23.06.2010
Gedruckt mit Genehmigung der Medizinischen Hochschule Hannover
Präsident: Prof. Dr. med. Dieter Bitter-Suermann
Betreuer: Prof. Dr. med. Ernst-Rüdiger Kuse
Referent: Prof. Dr. med. Michael Winkler
Korreferent: Prof. Dr. med. Karsten Jäger
Tag der mündlichen Prüfung: 23.06.2010
Promotionsausschussmitglieder: Prof. Dr. med. Wolfgang Koppert Prof. Dr. med. Winfried Beil Prof. Dr. med. Dirk Scheinichen
Meiner Familie in Dankbarkeit gewidmet
1 EINLEITUNG UND FRAGESTELLUNG ...5
1.1 STELLENWERT DER PILZINFEKTIONEN AUF INTENSIVSTATIONEN...5
2 PATIENTEN UND METHODISCHES VORGEHEN ...8
2.1 PATIENTEN...8
2.1.1 Auswahl des Patientenkollektivs ...8
2.1.2 Beobachtungszeitraum ...9
2.1.3 Patienten, die eine Prophylaxe erhieltenweisen folgende Merkmale auf ...9
2.2 APPLIKATIONS- UND BLUTENTNAHMESCHEMA...9
2.3 VORICONAZOL (VFEND ®) ...10
2.3.1 Anwendungsform und -art ...10
2.3.2 Wirkmechanismus ...10
2.3.3 Nebenwirkungen...11
2.3.4 Pharmakokinetik ...11
2.4 PROBENENTNAHME...12
2.4.1 Material...12
2.5 ANGEWANDTE STATISTISCHE VERFAHREN...13
3 ERGEBNISSE ...14
3.1 AUSWERTUNG DER KONZENTRATIONS-ZEIT-KURVEN AN TAG 1 UND TAG 4 ...14
3.2 TALSPIEGELVERLÄUFE...17
3.3 PHARMAKODYNAMISCHE EINORDNUNG DER ERMITTELTEN VFEND-EXPOSITION...19
4 DISKUSSION ...24
4.1 ENTWICKLUNG DER ANTIMYKOTISCHEN THERAPIE...24
4.2 DISKUSSION EIGENER ERGEBNISSE UND VERGLEICH MIT VORLIEGENDEN STUDIEN....33
4.3 AUSBLICK IN DIE ZUKUNFT:WIE ENTWICKELT SICH DIE PILZTHERAPIE WEITER?...34
5 ZUSAMMENFASSUNG ...36
6 LITERATURVERZEICHNIS ...37
7 DANKSAGUNG ...47
8 CURRICULUM VITAE...48
9 ERKLÄRUNG NACH §2 ABS. 2 NR. 5 UND 6 DER PROMOTIONSORDNUNG ...50
10 ANHANG ...51
10.1 TABELLEN...51
10.2 ABBILDUNGEN...51
10.3 ABKÜRZUNGEN...52
Einleitung und Fragestellung 5 __________________________________________________________________
1 Einleitung und Fragestellung
1.1 Stellenwert der Pilzinfektionen auf Intensivstationen
Das Erkennen und die frühzeitige Therapie invasiver Mykosen erhält in der weltweiten Intensivmedizin von Jahr zu Jahr mehr Bedeutung. In den USA erkranken bis zu 2 Millionen Menschen jährlich an einem nosokomia- len Infekt [1], davon erleiden 250.000 eine Sepsis. 10% dieser Sepsisfälle werden durch Candida-Arten und andere humanpathogene Pilze hervor- gerufen. In den Jahren von 1999 bis 2004 hat die Inzidenz von Pilzinfek- tionen bei Intensivpatienten, verglichen mit der Inzidenz grampositiver und gramnegativer Erreger, stärker zugenommen [2]. Die größte Bedeutung wird hierbei der Fungämie durch Sprosspilze (Candida-Sepsis) und der invasiven Aspergillose zugerechnet. Es wird dabei zwischen einer Koloni- sierung und einer Infektionserkrankung unterschieden.
Während die Candida-Erreger durch Kontaktinfektion von Person zu Per- son übertragen werden [25], kommt es bei den Aspergillus-Erregern zu einer Infektion durch die Inhalation von Sporen aus der Atemluft [26]. Im Unterschied zu den Aspergillus-Erregern, die ihr Hauptreservoir in gela- gerten pflanzlichen Materialien und zum Beispiel Blumenerde haben, fin- det man Candida-Pilze in geringer Konzentration bei einem Teil der ge- sunden Bevölkerung in Stuhl, Oropharynx und im Vaginalabstrich, man spricht dann von einer Kolonisation [5].
Darüber hinaus sind Patienten im Krankenhaus der potentiellen Gefahr einer Infektion ausgesetzt. Insbesondere handelt es sich dabei um Patien- ten, die einen abdominalchirurgischen Eingriff hinter sich haben und bei denen nach Perforation oder postoperativen intraabdominellen Komplika- tionen die Behandlung auf einer Intensivstation erforderlich wurde. Außer- dem sind auch Patienten mit Hämoblastosen, fortgeschrittenen, soliden Tumorerkrankungen oder nach allogener und autologer Stammzell- und Knochenmarks-Transplantation betroffen. Patienten nach der Transplanta- tion solider Organe, Verbrennungspatienten, untergewichtige Frühgebore-
ne mit niedrigem APGAR-Score, sowie Patienten nach einem Polytrauma zählen gleichfalls zur Gruppe der Risikopatienten.
Die wegen der Grunderkrankung der Patienten begonnene immunsup- pressive Therapie mit Glucokortikoiden, Chemotherapeutika und der Ein- satz von Breitspektrumantibiotika über mehr als zwei Wochen erhöhen das Risiko einer Pilzinfektion noch beträchtlich. Die Anlage eines Zentral Venösen Katheters, die intravenöse, parenterale, hochkalorische Ernäh- rungstherapie, die Dauer der invasiven Beatmung über zwei Wochen, die Kolonisierung mit Candida Spezies an zwei oder mehr Körperregionen und die Neutropenie nach einer Chemotherapie insbesondere bei akuter Leukämie sind weitere wichtige Risikofaktoren [27].
Es gibt verschiedene Pilzspezies, die weltweit bei Intensivpatienten noso- komiale Infektionen verursachen. Neben den Spross- bzw. Hefepilzen, darunter Candida, Cryptococcus, Trichosporon, Mallassezia und Rhodoto- rula, sind Fadenpilze wie Aspergillus, Penicillin, Mucor und Fusarium die häufigsten Krankheitserreger. Unter dieser Vielzahl von Erregern wird mit
>50% Candida albicans für nosokomiale Pilzinfektionen verantwortlich gemacht, gefolgt von den Nicht-Candida-albicans-Arten mit etwa 45%.
Darunter fallen Candida glabrata, Candida krusei, Candida parapsilosis und Candida tropicalis.
Aus dem Bereich der Fadenpilze sind die Aspergillus-Arten mit 2-5% an der Verursachung nosokomialer Pilzinfektionen beteiligt [16-18]. Aufgrund der Häufigkeit der Candida- und Aspergillus-Spezies, wird auf diese im Folgenden besonders eingegangen.
Bei der invasiven Candidose („systemic candidiasis“) werden in den USA vier verschiedene Formen unterschieden: 1. Katheter-assoziierte Candi- dämie, 2. akute disseminierte Candidose, 3. chronisch disseminierte Can- didose und 4. „deep organ candidiasis“, die die Infektion nur eines Organs beschreibt.
Einleitung und Fragestellung 7 __________________________________________________________________
Einige Studien und neuere Daten zeigen, dass den invasiven Mykosen auf Intensivstationen immer mehr Bedeutung zukommt. Bei einigen der oben beschriebenen Risikopatientengruppen für die Ausbildung einer nosoko- mialen Candidainfektion, die sich einer intensivmedizinischen Behandlung zu unterziehen haben, wird eine peri- oder postoperative Prophylaxe durchgeführt. Da seit einigen Jahren mehrere Antimykotika, die auch per os oder über Sonde (Magen- oder Jejunalsonde) applizierbar sind, zur Verfügung stehen, besteht somit auch die Möglichkeit auf diesem Wege eine Prophylaxe zu betreiben. Für das Antimykotikum Voriconazol stehen aber noch keine pharmakologischen Daten für die Gruppe der abdominell operierten Patienten im Intensivsetting zur Verfügung.
Hieraus ergeben sich folgende Fragestellungen:
1. Kommt es bei der enteralen Darreichungsform von Voriconazol als Emulsion, die einem visceralchirurgisch versorgten Patienten über Sonde appliziert wird, zu ausreichenden Plasmaspiegeln?
2. Welche pharmakokinetischen Eigenschaften hat enteral verabreich- tes Voriconazol bei Patienten nach einem visceralchirurgischen Eingriff?
3. Kann anhand der pharmakokinetischen Eigenschaften diese Emul- sion von Voriconazol als effektive Prophylaxe von Pilzinfektionen empfohlen werden?
2 Patienten und methodisches Vorgehen
2.1 Patienten
2.1.1 Auswahl des Patientenkollektivs
In der retrospektiven Studie über die Plasmaspiegel von Voriconazol, das parenteral, als Emulsion, verabreicht wurde, konnten 10 Patienten aus- gewertet werden, für die vollständige Datensätze zur Verfügung standen.
Alle Patienten wurden nach einem großen visceralchirurgischen Eingriff über eine Woche intensivmedizinisch betreut. Die in die Studie einge- schlossenen Patienten, darunter zwei Frauen und acht Männer im Alter von 28 bis 79 Jahren (im Mittel 57,6 Jahre), stammen ausschließlich aus dem Patientenkollektiv der Station 81 der Medizinischen Hochschule Han- nover.
Operationen [Grund des intensivmedizinischen Aufent- haltes]
Patienten [n]
transhiatale Gastrektomie mit subtotaler Ösophagusresekti-
on 1
Roux-Y-Ösophagojejunostomose 1
atypische Leberteilresektion mit Entfernung der Segmente I,
V, VII, VIII 1
Cholezystektomie 3
Kolon-Teilresektion 4
DD-Teilresektion 2
Lebertransplantation 1
Nierentransplantation 1
Operation nach Whipple 3
abdominelle Pfählungsverletzung 1
Tabelle 1: Die bei den 10 Patienten der Untersuchung durchgeführten Operationen. Es sind 18 Eingriffe aufgeführt, da zum Teil Mehrfacheingriffe bei einzelnen Patienten durch- geführt wurden.
Es handelte sich ausschließlich um Patienten, die ein deutlich erhöhtes Risiko für die Entstehung einer Pilzinfektion aufwiesen. Dieses Risiko
Patienten und methodisches Vorgehen 9 __________________________________________________________________
wurde bestimmt aus den in der Literatur für chirurgische Intensivpatienten
bekannten Risikokonstellationen [71,72,73,74,75].
2.1.2 Beobachtungszeitraum
Der standardmäßige Beobachtungszeitraum belief sich bei jedem Patien- ten auf mindestens eine Woche.
2.1.3 Patienten, die eine Prophylaxe erhielten wiesen folgende Merkmale auf:
• absehbare Intensivtherapiedauer > 7 Tage
• Patienten, die sich einem großen visceralchirurgischen Eingriff un- terzogen hatten und eine ausreichende Leberfunktion aufwiesen (Quick > 50%, Faktor V > 50%, Laktat < 2,4 mol/l)
• Patienten mit erhöhtem Risiko für Candidainfektionen, die zur Pro- phylaxe Voriconazol für mindestens 7 Tage parenteral erhielten 2.2 Applikations- und Blutentnahmeschema
Die zehn retrospektiv ausgewerteten Patienten erhielten eine Initialdosis von 400 mg Voriconazol-Suspension morgens sowie zwölf Stunden später am Tag eins. An den darauf folgenden sechs Tagen wurden 200 mg Vori- conazol-Suspension alle zwölf Stunden appliziert [16].
Voriconazol-Konzentrationen wurden im ersten Dosierungsintervall zu den Zeitpunkten vor Applikation, so wie auch ein, zwei, vier, acht und zwölf Stunden nach Einnahme bestimmt. Am vierten Tag, dass heißt im siebten Dosierungsintervall, erfolgte gleichfalls eine intensivere Ermittlung der Vo- riconazol-Konzentrationen ebenfalls zu denselben Zeitpunkten wie am er- sten Tag. Talspiegel (Blutentnahmen jeweils fünfzehn Minuten vor Ein- nahme von Voriconazol) und Konzentrationen (Tmax) eine Stunde nach Einnahme [17] wurden darüber hinaus an den Tagen zwei (drittes Dosie- rungsintervall), drei (fünftes Dosierungsintervall), fünf (neuntes Dosie- rungsintervall), sechs (elftes Dosierungsintervall) und sieben (dreizehntes Dosierungsintervall) ermittelt.
Die Bestimmung der Voriconazolspiegel erfolgte als Therapiekontrolle be- ziehungsweise als Kontrolle der Effektivität der Prophylaxe der Pilzinfekti- on. Diese wurden durchgeführt, da von anderen Azol-Antimykotika be- kannt ist, dass die Resorption beziehungsweise der Aufbau wirksamer Blutspiegel unzuverlässig ist [70]. Die Bestimmung der Voriconazolspiegel erfolgte an der medizinischen Universitätsklinik Heidelberg (Labor Klini- sche Pharmakologie und Pharmakoepidemiologie Prof. Dr. Haefeli).
2.3 Voriconazol (Vfend ®)
Abbildung 1: Strukturformel Voriconazol
2.3.1 Anwendungsform und –art
Es wurde handelsübliches Voriconazol (VFEND®) 40mg/ml Pulver zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen verwendet, die entspre- chend der Herstellerhinweise hergestellt wurde (Firma Pfizer Pharma GmbH, 76139 Karlsruhe). Diese Suspension wurde den Patienten über die Magensonde oder oral zugeführt.
2.3.2 Wirkmechanismus
Voriconazol wirkt wie alle Azol-Antimykotika fungistatisch, indem es die Biosynthese von Ergosterol, einem essenziellen Bestandteil der Zellmem- bran von Pilzen, hemmt. Sein Wirkmechanismus beruht im Einzelnen auf
Patienten und methodisches Vorgehen 11 __________________________________________________________________
der Hemmung der fungalen Cytochrom P450 abhängigen 14α-
Steroldemethylierung [17]. Voriconazol greift Lanosteroldemethylase an, falsche Sterole lagern sich in die Zellmembran ein und stören insbesonde- re die Funktion membranständiger Enzyme. Dies gilt zum Beispiel für die Chitinsynthetase, die für Zellwachstum und Zellteilung von Pilzen unver- zichtbar ist. Einige Azole, so auch Voriconazol, wirken zusätzlich fungizid, da sie sich in die Zytoplasmamembran einlagern und deren Struktur so verändern, dass Zellbestandteile austreten können. Voriconazol weist in vitro ein breites Wirkspektrum gegen Candidaspezies sowie gegen alle getesteten Aspergillusspezies auf [16]. Zusätzlich zeigt Voriconazol in vi- tro eine fungizide Aktivität gegen Scedosporium oder Fusarium, die ge- genüber bisherigen Antimykotika nur bedingt empfindlich sind. Es ist li- quorgängig und deswegen auch bei Mykosen des zentralen Nervensy- stems, insbesondere Aspergillosen, einsetzbar. Auch Itraconazol- und Amphotericin-B-restistente Aspergillen sprechen auf Voriconazol an [18].
2.3.3 Nebenwirkungen
Verglichen mit dem seit 1954 zum Einsatz kommenden Amphotericin B sind die Voriconazolnebenwirkungen zu vernachlässigen. Es besitzt keine Nephrotoxizität und ist damit auch dem liposomalen Amphotericin B deut- lich überlegen. Gelegentliche, reversible Visusstörungen scheinen für die Patienten eine der unangenehmsten Nebenwirkungen zu sein [18].
2.3.4 Pharmakokinetik
Der Metabolismus von Voriconazol unterliegt einer Sättigungs- und damit nicht linearen Kinetik. Es wird geschätzt, dass eine Erhöhung der oralen Gabe von Voriconazol von 200 mg zweimal täglich auf 300 mg zweimal täglich durchschnittlich zu einer 2,5-fachen Zunahme der AUC führt [17].
Bei intravenöser oder oraler Gabe der empfohlenen Anfangsdosierungen erhält man Steady-state-Plasmaspiegel innerhalb der ersten 24 Stunden.
Mit den zwei täglichen Erhaltungsdosen allein werden Steady-state- Plasmaspiegel überwiegend erst am sechsten Tag erreicht.
Voriconazol wird nach oraler Einnahme schnell und fast vollständig resor- biert, wobei nach ein bis zwei Stunden maximale Plasmakonzentrationen
erzielt werden. Die absolute Bioverfügbarkeit von Voriconazol nach oraler Gabe beträgt über 90% [16].
Die Resorption von Voriconazol wird durch Änderungen des Magen-pH- Wertes nicht beeinflusst. Das Verteilungsvolumen von Voriconazol im Steady-state beträgt circa 4,6 l/kg, was auf eine ausgeprägte Gewebever- teilung schließen lässt. Die Plasmaproteinbindung beträgt 58% [17].
In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Voriconazol auch durch die hepati- schen Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP 2C19, CYP 2C9 und CYP 3A4 metabolisiert wird. Die interindividuelle Variabilität der Pharmakokinetik von Voriconazol ist groß. In-vivo-Studien ergaben, dass CYP 2C19 we- sentlich am Metabolismus beteiligt ist [17]. Dieses Enzym zeigt einen ge- netischen Polymorphismus, wobei in der weißen und schwarzen Bevölke- rung, bei Heterozygotie für CYP 2C19, die Prävalenz einer langsamen Metabolisierung 3% bis 5% beträgt. Aus Studien mit gesunden Weißen und Japanern geht hervor, dass bei verzögerter Metabolisierung durch- schnittlich vierfach höhere Voriconazol-Spiegel (AUCt) erreicht werden als bei schneller Metabolisierung homozygoter CYP 2C19 Träger [17].
Der Hauptmetabolit von Voriconazol ist das N-Oxid. Nach Gabe von ra- dioaktiv markiertem Voriconazol macht das N-Oxid 72% der radioaktiv markierten Metaboliten im Plasma aus. Da dieser Metabolit nur eine mi- nimale antimykotische Wirkung aufweist, trägt er wahrscheinlich nicht zur Wirksamkeit von Voriconazol bei. Voriconazol wird über die Leber elimi- niert. Weniger als 2% der Dosis werden unverändert mit dem Harn ausge- schieden. Die terminale Halbwertzeit ist dosisabhängig und beträgt bei 200 mg peroral etwa sechs Stunden. Auf Grund der nichtlinearen Phar- makokinetik kann mit der terminalen Halbwertszeit die Kumulation bezie- hungsweise Elimination von Voriconazol nicht geschätzt werden [17].
2.4 Probenentnahme 2.4.1 Material
Der Voriconazol-Gehalt wurde aus den Blutproben bestimmt, die routine- mäßig alle zwei Stunden aus dem arteriellen Zugang der Patienten für die Blutgasanalyse entnommen wurden. Die Proben wurden umgehend ge-
Patienten und methodisches Vorgehen 13 __________________________________________________________________
kühlt und bis zum endgültigen Verschicken ins Analyse-Labor bei -18°
Grad Celsius aufbewahrt.
2.5 Angewandte statistische Verfahren
Die phamakokinetischen Daten wurden mit Hilfe des Programms Kinetika 4.4 (Thermo Electron Corp. USA) berechnet. Es handelt sich um eine de- skriptive Statistik. Es wurden folgende pharmakokinetische Parameter be- rechnet:
• AUC 0-τ [µg/ml*h]
• Cmax [µg/ml]
• Tmax
• Grenzwert MHK, um AUC 0-24/MHK ≥ 25
• Talspiegel
3 Ergebnisse
3.1 Auswertung der Konzentrations-Zeit-Kurven an Tag 1 und Tag 4 Für alle 10 Patienten lagen vollständige Datensätze vor. In der Abb. 2 sind die individuellen Konzentrations-Zeitverläufe dargestellt. Es zeigt sich eine erhebliche Variabilität der beobachteten Voriconazol-Konzentrationen zwi- schen den Patienten.
Die Abb. 2 verdeutlicht, dass an Tag 4 lediglich drei Patienten (Patienten 1,2 und 4) eine konstante Voriconazol-Konzentration von über 1 µg/ml aufwiesen. Ein weiterer Patient (Patient 5) hat sowohl am ersten als auch am vierten Tag kurzzeitig eine Voriconazol-Konzentration von über 1 µg/ml. Alle weiteren Patienten erreichen entweder nur kurz oder nie eine ausreichende Wirkkonzentration.
In der Abb. 3 sind die Mittelwerte der Konzentrations-Zeitverläufe mit den dazugehörigen Standardabweichungen dargestellt. Es zeigt sich eine im Mittel vorliegende Kumulation von Voriconazol. Die erheblichen Standard- abweichungen unterstreichen aber die bei Betrachtung der Einzelverläufe deutliche Variabilität zwischen den Patienten. Die Mittelwerte der Vorico- nazol-Konzentrationen aller 10 Patienten überschreiten an Tag 1 nie und an Tag 4 nur gering 1 µg/ml.
Ergebnisse 15 __________________________________________________________________
Abb. 2: Individuelle Voriconazol-Konzentrations-Zeitverläufe an den Tagen 1 und 4
Abb. 3: Voriconazol-Konzentrations-Zeit-Verläufe an Tag 1 und 4 (Mittelwert ± Standard- abweichung)
Die pharmakokinetische Auswertung wurde non-kompartimentell mit Hilfe des Programms Kinetika 4.4. vorgenommen. Die AUC 0-τ (d.h. die AUC über das jeweilige Dosierungsintervall von 12 Stunden) wurde mit Hilfe der trapezoidalen Regel ermittelt. Die maximale Konzentration Cmax und der Zeitpunkt der maximalen Konzentration tmax ergaben sich direkt aus den Daten.
Tabelle 2 fasst die Mittelwerte und Variabilitäten zusammen. Die Mittel- werte variieren bei der AUC an Tag 1 und 4 zwischen 3,71 und 7,87 µg/ml*h, bei Cmax zwischen 0,49 und 1,04 µg/ml. Die minimalen Werte der Wirkstoffkonzentration von Voriconazol liegen sowohl für Tag 1, als auch für Tag 4 bei 0,1 µg/ml. Die Werte für das Maximum der Wirkstoff- konzentration haben sich von Tag 1 nach Tag 4 von 1,4 µg/ml bis zu 2,9 µg/ml mehr als verdoppelt.
Ergebnisse 17 __________________________________________________________________
Der Variationskoeffizient schwankt an Tag 1 zwischen 79,25% (AUC) und
76,03% (Cmax) und an Tag 4 zwischen 100,72% (AUC) und 88,03%
(Cmax). Diese erhebliche Streuung zeigt, wie weit die einzelnen Messwer- te vom arithmetischen Mittel entfernt liegen.
Tabelle 2: AUC 0-τ, Cmax und tmax an den Tagen 1 und 4
3.2 Talspiegelverläufe
Wie in Abb. 4 dargestellt, zeigen sich auch für die individuellen Talspie- gelverläufe erhebliche Unterschiede zwischen den Patienten. Würde man nur die in Abb. 5 dargestellten Mittelwerte betrachten, ergäbe sich das Bild einer Kumulation mit einem beginnenden Steady-state zwischen 0,6 – 0,8 µg/ml. Die erheblichen Standardabweichungen spiegeln aber die deutliche Variabilität zwischen den Patienten wider, die sich bereits aus Abb.4 er- gab.
Abb. 4: individuelle Voriconazol-Talspiegel
Ergebnisse 19 __________________________________________________________________
Abb. 5: Voriconazol-Talspiegel (Mittelwert ± Standardabweichung)
3.3 Pharmakodynamische Einordnung der ermittelten Vfend-Exposition Zur Einordnung der ermittelten Voriconazol Exposition können die Daten zunächst mit bereits publizierten Daten nach oraler Gabe gleicher Dosie- rungen verglichen werden. In einer Interaktionsstudie an 18 gesunden Probanden [12] wurden nach Applikation von 400 mg Voriconazol am er- sten Tag und der Applikation von weiteren 200 mg alle 12h im ersten Do- sierungsintervall und am Tag 10 die pharmakokinetischen Parameter er- mittelt. In dieser Studie werden nach der ersten Dosis im Mittel deutlich höhere AUC 0-τ und Cmax bei deutlich geringerer Variabilität berichtet als in dem hier untersuchten Patientenkollektiv (s. Tabelle 2). Die Werte bei längerer Gabe (Tag 4 vs. Tag 10) liegen für das Patientenkollektiv zwar noch niedriger als bei den Probanden; allerdings könnte man argumentie- ren, dass der Steady-state am Tag 4 noch nicht vollständig erreicht sein könnte. Grundsätzlich nähern sich die AUC 0-τ und Cmax-Werte sowie die Variabilität den Werten der gesunden Probanden an (s. Tabelle 3).
Tabelle 3: Vergleich von AUC 0-τ und Cmax zwischen gesunden Probanden [12] und Daten der vorliegenden Untersuchung an Intensivpatienten an Tag 1
Tabelle 4: Vergleich von AUC 0-τ und Cmax zwischen gesunden Probanden [12]
und Daten der vorliegenden Untersuchung an Intensivpatienten an Tag 4
Als Talspiegel werden in der Studie von Wood et al [12] über den Beob- achtungszeitraum Werte zwischen 0,7-0,9 µg/ml (visuell aus Abbildung ermittelt) dargestellt. Standardabweichungen oder Variationskoeffizienten werden zu diesen Werten leider nicht berichtet. In der vorliegenden Unter- suchung an Intensivpatienten wurden zwischen dem 2. und 7. Tag mittlere Talspiegel zwischen 0,6-0,8 µg/ml mit allerdings hoher Variabilität (Varia- tionskoeffizient zwischen 79 und 113 %) ermittelt. Die tmax war ähnlich wie bei den vorliegenden Patienten auch bei den gesunden Probanden 1- 2 Stunden nach Gabe erreicht und wird daher nicht mehr gesondert ver- glichen.
Somit zeigt sich, dass bei den Intensivpatienten, insbesondere zu einem frühen Zeitpunkt der Therapie (s. Daten nach 1. Dosis), eine geringere Vo- riconazolexposition vorliegt als bei den gesunden Probanden und zusätz- lich auch sehr viel größere interindividuelle Unterschiede zwischen den Patienten vorliegen, was an der größeren Variabilität deutlich wird. Bei
Ergebnisse 21 __________________________________________________________________
längerer Anwendung scheinen sich diese Unterschiede, was die Mittelwer-
te angeht, etwas zu verringern; allerdings muss weiterhin die erhebliche Variabilität der Werte hervorgehoben werden.
Hinsichtlich der Wirksamkeit gegenüber Candidaspezies wurde im Tier- model nachgewiesen, dass für Voriconazol, wie auch für andere Azolan- timykotika, eine höhere Wahrscheinlichkeit für Therapieerfolg besteht, wenn das Verhältnis der AUC über 24h zur MHK (AUC 0-24h /MHK) grö- ßer/gleich (20)-25 ist [13]. Verwendet man die in dieser Studie ermittelten AUC über 12h und multipliziert diese mit 2, um probatorische Werte einer AUC über 24 h zu erhalten, und teilt diesen Wert dann durch 25, so erhält man MHK-Grenzwerte. MHK´s größer als diese rechnerisch ermittelten Grenzwerte würden zu AUC0-24/MHK-Verhältnissen < 25 führen und da- mit ein potentielles Therapieversagen beinhalten. Diese Überlegungen/
Rechungen sind in Tabelle 5 dargestellt.
Tabelle 5: Ermittlung von MHK-Grenzwerten, die noch zu einer AUC0-24h/MHK ≥ 25 füh- ren würden
Um zu beurteilen, ob nach diesen Kriterien bei den Patienten eine ausrei- chende Wahrscheinlichkeit auf Therapieerfolg hinsichtlich Candidainfek- tionen gegeben ist, können kumulative Häufigkeiten von Empfindlichkeiten herangezogen werden. Diese sind in Tabelle 6 dargestellt [13].
Tabelle 6: In vitro Empfindlichkeit von Candida-Isolaten aus dem Blut, gesammelt in 105 Sentinel Krankenhäusern in Lateinamerika, Europa, Afrika und Asien im Jahr 2001 [13]
Legt man diese MHK-Häufigkeiten zugrunde, so würden bei 5 Patienten (Patient 3, sowie Patienten 7-10) nur 29 % der Candida-glabrata-Isolate und 16% der Candida-krusei-Isolate suffizient behandelt worden sein.
Hinsichtlich der Aspergillusspezies wurde eine derartige Beziehung zwi- schen einem pharmakokinetischen Parameter und der MHK noch nicht entwickelt. In einer klassischen Überlegung würde man zumindest davon ausgehen, dass der Talspiegel oberhalb der MHK liegen sollte. Wie in Ta- belle 7 dargestellt liegt die MHK für Aspergillusspezies im Allgemeinen höher als für Candidaspezies.
Tabelle 7: Aktivität von Voriconazol gegen Hefen und Schimmelpilze [13]
Wollte man 90% der Isolate erfassen, müsste man demzufolge einen Talspiegel von 0,5 [µg/ml] hinsichtlich Aspergillus fumigatus und von 1,0 bis 2,0 [µg/ml] hinsichtlich weiterer Pilzspezies fordern. In einer retrospek-
Ergebnisse 23 __________________________________________________________________
tiven Untersuchung an 28 Patienten mit invasiver Aspergillose fanden
Smith et al [14] auch eine Korrelation einer positiven klinischen Antwort bei Konzentrationen > 2,05 µg/ml. Dodds-Ashely et al [15] empfehlen für ein Drug Monitoring Talspiegel zwischen 2,0 bis 6,0 µg/ml. Talspiegel größer als 2,0 µg/ml werden in der vorliegenden Untersuchung von kei- nem Patienten erreicht, Talspiegel > 1,0 µg/ml erreichen lediglich drei von zehn Patienten (Patient 1, 2 und 4). Die Wirksamkeit des Medikaments, auch in der Prophylaxe, scheint bei diesen Patienten damit mehr als frag- lich.
4 Diskussion
4.1 Entwicklung der antimykotischen Therapie
Im Laufe der vergangenen Jahre hat sich die Therapie invasiver Mykosen grundlegend geändert. Die Bedeutung der adäquaten und frühzeitigen Therapie ergibt sich daraus, dass sie einen direkten Einfluss auf das Überleben der Patienten hat [18,44].
Abb. 6: Verhältnis zwischen der initial richtigen Therapie mit Antimykotika und der Morta- lität [59]
Diskussion 25 __________________________________________________________________
Abb. 7: Verhältnis zwischen früher Therapie mit Antimykotika und der Mortalität [44].
Das erste 1954 beschriebene Polyen, Amphotericin B ist ein Breitspek- trum–Antimykotikum, das aus Streptomyces nodosus isoliert wurde und das 1957 erstmals in der Therapie invasiver Mykosen eingesetzt wurde [19]. Bis zum Ende der 1980er Jahre wurde es trotz seiner erheblichen Nebenwirkungen als Goldstandard in der Therapie invasiver Mykosen eingesetzt [18,19].
Zum Wirkspektrum von Amphotericin B gehören Aspergillusspezies (au- ßer Aspergillus terreus), Candidaspezies (wobei hier weniger sensible und resistente Arten bestehen), Kryptokokkus neoformans und Zygomyceten.
Nicht erfasst werden Trichosporon beigelii, Pseudallescheria boydii, Ma- lassezia furfur und Fusariumspezies [20]. Durch die hohe Affinität des c- AmB zu Ergosterol, einem Bestandteil der Zellmembran von Pilzen, und die geringe Affinität zu Cholesterol, dem Hauptbestandteil humaner Zell- membranen, lässt sich die antimykotische Wirkung erklären. Es erhöht die Permeabilität der Pilzzellmembran und fördert dadurch den Zusammen- bruch des Zellgerüstes [16]. Es kommt zum Ausströmen von Kalium, Ma- gnesium und intrazellulären Metaboliten und damit zum Zelltod [19].
Schon während der intravenösen Gabe von c-AmB kann es zu Fieber, Schüttelfrost und Myalgien kommen. Aufgrund seiner dosisabhängigen Nephrotoxizität ist c-AmB heute nicht mehr als Therapie der ersten Wahl akzeptabel, da es Alternativen mit geringerer Toxizität gibt [18].
Im Jahre 1963 wurde erstmals die antimykotische Wirkung von 5- Fluorocytosin beschrieben und ab 1969 in Kombination mit c-AmB einge- setzt. Das 5-FC wirkt in der Pilzzelle als Antimetabolit, indem es durch Desaminierung zu 5-Fluorouracil aktiviert wird. Dadurch kommt es zur Hemmung der Pilz-DNA und der Proteinsynthese [16]. Die Kombination beider Präparate wurde über zwei Jahrzehnte hinweg zur primären The- rapie der Kryptokokkenmeningitis, von Candidosen, Chromomykosen (von Schimmelpilzen verursachte Hautinfektionen und Gewebemykosen) und partiell auch von Aspergillosen eingesetzt [43].
Im Laufe der 1960er Jahre wurde eine weitere Klasse der Antimykotika in die klinische Praxis eingeführt. Dabei handelt es sich um die Azol- Antimykotika, welche durch die Inhibition des Cytochrom P450-Enzyms Lanosterol 14-a-demethylase die Ergosterolsynthese blockieren. Das Feh- len von Ergosterol in der Zellmembran und die Akkumulation von 14-a- methylierten Ergosterolvorläufern führt zur Hemmung des Zellwachstums und der Replikation [21,23]. Aus dieser Substanzgruppe kam 1969 Clotri- mazol zur Anwendung, welches als erstes Azol-Antimykotikum die Che- motherapie der tiefen Mykosen revolutionieren sollte. Clotrimazol zeigte eine gute In-vitro-Aktivität gegen Dermatophyten, Hefepilze und Schim- melpilze. Durch die schweren Nebenwirkungen und die nicht vorhersagba- re Pharmakokinetik bei oraler Einnahme beherrschte Clotrimazol in den folgenden Jahren die Therapie von Dermatomykosen und nicht-invasiven Candida-Infektionen [19].
Zur gleichen Zeit wurde mit Miconazol das erste gegen invasive Mykosen wirksame Azol auf den Markt gebracht und behauptete seine Stellung für die weiteren zehn Jahre. Wie alle Azole hemmt das Miconazol auch die Ergosterolsynthese. In hohen Dosen wirkt es allerdings direkt toxisch auf
Diskussion 27 __________________________________________________________________
die Pilz-Zellmembran [19]. In dieser Zeit konnten vor allem Pseudallesche-
ria boydii-Infektionen und einige Fälle von Kryptokokkenmeningitis erfolg- reich mit intravenösem Miconazol behandelt werden. Wegen der Toxizität des erforderlichen Trägers für die intravenöse Gabe wird Miconazol heute ausschließlich topisch angewendet [19].
Das 1980 für etwa fünf Jahre etablierte Ketoconazol war zu dieser Zeit das einzige Antimykotikum, das als orale Darreichungsform auf dem Markt erhältlich war und spielt heute noch eine Rolle als preiswertes Präparat in der Behandlung topischer Mykosen [23].Dosisabhängig kommt es bei der Einnahme von Ketoconazol vor allem zu gastrointestinalen Nebenwirkun- gen, bis hin zu von Ketoconazol induziertem Leberversagen [19]. Zusätz- lich kann Ketoconazol bei entsprechend hoher Dosierung dazu führen, dass die Synthese von Testosteron und Kortisol gehemmt wird. Wegen der schlechten Wirksamkeit gegen Schimmelpilze und dem ausgeprägten Nebenwirkungsprofil wurden die Azole weiterentwickelt [22].
Eine weitere Neuerung in der Wirkstoffgruppe der Azole, war das im Jahr 1986 eingesetzte Itraconazol, das durch seine Wirksamkeit gegenüber Schimmelpilzmykosen eine relevante Alternative zum c-AmB darstellte.
Itraconazol ist lipophiler als Fluconazol (s.u.) [23] und verglichen mit Keto- conazol weniger toxisch. Das breite Wirkspektrum richtet sich gegen Can- didaspezies, Aspergillusspezies, Kryptokokkus neoformans, Coccocioides immitis, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitides, Sporothrix schenckii und einige Phaeohyphomyceten [23]. Bei dem zuerst nur in Kapseln auf dem Markt erhältlichen Itraconazol kam es durch die unbere- chenbare Absorption häufig zu Therapieversagen [23]. Vor allem bei kno- chenmarkstransplantierten und mit HIV infizierten Patienten ist die Biover- fügbarkeit sehr schwierig vorherzusagen [25], deshalb hat sich die Über- prüfung der Plasmaspiegel beim therapeutischen und prophylaktischen Einsatz von Itraconazol etabliert [45]. Bei der Gabe von hohen Dosen kla- gen die Patienten vermehrt über Übelkeit und Erbrechen. Itraconazol kann sowohl eine Hypokaliämie, eine Hypertonie als auch Ödeme induzieren [23]. Sein direkt negativ inotroper Effekt muss bei der Anwendung berück-
sichtigt werden [33]. Das zunächst nur oral erhältliche Antimykotikum er- reichte so eine Steady-state-Plasmakonzentration nach 1-2 Wochen, wäh- rend intravenös verabreichtes Itraconazol nach 2-3 Tagen ausreichende Plasmakonzentrationen erreicht [19,23]. Itraconazol wird in der Leber me- tabolisiert, es ist ein starker Inhibitor des CYP3A4 und ist nicht liquorgän- gig [23].
Abb. 8: Angriffspunkte für Antimykotika [69]
Ein 1988 erstmals vorgestelltes Echinocandin, Cilofungin, zeigte einen bis dahin nicht bekannten Wirkungsmechanismus. Während c-AmB und die Azole an der zytoplasmatischen Membran angreifen, besteht das thera- peutische Prinzip dieser semisynthetischen Lipopeptide in der Hemmung der 1-6 Glucansynthase, einem Enzym, das für die Bildung von Beta-1-3- Glucan verantwortlich ist. Das Beta-1-3-Glucan ist ein Hauptbestandteil der Zellwand der meisten pathogenen Pilze und ein Fehlen hat den Ver- lust der Zellintegrität und die daraus resultierende Instabilität der Zelle zur Folge [16,19]. Cilofungin war somit das erste Echinocandin, das Phase-II- Studien erreicht hat. Wegen der Toxizität der Trägersubstanz musste die weitere Entwicklung allerdings eingestellt werden [19].
Diskussion 29 __________________________________________________________________
Ebenfalls 1988 wurde als weiteres Azol-Antimykotikum, das Fluconazol
eingeführt, das sich ab 1990 in der klinischen Praxis etablierte. Im Ver- gleich zu Ketoconazol ist Fluconazol gut wasserlöslich [24] und kann gut intravenös verabreicht werden. Die nicht vom Magen-pH abhängige Bio- verfügbarkeit beträgt 90%. Fluconazol dringt ebenfalls sehr gut in den Li- quorraum ein und zeigt hier eine Konzentration von nahezu 80% der Se- rumkonzentration [24]. Im Gegensatz zu Ketoconazol wird Fluconazol überwiegend renal ausgeschieden und beeinflusst auch bei hohen Dosen nicht die Synthese von Testosteron und Kortisol [19]. Das Wirkspektrum umfasst Candida albicans, Kryptokokken [23], Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum, Paracoccidioides brasi- liensis (amerikanische Mykosen durch dimorphe Pilze) und Pilze der Haut.
Fluconazol zeigt keine Wirksamkeit gegen Fadenpilze [23]. Erstmals wur- de durch dieses Medikament wegen seiner geringen Nebenwirkungen und seiner geringen Medikamenteninteraktion [23] über eine Prophylaxe bei Patienten nach Organtransplantationen nachgedacht [46,47,48]. Wegen der uneinheitlichen Studienlage hat sich der prophylaktische Einsatz von Fluconazol bisher nur bei Lungentransplantationen durchgesetzt. Für die Patienten der Lebertransplantationen wurde 2009 eine erneute Studie ini- ziiert.
Erst 14 Jahre nach Cilofungin wurde mit Caspofungin ein Echinocandin in die klinische Praxis eingeführt [16,19]. Alle Echinocandine sind fungizid gegenüber den sensiblen Candidaspezies, werden aber auch eingesetzt als Rescuetherapie bei der Behandlung invasiver Infektionen mit Aspergil- lusspezies. Echinocandine besitzen keine Wirksamkeit gegenüber Krypto- kokkus neoformans, Blastomyces dermatitidis, Sporothrix schenckii und Zygomyceten [16,19].
Der Metabolismus von Caspofungin ist unabhängig vom Cytochrom Sy- stem und inhibiert das Cytochrom P450 nicht. Es wird zum größten Teil im Urin und Stuhl eliminiert, wobei nur ein geringer Teil unverändert ausge- schieden wird [52]. Bei moderater Niereninsuffizienz ist eine Dosisanpas- sung von Caspofungin nicht nötig und wird bei der Hämodialyse nicht her-
ausgefiltert [16]. Caspofungin hat eine HWZ von 9-11 Stunden und eine Proteinbindung von 97%. Eine ZNS-Penetration besteht nur zu circa 10%
[19]. Dieses gut verträgliche Echinocandin weist nur wenige Medikamen- teninteraktionen auf und ist somit vor allem auf Intensivstationen von Be- deutung [16]. Zusätzlich ist auch das Nebenwirkungsprofil mit Fieber, Übelkeit, Kopfschmerzen und einer möglichen Phlebitis am Infusionsarm überschaubar [53]. Vor allem die Kombinationstherapie von Caspofungin mit sowohl c-AmB als auch Azol-Antimykotika wird in derzeit laufenden Studien mit großem Interesse und hohen Erwartungen diskutiert [16].
Die Weiterentwicklung der Azole brachte im Jahre 2002 das Voriconazol hervor, ein Triazol, das eine Aspergilluswirksamkeit hat. Es stellt heute den therapeutischen Goldstandard der Aspergillose dar und steht oral als Tablette oder Suspension oder auch intravenös zur Verfügung. Voricona- zol ist wirksam gegen die meisten Candidaspezies, Scedosporium api- ospermum, Fusariumspezies, Blastomyces dermatitidis, Coccidioidisspe- zies, Histoplasma capsulatum, Kryptokokkus neoformans, Trichospo- ronspezies und Acremonium kilensii [23]. Voriconazol ist kaum wasserlös- lich und hat eine hohe strukturelle Verwandtschaft zu Fluconazol [19]. Es hat nach oraler Applikation eine Bioverfügbarkeit von 96% und eine Se- rumproteinbindung von 56% [23]. Es wird in der Leber durch CYP2C19 und CYP3A4 metabolisiert [26], weniger durch CYP2C9. Eine Steady- state-Konzentration wird nach fünf bis sechs Tagen erreicht. Es passiert die Blut-Hirn-Schranke und erreicht im Spinalkanal 46% der Serumkon- zentration [23].
Der therapeutische Erfolg des Voriconazols scheint mit der Serumkonzen- tration zu korrelieren, Therapieversager sind gehäuft aufgetreten, wenn der Spiegel < 1 µg/ml betrug [49]. In den Phase II/III Studien sind jedoch mittlere Voroconazol-Spiegel von 2,49 µg/ml ermittelt worden [23]. Zu ho- he Serumspiegel von Voriconazol scheinen mit einer erhöhten toxischen Wirkung einherzugehen, während zu niedrige Konzentrationen das Fort- schreiten der Infektionen begünstigen [14,27,28,29]. Bis heute hat sich die regelhafte Spiegelbestimmung bei der Voriconazoltherapie nicht etablie-
Diskussion 31 __________________________________________________________________
ren lassen, wird aber in neueren Publikationen und Vorträgen verstärkt
gefordert [64,65,66]. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion soll- te eine Dosisanpassung für Voriconazol erfolgen [23]. Die häufigste uner- wünschte Arzneimittelwirkung von Voriconazol sind Visusveränderungen, die circa 30-60 Minuten nach Applikation auftreten. Hier variieren die An- gaben je nach Studie von 20-23% [34,35] bis 44% [18]. Halluzinationen treten nur in circa 5% der Fälle auf [34]. In seltenen Fällen kann Voricona- zol auch lebertoxische Eigenschaften haben, wobei die unerwünschten Arzneimittelwirkungen stets mit hohen Voriconazol-Blutkonzentrationen vergesellschaftet sind [28].
Seit 2005 steht als neues Azol das Posaconazol zur Verfügung. Es ist heute Mittel der Wahl in der Prophylaxe invasiver Mykosen bei Patienten mit hämatoonkologischen Erkrankungen [37,51]. Es zeigt auch eine gute Wirksamkeit gegenüber Zygomyceten [23]. Posaconazol ist ausschließlich als Suspension (oral) erhältlich und bietet die beste Resorption bei viermal täglicher Gabe [31]. 98% des Posaconazols ist proteingebunden und wird in der Leber durch Glukoronidierung metabolisiert. Die Ausscheidung er- folgt zu 77% hepatobilliär und zu 14% renal [23]. Obwohl Posaconazol nicht über CYP450-System metabolisiert wird, stellt es einen moderaten Inhibitor von CYP3A4 dar [32]. Es muss bei Niereninsuffizienz nicht dosis- angepasst werden und wird auch durch Hämodialyse nicht aus dem Blut- kreislauf gefiltert.
Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei Posaconazol sind Kopfschmerzen und gastrointestinale Beschwerden. In jeweils 3%
der Fälle kommt es zu hepatotoxischen Ereignissen [39,40], Hypokaliämie und QT-Zeit Verlängerungen [37]. Auch bei länger dauernder Behandlung mit Posaconazol kommt es nicht zu zusätzlichen unerwünschten Ereignis- sen [41]. Das Wirkspektrum von Posaconazol ist identisch zu dem von Vo- riconazol, außerdem wirkt es gegen Zygomyceten [19].
2005 wird auch die Substanzklasse der Echinocandine erweitert. Mit Mica- fungin, das zuerst in den USA und später auch in Europa zugelassen
wurde, steht ein weiteres, nur intravenös zu verabreichendes, Antimykoti- kum als Alternative zu den bereits bestehenden Medikamenten zur Verfü- gung [54,55]. Es handelt sich dabei ebenfalls um ein Breitspektrumanti- mykotikum mit guter Wirksamkeit gegen Candidaspezies und Aspergil- lusspezies [56]. Im Vergleich mit Fluconazol konnten Studien zeigen, dass Micafungin nicht nur effizient in der Behandlung ösophagealer Candida- besiedlung ist, sondern auch in der Prophylaxe invasiver Mykosen bei Pa- tienten mit hämatoonkologischen Erkrankungen. Hier zeigte sich, dass die Inzidenz von invasiven Candidämien und vor allem Aspergillosen deutlich effektiver reduziert wurde als bei der Behandlung mit Fluconazol [57].
Auch im Verhältnis zu liposomalen Amphotericin B zeigt Micafungin die gleiche antimykotische Wirkung bei deutlich weniger Nebenwirkungen [58]. Eine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz ist nicht erforderlich. Bei vorbestehenden Lebererkrankungen sollte ein Nutzen-Risikoprofil erstellt werden. Micafungin ist zu 99% an Plasmaproteinen gebunden, wird in der Leber metabolisiert und über den Stuhl ausgeschieden. Es besteht nur ein geringes Risiko für Cytochrom-P450-vermittelte Medikamenteninteraktio- nen. Neben Übelkeit, kommt es mit Durchfall und in seltenen Fällen auch einer Hyperbilirubinämie nur zu wenigen unerwünschten Arzneimittelwir- kungen [16].
Mit Anidulafungin wurde 2007 das dritte Echinocandin vor allem zur Be- handlung invasiver Candidiasis europaweit zugelassen. Dieses Echino- candin hat dasselbe Wirkspektrum wie Caspofungin und Micafungin, un- terscheidet sich von den beiden vor allem durch seine Pharmakokinetik und Pharmakodynamik. Die Halbwertszeit von Anidulafungin ist deutlich länger als die der anderen Echinocandine, das Verteilungsvolumen ist er- höht und der Abbau erfolgt unabhängig von Leberenzymen. Zusätzlich hat Anidulafungin ein noch geringeres Interaktionspotential und ist unabhän- gig von der Pharmakokinetik von Leber- und Nierenfunktion [60].
Vor allem im Vergleich zwischen Anidulafungin und dem gängigsten Anti- mykotikum in der Behandlung invasiver Candida-Infektionen, Fluconazol, konnte Anidulafungin nicht nur den Therapieerfolg verbessern, sondern auch das Letalitätsrisiko verringern [61].
Diskussion 33 __________________________________________________________________
4.2 Diskussion eigener Ergebnisse und Vergleich mit vorliegenden Stu- dien
Seit Einführung des Voriconazols, speziell der oralen Präparation, gibt es zunehmend Hinweise, dass bei der oralen Applikationsform nicht immer die erforderlichen, bzw. angestrebten Serumspiegel (> 1,0 µg/ml) erreicht werden [64,65,66]. Dies ist umso wichtiger, da zwischen Therapieerfolg und Serumspiegel eine Abhängigkeit zu bestehen scheint. In der Untersu- chung von Miyakis et. al. fand sich eine höhere Wahrscheinlichkeit zu ver- sterben wenn die Steady-state-Voriconazolspiegel ≤ 0.35 µg/ml betrugen.
Bei einem Plasmaspiegel von ≥ 2,2 µg/ml war die Therapie erfolgreich, was auch durch weitere Untersuchungen belegt werden konnte [14].
Unsere eigenen Ergebnisse spiegeln diese Ergebnisse weitestgehend wieder. Für uns war die Frage entscheidend, ob wir Voriconazol in dem Setting der Intensivtherapie bei Patienten nach einem abdominalchirurgi- schen Eingriff, in der oralen Darreichungsform als Suspension, über eine liegende Magen- oder Dünndarmsonde einsetzen können. Unsere Mess- ergebnisse haben gezeigt, dass die Variabilität erheblich war und dauer- hafte Spiegel im Bereich > 1,0 µg/ml selten erreicht wurden (3 Patienten von 10). Zu dem Zeitpunkt der Untersuchung lagen für dieses Patienten- kollektiv noch keinerlei Daten vor. Wir hätten, mit der dabei behafteten Unsicherheit, höchstens für die postoperativen Patienten der Abdominal- chirurgie die Daten aus den vorliegenden Studien extrapolieren können.
Auf Grund unserer eigenen Untersuchung können wir heute jedoch fest- stellen, dass sich Voriconazol in dieser Applikationsform und der gewähl- ten Dosierung bei diesem Kollektiv nicht zur sicheren Prophylaxe von Pilz- infektionen eignet [63].
Die Variabilität unserer Ergebnisse zeigt auch, dass die Voriconazol- Plasmaspiegel-Bestimmung in Analogie zur Itraconazolprophylaxe durch-
geführt werden sollte um Spiegel zu gewährleisten, die für eine effektive Prophylaxe Voraussetzung sind.
4.3 Ausblick in die Zukunft: Wie entwickelt sich die Pilztherapie weiter?
Dem klinisch tätigen Arzt bieten sich momentan eine Reihe von verschie- denen Medikamenten ganz unterschiedlicher Substanzklassen, um inva- sive Mykosen adäquat behandeln zu können. Die Behandlung invasiver Mykosen ist allerdings durch eine sehr aufwändige Diagnostik und ein ho- hes Nebenwirkungspotential der bestehenden Antimykotika erschwert [19]. Es gibt noch Problemfelder in der Therapie invasiver Mykosen, die es unumgänglich machen die Entwicklungsbemühungen voranzutreiben. Die Therapiemöglichkeiten bei den Zygomykosen, bei den c-AmB-resistenten Mykosen, bei multiresistenten Mykoseerregern und bei pharmakokinetisch und pharmakodynamisch schwierig zu behandelnden Mykosen gilt es in den nächsten Jahren zu verbessern. Die Resistenzentwicklung stellt noch kein zentrales Problem bei der Anwendung von Antimykotika dar. Die Re- sistenz-Ausbildung betrifft heute vorzugsweise Candidaspezies unter der Therapie mit Fluoconazol, dabei scheint es Kreuzresistenzen zu anderen Azolen, wie dem Voriconazol, zu geben (sogenannter Gruppeneffekt).
Bis Anfang der 1990er Jahre waren Resistenzentwicklungen bei Azolen nicht bekannt. Mit der Zunahme der Fluconazolverschreibung kam es vor allem bei HIV-infizierten Patienten in bis zu 20% der Fälle zu einer Fluco- nazolresistenz bei Candidaspezies [42], abhängig von Dauer, Dosis und Frequenz der Therapie. Mit der Einführung einer wirksamen antiviralen Therapie sind die Candidainfektionen und damit auch ihre Behandlung mit Antimykotika zurückgegangen.
Gegenwärtige Studien evaluieren die Kombinationstherapie vor allem im Bereich der Aspergillusinfektionen bei Patienten mit hämatoonkologischen Erkrankungen. Man erhofft sich, durch die Kombination von Antimykotika unterschiedlicher Wirkprinzipien (Angriffspunkt Zellwand/ Zellmembran) die Behandlungsergebnisse in diesem Bereich zu verbessern, da in dieser
Diskussion 35 __________________________________________________________________
Patientengruppe im Erkrankungsfall noch immer 40-60% der Patienten an
invasiven Aspergillosen versterben [62].
Im Jahre 2009 veröffentlichte Daten geben erste Hinweise darauf, dass sich mit der Kombination aus Anidulafungin und Voriconazol [50], als auch mit der Kombination aus Caspofungin und Posaconazol [30] die Behand- lungserfolge bei invasiven Aspergillose verbessern lassen.
5 Zusammenfassung
In der vorliegenden Arbeit wird gezeigt, dass in dem untersuchten Patien- tenkollektiv (Patienten nach abdominalchirurgischer Operation) die Plas- maspiegel des enteral verabreichten Voriconazols erheblich schwanken können. Sowohl für die antimykotische Therapie als auch für die prophy- laktische Gabe von enteral appliziertem Voriconazol sollten daher Plas- maspiegel kontrolliert werden.
In der vorliegenden Untersuchung wurden über sieben Tage jeweils die Talspiegel einmal täglich bestimmt. Am Tag 1 und Tag 4 wurden auch die AUC der Plasmaspiegel bestimmt. Die erforderliche minimale Hemmkon- zentration (MHK) von ≥ 1 µg/ml wurde nur bei drei von zehn Patienten er- reicht. Bei den übrigen Patienten lagen die Plasmaspiegel nicht im thera- peutisch wirksamen Bereich.
Wir kommen zu dem Ergebnis, dass bei dem Gebrauch von Voriconazol, unabhängig ob in der Therapie oder als Prophylaxe eingesetzt, stets eine Plasmaspiegelkontrolle des Wirkstoffes durchgeführt werden sollte. Dies stimmt mit der aktuellen Literatur und den aktuellen Kongressberichten überein
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Danksagung 47 __________________________________________________________________
7 Danksagung
Ich danke Herrn Prof. Dr. med. Ernst-Rüdiger Kuse für die Überlassung des Themas und der entgegengebrachten Unterstützung. Ich danke ihm für seine Geduld und dafür, dass er den Glauben an diese Arbeit nicht verloren hat.
Ebenso gilt mein Dank Herrn Dr. med. Wolfgang Knitsch und dem gesam- ten Team der Station 81, bestehend aus Intensivkrankenpflegekräften und Ärzten der Klink für Allgemein-, Visceral- und Transplantationschirurgie der Medizinischen Hochschule Hannover.
Mein besonderer Dank gilt Frau Dr. med. Müller, die mir bei der Erstellung der Statistik mit Rat und Tat zur Seite stand und Herrn Björn Schulz für seine aufopferungsvolle Unterstützung.
Weiterhin danke ich meiner Familie, die mich zu jeder Zeit unterstützt und zu keiner Zeit unter Druck gesetzt hat. Ihre Unterstützung und ihr Vertrau- en bildeten die Grundlage für mein Studium der Humanmedizin und zur Fertigstellung dieser Doktorarbeit.
8 Curriculum Vitae
Person
Name: Jochen Henkel
Geburtsdatum: 14. Juni 1980 Geburtsort: Ostfildern-Ruit Staatsangehörigkeit: deutsch
Familienstand: ledig
Wohnort: Hannover
Ausbildung
08/1986 – 06/1988 Grundschule Isernhagen KB 07/1988 – 07/1990 Grundschule Neuwarmbüchen 09/1990 – 07/1992 Orientierungsstufe Isernhagen NB 08/1992 – 07/1999 Gymnasium Isernhagen
08/1999 – 06/2000 Zivildienstleistender im Pflegedienst im Kran- kenhaus Großburgwedel
10/2000 Beginn des Studiums der Humanmedizin an der Medizinischen Hochschule Hannover 02/2002 – 03/2002 ärztliche Vorprüfung
03/2002 staatliche Prüfung zum Rettungssanitäter 07/2003 – 08/2003 Famulatur in der Medizinischen Abteilung des
Krankenhauses Großburgwedel
09/2003 Famulatur in der Anästhesiologie der Frauen- klinik des Krankenhauses Nordstadt
09/2004 – 10/2005 Famulatur in der Unfall- und Wiederherstel- lungschirurgie der Henriettenstiftung Hannover 03/2005 – 04/2005 Famulatur in der Allgemeinmedizinpraxis mei-
nes Vaters Dr. med. Falk Henkel