Aus der Klinik für Neurologie
der Medizinischen Hochschule Hannover
Central Nervous System Complications After Liver Transplantation: Common but mostly Transient
Phenomena
Dissertation
zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin in der Medizinischen Hochschule Hannover
vorgelegt von
Martina Bernhardt aus Hannover Hannover 2017
1 Angenommen vom Senat: 08.02.2018
Gedruckt mit der Genehmigung der Medizinischen Hochschule Hannover Präsident: Professor Dr. med. Christopher Baum Wissenschaftliche Betreuerin: Professor Dr. med. Karin Weissenborn 1. Referent: Prof.` ìn Dr. med. Martina de Zwaan 2. Referent: PD. Dr. med. Frank Lehner
Tag der mündlichen Prüfung: 08.02.2018 Prüfungsausschussmitglieder:
Vorsitz: Prof. Dr. med. Christoph Gutenbrunner 1. Prüfer: PD. Dr. med. Gerald Küther
2. Prüfer: Prof. Dr. med. Matthias Zumkeller
2
Inhaltsverzeichnis
1. Originalpublikation 3
2. Zusammenfassung der Publikation 12
2.1. Einleitung 12
2.2. Studienaufbau und Datenanalyse 14
2.3. Ergebnisse und Diskussion 17
2.4. Zusammenfassung und Ausblick 24
3. Literaturverzeichnis 27
4. Abkürzungsverzeichnis 30
5. Lebenslauf 31
6. Erklärung nach § 2 Abs 2 Nr. 6 und 7 PromO 34
7. Danksagung 35
3
4
5
6
7
8
9
10
11
Eine Abdruckgenehmigung für die Originalpublikation sowie einzelner Abbildungen liegt der Autorin vor.
12 2. Zusammenfassung der Publikation:
Central Nervous System Complications After Liver Transplantation: Common but mostly Transient Phenomena (Bernhardt et al, Liver Transplantation, 2015 Feb, 21:224-232)
2.1 Einleitung
Bereits aus vorherigen Studien ist bekannt, dass es nach einer orthotopen Lebertransplantation (oLTx) häufig zu klinisch relevanten neurologischen
Funktionsstörungen kommen kann. Campagna et al. beispielsweise weisen in ihrer Übersichtsarbeit darauf hin, dass bei 10-47% der Patienten nach einer oLTx mit unterschiedlicher zu Grunde liegender Grunderkrankung ZNS-Komplikationen
beschrieben werden 1. Eine klinische Konsequenz aus dieser Beobachtung lässt sich nicht einfach ableiten, da das dargestellte klinische Erscheinungsbild meist
heterogen ist und der pathophysiologische Zusammenhang sich häufig nicht kausal klären lässt. Das klinische Erscheinungsbild reicht von einem durch
Calcineurininhibitor (CNI)-Therapie induziertem Tremor über epileptische Anfälle, einem fokalen neurologischen Defizit, wie zum Beispiel einer Halbseitensymptomatik, bis hin zu einer schweren Vigilanzminderung. Entsprechend schwierig ist es bei dieser heterogenen Manifestation klinischer Symptome, einzelne zu Grunde liegende Ursachen, wie zum Beispiel einen auslösenden Trigger, zu identifizieren. In der aktuellen Literatur wird beispielsweise der Einfluss der zum Leberschaden führenden Grunderkrankung, wie etwa eine Hepatitis, als potentieller Prädiktor diskutiert 2-7. Andere Autoren erörtern den präoperativen klinischen Allgemeinzustand des
Patienten 8, eine potentielle Neurotoxizität der eingesetzten Immunsuppressiva 6,9,10 , die Schwere des bestehenden Leberschadens 11, und eine bereits bestehende hepatische Enzephalopathie (HE) 6,12 als potentiell einflussnehmende Faktoren. Bis heute fehlen jedoch standardisierte prospektive Studien, die geeignet sind, solche Risikofaktoren zu identifizieren. Die Ergebnisse einer solchen Arbeit sollten die präzisere Vorhersage neurologischer Störungen ermöglichen und somit eine individuelle Anpassung der Therapie gewährleisten. Im Rahmen der hier
13
vorgestellten prospektiven Studie konnten wir die Inzidenz von neurologischen Symptomen an einem größeren Kollektiv lebertransplantierter Patienten
systematisch analysieren und das klinische Erscheinungsbild sowie das Outcome der Patienten präzise beschreiben. Unter Zuhilfenahme von Regressionsanalysen konnten wir Trigger identifizieren, die mutmaßlich einen starken Einfluss auf die Entwicklung von ZNS-Komplikationen haben. Unser prospektiver Ansatz
unterscheidet sich von anderen ähnlich aufgebauten Arbeiten dahingehend, dass die Patienten nach erfolgter oLTx von einem erfahrenen interdisziplinären Team aus Neurologen und Intensivmedizinern bis zum Ende des stationären Aufenthaltes betreut wurden. Somit konnte sichergestellt werden, dass die Sensitivität und Spezifität der Diagnose von sowohl fokal neurologischen Defiziten als auch quantitativen oder qualitativen Bewusstseinsstörungen möglichst hoch war.
14 2.2 Studienaufbau und Datenanalyse
Diese Arbeit entstand im Rahmen einer kontrollierten Beobachtungsstudie mit prospektiven Nachsorgeuntersuchungen im Rahmen des stationären Aufenthaltes bei Patienten vor und nach oLTx innerhalb des Integrierten Forschungs-und Behandlungszentrums Transplantation (IFBTx) der Medizinischen Hochschule Hannover.
Von Dezember 2008 bis Juni 2011 wurden 136 erwachsene Patienten nach oLTx eingeschlossen.
Die Patienten wurden im Rahmen der ersten klinischen Visite 24 Stunden nach der Operation oder erfolgter Extubation durch einen Neurologen klinisch untersucht. Im Anschluss erfolgten nach Studienprotokoll wöchentliche und gegebenenfalls
zusätzliche bedarfsabhängige klinische Visiten. Zwei Patienten verstarben postoperativ noch vor der Extubation und wurden somit von weiteren Analysen ausgeschlossen, so dass sich das Patientenkollektiv für die weiteren Analysen auf 134 Patienten reduzierte. Ursächlich für die oLTx war zum Zeitpunkt der
Transplantation bei 13 Patienten ein akutes Leberversagen (ALV), bei 92 Patienten ein chronisches Leberversagen (CLV) und bei 29 Patienten ein akut-auf-chronisches Leberversagen (ACLV). Dabei wurde das ACLV als eine akute Dekompensation der Leberfunktion mit Ikterus, Koagulopathie sowie Komplikationen mit Aszites und/oder HE innerhalb von vier Wochen bei vorbestehender chronischer Lebererkrankung definiert 13. Alle Patienten erhielten ein standardisiertes Operationsverfahren, intensivmedizinische Betreuung und eine Immunsuppression (IS)-Triple-Therapie (Kortikosteroide, Mycophenolatmofetil und Cyclosporin A (CsA) oder Tacrolimus) sowie eine prophylaktische Antibiose. Ein Patient erhielt Belatacept als IS.
Im Rahmen der präoperativen Datenerfassung wurden die demographischen Daten der Patienten, die Ätiologie der Lebererkrankung, die Zahl der vorhergegangenen oLTx, das Auftreten einer behandlungsbedürftigen Infektion sowie die
Laborparameter 24 Stunden vor oLTx (die Laborparameter beinhalteten Werte für Natrium (Na), Kalium (K), International Normalized Ratio (INR) und Serum-
Hämoglobin (Hb)) erhoben. Zudem kalkulierten wir den Model for End-Stage Liver Disease Score (MELD) der United Network for Organ Sharing als Parameter der Dringlichkeit der Transplantation und die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) zum Zeitpunkt der oLTx basierend auf dem Wert des Serumkreatinins entsprechend der
15 Modification of Diet in Renal Disease.
Zur Einschätzung der präoperativen Morbidität wurden Daten über die
Dialysepflichtigkeit, intensivmedizinische Betreuung und eines präoperativen stationären Krankenhausaufenthaltes vor oLTx dokumentiert. Bei anamnestisch beschriebenen Symptomen wurde eine stattgehabte oder bestehende HE
dokumentiert. Die Schwere der HE wurde entsprechend der West Haven Criteria (Stadium I bis Stadium IV) graduiert. Die Spenderdaten umfassten: Alter,
Transplantatgewicht und Dauer der kalten Ischämie. Folgende perioperative Daten wurden erfasst: Dauer des Eingriffs, Anzahl der Erythrozytenkonzentrate (EK), Fresh Frozen Plasma (FFP), Volumenzufuhr, Abklemmungsdauer von Portalvene und Leberarterie.
Postoperative Daten wurden umfassend erfasst und beinhalteten folgende Parameter: Dialysepflichtigkeit, behandlungsbedürftige Infektionen, akute Transplantatabstoßung, Re-Transplantationen, weitere operative Eingriffe (z.B.
Revisionen bei Hämatomen), Aufenthaltsdauer auf Intensivstation (ITS), Dauer des Krankenhausaufenthaltes, die Mortalität während des Krankenhausaufenthaltes und die IS-Therapie direkt nach der oLTx und zum Zeitpunkt der Entlassung. Zudem dokumentierten wir Veränderungen der IS-Therapie während des stationären Aufenthaltes sowie zum Zeitpunkt des Auftretens neurologischer Komplikationen.
Bei Verdacht auf eine Komplikation des Zentralen Nervensystems (ZNS-K) erfolgte die klinische Untersuchung durch erfahrene Neurologen. Dokumentiert wurde der Zeitpunkt des Auftretens und die Ausprägung der klinischen Symptomatik der ZNS- K. Sofern als sinnvoll erachtet, erfolgte zur differentialdiagnostischen Sicherung eine zerebrale Schnittbildgebung mittels Computertomographie (CT) oder
Magnetresonanztomographie (MRT), wenn indiziert, wurde eine Lumbalpunktion (LP) mit Liquoranalysen durchgeführt.
Für weitere Analysen wurden ZNS-K in eine metabolisch-toxische (mtZNS-K) und nicht-metabolische (nmZNS-K) Gruppe unterteilt, wobei nmZNS-K als eine
intrakranielle Blutung (ICB), subarachnoidale Blutung (SAB), ZNS-Infektion oder ischämischer Schlaganfall definiert wurde. Nach Ausschluss der oben genannten Diagnosen wurden die ZNS-Komplikationen als mtZNS-K stratifiziert.
Die Normalverteilung der Daten wurde mittels Kolmogorov-Smirnov Test geprüft.
Die statistische Auswertung der kategorialen Variablen erfolgte mit dem Chi-Square- Test. Für kontinuierliche Variablen erfolgte die Auswertung in Abhängigkeit der
16
Verteilung mittels Student-T-Test oder Mann-Whitney-Rank-Sum-Test.
Zur Identifikation von Einflussfaktoren auf mtZNS-K, Tod während des
Krankenhausaufenthaltes und Dauer des Krankenhausaufenthaltes führten wir eine binär logistische respektive multiple lineare Regressionsanalyse durch. Variablen mit p ≤ 0,2 wurden in das Modell integriert und mit p<0,05 als statistisch signifikant erachtet.
Meine Eigenleistung im Rahmen der Dissertation beinhaltet die Literarturrecherche und Erstellung der Hypothesen sowie Planung der Datenanalyse, die
Datenakquisition, die statistische Analyse der Daten sowie das Verfassen der Publikation.
17 2.3 Ergebnisse und Diskussion
Analog zu publizierten Daten aus vorangehenden Studien entwickelten in dieser Kohorte ca. ein Drittel der Patienten eine ZNS-K nach oLTx (n=44, 32,8%) 5,8,14. Die Patienten mit ZNS-K wurden im klinischen Konsensus nach Revision der klinischen Symptome und der Ergebnisse der apparativen und laborchemischen Diagnostik als mtZNS-K (n=37, 27,6%) und nmZNS-K (n=7, 5,2%) stratifiziert (Tabelle 1).
Tabelle 1: Häufigkeit und Merkmale von ZNS-K
Abkürzungen: n: Fallzahl; ZNS-K: Komplikation des Zentralen Nervensystems, PRES:
Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome; ICB: intrakranielle Blutung, SAB:
Subarachnoidale Blutung
* zum Beispiel: Verwirrtheit, Halluzination, Somnolenz, Stupor, Koma, ohne bildmorphologischen Nachweis struktureller Korrelate oder ZNS-Infektion
** ein Patient entwickelte ein PRES und eine Pontine Myelinolyse
Auch bezüglich möglicher Einflussfaktoren auf das Entstehen einer neurologischen Symptomatik korrespondieren unsere Ergebnisse mit der aktuellen Literatur.
Folgende Faktoren sind als potentielle Einflussfaktoren bekannt: ein erhöhter Ammoniak-Spiegel vor Transplantation, eine schwere HE, ein hoher MELD-Score, eine Hospitalisierung prä-oLTx, Organabstoßungen, eine Re-Transplantation und ein bereits vor oLTx erhobener pathologischer klinisch-neurologischer Befund 3-6,8,10,14. Analog zu diesen Daten zeigten in unserem Kollektiv alle Patienten mit Re-
Transplantation (n=14; 10,4% des Gesamtkollektivs; ein Patient erhielt eine dritte Transplantation) ZNS-Komplikationen.
Art der ZNS-K Merkmale n
metabolisch-toxisch
unspezifische Symptome * Pontine Myelinolyse PRES
32 (23.9%) 3 (2.2%)**
3 (2.2%)**
nicht-metabolisch
ICB SAB
Zerebrale Mykose
Ischämischer Schlaganfall
2 (1.5%) 2 (1.5%) 2 (1.5%) 1 (0.7%)
18
Um weitere Risikofaktoren für das Auftreten einer ZNS-K zu identifizieren, untersuchten wir zunächst die Patientensubgruppen (mtZNS-K und nmZNS-K) jeweils im Vergleich mit Patienten ohne ZNS-K bezüglich möglicher
charakteristischer Unterschiede.
Patienten mit mtZNS-K hatten häufiger einen eingeschränkten präoperativen klinischen Zustand (erhöhter MELD-Score [p=0,04], niedriger Hb [p=0,02],
Infektionen [p=0.008] und eine HE zum Zeitpunkt der Operation [p=0,01]). In diesem Kontext waren beispielsweise mehr als 40% der Patienten mit mtZNS-K bereits präoperativ länger als 9 Tage stationär (p=0,04). Zudem waren in dieser Gruppe Re- Transplantationen (p=0,03) und weitere operative Eingriffe (p<0,001) häufiger
notwendig. Auch Dialysen (p=0,01) wurden bei diesen Patienten häufiger
durchgeführt (p=0,01). Patienten mit mtZNS-K hatten eine längere postoperative Krankenhausverweildauer (Intensivstation [p<0,001] und im Krankenhaus allgemein [p<0,001]) sowie häufiger postoperative Infektionen (p=0,008). Interessanterweise erfolgten Abstoßungsreaktionen auf das Transplantat im Vergleich seltener
(p=0.007). Während in der Gruppe ohne ZNS-K als Ursache der oLTx am häufigsten (76,7%) ein CLV vorlag, stellte sich das Bild bei der Patientengruppe mit mtZNS-K bezüglich der zu Grunde liegenden Erkrankung homogener dar: 51,4% hatten ein CLV und 43,2% mit mtZNS-K ein ACLV (Abbildung 1).
Die Gruppe der Patienten mit nmZNS-K wies im Vergleich zu Patienten ohne ZNS-K häufiger eine HE prä-oLTx (p=0,02), eine HE zum Zeitpunkt der oLTx (p=0,02), einen präoperativ niedrigeren Hb (p<0,001), häufigere Re-transplantationen (p=0,04) und Dialysen post-oLTx (p=0,006) auf. In diesen Punkten entspricht die Gruppe sehr stark den Ergebnissen der mtZNS-K Gruppe.
Im Vergleich nmZNS-K vs. mtZNS-K zeigte sich ein wesentlicher Unterschied im klinischen Outcome. Hier wies die nmZNS-K-Gruppe eine signifikant höhere
Mortalität als die Gruppe mtZNS-K und auch der Patienten ohne ZNS-K auf (71,4%
vs. 2,7/5,6%) auf.
Es konnten keine Gruppenunterschiede zwischen Patienten mit mtZNS-K, nmZNS-K sowie Patienten ohne ZNS-Komplikation hinsichtlich der Labordaten 24 Stunden vor oLTx (Na, K, INR, GFR), Body-Maß-Index (BMI), präoperativer Dialysepflichtigkeit und Beatmungsdauer, Operationsdauer, Verschlusszeit von Portalvene und Arteria hepatica festgestellt werden. Es ergaben sich ebenfalls keine Gruppenunterschiede hinsichtlich der Immunsuppression im postoperativen Verlauf und bei Entlassung
19
sowie hinsichtlich des Blutspiegels der Immunsuppressiva zum Zeitpunkt der ZNS-K.
Abbildung 1: Prozentuale Verteilung der Patientensubgruppen mit unterschiedlichen ZNS-K bezogen auf das präoperative Muster der hepatischen Schädigung: Das ACLV war ein unabhängiger Einflussfaktor für das Auftreten einer mtZNS-K (P<0.001, b=2.663).
Abkürzungen: ALF: akutes Leberversagen, CLF chronisches Leberversagen, ACLF: akut auf chronisches Leberversagen, CNSc: ZNS-K (ZNS Komplikation), mCNSc: mtZNS-K
(metabolische ZNS-K), nCNSc: nmZNS-K (nicht-metabolische ZNS-K)
Für die Gruppe der Patienten mit mtZNS-K führten wir eine Regressionsanalyse in Bezug auf mögliche Einflussfaktoren für die Entstehung der ZNS-K durch (auf eine separate Analyse der nmZNS-K Daten wurde bei niedriger Fallzahl [n=7] verzichtet).
Eine präexistente ACLV (p<0,001, b=2,663), die Anzahl weiterer operativer Eingriffe (p<0,001, b=0,87) und eine Primär Sklerosierende Cholangitis (PSC, p=0,04,
b=1,521) konnten als unabhängige Prädiktoren identifiziert werden (Tabelle 2).
Das ACLV gilt als besondere Entität des Leberversagens. Hierunter versteht man die akute Dekompensation bei Vorbestehen einer chronischen Lebererkrankung. Bereits aus vorangegangenen Studien ist bekannt, dass insbesondere diese Patienten eine schlechtere Prognose mit erhöhter Mortalität aufweisen 2. Wir konnten zeigen, dass insbesondere diese Patientengruppe signifikant häufiger eine mtZNS-K entwickelte (p<0,001) als Patienten mit einem CLV.
Im Rahmen der schnittbildgebenden Diagnostik ermöglicht die MR-Spektroskopie die in vivo Messung von Metaboliten im Gewebe und ermöglicht folglich auch,
Normabweichungen der Metabolitenkonzentration bei pathologischen
Stoffwechselprozessen zu identifizieren. N-Acetylaspartat (NAA) gilt als Marker der neuronalen Aktivität und reflektiert somit sowohl einen neuronalen Untergang wie
20
auch eine potentiell reversible neuronale Dysfunktion, wie zum Beispiel bei einem extrazellulären Ödem, 15 und Creatin (Cr) gilt im Allgemeinen als Parameter des Energiehaushaltes 16.
p-Wert b-Wert
ACLV <0,001 2,663
Signifikante Variablen Weitere operative Eingriffe <0,001 0,87
PSC 0,04 1,521
p-Wert b-Wert
MELD-Score 0,218 -0,044
ALV 0,37 1,42
CLV 0,76 0,762
Nicht signifikante Variablen HE prä oLTx 0,375 -1,619
Infektionen prä oLTx 0,45 1,61
Hospitalisierung prä oLTx 0,774 1,202
Anzahl EK während oLTx 0,218 1,248
Dialyse post oLTx 0,183 1,883
Tabelle 2: Binär-logistische-Regressionsanalyse: Einflussfaktoren auf die mtZNS-K als abhängige Variable
Abkürzungen: ALV: akutes Leberversagen, CLV chronisches Leberversagen, ACLV: akut auf chronisches Leberversagen, mtZNS-K:metabolische ZNS Komlipaktion, PSC: Primär
Sklerosierende Cholangitis, HE: hepatische Enzephalopathie, MELD: Modification of Diet in Renal Disease, oLTx: orthotope Lebertransplantation, EK: Erythrozytenkonzentrat
Mehrere Publikationen bestätigen einen kausalen Zusammenhang zwischen einem Leberversagen und metabolischen Veränderungen des Gehirns mittels MR-
Spektroskopie. Die Arbeitsgruppe um Bokemeyer et al. konkretisieren diese Ergebnisse auf Patienten mit einer viralen (Hepatitis C) Hepatitis 17. Verma et al.
zeigen, dass das Verhältnis von N-Acetylaspartat (NAA) zu Creatin (Cr) bei Patienten mit ALV unverändert, bei Patienten mit CLV leicht reduziert und bei Patienten mit ACLV am stärksten erniedrigt ist 18.
Somit können mit Hilfe der MR-Spektroskopie auch quantitative Unterschiede der Metabolitenkonzentration im Gehirn von Patienten mit ACLV, CLV und ALV
identifiziert werden. Daraus schlussfolgern die Autoren, dass eine niedrige prä-oLTx NAA-Konzentration bei Patienten mit ACLF eine bestehende neuronale Dysfunktion repräsentieren könnte und somit auch eine höhere Anfälligkeit für eine metabolische Störung darstellt. Die von uns beschriebene Assoziation eines ACLV mit einer
21
höheren Inzidenz von mtZNS-K unterstreicht in diesem Kontext diese Hypothese.
In einer retrospektiven Untersuchung zeigen Lopez et al., dass die Frequenz einer quantitativen oder qualitativen Bewusstseinsstörung mit jeder weiteren Re-
Transplantation steigt 14. In unserer Studie konnten wir nicht nur reproduzieren, dass mit jeder weiteren oLTx die Wahrscheinlichkeit für mtZNS-K steigt, unsere
Ergebnisse implizieren, dass jeder operative Eingriff die Wahrscheinlichkeit für eine mtZNS-K erhöht. Dies könnte unter anderem an der wiederholten Narkose, einem erhöhten Spiegel entzündlicher Zytokine, einem erhöhten Infektionsrisiko, erhöhten Schmerzmitteldosen und möglichen Interaktionen ZNS-wirksamer Medikamente liegen.
In vorangegangenen Studien wurde bereits ein möglicher Einfluss der zu Grunde liegenden Lebererkrankung wie beispielsweise der alkoholischen Leberzirrhose 4,8 oder des autoimmunbedingten Leberversagens 2,3 auf die Entwicklung von ZNS-K beschrieben. Wir konnten nur die PSC als Grunderkrankung mit signifikantem Einfluss auf die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten der mtZNS-K identifizieren. Als möglicher Pathomechanismus für diese Causa wird eine bei PSC vorliegende
chronisch systemische Inflammation diskutiert, die wiederum eine Neuroinflammation induziert und damit auch die Sensitivität des Gehirns für metabolische
Veränderungen und/oder Noxen erhöht 19.
Bei der Analyse der Mortalitätsdaten zeigt sich, dass 5,6% der Patienten ohne ZNS- K (n=5 von 90) und 2,7% mit mtZNS-K (n=1 von 37) verstorben sind. Demgegenüber hatten Patienten mit einer nmZNS-K eine deutlich erhöhte Mortalität 71,4% (n=5 von 7). Auch nach Auswertung der logistischen Regressionsanalyse war das Auftreten einer nmZNS-K der einzige eigenständige signifikante Prädiktor für die erhöhte Mortalität (p<0.001, b=4.630) (Tabelle 3).
Betrachtet man die Dauer des gesamten Krankenhausaufenthaltes weist die Gruppe mit mtZNS-K mit durchschnittlich 61 Tagen stationären Aufenthalt eine fast doppelt so lange Liegezeit auf wie die beiden anderen Gruppen. Patienten ohne ZNS-K verblieben im Mittel 30 Tage, Patienten mit nmZNS-K 35 Tage. Als Prädiktoren für die Dauer des Krankenhausaufenthaltes nach oLTx identifizierten wir neben der mtZNS-K (p=0.01, b=0.239) auch das Auftreten einer Infektion nach oLTx (p=0.02, b=0.207) (Tabelle 4). Interessant ist, dass sich in der Gruppe der mtZNS-K bis auf eine Ausnahme die neurologischen Beschwerden vollständig zurückbildeten (n=36,
22
97%), während zum Zeitpunkt der Entlassung bei den meisten Überlebenden der Patienten mit nmZNS-K Residuen verblieben sind (n=2 von 7, 28%).
Signifikante Variablen p-Wert b-Wert
nmZNS-K <0,001 4,63
p-Wert b-Wert
Beatmung prä oLTx 0,078 2,213
Hospitalisierung prä oLTx 0,067 1,049
Nicht signifikante Variablen Infektionen prä oLTx 0,106 1,73
HE prä oLTx 0,61 -0,446
Dialyse post oLTx 0,107 1,318
Weitere operative Eingriffe 0,774 0,84
Tabelle 3: Binär-logistische-Regressionsanalyse: Einflussfaktoren auf das Versterben während des Krankenhausaufenthaltes als abhängige Variable
Abkürzungen: nmZNS-K: nicht-metabolische ZNS Komplikation, HE: hepatische Enzephalopathie, oLTx: orthotope Lebertransplantation
p-Wert b-Wert
Signifikante Variablen mtZNS-K 0,01 0,239
Weitere operative Eingriffe 0,03 0,239
Infektionen post oLTx 0,02 0,207
p-Wert b-Wert
MELD-Score 0,54 -0,176
Nicht signifikante Variablen HE prä oLTx 0,822 0,089
Dialyse post oLTx 0,083 0,165
Tabelle 4: Multiple lineare Regressionsanalyse: Einflussfaktoren auf die Dauer des Krankenhausaufenthaltes in Tagen als abhängige Variable
Abkürzungen: mtZNS-K: metabolische ZNS Komplikation, HE: hepatische Enzephalopathie, MELD: Modification of Diet in Renal Disease, oLTx: orthotope Lebertransplantation
Wenngleich keine einheitliche Vorstellung darüber herrscht, ob Calcineurininhibitoren Einfluss auf die Entwicklung von ZNS-K nach oLTx nehmen, so ist die Neurotoxizität der CNI selbst anerkannt 4,10. Mit einer Ausnahme erhielten alle unsere Patienten im
23
Rahmen der postoperativen Immunsuppression entweder Cyclosporin A (CsA) oder Tacrolimus. Obwohl die Patienten unter Tacrolimus häufiger (41,8%) als Patienten unter CsA (26,9%) eine ZNS-K entwickelten, ist dieses Ergebnis nicht signifikant.
Jedoch trat die überwiegende Zahl der Fälle mit schweren mtZNS-K (n=4 von 6 mit Pontine Myelinolyse und/oder PRES) unter Therapie mit Tacrolimus auf. Jeweils ein Patient unter CsA als auch unter Tacrolimus Therapie mit einer ZNS-K erholten sich trotz Fortsetzen der Therapie vollständig. Außerdem entwickelten zwei Patienten erst nach dem Wechsel von CsA auf Tacrolimus eine ZNS-K. Dieses Ergebnis sollte dazu führen, die Rolle der CNI in Hinblick auf ihren tatsächlichen Beitrag zur Entwicklung von ZNS-K zu überdenken und weiter zu untersuchen. Entgegen den Daten anderer Studien konnten wir keinen Zusammenhang zwischen dem IS-Spiegel und der Entwicklung von ZNS-K feststellen 20.
24 2.4 Zusammenfassung und Ausblick
Die hier vorgestellte Studie bietet im Rahmen einer prospektiven Analyse erstmalig einen strukturierten Überblick über Vorkommen und Art der Manifestation von ZNS-K nach orthotoper Lebertransplantation bei Erwachsenen anhand einer repräsentativen Kohorte.
Diese Arbeit identifiziert Prädiktoren mit signifikantem Einfluss auf die Entwicklung von ZNS-K. Darüber hinaus konnten wir die Folgen unterschiedlicher ZNS-K im Verlauf beobachten und analysieren.
Während die klinischen Symptome einer mtZNS-K vorwiegend reversibel sind,
wiesen Patienten mit nmZNS-K im Verlauf überwiegend neurologische Residuen und eine erhöhte Mortalität auf. Als unabhängige Risikofaktoren für die Entwicklung einer mtZNS-K identifizierten wir ein ACLV als Ursache für die oLTx, die Anzahl weiterer operativer Eingriffe nach oLTx und eine präexistente PSC. Außerdem konnten wir zeigen, dass die Entwicklung einer mtZNS-K mit einem längeren
Krankenhausaufenthalt in der frühen postoperativen Phase assoziiert ist. Verlängerte Liegedauern führen wiederum zu einer erhöhten betriebswirtschaftlichen Last durch erhöhte Krankenhauskosten, wie auch zu einer erhöhten gesamtvolkswirtschaftlichen finanziellen Belastung durch erhöhte Kosten der Krankenkassen bzw. erhöhte
Beitragssätze. Diese Ergebnisse decken sich mit aktuellen Studien. Kim et al.
beschreiben das höchste Risiko für das Auftreten neurologischer Komplikationen, insbesondere der mtZNS-K, im ersten postoperativen Monat nach oLTx 21.
Im Widerspruch zu unseren Ergebnissen weisen Bemeur et al. auf den präoperativen Ernährungsstatus als wesentlichen Einflussfaktor zur Entwicklung postoperativer ZNS-K hin 22. Den Ernährungszustand haben wir in Form der Variable BMI in unsere Analysen integriert, konnten jedoch keinen signifikanten Zusammenhang
nachweisen. Diese Diskrepanz ist möglicherweise der geringen Sensitivität des BMI alleine auf den allgemeinen Ernährungszustand eines Patienten geschuldet.
Interessanterweise weisen Kim et al. auch darauf hin, dass die Häufigkeit des Auftretens neurologischer Komplikationen in aktuelleren Studien tendenziell rückläufig ist und regelmäßig, wie auch von uns beobachtet, Inzidenzen um 30%
beschrieben sind. Diese positive Tendenz ist am ehesten in einem verbesserten perioperativen Management und einer besseren Anpassung der immunsuppressiven Therapie begründet.
25
Erst in weiterführenden Studien wird gezeigt werden können ob sich dieser beobachtete Trend weiter bestätigen wird. Auch die Ergebnisse hinsichtlich der präoperativ bestehenden Komorbiditäten als Risikofaktor für die Entwicklung von ZNS-K bestätigen die Ergebnisse anderer Studien 8,10,23. So unbestritten die neurotoxische Wirkung von CNI ist, konnten wir anhand unserer Daten keinen
signifikanten Zusammenhang zwischen der gewählten immunsuppressiven Therapie (Tacrolimus versus CsA) und dem Auftreten von ZNS-K aufzeigen. Dieses Resultat deckt sich mit den Ergebnissen von Saner et al. Deren Arbeit analysierte retrospektiv 168 Patienten nach oLTx mit ZNS-K und konnte ebenfalls keinen signifikanten
Einfluss der CNI auf die Inzidenz der ZNS-K nachweisen 7. Ältere Studien zum Beispiel von McDiarmid et al. hingen betonen, dass es unter der Anwendung von Tacrolimus im Vergleich zu CsA häufiger zu schweren neurologischen
Komplikationen kommen kann 24.
Das Ziel, dem Auftreten von ZNS-K vorzubeugen und damit auch das Outcome von Patienten nach oLTx positiv zu beeinflussen, erfordert somit weitere interdisziplinäre Untersuchungen, um die von uns beschriebenen relevanten Zusammenhänge von Risikofaktoren und Outcome weiter zu beleuchten.
Eine Limitation dieser Arbeit ist zum einen die fehlende Bestimmung des Cholesterinspiegels zum Zeitpunkt der ZNS-K, da unter anderem eine
Hypocholesterinämie die Neurotoxizität von IS signifikant beeinflussen kann 25. Da in unserer Patientenkohorte die Rate einer Transplantatabstoßung insbesondere nach mtZNS-K im Vergleich niedrig war, sollte die Rolle der CNI im Rahmen der
postoperativen IS nach oLTx im Hinblick auf diesen Zusammenhang weiter untersucht werden. Auch der Einfluss von wiederholter Narkose, einem erhöhten Spiegel entzündlicher Zytokine, erhöhten Schmerzmitteldosen und möglichen
Interaktionen ZNS-wirksamer Medikamente mit dem Auftreten von ZNS-K wurden in dieser Arbeit nicht dediziert analysiert und bedarf weiterführender Untersuchungen.
Da diese Analyse ausschließlich Beobachtungen eines Zentrums beschreibt bleibt das an unterschiedlichen Zentren durchaus differierende Standardprozedere in dieser Arbeit unbeachtet. In einer Multicenterstudie könnten idealerweise auch das unterschiedliche Procedere zum Beispiel des postoperativen Intensivstationären Managements oder der Umgang mit der Immunsuppression im Rahmen einer ZNS-K beleuchtet werden. Auch die zwar engmaschige, aber zeitlich auf die
Krankenhausaufenthaltsdauer beschränkte Patientenbeobachtung, stellt eine
26
Limitation dar, da eine Langzeitbeobachtung nach oLTx anhand unserer Daten nicht möglich ist. In folgenden Studien sollte die Beobachtungsdauer der Patienten
insbesondere mit dem Augenmerk auf das Auftreten einer ZNS-K und der bestehenden Immunsuppression erweitert werden.
27 3. Literaturverzeichnis
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30 4. Abkürzungsverzeichnis
ACLV: akut-auf-chronisches Leberversagen ALV: akutes Leberversagen
BMI: Body-Maß-Index
CLV: chronisches Leberversagen CNI: Calcineurininhibitor
Cr: Creatin
CsA: Cyclosporin A
CT: Computertomographie EK: Erythrozytenkonzentrat FFP: Fresh Frozen Plasma
HE: hepatische Enzephalopathie GFR: glomeruläre Filtrationsrate ICB: intrakranielle Blutung
IFBTx: Integriertes Forschungs- und Behandlungszentrum Transplantation INR: International Normalised Ratio
IS: Immunsuppression ITS Intensivstation
K: Kalium
MELD: Modification of Diet in Renal Disease MRT: Magnetresonanztomographie
Na: Natrium
NAA: N-Acetylaspartat
nmZNS-K: nicht-metabolische ZNS-Komplikation mtZNS-K: metabolisch-toxische ZNS-Komplikation oLTx: orthotope Lebertransplantation
PRES: Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome PSC: Primär Sklerosierende Cholangitis
SAB: Subarachnoidale Blutung
ZNS-K: Komplikationen des Zentralen Nervensystems
34
6. Erklärung nach § 2 Abs. 2 Nrn. 6 und 7
Ich erkläre, dass ich die der Medizinischen Hochschule Hannover zur Promotion eingereichte Dissertation mit dem Titel: CENTRAL NERVOUS SYSTEM
COMPLICATIONS AFTER LIVER TRASNPLANTATION: COMMON BUT MOSTLY TRANSIENT PHENOMENA
in der Klinik für Neurologie an der Medizinischen Hochschule Hannover unter Betreuung von Professor Dr. med. Karin Weissenborn durchgeführt und bei der Abfassung der Dissertation keine anderen als die dort aufgeführten Hilfsmittel benutzt habe.
Die Gelegenheit zum vorliegenden Promotionsverfahren ist mir nicht kommerziell vermittelt worden. Insbesondere habe ich keine Organisation eingeschaltet, die gegen Entgelt Betreuerinnen und Betreuer für die Anfertigung von Dissertationen sucht oder die mir obliegenden Pflichten hinsichtlich der Prüfungsleistungen für mich ganz oder teilweise erledigt.
Ich habe diese Dissertation bisher an keiner in- oder ausländischen Hochschule zur Promotion eingereicht. Weiterhin versichere ich, dass ich den beantragten Titel bisher noch nicht erworben habe.
Ergebnisse der Dissertation wurden in folgendem Publikationsorgan: Liver Transplantation, 2015 Feb, 21:224-232 veröffentlicht.
Hannover, den _______________________
___________________________________ (Unterschrift)
35 7. Danksagung
Meinen herzlichen Dank möchte ich allen denen ausdrücken, die mich bei der Erstellung meiner Arbeiten unterstützt haben. Insbesondere danke ich meinem damaligen Chef, Herrn Prof. Dr. R. Dengler für die stets freundschaftliche und konstruktive Förderung der wissenschaftlichen Arbeit. Frau Prof. Dr. Karin Weissenborn, der Leiterin der Arbeitsgruppe, gilt mein besonderer Dank, als vorbildliche Lehrerin in der Wissenschaft mit stets großer Motivationskraft. Allen Mitarbeitern der Abteilung, die diese Arbeiten möglich gemacht haben, danke ich für ihre Hilfe.
Meiner Familie danke ich für ihre Geduld und Unterstützung.
