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Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Desoxypeganin zur Behandlung des Alkoholismus

Publicationnumber:^DE19906974 Publication date: ^2000-O8-31 Inventor:

Applicant:

Classification:

-international:

-European:

ASMUSSEN80DO<DE);HOFFMANNHANS-RAINER(DE);HILLETHOMAS(DE);OPITZKLAUS(DE)

LOHMANNTHERAPIE SYST LTS(DE)

A61K31/437;A61K31/505;A61P25K2;A61K31/4353; A61K31/505; A61P26/00;(IPC1-7):A61K31/505 A61K31/505

Applicationnumber: DE1999100697419990219 Prioritynumber(s): DE1999100697419990219

Also published

as:

fa WO0048600(A1)

m

^{EP1154776(A1)}

§

^{US6627631(B1)}

Is EP1154776(A0) tl EP1154776(B1)

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Reportadataerrorhere

AbstractorDE19906974

Desoxypeganine anditspharmaceutical^ acceptableacid addition saltscanbe usedinthetreatmentofalcoholism.Saidsubstancesareadministeredpreferablyina continuosandcontrolledmanner.Thepharmaceutical administrationform enablescontrolledrelease, e.g. fororal,transdermal or another routeofparenteral administration.

Datasuppliedfromtheesp@cenetdatabase-Worldwide

DE019906974

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1 of6

® bundeSrepublik ® Offenlegungsschrift

DEUTSCHLAND

Q£ jgg QQ 974 £ ^{^}

®

^Int.CI.7:

A 61 K 31/505

DEUTSCHES

PATENT- UND MARKENAMT

© Aktenzeichen:

(22)

Anmeldetag:

(§)

Offen

legungstag:

199

06974.3

19.

2.1999

31.

8.2000

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to o O

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LU Q

@ ^Anmelder: @

^Erfinder:

LTS LOHMANN Therapie-Systeme AG, 56626 Asrnussen, Bodo,

Dr.,

56170

Bendorf, DE;

Andernach, DE Hoffmann,

Hans-Rainer,Dr.,

56566 Neuwied,

DE;

Hille,

Thomas,

Dr.,

56567 Neuwied,

DE;Opitz, Klaus,Prof. Dr.med.,

48157 Munster, DE

(§)

Entgegenhaltungen:

Derwent 79-25213 B

[13];

Chem.Abstr. 105:17866w;

Die folgenden Angaben

^sind

den vom Anmelder

eingereichten

Unterlagen entnommen Prufungsantrag gem.

§

44 PatG

istgestellt

@ Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Desoxypeganin

zur

Behandlung des Alkoholismus

@ Desoxypeganin und

seine pharmazeutisch

annehmba-

ren Saureadditionssalze

konnen

zur

Behandlung

desAl- koholismus verwendet werden. Diese Substanzen war- den vorzugsweisein einer kontinuierlichen

und

kontrol- lierten

Weise

verabreicht. Die pharmazeutische Darrei-

chungsform

ermoglichteinekontrollierteFreisetzungfur z.B. orale,

transdermal

oderauf

anderem Wege

paren- teraleVerabreichung.

9)

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DE 199 06 974 A ¹

Beschreibung

Desoxypeganin undseinepharmazeutischannehmbarenSaureadditionssalzekonnenzurBehandlungdes Alkoholis-

mus

verwendetwerden.DieseSubstanzenwerdenvorzugsweisein einerkontinuierlichenundkontrolliertenWeisever- abreicht.Die pharmazeutische Darreichungsformermoglicht einekontrollierteFreisetzungfiirz.B.orale,transdermal oderaufanderem

Wege

parenterale Verabreichung.

DieErfindungbetrifftdie

Verwendung

vonDesoxypeganin sowieseinerpharmazeutischgeeigneten Saureadditions- salzezurBehandlungdesAlkoholismus.Diese Verbindungen werdenaus entsprechenden pharmazeutischen Formulie- rungen,diez.B.oral,transdermal oder anderweitigparenteralverabreichtwerden, aufkontinuierlicheundkontrollierte Weisefreigesetzt.

Insbesonderestelltdie vorliegende Erflndung pharmazeutischeFormulierungenzurVerfugung,diegeeignete Verbin- dungenzurBehandlungdesAlkoholismusin kontrollierterWeisefreisetzen.

Wahrend

der akuteEntzugbeiAlkoholabhangigen unddieBehandlungdes lebensgefahrlichen EntzugdelirsinSpezi- alabteilungen heute kein medizinischesProblem

mehr

darstellen,gibtesnoch

immer

keine befriedigendeBehandlung des chronischen Alkoholismus.

Etwa 80%

dertherapiertenAlkoholikerwerdeninnerhalb eines Jahresriickfallig.Sie be- diirfenderHilfedurcheinzuverlassigwirkendes undgutvertraglichesMittelgegendas

zum

RiickfallfiihrendeAlko- holverlangen.

Trotzdermit

dem

Problemdes chronischenAlkoholismus verbundenen menschlichen Probleme unddes

immensen

volkswirtschaftlichenSchadensstagniertdieInnovation dermedikamentosen Behandlungdes chronischen Alkoholis-

mus

weltweitund ganzbesondersinderBundesrepublikDeutschland.

Beiden Pharmaka,diezur

Bekampfung

derAlkoholwirkungenunddesAlkoholismuseingesetztwerden, miissen un- terschiedenwerden:

1. Emuchterungsmittel(Amethystika).

2. MittelzurBehandlungderlebensbedrohendenAlkoholvergiftung,z.B.Naloxon(Narcanti),Physostigmin.

3.

Pharmaka

zur Erleichterung des akuten Alkoholentzugs,z.B.Neuroleptika(Neurocil, Melleril),Piracetam, Clo- nidin,Carbamazepin, sowiedesEntzugsdelirs:Clomethiazol(Distraneurin).

4. Substanzen, diedenAlkoholabbauauf der Stufe desAcetaldehydsblockierenund dadurcheinekunstlicheAl- koholunvertraglichkeit erzcugen.

Disulfiram (Antabus), HauptvertreterdieserGruppe,istdasMedikament,das

am

haufigstenzurBehandlungder Al- koholkrankheiteingesetzt wird.AntabusistjedochkeinHeiimittel,dadieseund verwandte Substanzen wederdas Alkoholverlangenmindern nochdieUrsachenderErkrankungbeeinflussen.

5. Mittel,diedaszwanghafteAlkoholverlangen(das "craving")stillenundso

dem

Ruckfalligwerdendertherapier- ten Alkoholikervorbeugensollen. Insbesondere an diesen Mittelnbesteht eindringender Bedarf, einwirksames

Medikament

^{zurBehandlung}des chronischenAlkoholismusistjedochnochnichtgefunden worden.

KlinischeVersuchemit FenfluraminundBromocriptin sindnichtwiederholtundbestatigtworden.

DiegrossenHoffnungen,die

man

ⁱⁿdieLithiumtherapie des chronischenAlkoholismusgesetzthatte,habensichnicht erfullt.

40 DiebestenErfolge sindnochmitZimelidinerzieltworden,aberdieserSerotonin-Wiederaufnahmehemmer,derunter

dem Namen Normud

alsAntidepressivum

im

Handelwar,musste

wegen

schwerwiegender Nebenwirkungenzuriickge- zogen werden undstehtnicht

mehr

zurVerfugung.Galanthamin,einAlkaloid ausAmaryllidaceenwirdz.Zt.nochkli- nischgetestet.

Aufgabeder Erfindungistdaherdie BereitstellungeinesArzneistoffs,derdurchkontrollierte

Abgabe

auseiner oralen, 45 transdermalen oder anderweitig parenteralenFormuiierungeinewirksameundpraktischeBehandlungdesAlkoholismus

ermoglicht,

indem

erdas VerlangennachAlkoholmindert.

DieseAufgabewird erfindungsgemassgelostdurch eineFormuiierung undihre

Verwendung

zurBehandlungdes Al- koholismus,diedadurchgekennzeichnetist,dasssieeinewirksame

Menge

des WirkstoffsDesoxypeganin(1,2,3,9-Te- trahydropyrrolo[2,l-b]chinazolin) und/odereines seinerpharmazeutischvertraglichenSaureadditionssalzeenthalt.

50 Diese

Losung

ist

umso

uberraschenderalsdiepharmakologischen WirkungendesDesoxypeganinsinderehemaligen

UdSSR

zwarintensivuntersuchtwordensind,dieaufDesoxypeganinzuriickgehende

Wirkung

einerdesoxypeganinhal- tigenFormuiierung, das VerlangenAlkoholkrankernach Alkoholzu mindern, aberbisher nichtbeschriebenwurde.

Die

Gewinnung

desDesoxypeganinserfolgtdurchIsolierungaus der Steppenraute

(Peganum

harmala) oder durch Synthcse.

55 AufgrundseinerpharmakologischenEigenschaften gehortDesoxypeganinzur

Gruppe

derreversibelwirkendenCho- linesterasehemmstoffe.EsstehtinseinenWirkungen

dem

Physostigmin,

dem

Neostigminund

dem

Galanthaminnahe, besitztjedochauchspezifischeEigenschaften.Desoxypeganin

hemmt

nichtnurden

Abbau

vonAcetylcholin,

sondem

auchdenvonDopamin.

DieserVorteilwiegtseineetwasgeringere dosisbezogeneCholinesterasehemmwirkungauf. Desoxypeganinwarin 60 derehemaligen SowjetunionalsAntidotund ProphylaktikumbeiVergiftungcndurchorganischeThiophosphorsauree-

stervorgesehen.

Im

GegensatzzuNeostigminiiberwindetDesoxypeganindieBluthirnschranke

und

antagonisiertdiecerebraleWir- kungcholinergerGifte.

Dievorliegende ErfindungistaufFormulierungengerichtet,durchdieDesoxypeganinoder einesseinerpharmazeu- 65 tischannehmbarenSaureadditionssalzeaufkontinuierliche, kontrollierteWeise abgegebenwerden.

Arzneifonnen, die Wirkstoffekontrolliert freisetzen, sind

im

Stand derTechnikbekannt.DieVerabreichungpharma- zeutischwirksamer VerbindungenmittelssolchcrFormulierungen kannoral,transdermaloder anderweitigparenteraler- folgen.

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Die

im Rahmen

dervorliegendenErfindung geeignetenFormulierungenzur oralen Verabreichungwerdennachfol- gendbeschrieben.

In einer solehenFormulierungistderpharmazeutische Wirkstoffineinersemiperrneablen

Membran,

z.B. ausCellu- loseacetateingekapselt.

Mit

einem BohrerodereinemLaserwirdindasKapselmaterialeinwinziges

Loch

gebohrt.

Im

KorperdesPatienten,derbehandeltwird,wird durch das KapselmaterialWasserabsorbiert.

Der

pharmazeutische Wirk- 5 stoffwird durchosmotischen

Druck

indergewunschten,konstantenundkontrolliertenWeiseallmahlichdurchdie kleine Offnunggetrieben.SolcheSystemesindinden US-Patenten3,760,805, 3,760,806,3,764,984, 3,845,770, 3,916,899und 3,987,790 beschrieben. In diesenSystemen konnendiepharmazeutischen Wirkstoffeinfester

Form

oderabsorbiertan Ionenaustauscher-Harzevorliegen.

Ein anderesSystemzur oralen VerabreichunggemassdervorliegendenErfindungwirdvon Shethund Leeson

im US-

to Patent 4,137,300 beschrieben. Dieses Patent beschreibteineFormulierung,diecineWachsmatrixenthalt.DieWirkstoffe dervorliegendenErfindung werdenmittelsentsprechenderFormulierungen aufpassendeundgeeigneteWeiseverab- reicht.DiefestenWirkstoffekonneninLosungoderalsDispersion verabreichtwerden.

Das

Losungs-oder Dispersions-

medium

kannanorganischoder organischsein.GeeigneteLosungs-oderSuspensionsmedienfurDesoxypeganinsind

z.B.Wasser,SilikonoloderMineraloL 15

UnterSilikonolen sollendabeilinearpolymere DimethylsiloxaneundunterMineralolendieaus mineralischenRoh- stoffen(Erdol,Braun-undSteinkohlenteer,Holz, Torf)

gewonnenen

Destillationsprodukte, die

im

wesentlichen ausGe- mischenvongesattigtenKohlenwasserstoffen bestehen, verstanden werden.

Um

^die Verabreichung einerVerbindung mittelseinerFormulierungwie vorstehend beschrieben,zuermoglichen,

konnen

dem

Systemfoigende Zusatzstoffe zugefugtsein: 20

Antioxydantien, Synergisten,Stabilisatoren, Konservierungsmittel,

Geschmackskorrigentien, Farbemittel,

Losemittel,Losungsvermittler, 25

Tenside(Emulgatoren,Solubilisatoren,Benetzer,Entschaumer), Viskositats-undKonsistenzbeeinflusser,Gelbildner,

Resorptionsbeschleuniger, Adsorptionsmittei,

Feuchthaltemittel, 30

Gleitmittel(z.B.Fliessregulierungsmittel), Zerfalls-undLosungsbeeinflusser, Fullmittel (Streckmittel),

Peptisatoren,

Freisetzungsverzogerer. 35

DieseAufstellung erhebtkeinenAnspruchaufVollstandigkeit.VieleStoffe erfullen nichtnur eine Funktion,siesind dahermehrerender angefuhrten Hilfsstoffgruppen zuzuordnen.

So

findenz,B. StarkeartenalsFUUmittelbeiderTablet- ten-undPulverherstellungVerwendung.Siesindaber zugleichFliessregulierungsmittel,Adsorptionsmittei,Hydrogel- bildnerundViskositatserhoher.

DieinFrage

kommenden,

physiologischunbedenklichen Substanzen sind

dem Fachmann

bekannt. 40 IneinerFormulierungzur transdermalen Verabreichungvon Verbindungen gemassdervorliegenden Erfindungkann derpharmazeutische Wirkstoffin einerMatrixenthaltensein, vondererindergewunschtenallmahlichen,konstanten undkontrolliertenWeise abgegebenwird.DieDurchlassigkeitderMatrixbeider FreisetzungderVerbindungberuhtauf Diffusion.EinderartigesSystem^istin

dem

deutschen Patent

DE

33 15272beschrieben.DiesesSystembestehtauseiner undurchlassigenRiickschicht,einem damitverbundenen, besonders aufgebauteniibersattigtenWirkstoff-Reservoir aus 45 einerPolymermatrix,einermit

dem

Reservoirverbundenen,furdenWirkstoff durchlassigen Haftklebeschichtundeiner dieHaftklebeschichtabdeckenden,

zum

Gebrauchwieder ablosbaren Schutzschicht.

Auch

Systeme,inderdieReservoir- schichtsohoheEigenklebrigkeitaufweist,dasssicgleichzeitigdieHaftklebeschichtdarstellt,sindmoglich.

Wenn

der Wirkstoffdurch dieHautabsorbiertwird, erhaltderzuBehandelndeaufdieseWeiseeinenkontrollierten

und vorbestimmbarenZufluss des Wirkstoffes. 50

Andere geeignete transdermale Formulierungen sind in den US-Patenten 3,742,951, 3,797,494, 3,996,934 und 4,031,894 beschrieben.Diese Formulierungenbestehen grundsatzlich auseiner Riickschicht,dieeinederOberflachen darstellt,einer furdenWirkstoff durchlassigen Klebschicht,diedieandereOberflachedarstelltundletztlicheinem Re- servoir,dasdenWirkstoffzwischendenbeidendieOberflachen bildenden Schichtenenthalt.Alternativdazukannder WirkstoffauchineinerVielzahlvon Mikrokapselnenthaltensein,dieinnerhalbder durchlassigen Klebschichtverteilt 55 sind. In

jedem

Fallwirdder Wirkstoff aus

dem

Reservoiroderden Mikrokapseln durcheine

Membran

in diefiirden Wirkstoff durchlassige Klebschicht,die

im

Kontaktmit derHautoder

Mucosa

des zuBehandelndensteht,kontinuierlich abgegeben.

Im

Fallevon Mikrokapseln kanndasKapselmaterialauchals

Membran

wirken.

Formulierungen,diezur anderweitigen parenteralen Applikationvon DesoxypeganinundseinenSalzeninFrage

kom-

men,sind solche,die eineDepotwirkungdes Wirkstoffesgestatten. HierbeiwirddieFormulierungalsInjektionslosung 60 aufnicht-wassrigerGrundlageappliziert.Die moglichenLosungsmittelsind

dem Fachmann

bekannt.Als Beispieleseien dievegetabilischenOleerwahnt, die einzelne

Pharmakopoen

vorschreiben.Erdnussol, Olivenol,Mandelol, Sonnenblu- menol,Sojabohnenol und Sesamolstehen

im

Vordergrund. Rizinusolzeigtoftmals einebesonders gunstigeLoslichkeit fiirArzneimittel;danebensindauchOletierischenUrsprungsgeeignet.DieOlesind physiologischindifferentundgut vertraglich.Voraussetzunghierfurist,dasssiebesondersgereinigtsindundniedrigeSaure-undPeroxidzahlen aufwei- 65 sen.

Da

eine intravenose Applikation

wegen

derfehlenden Mischbarkeitmit

dem

Blutserumnichtmoglichistundzur Lungenemboliefuhren kann,istlediglich ihre

Anwendung

fiirintramuskulareund subkutaneInjektionspraparate

mog-

lich.OligeLosungen und Suspensionen^verbleibenrechtlange

am

Ort der Applikation(oft biszu1Monat) und gebendie

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Wirkstoffeprotrahiertfrei.

Die DosierungdesDesoxypeganinsoderseinerpharmazeutischannehmbarenSaureadditionssalze

muss

sohochsein, dass eine nachhaltige

Wirkung

erzieltwirdundbedarfeinerindividuellen Einstellung.

Der

WirkstofTgehalt derjetzigen Formulierungliegtvorzugsweisezwischen0,1und 90 Gew.-%,insbesonderebevorzugtzwischen5und 20

Gew-%,

be- 5 zogenauf dasGesamtgewichtderFormulierung.

DieErfindung wirddurchdas folgende Beispielerlautert:

Beispiel

Einflussvon Desoxypeganin-HClaufdenfreiwilligenAlkoholkonsum vongenetisch ethanol-praferentenRatten.

Vcrsuchstierewarenjeweils6 weibliche Ratten einesStammcs,der auf diefinnischeAA-Rattenlinie zuruckgeht.Die Tiere diesesInzuchtstammes bevorzugen

10%

AlkoholalsTrinkfliissigkeit,

wenn

ihnenreinesWasser danebenangebo- tenwird(freechoice).

DieTiere wurdeneinzeln inMakrolonkafigen

Typ

3 bei

23°C

RaumtemperaturundneunmaligemLuftwechsel pro Stundegehalten.

Nur

wahrend^derDunkelphase von20.00

Uhr

bis08.00

Uhr

standenihnen Trockenfuttergranulat(Al- tromin 1311;Mehl,

dem

Vitamine,Mineralstoffe,Aminosaurenund Spurenelementezugesetztsind;Hersteller:Altro-

min

Spezialfutterwerke

GmbH,

Lage),TrinkwasserundEthanollosung

(10%

v/v) inunbeschrankten

Mengen

zurVerfu- gung,undzwarinbesonderenGefassen,dieeineverlustloseFutterungbzw.Trankunggewahrleisten.Dieverbrauchten

Mengen

wurdengravimetrisch bestimmt,dieTrinkmengenautomatischundkontinuierlichmit Hilfevon zwolf

Wage-

zellen.Als

Mass

der Alkoholpraferenzdienteder jeweilige Anteil EthanollosunganderGesamttrinkmengeinProzent:

0%

bedeutet,dassnur Wasser, keineEthanollosung getrunken wurde,

100%

bedeutet,dassausschliesslichEthanollosung getrunken wurde.DiedurchschnittlicheAlkoholpraferenz der unbehandelten Vcrsuchstiere betrug

78%

bzw.83%.

DieErgebnisse sindinder folgenden Tabelle wiedergegeben:

25 Tabelle

EinflussvonDesoxypeganin-HClauf dasingestiveVerhaltenvonweiblichen ethanol-praferenten Ratten⁽ⁿ

=

6).Die wahrendder jeweils dreitagigen VorperiodeermitteltenWertesteheninrunden

KLammern

30

Dosis [mg/kg

oral]

15 30

Korpergewicht, KG

_[g]

215 ±6,2 213 ±4,9

i

35

Alkoholpraferenz _[%] (82,8 ±6,4) (77,8 ±4,3) 45,0 ±12,9** 51,7 ±6,4***

Alkoholkonsum, absolut (6,47 ± 0,43) (6,30 ± _0,34)

40

[g/kg.KG] 3,17 ±0,89** 3,71 ± 0,42

^***

Gesamttrinkmenge _(97,2 ±2.3) (100,9 ±1,9)

45

[g/kg KG] 89,8 ± 5,6 ns 90,6 ± 6,1 ns

j

Nahrungsaufnahme (55,2 ±1,3) (55,7 ±2,1)

[g/kg KG] 57,7 ± 2,6 ns 44,6 ± 7,6 ns

50

Student's t-Test fur gepaarte Werte

**

p ^{< 0,01} p < ^0,001

ns = nicht signifikant

Wie

dieTabellezeigt, lasstsichdurchVerabreichungvon Desoxypeganindas VerlangennachAlkoholbetrachtlichre- duzieren.Nahrungsaufnahme und Gesamttrinkmenge werdennicht signifikant verandert.

Patentanspriiche 65

1.

Verwendung

von Desoxypeganin und/odereinesseinerpharmazeutisch vertraglichen Saureadditionssalze zur HerstellungeinesArzneimittelszurBehandlungdes Alkoholismus.

2,

Verwendung

nach Anspruch1 fiireinetransdermal^oraleoderparenteraleApplikation.

55

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3.

Verwendung

nachAnspruch1oder2,wobeidas Arzneimittel0,1 bis90

Gew.-%,

vorzugsweise5bis20

Gew.-%

seinesGesamtgewichtesan WirkstoffsowieiiblicheZusatzstoffeenthalt.

4.

Verwendung

nacheinemderAnspriiche1bis3,wobeidas Arzneimittel eineDepotwirkungaufweist.

5.

Verwendung

nacheinemder Anspriiche1bis4,wobeider Wirkstoffin

Form

einer

Losung

oderalsDispersionin

einemanorganischenoder organischen

Medium

^vorliegt.

6. FormulierungzurBehandlungdesAlkoholismusfureinetransdermale,oraleoderparenteraleApplikation,ent-»

haltendDesoxypeganinund/oder cinesseinerpharmazeutischvertraglichenSaureadditionssalze.

7. Formulierung nachAnspruch 6,dadurchgekennzeichnet, dass der Wirkstoffin ein transdermales therapeuti- schesSystemeingebrachtist,enthaltend eineundurchlassigeRiickschicht,ein Wirkstoffreservoir,gegebenenfalls einerdie

Abgabe

des Wirkstoffs steuernden

Membran,

einerHaftklebeeinrichtung zur Befestigung desSystemsauf derHautundgegebenenfallseinervor derApplizierung desSystemsablosbaren Schutzschicht.

8. Verfahren zur HerstellungeinerFormulierungzurBehandlungdesAlkoholismus,dadurchgekennzeichnet, dass einewirksame

Menge

Desoxypeganinund/odereines seinerpharmazeutischvertraglichenSaureadditionssalzin fe- ster

Form

oderin

Losung

oder Dispersionineinemanorganischen oderorganischen

Medium

indieFormulierung eingebracht wird,wobeiublicheZusatzstoffezugesetztwerdenkonnen.

9. Verfahren zurBehandlungdes Alkoholismus,dadurchgekennzeichnet,daBDesoxypeganinund/odereinessei- nerpharmazeutischvertraglichenSaureadditionssalzeinkontrollierterundkontinuierlicherWeisean einenalkohol- abhangigenPatienten verabreicht wird.

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