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Ultrasonsographische Untersuchung und medikamentelle Beeinflussung der Dimensionen der equinen Zervix

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Academic year: 2022

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Ultrasonographische Untersuchung und medikamentelle Beeinflussung der Dimensionen der equinen Zervix

INAUGURAL – DISSERTATION

Zur Erlangung des Grades einer Doktorin der Veterinärmedizin - Doctor medicinae veterinariae -

( Dr. med. vet. )

vorgelegt von Birke Großheim

aus Hildesheim

Hannover 2013

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Wissenschaftliche Betreuung: Prof. Dr. H. Sieme Klinik für Pferde

Reproduktionsmedizinische Einheit der Kliniken

1. Gutachter: Prof. Dr. H. Sieme 2. Gutachter: Prof. Dr. M. Kietzmannn

Tag der mündlichen Prüfung: 11.04.2013

Ein Beitrag aus dem Virtuellen Zentrum für Reproduktionsmedizin Niedersachsen

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Meiner Familie

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Inhalt

1 Einleitung --- 1

2 Literaturübersicht --- 3

2.1 Histologischer Aufbau der Zervix uteri --- 3

2.1 Zyklische und peripartale Veränderungen der Zervix uteri--- 5

2.2 Die Innervation und hormonelle Regulation der Zervix--- 8

2.3 Altersabhängige Veränderungen der Zervix uteri---10

2.4 Erkrankungen der Zervix uteri---11

2.4.1 Angeborene Erkrankungen der Zervix uteri --- 11

2.4.2 Entzündung der Zervix --- 11

2.4.3 Verletzungen der Zervix uteri --- 12

2.4.4 Adhäsionen der Zervix uteri --- 13

2.4.5 Das „Old Maiden Mare Syndrom“ und die „juvenile zervikale Inkompetenz“ --- 13

2.5 Therapie der unvollständigen Öffnung des Zervikalkanals ---14

2.5.1 Möglichkeiten der medikamentellen Beeinflussung der Zervixöffnung --- 15

2.5.1.1 Prostaglandine--- 15

2.5.1.2 Oxytocin --- 20

2.5.1.3 N-Butylscopolamin --- 22

2.5.1.4 Atropin --- 23

2.5.1.5 Relaxin --- 24

2.5.1.6 Estradiol--- 25

2.5.1.7 Stickstoffmonoxid (NO) --- 27

2.5.1.8 Carbachol --- 27

2.5.1.9 VIP--- 28

2.5.1.10 Hyaluronsäure --- 28

2.6 Klinische und ultrasonographische Untersuchung der Zervix uteri ---29

2.6.1 Grundlagen der Ultrasonographie der Reproduktionsorgane der Stute --- 29

2.6.2 Untersuchung der Zervix uteri der Stute --- 30

3 Material und Methoden--- 36

3.1 Vorversuch 1: Ultrasonographische Untersuchung zyklusabhängiger Dimensionsveränderungen der Zervix uteri der Stute---36

3.1.1 Stuten --- 36

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3.1.2 Ultraschalluntersuchung --- 36

3.2 Vorversuch 2 : Untersuchung zyklusabhängiger Dimensionsveränderungen der Zervix uteri der Stute mittels Ultraschall und Ringmaß ---40

3.2.1 Stuten --- 40

3.2.2 Ultrasonographische Untersuchung --- 40

3.2.3 Messung der Zervix mittels Ringmaß --- 41

3.2.4 Entnahme von Blutproben zur Hormonbestimmung --- 42

3.3 Hauptversuch: Medikamentelle Beeinflussung des Öffnungsgrads der Zervix uteri während der Rosse ---44

3.3.1 Stuten --- 44

3.3.2 Versuchsaufbau --- 44

3.3.3 Die zytologische Untersuchung --- 47

3.4 Die statistische Auswertung ---48

4 Ergebnisse --- 51

4.1 Reproduzierbarkeit der Ergebnisse---51

4.2 Vorversuch 1: Ultrasonographische Untersuchung zyklusabhängiger Dimensionsveränderungen der Zervix ---52

4.3 Vorversuch 2: Untersuchung zyklusabhängiger Dimensionsveränderungen der Zervix uteri der Stute mittels Ultraschall und Ringmaß ---54

4.4 Hauptversuch zur medikamentellen Beeinflussbarkeit der Zervixdimensionen ---59

4.4.1 Auswertung der Patientenstuten--- 59

4.4.1.1 Vergleich der Gruppen hinsichtlich der Höhe der Zervix --- 59

4.4.1.2 Vergleich der Gruppen hinsichtlich der Weite der Zervix--- 59

4.4.1.3 Vergleich der Gruppen hinsichtlich der Fläche der Zervix --- 60

4.4.1.4 Vergleich der Gruppen hinsichtlich der Länge der Zervix --- 61

4.4.1.5 Vergleich der Gruppen hinsichtlich der Ergebnisse der zytologischen Untersuchung--- 66

4.4.2 Auswertung der Klinikstuten --- 67

4.4.2.1 Vergleich der Gruppen hinsichtlich der Höhe der Zervix --- 67

4.4.2.2 Vergleich der Gruppen hinsichtlich der Weite der Zervix--- 68

4.4.2.3 Vergleich der Gruppen hinsichtlich der Fläche der Zervix --- 69

4.4.2.4 Vergleich der Gruppen hinsichtlich der Länge der Zervix --- 70

4.4.2.5 Ergebnisse der zytologischen Untersuchung --- 76

5 Diskussion --- 77

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5.1 Vorversuche: Ultrasonographische Untersuchung zyklusabhängiger

Dimensionsveränderungen der Zervix mittels Ultraschall und Ringmaß ---77

5.2 Hauptversuch: Medikamentelle Beeinflussung des Öffnungsgrads der Zervix uteri während der Rosse ---81

6 Zusammenfassung--- 88

7 Summary --- 90

8 Literaturverzeichnis --- 92

9 Anhang --- 120

9.1 Firmenverzeichnis --- 120

9.2 Abbildungsverzeichnis--- 121

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Abkürzungen

cAMP CL Cox 2 EP E. coli FSH GAG IL LH MMP`s mRNA NPY PGE PGF rpm SP TGF-ß VIP

Cyclisches Adenosin Monophosphat Corpus luteum

Cyclooxygenase 2 Prostaglandinrezeptor Escherichia coli

Follikel stimulierendes Hormon Glukosaminoglykan

Interleukin

Luteinisierendes Hormon Matrixmetalloproteinasen Messenger Ribonukleinsäure Neuropeptid Y

Prostaglandin E Prostaglandin F Rounds per minute Substanz P

Transforming Growth factor ß Vasoaktives intestinales Peptid

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1 1 Einleitung

Einer mangelhaften Reproduktionsleistung von Stuten liegen neben Managementfehlern meist pathologische Zustände des Genitaltraktes zugrunde. Von großer diagnostischer und therapeutischer Bedeutung sind dabei vor allem Erkrankungen des Uterus und der Ovarien.

Die Zervix als Barriere zwischen Uterus und Vagina findet in der klinischen Gynäkologie bisher wenig Beachtung.

Eine der wichtigsten Funktionen der Zervix ist die Öffnung während der Rosse, um ein Eindringen von Spermien und eine Drainage des Uterus zu gewährleisten. Während der Geburt ermöglicht die Weitung des Muttermundes die Passage der Frucht. Im Diöstrus und während der Gravidität dagegen stellt die verschlossene Zervix eine Schutzeinrichtung des Uterus vor Keimen und Fremdmaterial dar. Eine Beeinträchtigung der Zervixfunktion kann das Reproduktionsergebnis negativ beeinflussen. Während ein unvollständiger Verschluss der Zervix im Diöstrus und während der Gravidität das Eindringen von Keimen zur Folge haben kann, entwickeln östrische Stuten mit einer unvollständig geöffneten Zervix nach der Belegung aufgrund der gestörten Drainage häufig eine belegungsinduzierte Entzündungsreaktion, die zu reduzierten Trächtigkeitsergebnissen führen kann. Da dieses Phänomen meist bei älteren Maidenstuten auftritt, wird es als „old maiden mare syndrom“

bezeichnet (LEBLANC 2006). Therapeutische Maßnahmen beschränken sich in der Regel auf die Therapie der belegungsinduzierten Entzündungsreaktion der Gebärmutter, für die ursächlich zugrunde liegende unvollständige Öffnung des Zervikalkanals gibt es jedoch keine einheitlichen therapeutischen Richtlinien.

Es ist Ziel der vorliegenden Arbeit, eine Methode zur ultrasonographischen Darstellung der Gewebeechotextur der Zervix und der Zervixdimensionen im Zyklusverlauf der Zuchtstute zu entwickeln. Weiterhin wird die Wirkung der Stoffe Prostaglandin E 1, N-Butylscopolamin und Oxytocin auf den Öffnungsgrad des Zervikalkanals nach intrazervikaler Applikation im Vergleich zu einem Placebo bei östrischen Stuten untersucht.

Der Wirkstoff Prostaglandin E 1 bewirkt bei Frauen mit unvollständig geöffnetem Muttermund während der Geburt eine deutliche Dilatation der Zervix (BROWN 2001).

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Auch bei Stuten, die das „old maiden mare syndrom“ zeigen wird Prostaglandin E 1 in einzelnen Fällen bereits mit Erfolg eingesetzt (NIE und BARNES 2003; LEBLANC 2006).

N-Butylscopolamin wird eingesetzt, um dessen kontraktionshemmende Wirkung auf die glatte Muskulatur der Zervix zu untersuchen. Das Hormon Oxytocin wurde bereits bei Ziegen - mit dem Ziel der Verbesserung der Passierbarkeit des Zervikalkanals vor der künstlichen Besamung - erfolgreich angewandt (VIUDES-DE-CASTRO et al. 2009), jedoch bei Stuten zur Erweiterung des Zervikalkanals bisher noch nicht eingesetzt.

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3 2 Literaturübersicht

2.1 Histologischer Aufbau der Zervix uteri

Die Zervix uteri ist die Verbindung zwischen Cavum uteri und der Vagina und besteht beim Pferd zu durchschnittlich 68,66 % aus Bindegewebe, während der Anteil der glatten Muskulatur etwa 31,34 % beträgt (SCHUH 1993).

Der histologische Aufbau der Zervix uteri entspricht weitestgehend dem des Uterus. Die Wand des Organs lässt sich in die drei Schichten Tunica mucosa, Tunica muscularis und Tunica serosa einteilen.

Die oberflächlich gelegene Tunica mucosa ist untrennbar mit der darunter gelegenen Tela submucosa verbunden und bildet primäre Falten, die sich in kleinere Sekundär- und Tertiärfalten aufzweigen (LIEBICH 2004). Diese Faltenbildung erlaubt eine deutliche Vergrößerung des Lumens durch Verstreichen während der Austreibungsphase der Geburt und bietet zudem eine große sezernierende Oberfläche zur Bildung des Zervikalschleims, um den Verschluss des Zervikalkanals während der Gravidität zu gewährleisten (LIEBICH 2004).

Das oberflächliche Epithel der Tunica mucosa ist einschichtig-hochprismatisch und setzt sich aus verschiedenen Zellpopulationen zusammen. Hierzu zählen in erster Linie Becherzellen, die durch Flimmerzellen und muzinogene Zellen (LEISER 1990) bei der Produktion von Schleim unterstützt werden. Der Zervikalschleim verschließt die Zervix während der Gravidität vollständig und schützt den Uterus so vor dem Eindringen von Keimen aus der Vagina. HUCHZERMEYER et al. (2005) beschreiben oberflächlich lokalisierte Kinozilien, die vermutlich den Transport von Zervikalschleim und anderen Materialien in Richtung Vagina im Bereich des gesamten Zervikalkanals unterstützen. HAFEZ und KANAGAWA (1972) beobachten ebenfalls einen durch Kinozilien erzeugten kaudal gerichteten Transport von Zervikalschleim, abgeschilferten Zellen und Fremdmaterial bei Meerschweinchen und Affen. Die Kinozilienaktivität ist dem Spermientransport entgegengerichtet, hindert die Samenzellen aber nicht am Eindringen in den Uterus.

Die Tela submucosa besteht aus lockerem, kollagenem Bindegewebe, das nur geringe Anteile an kollagenen Fasern enthält. Eine Besonderheit der Stute im Vergleich zu anderen Haussäugetieren ist ein in der Tiefe der Tela submucosa gelegener Venenplexus, der in dieser

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Form neben der Stute nur bei der Hündin zu finden ist. HUCHZERMEYER et al. (2005) und KLEIN et al. (2009) vermuten, dass dieser Venenplexus als Schwellkörper dient, um so den Verschlussmechanismus des Zervikalkanals zu unterstützen. Die Hündin besitzt wie die Stute eine verhältnismäßig kurze Zervix, die im Vergleich zu Schweinen und Wiederkäuern keine weiteren Verschlusseinrichtungen aufweist (LIEBICH 2004). Weiterhin gehen Huchzermeyer et al. (2005) davon aus, dass die Vaskularisierung durch den Venenplexus schnelle immunologische Reaktionen nach dem Eindringen von Bakterien ermöglicht.

Die Tunica muscularis besteht aus einer inneren, stark ausgebildeten Schicht zirkulär verlaufender Muskulatur, und einer nur schwach ausgebildeten äußeren Schicht längs verlaufender Muskulatur. Die beiden Muskelschichten sind durch Bindegewebsfasern miteinander verbunden.

Die Tunica serosa besteht aus einschichtigem Plattenepithel und geht kranial in die Tunica serosa des Uterus über. Das Bindegewebe der Zervix besteht aus unterschiedlichen Zellpopulationen und der dazwischen liegenden Interzellularsubstanz.

Zu den Zellen gehören vor allem Fibroblasten, deren Aufgabe die aktive Synthese von Interzellularsubstanz ist, und die weniger aktiven Fibrozyten. Außerdem finden sich im Bindegewebe mobile Zellen, die dem Blut- und Lymphgefäßsystem entstammen (HUCHZERMEYER 2003) und über die unter anderem die lokale Immunabwehr gesteuert wird.

Die Interzellularsubstanz wiederum lässt sich in geformte, faserige Anteile und die amorphe Grundsubstanz unterteilen.

Hauptbestandteil der amorphen Grundsubstanz sind Fibronektin, Laminin und Proteoglykane.

Die physikalischen Eigenschaften der Proteoglykane werden vor allem über ihre Core- Proteine bestimmt, an die über Wasserstoffgruppen Glukosaminoglykane (GAG`s) gebunden sind. GAG`s spielen eine wichtige Rolle bei zyklisch bedingten Umbauprozessen der Zervix, da sie aufgrund ihrer negativen Ladung große Mengen Wasser binden können (ULDBJEG u.

MALSTRÖM 1991). Die wichtigsten in der Zervix vorkommenden Glukosaminoglykane sind Heparin, Heparansulfat, Dermatansulfat und Chondroitinsulfat. Ihre Zusammensetzung und Konzentration, sowie die Proteoglykane selbst unterliegen der hormonellen Regulation.

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Die faserige Grundsubstanz setzt sich aus kollagenen, retikulären und elastischen Fasern zusammen. Die Kollagenfasern wiederum lassen sich in Kollagenfaser Typ 1 bis Typ 6 einteilen, wobei Kollagenfaser Typ 1 und Typ 3 bei Menschen bis zu 85% der extrazellulären Matrix ausmachen (EKMAN-ORDEBERG et al. 2003).

2.1 Zyklische und peripartale Veränderungen der Zervix uteri

Die Zervix uteri erfüllt während des Diöstrus und in der Trächtigkeit eine wichtige Barrierefunktion der Gebärmutter zum Schutz vor dem Eindringen von Keimen und Fremdmaterial (BARTMANN et al. 2002). Das in der Lutealphase produzierte Progesteron bewirkt einen Verschluss der Zervix. Im Östrus kommt es unter dem Einfluss von Östrogen zur Erschlaffung der glatten Muskulatur der Zervix uteri und zur Ödematisierung des Gewebes. Dadurch wird der Muttermund deutlich geweitet und somit eine Belegung ermöglicht (WAELCHLI et al. 1994).

Während des Östrus steigt der zervikale Anteil von FSH-Rezeptoren an. FSH bewirkt eine vermehrte Freisetzung von Cyclooxygenase 2 (Cox 2) und PGE 2 sowie des zyklischen Adenosinmonophosphat (cAMP), die wiederum zu einer Entzündungsreaktion und Erschlaffung des Gewebes führen (MIZRACHI und SHEMESH 1999). Auch das Luteinisierende Hormon bewirkt vermutlich eine vermehrte Freisetzung der Cyclooxygenase 2 (LEETHONGDEE et al. 2010).

Weiterhin steigt der Anteil an Glukosaminoglykanen (GAG), vor allem des GAG Hyaluronsäure, deutlich an (OSMERS et al. 1993). Hyaluronsäure wird über eine Wasserstoffgruppe an Proteoglykane gebunden und hat aufgrund seiner negativen Ladung eine hohe Wasserbindungskapazität ((ULDBJEG u. MALSTRÖM 1991). So kommt es zur Erweichung des zervikalen Gewebes (OSMERS et al. 1995). Bei Schafen weisen LEETHONGDEE et al. (2010) nach, dass die Konzentration von Hyaluronsäure im zervikalen Gewebe während des Östrus deutlich ansteigt und kurz vor der Ovulation ein Maximum erreicht.

Untersuchungen von WALTER et al. (2012) zeigen mit steigender Östradiolkonzentration einen deutlichen Anstieg der Konzentration von Mastzellen im zervikalen Gewebe.

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Die Autoren vermuten daher einen Einfluss der Mastzellen auf die rossebedingten Umbauvorgänge im Gewebe.

WAELCHLI et al. (1994) können keinen eindeutigen Zusammenhang zwischen dem adspektorisch und palpatorisch bestimmten, und dem endokrinologisch ermittelten Zyklusstand feststellen. Die Autoren führen diesen Umstand auf nicht hormonelle Faktoren zurück, die das Erscheinungsbild der Zervix beeinflussen.

Die im Gewebe und dem Gefäßsystem der Zervix ablaufenden pränatalen Veränderungen, die so genannte „Zervixreifung“, werden vor allem in der humanmedizinischen Literatur beschrieben (FLETCHER et al. 1993, SRISOMBOON et al. 1996). Grundsätzlich bedeutet die Reifung des Muttermundes eine Erweichung des Gewebes, die eine Weitung des Zervikalkanals ermöglicht.

Bei der Frau kommt es im Rahmen der Zervixreifung zu einem Einstrom von Entzündungszellen in das Gewebe und zu einem „Remodelling“ der extrazellulären Matrix (CHWALISZ et al. 1997). Ähnliche Abläufe können RAMOS et al. (2000) im Tierversuch an Ratten feststellen.

Mit dem Beginn der Entzündungsreaktion steigt die Konzentration von Interleukin 1 (IL-1) und Interleukin 8 (IL-8) an und eine erhöhte Anzahl an Matrixmetalloproteinasen bewirkt die Auflösung extrazellulärer Matrixproteine (CHWALISZ et al. 1997). BELAYET et al. (1999) stellen eine vermehrte Produktion von Proteasen, Gelatinasen und Kollagenasen fest, die zur Auflösung von Kollagenfasern führen. Der ansteigende Östrogengehalt des Gewebes und die Freisetzung von Oxytocin bewirken eine erhöhte Transkription von Prostaglandin Endoperoxidase Synthase 2 (PTGS 2). KERNSHAW et al. (2007) stellen als Folge einen Anstieg der Kollagenfaseranteile der Zervix fest und führen diesen, auf eine teilweise Auflösung der Fasern zurück.

Der Anteil an Kollagenfaser Typ 1 und Typ 3 macht in der Zervix 85% der gesamten Kollagenfasern aus. Jedoch sinkt der Anteil an Kollagenfaser Typ 1 und Typ 3 bei Menschen vor der Geburt, während der Anteil an Kollagenfaser Typ 4 bis Typ 6 deutlich steigt.

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Dadurch wird die Anzahl der crosslinks im Bindegewebe reduziert, was wiederum zu einer Auflockerung der extrazellulären Matrix führt (EKMAN-ORDEBERG et al. 2003).

SCHMITZ et al. (2006) stellen bei Schafen einen Abfall der Konzentration der Prostaglandinrezeptoren EP 1 und EP 3 nach der Applikation von Östradiol fest. Das lässt darauf schließen, dass die Rezeptoren EP 1 und EP 3, die unter anderen eine Vasokonstriktion vermitteln, während des Östrus herunterreguliert werden (SCHMITZ et al. 2006).

Auch die Proteoglykanzusammensetzung und die ihrer Core-Proteine ändert sich im Verlauf der zervikalen Reifung. EKMAN-ORDEBERG et al. (2003) konstatieren einen Anstieg der mRNA des Proteoglykans Vesican. Vesican hat aufgrund seines hohen Hyaluronsäureanteils eine große Wasserbindungskapazität und bewirkt so während des Östrus eine deutliche Steigerung der Elastizität des Gewebes (EKMAN-ORDEBERG et al. 2003; HASSAN et al.

2009). Im Gegensatz dazu wird die mRNA des Proteoglykans Decorin während der zervikalen Reifung bei der Frau herunterreguliert. Decorin aktiviert die Kollagenfibrillisierung und bewirkt so eine festere Konformation des interzellulären Gewebes der Zervix. Das während der zervikalen Reifung herunterregulierte Proteoglykan Decorin, fördert die Ausschüttung des Transforming Growth Factor ß (EKMAN-ORDEBERG et al.

2003).

DAILEY et al. (2009) untersuchen die Rolle des Transforming Growth Factor ß (TGF-ß) in der zervikalen Reifung. TGF-ß beeinflusst den Stoffwechsel von Kollagen, Proteoglykanen, Fibronectin und Matrixmetalloproteinasen und wird kurz vor der Geburt herunterreguliert.

Dadurch verschiebt sich der zunächst anabole zum katabolen Stoffwechsel und es kommt zur Auflockerung der Kollagenfaserstruktur. NOBLE et al. (1993) gehen davon aus, dass Hemmstoffe des TGF-ß in Zukunft die Fibrosierung von Geweben im Rahmen bestimmter Erkrankungen (Herzmuskelfibrosen, Leberfibrosen, Keloidbildung, Glomerulonephriden) verhindern können. Wissenschaftliche Untersuchungen in Hinblick auf die Rolle von TGF-ß im Zuge zyklischer Veränderungen der Zervix der Stute stehen noch aus.

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Abb. 1: Ausgewählte Literaturstellen zur Darstellung der Veränderungen der Zervix uteri unter Progesteron- und Östrogeneinfluss

 

2.2 Die Innervation und hormonelle Regulation der Zervix

Der Innervation der Zervix findet über sympathische und parasympathische Fasern des Plexus pelvinus statt (LEISER 1999, BAE et al. 2001).

Die Innervation der glatten Zervixmuskulatur erfolgt über adrenerge und peptiderge Nervenfasern, wobei in der Zervix der Stute vor allem adrenerge Fasern beobachtet werden.

Die Fasern befinden sich vorwiegend in der Nähe von Blutgefäßen (BAE et al. 2001). Die Regulation der Muskelaktivität der Zervix erfolgt in erster Linie durch die Neurotransmitter

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NPY (Neuropeptid Y), VIP (Vasoaktives intestinales Peptid) und SP (Substanz P). Während die Substanz P myometriale Kontraktionen fördert, werden diese durch VIP gehemmt.

Die Mechanismen der hormonellen Beeinflussung der Zervixweite sind bei der Stute bisher nicht vollständig bekannt.

RE et al. (1995) weisen eine im Vergleich zum Uterus weniger dichte, aber gleichmäßige Verteilung von Östrogen- und Progesteronrezeptoren in der Zervix der Stute nach, wodurch die Zervixkonformation ebenfalls von den zyklischen Veränderungen der Hormonkonzentration beeinflusst wird (s. Kapitel. 2.3).

Bei Schafen konnte das Vorkommen der Prostaglandin E-Rezeptoren EP 1 bis EP 4 in der Zervix nachgewiesen werden (SCHMITZ et al. 2006, LEETHONDDEE et al. 2010). Es handelt sich um membranständige Rezeptoren, die mit G-Proteinen gekoppelt sind (HORN et al. 2005).

LEETHONGDEE et al. (2010) vermuten, dass während der Reifung der Zervix vor allem über die Prostaglandinrezeptoren EP 2 und EP 4 ein Anstieg der Hyaluronsäurekonzentration im Gewebe vermittelt wird.

Während über die Bindung an EP 1 und EP 3 eine Vasokonstriktion und Kontraktion der glatten Muskulatur vermittelt wird, stellen NARUMIYA et al. (1999) bei Menschen durch die Bindung an EP 2 und EP 4 eine Vasodilatation und Relaxation der glatten Muskulatur fest.

Die Expression von EP 1 und EP 3 wird durch Estradiol gehemmt, die Expression von EP 2 und EP 4 hingegen gesteigert. Durch die Bindung von PGE 2 an die Rezeptoren EP 2 und EP 4 kommt es bei Menschen zu einem Anstieg der Hyaluronsäurekonzentration im Gewebe (SCHMITZ et al. 2006). Weiterhin wird über den EP 4 Rezeptor, der am Tag der Geburt maximal exprimiert ist, die Ausschüttung von MMP´s in das Gewebe reguliert (CHIEN et al.

2005). Der Zervixschluss während der Trächtigkeit wird unter anderem durch die kompetitive Hemmung eines Rezeptoragonisten am EP 4 Rezeptor vermittelt (KANAYAMA et al. 2004).

Durch Estradiol wird die Expression von EP 2 und EP 4 hochreguliert, so dass vermutlich während des Östrus und vor der Geburt mehr Prostaglandin E an EP 2 und EP 4 im Vergleich zu den anderen Rezeptoren bindet (SCHMITZ et al. 2006).

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ESMERALDINHO et al. (2010) weisen in der Zervix der Stute des weiteren LH-Rezeptoren nach und gehen davon aus, dass die zyklischen Veränderungen der Zervix uteri durch LH gesteuert werden. Das Luteinisierende Hormon bewirkt einen Einstrom von Cyclooxygenasen und Prostaglandin F2 a in das Gewebe (MIZRACHI u. SHEMESH 1999).

2.3 Altersabhängige Veränderungen der Zervix uteri

Der Gebärmutterhals junger Tiere vor der Geschlechtsreife weist eine geringere Länge und einen geringeren Durchmesser, ein geringeres Gewicht und eine weichere Konsistenz als das zervikale Gewebe geschlechtsreifer Tiere auf. Die Schleimhautfarbe wird mit Erreichen der Geschlechtsreife deutlich dunkler.

Ältere und pluripare Tiere zeichnen sich durch einen derberen und dickeren Wandbau der Zervix aus. Die Blutgefäße werden großlumiger und stellen sich stärker gewunden dar (SEIFERLE 1933). Auch die Aufhängung von Uterus und Zervix wird durch die Belastung massiver. Die Öffnung des Muttermundes während der Rosse ist bei älteren pluriparen Stuten meist deutlicher zu beobachten als bei jüngeren Maidenstuten (GREENHOFF u. KENNEY 1975).

BERWIND (1954) und STRAUSS (1969) stellen bei Menschen eine mit dem Alter zunehmende Kollagenisierung des zervikalen Gewebes unabhängig von der Parität fest.

STRAUSS (1969) sieht einen Zusammenhang zwischen der insuffizienten Zervixöffnung der Frau vor der Geburt und einer zunehmenden Kollagenisierung des Gewebes.

Ebenso wird bei der Stute eine mit dem Alter zunehmende Fibrosierung des Gewebes beobachtet, die zu einer Abnahme der Elastizität führt (PYCOCK 1993). Er geht davon aus, dass diese Entwicklung bei älteren Maidenstuten aufgrund mangelnder hormoneller Stimulation stärker ausfällt als bei pluriparen Stuten. Diskutiert wird weiterhin der Einfluss einer Langzeitapplikation von Progesteronanaloga und Immunisierungen gegen GnRH auf die Gewebetextur der Zervix. Die dazu führenden Mechanismen sind bisher nicht untersucht.

Auch eine Cushing-Erkrankung könnte aufgrund des dadurch gesteigerten bindegewebigen Umbaus von Muskelfasern zur Verstärkung der Fibrosierung führen (TIBARY 2011).

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Im Gegensatz zu älteren Stuten lassen sich bei juvenilen Stuten keine Plasmazellen und Immunglobuline im Epithel nachweisen. Dieses Phänomen lässt sich vermutlich durch die fehlende antigenetische Stimulation bei jungen Stuten erklären (WIDDERS et al. 1985).

2.4 Erkrankungen der Zervix uteri

2.4.1 Angeborene Erkrankungen der Zervix uteri

Angeborene Erkrankungen der Zervix treten bei Stuten selten auf.

Es handelt sich meist um Fehlbildungen wie Zervixhypoplasien und die Zervix duplex (ALLEN 1981). Auch ein vollständiges Fehlen der Zervix (Zervixaplasie) und weiterer Geschlechtsorgane werden in der Literatur beschrieben (PAYAN-CARRIERA et al. 2007).

Ursache für derartige Fehlbildungen in der Embryonalentwicklung sind in der Regel nummerische Chromosomenabberationen (HURTGEN 2011). Während der Organogenese kommt es zu einer Hemmung der Ausbildung der Müllerschen Gänge, aus denen sich die weiblichen Geschlechtsorgane entwickeln (AURICH U. PALM 2005). Betroffene Tiere sind in der Regel nicht fortpflanzungsfähig.

Als weitere, vermutlich altersbedingte Veränderung des zervikalen Gewebes können in seltenen Fällen Varizen innerhalb der Zervix auftreten, die Blutungen aus der Vulva und Blutungen in die Gebärmutter auslösen können (FOSTER et al. 1997). Sie können ebenfalls das Erreichen bzw. die Aufrechterhaltung einer Trächtigkeit deutlich erschweren.

2.4.2 Entzündung der Zervix

Entzündungen der Zervix uteri sind meist mit entzündlichen Reaktionen des Endometriums und der Vagina vergesellschaftet (SERTICH 2011).

Als bakterielle Ursachen werden in vielen Fällen ß-hämolysierende Streptokokken und E. coli nachgewiesen. Andererseits können auch massive Irritationen des zervikalen Gewebes durch das Eindringen von Luft und Urin aufgrund unphysiologischer Konformationen des Genitaltraktes (Pneumovagina, Urovagina) hervorgerufen werden (SERTICH 2011). Ebenso können durch die intrauterine Applikation irritierender Substanzen entzündliche Reaktionen der Zervix hervorgerufen werden (SERTICH 2011).

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Die Therapie der Zervizitis wird in der Regel im Zuge der Therapie der Endometritis bzw. der Vaginitis durchgeführt. Bei bakteriellen Infektionen erfolgen die Applikation von Chemotherapeutika und Spülungen der Gebärmutter. Das Eindringen von Luft oder Urin wird durch eine chirurgische Korrektur der Scheiden- oder Schamkonformation verhindert (SERTICH 2011).

2.4.3 Verletzungen der Zervix uteri

Verletzungen der Zervix uteri der Stute entstehen in den meisten Fällen als Folge von Schwergeburten und geburtshilflichen Interventionen. Lage-, Stellungs- und Haltungskorrekturen des Fetus sowie Fetotomien sind prädisponierend für Verletzungen des zervikalen Gewebes (SERTICH 2011), insbesondere bei einer unvollständigen Öffnung des Muttermundes während des Eingriffes.

Es können jedoch auch im Rahmen von normal ablaufenden Geburten Verletzungen der Zervix entstehen (KATILA 2012).

Weiterhin treten Verletzungen der Zervix bei der Bedeckung von Stuten im Natursprung bei unvollständiger Öffnung der Zervix auf.

Verletzungen des zervikalen Gewebes sind von klinischer Relevanz, wenn sie zu einem unvollständigen Verschluss der Zervix führen, wodurch Keime während des Diöstrus und der Trächtigkeit in die Gebärmutter eindringen können. Durch die ständige Keimbelastung gelingt es häufig nicht, bei den betroffenen Stuten eine Trächtigkeit zu etablieren. Gelingt es eine Trächtigkeit zu erzielen, besteht die Gefahr der Entwicklung einer aufsteigenden Plazentitis, die wiederum zum Abort führen kann (AURICH U. PALM 2005).

Die Diagnose wird am Sichersten im Diöstrus, bei verschlossener Zervix, mittels Palpation und Adspektion der Zervix durch ein Vaginalspekulum gestellt (AANES 1993, SERTICH 2011).

Therapeutische Maßnahmen bei unvollständigem Zervixschluss sind auf ein gutes Zuchthygienemanagement und gegebenenfalls die chirurgische Korrektur der insuffizienten Zervix mit mäßiger Prognose beschränkt. Die nach dem Eingriff einsetzende Narbenbildung führt dazu, dass das Zervixgewebe bei der Geburt des nächsten Fohlens in einigen Fällen

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erneut einreißt, und die Prozedur nach jeder Trächtigkeit wiederholt werden muss (AANES 1993, SERTICH 2011). Nach längerer Zeit, in der die Zervix nicht vollständig verschlossen war, ist das Endometrium häufig aufgrund der chronischen Entzündungsreaktion nicht mehr in der Lage einen Embryo zu beherbergen (AURICH U. PALM 2005).

2.4.4 Adhäsionen der Zervix uteri

Verklebungen des Muttermundes entstehen als Folge von Verletzungen der Zervix oder Irritationen der Schleimhaut durch reizende Substanzen. Aufgrund der entzündlichen Reaktion des Gewebes kommt es zur Sekretion von Fibrin, das im Rahmen der Wundheilung durch Fibroblasten und Kollagenfasern ersetzt wird. Dadurch bilden sich Adhäsionen, die die Fertilität einschränken, da sie einerseits dazu führen, dass Sperma nicht im Uterus deponiert werden kann, und andererseits die uterine Clearance behindern können. Der Versuch, derartige Adhäsionen zu entfernen, ist häufig nicht erfolgreich, da durch die Manipulation erneute Gewebeschäden hervorgerufen werden und wiederum Adhäsionen entstehen (SERTICH 2011).

2.4.5 Das „Old Maiden Mare Syndrom“ und die „juvenile zervikale Inkompetenz“

Das so genannte „Old Maiden Mare Syndrom“ betrifft älteren Maidenstuten ab einem Alter von 12 Jahren, die häufig vor einem geplanten Zuchteinsatz im Sport eingesetzt wurden (LEBLANC 2006) und eine verminderte Fertilität aufweisen (McCUE 2008). Bei den betroffenen Stuten stellt sich die Zervix während der Rosse verlängert und verschlossen dar, wodurch sich auch nach der Besamung Flüssigkeit im Uteruslumen ansammelt, die nicht durch den Muttermund drainiert werden kann (PYCOCK 1993). Dadurch kommt es zu einer übersteigerten Entzündungsreaktion des Endometriums und zu deutlich verringerten Trächtigkeitsergebnissen (BUCCA et al. 2008). Meist sind bei den betroffenen Stuten nach der Besamung Flüssigkeitsansammlungen im Uterus und ein stark ausgeprägtes endometriales Ödem festzustellen (HURTGEN 2006). Klinisch fallen die Stuten durch einen während der Rosse palpatorisch festen und verschlossenen Muttermund auf. NIE und BARNES (2003) stellen bei betroffenen Stuten bereits während der transrektalen Untersuchung eine feste Konformation des zervikalen Gewebes fest.

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Gelingt es trotz des verschlossenen Muttermundes eine Trächtigkeit zu erzielen, tritt das Phänomen bei den betroffenen Stuten nach der ersten Abfohlung in der Regel nicht wieder auf (LEBLANC 2007).

Ein ähnliches Phänomen kann auch bei jungen, temperamentvollen Stuten beobachtet werden und wird als juvenile zervikale Inkompetenz bezeichnet. Bei den betroffenen Stuten wird während der Rosse meist ein weit geöffneter, stark ödematisierter äußerer, und ein fest verschlossener innerer Muttermund zu beobachten (NIE u. BARNES 2003; LEBLANC 2005, 2006). Warmblutstuten und Haflinger sind grundsätzlich häufiger betroffen als Quarter Horses und Araber (LeBlanc 2006).

Die Ursache für den unphysiologischen Verschluss der Zervix während des Östrus ist bislang ungeklärt. Einige Autoren gehen davon aus, dass eine mit dem Alter zunehmende Fibrosierung der Zervix für das Phänomen verantwortlich ist (LEBLANC 2006; PYCOCK u.

RICKETS 2008). Nach der ersten Trächtigkeit weist die Zervix meist eine normale Öffnung auf, da die mechanische Dehnung des Muttermundes während der Geburt der Fibrosierung des Gewebes entgegenwirkt. Für eine hormonelle Ursache des unphysiologischen Zervixverschlusses spricht ein Auftreten auch bei jungen, nervösen Stuten (LEBLANC 2006).

Der negative Einfluss von Cushingerkrankungen, in deren Zuge Muskulatur abgebaut, und vermehrt Bindegewebe aufgebaut wird, wird ebenfalls als Ursache diskutiert. Auch die Langzeitapplikation von Progesteron zur Rosseunterdrückung bei Sportstuten könnte negative Auswirkungen auf die Zervixöffnung während der Rosse haben (TIBARY 2011).

LEBLANC (2006) sieht weiterhin die Gefahr die Fibrosierung der Zervix durch wiederholte Manipulationen im Rahmen eines Embryotranfers.

2.5 Therapie der unvollständigen Öffnung des Zervikalkanals

Es gibt verschiedene Ansätze für die Beeinflussung der Öffnung des Zervikalkanals.

HURTGEN (2006) und KATILA (2008) gehen davon aus, dass durch die manuelle Weitung der Zervix gute Ergebnisse zu erzielen sind. Jedoch besteht dabei stets die Gefahr der Verletzung des zervikalen Gewebes. Außerdem führt die manuelle Manipulation bei vielen Stuten nicht zum gewünschten Erfolg (NIE und BARNES 2003).

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Ein nachgewiesen positiver Effekt der manuellen Dilatation der Zervix ist die Ausschüttung von Oxytocin, welches wiederum die Uteruskontraktilität steigert und dadurch die uterine Clearance nach der Insemination verbessert (HANDLER et al. 2003).

Neuere Therapieansätze konzentrieren sich auf die medikamentelle und hormonelle Beeinflussung der Zervixweite. Die bisher untersuchten Ansätze werden im Folgenden erläutert. Die Wirkung der hormonellen Therapie ist umstritten und abhängig von der Ursache der unvollständigen Öffnung der Zervix. Während TIBARY (2011) eine dilatierende Wirkung von Prostaglandin E auch auf fibrosiertes zervikales Gewebe postuliert, hält LEBLANC (2006) die hormonelle Beeinflussung der Zervixweite beim Vorliegen einer Fibrose des Gewebes für nicht möglich.

Neben der Therapie der unvollständigen zervikalen Öffnung erfolgt die Therapie der belegungsinduzierten Entzündungsreaktion. Bei uterinen Flüssigkeitsansammlungen sollte die Gebärmutter unabhängig von der Zervixkonformation gespült werden. Auch der Einsatz von ecbolisch wirkenden Medikamenten und gegebenenfalls Antibiotika wird empfohlen (LEBLANC 2006).

Umstritten ist die Verwendung von Tiefgefriersperma bei der Besamung von Stuten mit unvollständiger Zervixöffnung, da die durch die Insemination ausgelöste Entzündungsreaktion im Gegensatz zur Besamung mit Frischsperma vermutlich aufgrund der hohen Spermiendichte und der niedrigeren Konzentration von Seminalplasma (TROEDSSEN et al. 2001) stärker ausfällt (KOTILAINEN et al. 1994).

Von der Belegung betroffener Stuten im Natursprung ist grundsätzlich abzuraten, da bei verschlossener Zervix das Eindringen der Spermien in die Gebärmutter erschwert und das Verletzungsrisiko erhöht ist (LEBLANC 2006).

2.5.1 Möglichkeiten der medikamentellen Beeinflussung der Zervixöffnung 2.5.1.1 Prostaglandine

Prostaglandine gehören zur Stoffgruppe der Eikosanoide und fungieren im Organismus als Mediatoren. Eikosanoide, zu denen neben den Prostaglandinen Thromboxane und

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Leukotriene gehören, leiten sich von der vierfach ungesättigten Fettsäure Arachidonsäure ab (HORN et al. 2005).

Prostaglandine werden in den meisten Geweben des Körpers synthetisiert. In der Reproduktionsmedizin ist vor allem Prostaglandin F 2 α von Bedeutung, das in erster Linie die Luteolyse und die Uterusmotilität steuert. In den anderen Geweben wirken Prostaglandine hauptsächlich als Entzündungsmediatoren (AURICH 2002).

2.5.1.1.1 Prostaglandin E 1

Die Wirkung von Prostaglandin E 1 in Geweben wird bei Menschen über die Bindung an die Rezeptoren EP 1- EP 4 vermittelt. Es handelt sich um membranständige, G-Protein gekoppelte Rezeptoren (HORN 2005). Auch bei Schafen konnten die Prostaglandinrezeptoren EP 1 bis EP 4 nachgewiesen werden (SCHMITZ et al. 2006).

Prostaglandin E 1 wird seit längerer Zeit in der Humanmedizin im Rahmen der Geburtshilfe bei Frauen mit unvollständig geöffnetem Muttermund eingesetzt (FLETCHER et al. 1993, SRISOMBOON et al. 1996).

Durch die lokale Applikation oder die systemische Gabe von Prostaglandin E 1 kann bei Frauen eine deutliche Reifung und Erweiterung des Muttermunds erzielt werden (BROWN et al. 2001). PGE 1 bewirkt einen Anstieg der Konzentration von Matrixmetalloproteinasen (MMP´s) und Hyaluronsäure im Gewebe (LEETHONGDEE et al. 2010). Dadurch werden Kollagenfasern abgebaut, es kommt zur Kollagenfragmentierung und die Organisation der Fasern wird teilweise aufgelöst (CLARK et al. 2006). In-vitro-Versuche verdeutlichen, dass durch PGE 1 die Kontraktion der Zervikalmuskulatur vollständig gehemmt wird (BRYMAN et al. 1984). Das Gewebe wird weicher und die Öffnung des Muttermundes weiter.

BROWN et al. (2001) beobachten, dass durch den intravaginalen Einsatz von PGE 1 bei der künstlichen Besamung der Frau höhere Schwangerschaftsraten erzielt werden als bei der Besamung ohne den Einsatz von PGE 1.

Durch die Aufbereitung des Samens vor der Insemination wird darin enthaltenes Prostaglandin entfernt. So kommt es bei Frauen nach der künstlichen Besamung häufig zu Uterus- und Zervixkrämpfen. Nach der Anwendung von PGE 1 beobachten BROWN et al.

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(2001) nicht nur eine Relaxation von Zervix und Isthmus, sondern auch eine geringgradig erhöhte Kontraktilität des Uterus ohne Auftreten von Uteruskrämpfen. AITKEN und KELLY (1985) können außerdem bei Hamstern eine durch PGE 1 verbesserte Bindung der Spermien an die Zona pellucida der Eizelle nachweisen.

Neben dem Einsatz von PGE zur Weitung des Muttermunds bei der Abortinduktion wird der Wirkstoff in der Humanmedizin außerdem zur Behandlung von Magengeschwüren eingesetzt (DAJANI u. NISSEN 1985). Beim Pferd wird ebenfalls der Einsatz des Prostaglandin E 1 Analogon Misoprostol zur Therapie von gastrooesophagalen und gastroduodenalen Ulzera beschrieben (SANGIAH et al. 1989; MURRAY 2002; BAKER et al. 2004). JACOBSON et al. (2013) haben bei tragenden Stuten keine negativen Effekte auf die Trächtigkeit festgestellt.

NIE und BARNES (2003) setzen Misoprostol erstmalig bei der belegungsinduzierten Endometritis ein. Bei einer achtjährigen Maidenstuten, die während des Östrus eine verschlossene Zervix zeigte, erreichen sie durch lokale Applikation eines PGE 1-haltigen Gels (1 mg Misoprostol) eine deutliche Dilatation der Zervix und eine Abnahme der Flüssigkeitsansammlung im Uterus. Auch LEBLANC (2006) erzielt gute Erfolge durch den lokalen Einsatz von Prostaglandin E1 in einer Dosierung von 0,2-3 mg pro Stute. Der deutlichste Effekt wird 2-3 Stunden nach der intravaginalen Applikation beobachtet, während nach 8 Stunden die Wirksamkeit nachlässt. Jedoch empfiehlt LEBLANC (2006) die Applikation lediglich einmal während einer Rosse durchzuführen, da bei mehrfacher Anwendung entzündliche Reaktionen des Gewebes auftreten können. Im Gegensatz dazu kann FOSS (2009) auch bei zweimal täglicher Anwendung keine negativen Auswirkungen auf die Zervix beobachten.

Die Wirkung von Prostaglandin E 1 ist pH-Wert-abhängig, wobei die stärkste Wirkung in neutralem Milieu beobachtet wird (RAMSEY et al. 2002). Die Autoren vermuten einen negativen Einfluss auf die Carriersysteme durch einen zu niedrigen pH-Wert.

Die Wirkung bei Stuten mit fibrosierenden Veränderungen des zervikalen Gewebes ist fraglich (LEBLANC 2006), wird jedoch von TIBARY (2011) beschrieben.

Auch beim Schaf hat der Wirkstoff Misoprostol eine deutlich relaxierende Wirkung auf den Gebärmutterhals. LEETHONGDEE et al. (2010) können nach der lokalen Anwendung eine

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Erhöhung der Hyaluronsäurekonzentration und einen Anstieg der mRNA von Cox-2- und LH-Rezeptoren feststellen.

2.5.1.1.2 Prostaglandin E 2

Die Wirkung von Prostaglandin E 2 wird, wie die von PGE 1 E über membranständige, G- Protein gekoppelte Rezeptoren vermittelt (HORN 2005).

Der Einsatz von PGE 2 und seiner Analoga wird ebenfalls in der humanmedizinischen Geburtshilfe zur Weitung der Zervix beschrieben. Bereits COUTINHO und DARZÉ (1976), STEINER et al. (1979) und STEWART et al. (1981) beobachten nach der lokalen Anwendung eine Relaxation der Zervix in allen Phasen des Zyklus. EKLAD und ERKKOLA (1987) beschreiben eine positive Wirkung von PGE 2 auf die zervikale Reifung. Jedoch können beim Menschen Nebenwirkungen wie uterine Hypertonie bis hin zu Uterusrupturen, neonatale Asphyxie und ein vorzeitiges Reißen der fetalen Membranen auftreten. Daher wird in der Humanmedizin heute in der Regel auf PGE 1-haltige Präparate zurückgegriffen.

Die Wirkung auf das Zervixgewebe ist der Wirkung von PGE 1 ähnlich. Nach der Anwendung ist sowohl beim Menschen (EKMAN-ORDEBERG et al. 2003) als auch bei der Ratte (CHIEN et al. 2005) ein Anstieg der Konzentration von Matrixmetalloproteinasen im Gewebe festzustellen. JI et al. (2008) weisen außerdem eine veränderte Zusammensetzung der Glukosaminoglykane nach. Die Anzahl der sulfatierten GAG´s wird im Gegensatz zu den nicht-sulfatierten GAG´s reduziert, wodurch es zu einer Verminderung elektrostatischer und interfibrillärer Interaktionen und einer Relaxation des Gewebes kommt (JI et al. 2008).

EKMAN et al. (1983) ermitteln anhand von Zervixbiopsien einen Abfall des Kollagenfasergehalts im zervikalen Gewebe bei mit PGE 2 behandelten Frauen im Vergleich zu einer unbehandelten Kontrollgruppe. Die Autoren weisen außerdem eine erhöhte Aktivität von Kollagenasen nach. RATH et al. (1993) beobachten nach der Behandlung mit PGE 2 einen Anstieg der Elastasegehalts um das Siebenfache und der Hyaluronsäurekonzentration um mindestens 50 %.

Konträre Ergebnisse erhalten LEETHONGDEE et al. (2010), die vor dem LH-Peak bei Schafen einen signifikanten Anstieg des Kollagenfasergehaltes der Zervix uteri im Gegensatz

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zum Anteil der Muskulatur beobachten. Hingegen erzielen KERNSHAW et al. (2007) mit dem Einsatz beim trächtigen Schaf eine zervikale Reifung.

Bei der Stute wird nach intramuskulärer Applikation von PGE 2 neben der Relaxation der Zervix ein Anstieg der Myometriumsaktivität festgestellt, während Kontraktionen der glatten Muskulatur des Eileiters gehemmt werden (TROEDSSEN et al. 1995). PGE 2 wird von equinen Embryonen im Eileiter sezerniert. Es hat einen relaxierenden Effekt auf die glatte Muskulatur des Eileiters und ermöglicht so einen Transport des Embryos in den Uterus. Auch in vitro kann die relaxierende Wirkung von PGE 2 auf den Eileiter bestätigt werden (WEBER et al. 1995).

Die intrazervikale Applikation von PGE 2 im Diöstrus bewirkt eine signifikante Dilatation der Zervix und eine Steigerung der Kontraktilität der Uterusmuskulatur, wobei keine negative Beeinflussung des Plasmaprogesteronspiegels beobachtet wird (VOLKMANN et al. 1995).

In einer zuvor durchgeführten Studie setzen VOLKMANN u. DECRAMER (1991) PGE 2 bei trächtigen Stuten als lokal zu applizierendes Gel ein und erreichen nach 90 Minuten eine Passierbarkeit des Muttermundes, der sich zuvor vollständig verschlossenen darstellte.

MACPHERSON (2000) stellt nach der intrazervikalen Anwendung von PGE 2 eine verkürzte Zeitspanne bis zur Entwicklung der Frucht im Gegensatz zu unbehandelten Kontrollgruppen fest. Ebenso können RIGBY et al. (1998) durch den Einsatz von PGE 2 bei Stuten mit kurz vor der Geburt verschlossenem Muttermund eine Öffnung des Muttermundes und kürzere Zeiträume von der Geburtseinleitung bis zur Austreibung der Frucht erzielen, wodurch die Vitalität der neugeborenen Fohlen verbessert wird.

Der lokale intrazervikale Einsatz von Prostaglandin E 2 wird auch bei trächtigen Rindern beschrieben, die 2-3 Stunden nach der Applikation im Gegensatz zu einer mit Kochsalzlösung behandelten Kontrollgruppe eine deutliche Dilatation der Zervix zeigen (DUCHENS et al.

1993). Den größten Effekt können die Autoren 6-7 Stunden nach der Applikation beobachten während die Plasmaprogesteronkonzentration über den gesamten Untersuchungszeitraum unbeeinflusst bleibt. LAVOIR und BETTERIDGE (1996) stellen eine zervikale Dilatation nach der Applikation von PGE 2 auch bei nicht trächtigen Rindern fest. CHWALISZ et al.

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(1997) beobachten jedoch die schon bei Menschen beschriebenen Nebenwirkungen wie uterine Hypertonie und uterine Blutungen nach der Anwendung auch beim Rind.

2.5.1.1.3 Prostaglandin F 2 α

Wie bereits erwähnt ist Prostaglandin F 2 α ein Hormon mit großer reproduktionsmedizinischer Bedeutung. In der Tiermedizin wird es vor allem zur Luteolyse und zur Aborteinleitung eingesetzt. Außerdem werden durch PGF 2 α Kontraktionen der glatten Uterusmuskulatur gefördert und so die uterine Clearance verbessert. Im Gegensatz zu Oxytocin werden durch PGF 2 α schwächere, aber länger andauernde uterine Kontraktionen vermittelt (NIKOLAKOPOULUS et al. 2000, PACCAMONTI et al. 1999).

Der Einsatz von PGF 2 α bei Stuten mit ungenügender zervikaler Dilatation wird von LEBLANC (2006) beschrieben. Um einen dilatatorischen Effekt zu erzielen, wird der Wirkstoff Cloprostenol als Cloprostenol-Natrium in einer Dosierung von 0,25-10 mg pro Pferd ab Tag 2 des Zyklus alle 12 Stunden intramuskulär appliziert. Die Behandlung wird 12 Stunden vor der Besamung für 24 Stunden unterbrochen und anschließend fortgeführt. Da das Pferd auf die wiederholte Applikation von PGF 2 α häufig mit Diarrhoe reagiert, ist diese Therapieform nicht weit verbreitet. Weiterhin sollte Prostaglandin F 2 a nur maximal 2 Tage nach der Ovulation eingesetzt werden, da durch eine spätere Applikation der Plasmaprogesteronspiegel negativ beeinflusst werden kann (GUNTHLE et al. 2000).

Bryman (1985) untersucht die Wirkung von PGF 2 α auf die Zervix von Ratten. Während der Autor bei nicht-tragenden und früh-tragenden Tieren keinen Effekt auf die Zervix feststellt, werden bei spät-tragenden Tieren durch die Medikation Kontraktionen der glatten Zervixmuskulatur gehemmt. Die Abhängigkeit der Wirkung vom Zyklusstand lässt eine unterschiedliche Expression der Rezeptoren innerhalb der Zervix vermuten. Dagegen beobachten COUTINHO und DARZÉ (1976) einen stimulierenden Effekt von PGF 2 α auf die Kontraktilität der Zervix.

2.5.1.2 Oxytocin

Das Hormon Oxytocin wird im Nucleus supraopticus und dem Nucleus paraventricularis des Hypothalamus und gebildet und gelangt über Axone in den Hypophysenhinterlappen. Dort wird es in Vesikeln gespeichert. Durch Saugen an der Milchdrüse sowie durch Dehnung der

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Vagina und der Zervix uteri werden neuronale Reflexbögen ausgelöst und das Hormon aus seiner Peptidbindung ins Blut freigesetzt (AURICH 2002). Es bindet an G-Protein- gekoppelten Rezeptoren des Uterus und der Zervix. Die Stimulation des Rezeptors führt zur intrazellulären Freisetzung der second messenger Inositoltriphosphat und Diacylglycerol.

Dadurch wird wiederum die zytosolische Calciumionenkonzentration gesteigert und somit die Aktivität des calciumabhängigen Enzyms myosin light chain kinase erhöht, wodurch es zur Kontraktion der glatten Muskulatur des Uterus kommt.

Oxytocin wird vor allem zu Ende des Diöstrus und während der Rosse endogen produziert und ist in Wechselwirkung mit PGF 2 α an der Luteolyse beteiligt (AURICH U. PALM 2005). Im Rahmen der Etablierung einer Trächtigkeit spielt das Ausbleiben des Anstiegs von Oxytocinrezeptoren im Endometrium zwischen Tag 10 und 16 eine entscheidende Rolle (STOUT u. ALLEN 1999). Jedoch stellen STOUT et al. (1999) auch ein Ausbleiben der Luteolyse bei permanenter subkutaner Oxytocingabe 8-20 Tage post ovulationem fest.

Ähnliche Ergebnisse erhalten VANDERWALL et al. (2007), die nach subkutaner Applikation von Oxytocin von Tag 7 bis Tag 14 des Zyklus eine bis zum Tag 30 verlängerte Gelbköperphase feststellen.

Der Einfluss von Oxytocin auf die Dilatation des Zervikalkanals wird bei verschiedenen Tierarten beschrieben. Nach der intravenösen Injektion von 200 IE Oxytocin bei Ziegen steigt die Passierbarkeit des Zervikalkanals und so die Wahrscheinlichkeit der intrauterinen Insemination deutlich an (VIUDES-DE-CASTRO et al. 2009). Ähnliche Ergebnisse erhalten KHALIFA et al. (1992) und STELLFLUG et al. (2001) bei Versuchen an Schafen.

KAHLIFA et al. (1992) stellen eine deutliche Wirkung bereits 7 Minuten nach Oxytocinapplikation fest und beobachten während des Östrus eine bessere dilatative Wirkung von Oxytocin als im Diöstrus. Die dilatative Wirkung verbessert sich wenn die Applikation von Oxytocin 12 Stunden nach der Gabe von Estradiol 17-ß erfolgt (KHALIFA et al. 1992).

WULSTER-RADCLIFF et al. (1999) setzen vor dem Embryotransfer bei Schafen eine kombinierte intravenöse Injektion von Estradiol-17 ß und Oxytocin ein. Sie erzielen dadurch eine Erweichung und bessere Passierbarkeit des Gebärmutterhalses, wodurch die transzervikale Gewinnung von Embryonen beim Schaf erleichtert wird.

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FUCHS et al. (2002) weisen eine reflektorische Freisetzung von PGE 2 nach der Applikation von Oxytocin bei brünstigen Rindern nach und stellen eine verminderte Festigkeit der zervikalen Muskulatur fest. Die Autoren schließen daraus, dass das Epithel der Zervix ein Zielgewebe von Oxytocin darstellt und an der Regulation der Zervixkonformation beteiligt ist.

Die Konzentration von Oxytocinrezeptoren im uterinen und zervikalen Gewebe ist stark zyklusabhängig. Die Rezeptorkonzentration steigt einige Tage vor dem Eisprung deutlich an, bevor sie nach dem Eisprung drastisch abfällt (FUCHS et al. 2002).

Versuche an Schafen verdeutlichen, dass die Anzahl der Oxytocinrezeptoren in der Zervix ab dem 22. Tag der Trächtigkeit signifikant sinkt (WATHES et al. 1996).

Bei der Stute liegen Untersuchungen über die Wirkung von Oxytocin auf den Muttermund an Tag 7 der Trächtigkeit vor. HANDLER et al. (2006) stellen jedoch weder einen Einfluss auf die Zervixkonformation, noch auf den Plasmaprogesteronspiegel fest.

2.5.1.3 N-Butylscopolamin

N-Butylscopolamin ist eine halbsynthetische Verbindung aus der Gruppe der Parasympatholytika. Diese Stoffgruppe bewirkt eine kompetitive Hemmung an den postganglionären muscarinergen Cholinorezeptoren (KLEEMANN et al. 2001). Erst in sehr hohen Dosen werden auch nicotinartige Cholinorezeptoren gehemmt. Im Gegensatz zu dem Prototyp der Parasympatholytika Atropin, penetriert N-Butylscopolamin aufgrund seiner quartären Ammoniumstruktur nicht die Blut-Hirnschranke und entfaltet keine ZNS-Wirkung (KLEEMANN et al. 2001). Dadurch kann das Auftreten unerwünschter Nebenwirkungen wie starker Speichelfluss, Hemmung der Bronchialsekretion und das Entstehen von Arrhythmien in der Regel verhindert werden (SAITO 1981).

Die Hauptwirkung besteht in einer Hemmung der Kontraktion der parasympathisch innervierten glatten Muskulatur. Daher ist das Haupteinsatzgebiet beim Pferd die Therapie von Spasmen des Magendarmtraktes.

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N-Butylscopolamin wird vom Magendarmtrakt, aber auch von allen anderen Schleimhäuten der Organismus gut resorbiert und eignet sich daher für die lokale Anwendung an Schleimhäuten (LÖSCHER 2002).

SAITO et al. (1981) untersuchen die Wirkung von N-Butylscopolamin auf die Reifung der Zervix der Ratte, können jedoch keine Veränderung des Gewichts und der Struktur der Zervix im Gegensatz zu einer Kontrollgruppe konstatieren.

2.5.1.4 Atropin

Atropin ist ein pflanzliches Alkaloid und gehört wie N-Butylscopolamin zur Gruppe der Parasympatholytika. Es wirkt über die Blockade der muscarinergen Acetylcholinrezeptoren.

In hohen Dosen wird durch die Blockade nicotinerger Cholinorezeptoren auch die Übertragung an autonomen Ganglien und der motorischen Endplatte gehemmt (LÖSCHER 2002).

Durch die Hemmung des Parasympathikus tritt die Wirkung des Sympathikus in den Vordergrund. Systemische Wirkungen sind somit unter anderem eine Beschleunigung der Herzfrequenz, Weitstellung von Bronchien und Pupillen sowie eine Hemmung des Sekretion des Magen-Darmtrakts und der Kontraktilität der glatten Muskulatur.

Da Atropin sehr gut durch Schleimhäute resorbiert wird, zeigt sich die Wirkung sowohl nach lokaler als auch nach systemischer Anwendung. Nach der lokalen Applikation können bei hohen Dosierungen auch systemische Nebenwirkungen auftreten.

Der Einsatz von Atropin in der Veterinärmedizin beschränkt sich in erster Linie auf die Augenheilkunde, in der der Wirkstoff zur diagnostischen und therapeutischen Induktion einer Mydriasis eingesetzt wird. Auch bei Obstipationen des Dickdarms kann in Einzelfällen Atropinsulfat als Therapeutikum genutzt werden, stets zu beachten ist jedoch die geringe therapeutische Breite des Wirkstoffes (HUSKAMP et al. 1999).

Aufgrund der hemmenden Wirkung auf die Kontraktilität der glatten Muskulatur ist ein relaxierender Effekt auf die Zervix uteri nach lokaler Applikation anzunehmen. BULAT et al.

(1989) können bei Kaninchen einen hemmenden Effekt von Atropin auf Kontraktionen der glatten Muskulatur von Uterus und Zervix uteri nachweisen.

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Bisher gibt es bei Pferden keine Untersuchungen zu diesem Einsatzgebiet von Atropin. Zu bedenken bleibt, dass die möglicherweise auftretenden Nebenwirkungen auch nach lokaler Applikation gegen einen Einsatz im Bereich der equinen Zervix sprechen könnten.

2.5.1.5 Relaxin

Bei Relaxin handelt es sich um ein Polypeptidhormon, dass in der Trächtigkeit von der Plazenta und dem Gelbkörper produziert wird (AURICH 2002). Die Sekretion durch die Plazenta beginnt etwa an Tag 80 der Trächtigkeit, während die höchste Konzentration um den Trächtigkeitstag 175 festzustellen ist (OUSEY 2006). Ab dem 225. Trächtigkeitstag steigt die Relaxinkonzentration bis zur Geburt erneut an. Das Hormon hemmt Kontraktionen des Myometriums und fördert in Geburtsnähe die Weitung des weichen Geburtsweges. Die Wirkung ist hormonabhängig, da Östrogen Relaxinrezeptoren im Myometrium induziert (SHERWOOD 1988).

PEREZGROVAS und ANDERSON (1982) untersuchen beim Rind die Wirkung von lokal und intramuskulär appliziertem Relaxin auf das Zervixgewebe. Beide Applikationsformen besitzen einen deutlich dilatierenden Effekt auf die Zervix. Jedoch stellen die Autoren nach der intramuskulären Injektion ein Absinken der Plasmaprogesteronkonzentration fest.

Bei Schafen wird ebenfalls ein dilatierender Effekt durch die intramuskuläre Applikation von Relaxin ermittelt, durch den die Gewinnung von Embryonen erleichtert wird (NEMEC 1988).

Eine Weitung des Muttermundes mit absinkender Plasmaprogesteronkonzentration beobachten auch AKINBAMI et al. (1990) nach der lokalen Anwendung beim Schaf, während KERTILES und ANDERSON (1979) nach intramuskulärer Applikation keine Reduktion der Plasmaprogesteronkonzentration feststellen. AKINBAMI et al. (1990) gehen davon aus, dass die Lebensspanne des Gelbkörpers durch Relaxin verkürzt wird.

Beim Menschen kann kein relaxierender Effekt auf die Zervix festgestellt werden (BRENNAND et al. 1997).

Die Untersuchung der Wirkung von Relaxin auf die Zervix uteri der Stute steht noch aus.

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25 2.5.1.6 Estradiol

Estradiol gehört zur Gruppe der Östrogene und wird als synthetisch hergestelltes Hormon in der Veterinärmedizin vor allem im Bereich der Kleintiermedizin zum Trächtigkeitsabbruch bzw. zur Empfängnisverhütung nach einer ungewollten Bedeckung eingesetzt wird. Es stimuliert bei weiblichen Tieren das Brunstverhalten und spielt eine wichtige Rolle bei der Auslösung des präovulatorischen LH-Peaks (NETT 1993, AURICH 2002).

Die Wirkung von Estradiol auf die Zervix wird sowohl bei Menschen als auch bei Tieren von verschiedenen Autoren untersucht. RAMOS et al. (2000) stellen bei Ratten nach der Applikation von Estradiol eine erhöhte Gefäßpermeabilität und Wasserbindungskapazität des zervikalen Gewebes fest. Außerdem kommt es nach der Applikation zum Einstrom eosinophiler Granulozyten. SCHMITZ et al. (2006) sehen die Rolle von Estradiol in der zervikalen Reifung vor allem in der Downregulation der Prostaglandinrezeptoren EP 1 und EP 3. Dadurch wird mehr Prostaglandin an die Rezeptoren EP 2 und EP 4 gebunden, über die eine Vasodilatation vermittelt wird. Auch KERNSHAW et al. (2007) beobachten eine durch Estradiol hervorgerufene Relaxation der Zervix und einen Umbau der extrazellulären Matrix.

Den Wirkmechanismus sehen die Autoren in der durch Estradiol hervorgerufenen Erhöhung der Konzentration von Prostaglandin E 2, welches als Mediator der zervikalen Reifung wirkt.

Die Anwendung von Estradiol ist in Deutschland nach § 56a Abs. (2) Nr. 2 und 3 AMG bei Lebensmittel liefernden Tieren nicht erlaubt.

Dihydroepandosteron (DHEA) wird in der humanen Placenta zu Östrogen konvertiert und bewirkt eine vermehrte Expression von IL-8-Rezeptoren in zervikalen Fibroblasten und die Infiltration von Leukozyten in das zervikale Gewebe. DHEA erhöht außerdem die Produktion von Hyaluronsäure (BELAYET et al. 1999), welches wiederum eine zentrale Rolle in der zervikalen Reifung spielt.

Die Anwendung mit dem Ziel der Dilatation des Zervikalkanals bei der Stute wird bereits von LEBLANC (2006) beschrieben. Die Autorin erreichte durch die lokale Applikation eines estradiolhaltigen Gels eine Dilatation der Zervix und Ödematisierung des Gewebes.

LEBLANC (2006) beschreibt weiterhin die Möglichkeit der systemischen Applikation von Estradiol. Die Anwendung sollte möglichst 24-48 Stunden vor der Besamung erfolgen.

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Im Gegensatz dazu können EKMAN-ORDEBERG et al. (2003) bei Frauen nach der intrazervikalen Anwendung eines Estradiol-haltigen Gels keine dilatierende Wirkung auf die Zervix nachweisen.

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27 2.5.1.7 Stickstoffmonoxid (NO)

Stickstoffmonoxid ist ein Radikal, das im Körper über einen Enzymkomplex mittels NO- Synthase gebildet wird. Das Gas wird vor allem von Endothelzellen gebildet und wirkt vasodilatorisch, indem es die benachbarten glatten Muskelzellen relaxiert (HORN et al.

2005). Daher werden NO-produzierende Substanzen, wie Nitroglyzerin in der Humanmedizin unter anderem zur Therapie der Angina pectoris eingesetzt (HORN et al. 2005).

In Versuchen an Schweinen können CHWALISZ et al. (1997) zeigen, dass die NO- Konzentration im Uterus während der Trächtigkeit stark ansteigt und myometriale Kontraktionen verhindert. Im zervikalen Gewebe dagegen sinkt die NO-Konzentration in der Trächtigkeit progesteronabhängig deutlich ab und es kommt zum festen Verschluss der Zervix (CHWALISZ et al. 1997). Auch bei Menschen ist eine NO-gesteuerte Abnahme der Muskelaktivität der Zervix nachgewiesen (EKERHOVD et al. 1998).

Die lokale Applikation von NO donor sodium nitroprusside in den Zervikalkanal führt beim Schwein zur Senkung des zervikalen Widerstandes, jedoch nur zu einer geringen zervikalen Dilatation (CHWALISZ et al. 1997). Es kommt zu einer dosisabhängigen Inhibition der Kontraktionen der glatten Muskulatur der Zervix (EKERHOVD et al. 1998). Histologisch bewirkt NO eine Auflockerung des Kollagenfasernetzes, einen Einstrom von Makrophagen in das Gewebe, eine Zunahme der amorphen Grundsubstanz, ein stromales Ödem und eine Vasodilatation im Gegensatz zu unbehandelten Kontrollgruppen (CHWALISZ et al. 1997).

Hingegen scheinen aus Sicht der Autoren Prostaglandine eine untergeordnete Funktion im Rahmen der zervikalen Reifung zu spielen, da durch Anwendung von Hemmstoffen der Cyclooxygenase diese nicht gehemmt werden kann (CHWALISZ et al. 1991).

MÖRLIN et al. (2004) gehen außerdem davon aus, dass NO auch die Zusammensetzung der zervikalen Sekrete beeinflusst.

2.5.1.8 Carbachol

Carbachol ist ein Strukturanalogon des Neurotransmitters Acetylcholin und gehört somit zur Gruppe der Parasympathomimetika. Es zeichnet sich aufgrund einer Carbamoylgruppe durch eine längere Wirkungsdauer als Acetylcholin aus (ZRALY et al. 1980).

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Bei Rindern wird ein bis zwei Stunden nach subkutaner Applikation eines Carbachol-haltigen Präparats eine deutliche Dilatation der Zervix uteri festgestellt (ZRALY et al. 1980). Bei der anschließenden rektalen Palpation stellen die Autoren außerdem eine erhöhte Kontraktilität des Uterus fest, ohne dass das Allgemeinbefinden der Tiere beeinträchtigt ist. Eine pathologische Untersuchung zeigt keine Anzeichen für Traumata des Uterus.

Carbachol wird bisher nicht bei Pferden im Rahmen der Beeinflussung der Zervixkonformation eingesetzt, die Anwendung ist jedoch in Deutschland nach § 56a Abs. (2) Nr. 2 und 3 AMG bei Lebensmittel liefernden Tieren auch nicht erlaubt.

2.5.1.9 VIP

Das Vasoaktive Intestinale Peptid (VIP) gehört zur Gruppe der Neurotransmitter. Neben einer Vielzahl von anderen Effekten bewirkt es eine Relaxation von glatten Muskelfasern.

In immunhistochemischen Untersuchungen kann sowohl im Genitaltrakt der Frau als auch in dem verschiedener Labortiere VIP nachgewiesen werden (ALM et al. 1980).

STJERNQUIST und OWMAN (1984) behandeln isolierte Muskelfasern der Zervix der Ratte mit VIP. Sie stellen dabei eine vollständige Inhibition der Aktivität der glatten Muskulatur fest. Daher wird davon ausgegangen, dass sich VIP-Rezeptoren in den cholinergen Nervenenden und den glatten Muskelzellen befinden.

WALLES et al. (1980) beobachten ebenfalls eine konzentrationsabhängige Inhibition von Kontraktionen der glatten Muskulatur.

Bisher wurde VIP bei Stuten nicht im Rahmen der medikamentellen Beeinflussung der Zervixkonformation eingesetzt.

2.5.1.10 Hyaluronsäure

Die Hyaluronsäure gehört zu den Glukosaminoglykanen und besitzt eine hohe Wasserbindungskapazität. Es handelt sich um ein lineares Polysaccharid aus Glukuronsäure und N-Acetylglukosamin. Hyaluronsäure wird in der Zervix über Wasserstoffgruppen an Proteoglykane gebunden. Ihre Konzentration im zervikalen Gewebe ist während der Rosse

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deutlich erhöht und führt durch die Einlagerung von Flüssigkeit zu einer Erweichung des Gewebes (OSMERS et al. 1995). Bei Frauen ist auch ein starker Anstieg der Hyaluronsäurekonzentration im zervikalen Gewebe vor der Geburt, so wie ein auf die Geburt folgendes schnelles Absinken der Konzentration zu beobachten (BELAYET et al. 1999).

Nach der intrazervikalen Applikation von Hyaluronsäure ermitteln BELAYET et al. (1999) bei Kaninchen eine gesteigerte Synthese von IL-8, IL-2ß und TNF-α. Die Anwendung in Kombination mit DHEA führt zu einer gesteigerten Elastase-, Kollagenase- und Gelatinaseaktivität. Histologisch können eine Vasodilatation und erhöhte Gefäßpermeabilität festgestellt werden.

Auch bei Menschen (SPALLICI et al. 2007) und Schafen (PERRY et al. 2010) wird durch Hyaluronsäure eine Erschlaffung des zervikalen Gewebes erreicht.

2.6 Klinische und ultrasonographische Untersuchung der Zervix uteri 2.6.1 Grundlagen der Ultrasonographie der Reproduktionsorgane der Stute

Die Grundlagen der Ultraschalluntersuchung finden sich in der unterschiedlichen Fähigkeit von Geweben und Flüssigkeiten, hochfrequente Schallwellen zu absorbieren bzw. zu reflektieren. Ultraschallwellen werden von im Schallkopf enthaltenen Piezokristallen produziert und gelangen durch lineare Ausbreitung in das zu untersuchende Gewebe (FROMMHOLD u. KOISCHWITZ 1991).

Die Frequenz der Schallwellen variiert in der medizinischen Diagnostik zwischen 1 MHz und 40 MHz.

Die Wahl der Frequenz der Schallwellen ist abhängig von dem zu untersuchenden Gewebe.

Während höhere Frequenzen eine bessere Detailauflösung ermöglichen, erreichen niedrige Frequenzen eine höhere Eindringtiefe in das Gewebe (KÄHN u. LEIDL 1985). Je nach Beschaffenheit und Dichte reflektiert oder absorbiert das Gewebe die Schallwellen. Die reflektierten Wellen gelangen zurück zum Schallkopf und werden in elektrische Impulse umgewandelt, die wiederum als bewegte Bilder dargestellt werden. Klare Flüssigkeiten reflektieren die Schallwellen nicht, wodurch sie im Ultraschallbild schwarz erscheinen,

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während dichte Gewebe wie Knochen die Schallwellen zu einem großen Teil bzw. vollständig reflektieren und dadurch hell bzw. hyperechogen erscheinen.

Dies hat wiederum zur Folge, dass hinter sehr dichten Strukturen gelegene Bereiche der Ultraschalluntersuchung nicht zugänglich sind, da der Schall nicht in diese Bereiche gelangt sondern vollständig reflektiert wird. Die Fähigkeit, Schallwellen zu reflektieren, wird als Echogenität bezeichnet (FROMMHOLD u. KOISCHWITZ 1991).

Aufgrund dieser physikalischen Gegebenheiten ist zwar die Darstellung verschiedenster Gewebe möglich, jedoch bleibt zu beachten, dass das erzeugte Bild stark vom Untersucher abhängig ist. Es bietet viel Spielraum für Interpretationen, da der Schallkopf nur linear auftreffende Schallwellen messen kann und somit das erzeugte Bild stark vom Winkel des Schallkopfes zu dem zu untersuchenden Gewebe abhängig ist (POWIS 1998). Da das erzeugte Bild stark vom genutzten Gerät und dessen Einstellung abhängt, ist es essentiell, vergleichende Ultraschalluntersuchungen mit dem gleichen Ultraschallgerät und wenn möglich durch den gleichen Untersucher durchzuführen.

Neue Entwicklungen in der Ultraschalltechnik bieten die Möglichkeit, durch computergesteuerte Bildverarbeitung Panoramabilder von Geweben zu erstellen (KRIZ et al.

1997; WAGELS et al. 2006). Hierzu wird das zu untersuchende Gewebe zunächst aufgesucht.

Anschließend wird der Ultraschallkopf mit einer Geschwindigkeit von etwa 1 cm pro Sekunde in eine Richtung bewegt, bis das gesamte zu untersuchende Gewebe vom den Ultraschallwellen erfasst wurde. Aus vielen Einzelaufnahmen wird so ein Gesamtbild des Gewebes im Längsformat erstellt. Diese Technik bietet die Möglichkeit, Gewebe oder Organe in ihrer Gesamtheit darzustellen, sodass beispielsweise die Erfassung exakter Dimensionen und zusammenhängender anatomischer Strukturen deutlich erleichtert wird (KRIZ et al.

1997).

2.6.2 Untersuchung der Zervix uteri der Stute

Etablierte Untersuchungstechniken der Zervix uteri sind die adspektorische Untersuchung mit Hilfe eines Spekulums sowie die transvaginale und die transrektale Palpation.

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Nach Götze (1949) werden bei der adspektorischen Untersuchung der Zervix sowohl die Form der Portio vaginalis und der Öffnungsgrad des Muttermundes als auch die Farbe und der Sekretionszustand der Vaginalschleimhaut nach folgendem Schema beurteilt.

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32 Form der Portio vaginalis

Z= zapfenförmig R = rosettenförmig

S = schlaff, lappig überhängend V = verlaufend

Öffnungsgrad des Muttermundes und des Zervikalkanals 0 = vollständig verschlossen

1 = Orificium externum kleintrichterförmig geöffnet, Zervix passierbar für Strohhalm 2 = Orificium externum trichterförmig geöffnet, Zervix passierbar für Bleistift

3 = Orificium externum und Zervix passierbar für 1-2 Finger.

4 = Orificium externum und Zervix passierbar für 3-5 Finger

Farbe der Schleimhaut der Portio vaginales cervicis sowie des Zervikalkanals A = blass

B = blassrosarot C = hyperämisch D = gerötet

Feuchtigkeitsgrad der Schleimhaut I = trocken, klebrig

II = wenig feucht

III = mäßig feucht, spiegelnd IV = stark feucht

V = Flüssigkeitsansammlung

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Die transvaginale palpatorische Untersuchung der Zervix gibt ebenfalls Aufschluss über den Öffnungsgrad, jedoch können Schleimhautfarbe und Sekretion nicht beurteilt werden. Vorteil der manuellen Untersuchung ist, dass Verletzungen der Zervix mitunter leichter durch Palpation als durch Adspektion zu identifizieren sind (LEBLANC 2006).

Die transrektale Palpation erlaubt die Beurteilung von Länge, Durchmesser, Konsistenz und Beweglichkeit der Zervix (HANDLER et al. 2002).

Als weitere Untersuchungsmethode beschreiben DAY et al. (1995) die transrektale Ultraschalluntersuchung der Zervix. Sie beobachten deutliche Veränderungen des Gewebes im Zyklusverlauf sowie eine hohe Korrelation zwischen den palpatorisch und den ultrasonographisch erhobenen Befunden. Insbesondere der Umfang der Zervix, der während der Rosse deutlich ansteigt, zeigt eine deutliche Zyklusabhägigkeit.

CAMPBELL und BLISS (2010) untersuchen ebenfalls die zyklischen Veränderungen der Zervix mittels transrektaler Ultraschalluntersuchung und stellen während des Östrus eine deutliche Zunahme der Zervixweite fest, während die Zervixhöhe im Zyklusverlauf relativ konstant bleibt.

Eine weitere Indikation für die transrektale Ultraschalluntersuchung der Zervix ist das Trächtigkeitsmonitoring, da diese Untersuchungsmethode eine weniger invasive Alternative zur transvaginalen Adspektion mit Hilfe des Spekulums und transvaginalen Palpation darstellt.

Neue Untersuchungen zeigen, dass der Tonus sowie die Größe und die Echotextur der Zervix bis etwa zum 240. Trächtigkeitstag keine deutlichen Veränderungen durchlaufen, während es zum Ende der Trächtigkeit zu einer Zunahme des Durchmessers, einer Abnahme des Tonus sowie zu einer geringeren Echogenität des Gewebes kommt (BUCCA u. FOGARTY 2011).

Diese Ergebnisse lassen vermuten, dass auch pathologische Zustände einer Trächtigkeit durch die ultrasonographische Untersuchung der Zervix diagnostizierbar sind.

Die endokrinologische Blutuntersuchung lässt anhand der Konzentration von Östrogen und Progesteron ebenfalls Rückschlüsse auf den Zyklusstand und somit auf die Zervixkonformation zu.

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Abb. 2: Ausgewählte Literaturstellen zur Darstellung der Wirkung verschiedener Stoffe auf die Konformation der Zervix uteri, ihr Wirkmechanismus und der bisherige Einsatz bei der Stute

Referenzen

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