von Prof. Dr. Torsten Witte mit der Unterstützung von Dr. Ingo Haase ohne sonstige Hilfe durchgeführt und bei der Abfassung der Dissertation keine anderen als die dort genannten Hilfsmittel benutzt habe.
Die Gelegenheit zum vorliegenden Promotionsverfahren ist mir nicht kommerziell vermittelt worden. Insbesondere habe ich keine Organisation eingeschaltet, die gegen Entgelt Betreuerinnen und Betreuer für die Anfertigung von Dissertationen sucht oder die mir obliegenden Pflichten hinsichtlich der Prüfungsleitungen für mich ganz oder teilweise erledigt.
Ich habe diese Dissertation bisher an keiner in- oder ausländischen Hochschule zur Promotion eingereicht. weiterhin versichere ich, dass ich den beantragten Titel bisher noch nicht erworben habe.
Ergebnisse der Dissertation werden in der Fachzeitschrift „Orthopädische und Unfallchirurgische Praxis“ (OUP) im Jahr 2013 veröffentlicht.
Stegemann I, Hinzmann J, Haase I, Witte T: Ganzkörperhyperthermie mit wassergefilterter Infrarot-A-Strahlung in der Schmerztherapie bei Patienten mit axialer Spondyloarthritis.
Orthopädische und Unfallchirurgische Praxis 2 (2013): 458-463
Ferner wurden Ergebnisse der Dissertation auf dem 22. Rehabilitationswissenschaftlichen Kolloquium vom 4. bis 6. März 2013 in Mainz vorgestellt (Poster) und im Tagungsband veröffentlicht:
Stegemann I, Hinzmann J, Haase I, Witte T: Evaluation der Ganzkörperhyperthermie mit wassergefilterter Infrarot-A-Strahlung in der in der Therapie von Schmerzen bei Patienten mit Spondyloarthritis. DRV-Schriften, Band 101: 384-385
Bad Pyrmont, den __________________
_________________________________
(Unterschrift)
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Danksagung
Mein besonderer Dank gilt meinem Betreuer Prof. Dr. Torsten Witte für die professionelle und unkomplizierte Betreuung dieser Arbeit sowie die freundliche Hilfestellung bei allen auftauchenden Fragen.
Mein spezieller Dank gilt Herrn Dr. Hinzmann für die Überlassung des hochinteressanten Themas und für die Möglichkeit, die Dissertation in seiner Abteilung durchführen zu dürfen.
Herzlich danken möchte ich Herrn Dr. Ingo Haase für die Unterstützung bei der Studienplanung und der statistischen Auswertung.
Allen Co-Autoren danke ich für ihre wertvollen Anmerkungen und Korrekturen bei der Erstellung der Publikation und des Posters.
Nicht zuletzt möchte ich den teilnehmenden Patientinnen und Patienten danken, die sich die Zeit nahmen, die Fragebögen auszufüllen ohne einen persönlichen Vorteil davon zu haben.
Schließlich möchte ich von ganzem Herzen meiner Familie für die Motivation, Unterstützung und Geduld von Beginn bis Fertigstellung dieser Arbeit danken.
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