Der kongenitale portosystemische Shunt beim Hund - Retrospektive Untersuchung zur Prävalenz, den
Risikofaktoren und der Genetik -
INAUGURAL – DISSERTATION zur Erlangung des Grades einer
Doktorin der Veterinärmedizin - Doctor medicinae veterinariae -
(Dr. med. vet.)
vorgelegt von Anna Hiller
Loslau
Hannover 2009
Wissenschaftliche Betreuung: Univ.-Prof. Dr. Ottmar Distl
Institut für Tierzucht und Vererbungsforschung
Univ.-Prof. Dr. Andrea Meyer-Lindenberg Klinik für Kleintiere
1. Gutachter: Univ.-Prof. Dr. Ottmar Distl
2. Gutachter: Univ.-Prof. Dr. Hagen Gasse
Tag der mündlichen Prüfung: 02.07.2009
Für meine Eltern
1 Einleitung 1
2 Der kongenitale portosystemische Shunt beim Hund – Eine Literaturübersicht und Fallstudie von 60 Hunden 3
Summary 4
Zusammenfassung 5
Einleitung 6
Formen des portosystemischen Shunts 7
Embryologie und Pathogenese 8
Symptome 9
Prävalenz des PSS und Genetik 10
Diagnose 12
Therapiemöglichkeiten 16
Material und Methoden 18
Ergebnisse 20
Diskussion 22
Schlussfolgerung 28
Literatur 29
Tabellen 1 - 6 37
3 Analyse von familiären Zusammenhängen des kongenitalen portosystemischen Shunts beim Hovawart 45 Summary 46
Zusammenfassung 46
Einleitung 47
Material und Methoden 48
Ergebnisse 51
Diskussion 53
Schlussfolgerung 54
4 Übergreifende Diskussion 71
5 Zusammenfassung 77
6 Summary 81
7 Anhang 85
Liste der Veröffentlichungen 91
Danksagung 92
Kapitel 1
Einleitung
1 Einleitung
Der kongenitale portosystemische Shunt (PSS) zählt zu den über 490 beim Hund beschrieben Erbkrankheiten (OMIA, Online Mendelian Inheritance in Animals;
http://omia.angis.org.au). Dieser wird vorwiegend, aber nicht ausschließlich, bei reinrassigen Hunden beobachtet. Angeborene Anomalien sind in der Hundewelpenpopulation weit verbreitet. Die Fallzahlen zum PSS sind dagegen allerdings gering und Informationen zu den betroffenen Hunden nur schwer zugänglich. In den letzten Jahren haben sich die diagnostischen Verfahren im Zusammenhang mit PSS kontinuierlich weiterentwickelt und an Invasivität verloren.
Der Fortschritt in der Etablierung neuer, verfeinerter OP-Techniken führte zu einer deutlichen Verbesserung der therapeutischen Möglichkeiten für von PSS betroffene Hunde. Die Prognosen für operierte Patienten sind gut. All das hat dazu beigetragen, dass der PSS zunehmend mehr erforscht wird. Verschiedene Rassen gelten heutzutage als prädisponiert. Bisher ist es nicht gelungen, die Erblichkeit des PSS zu entschlüsseln.
Zum Auftreten des PSS in den deutschen Hundepopulationen haben bisher nur wenige Untersuchungen stattgefunden. Daher soll in dieser Arbeit in zwei Kapiteln das Auftreten des PSS untersucht werden. Die erste Studie gibt zunächst eine Übersicht über die aktuelle Literatur. Weiterhin liefert sie einen Fallbericht von 60 an PSS erkrankten Hunden, die in der Klinik für Kleintiere der Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover vorgestellt wurden. Diese Patienten wurden hinsichtlich einer spezifischen Rassedisposition untersucht. Außerdem wurde ermittelt, welche Rolle Alter und Geschlecht des Hundes beim Auftreten eines intra- (IHS) oder extrahepatischen (EHS) Shunts spielen. Es wurde geprüft, ob mit Hilfe der Laborwerte des Blutes oder anhand der Symptomatik ein Schluss auf die Lokalisation des Shunts gezogen werden kann. In der zweiten Studie wurden familiäre Häufungen des PSS in prädisponierten Rassen mit Hilfe von Zuchtverbandinformationen erforscht. Des Weiteren wurden genetische Einflüsse, wie Inzucht und Verwandtschaft, am Auftreten des PSS beim Hund untersucht. Diese Daten sollten dazu beitragen, Aufschlüsse über den zugrunde liegenden Erbgang zu erlangen.
Kapitel 2
Der kongenitale portosystemische Shunt beim Hund
- Eine Literaturübersicht und Fallstudie von 60 Hunden
Hiller, Anna1,2, Stock, Kathrin Friederike1, Distl, Ottmar1, Meyer-Lindenberg, Andrea2
1Institut für Tierzucht und Vererbungsforschung
2Klinik für Kleintiere der Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover
2 Der kongenitale portosystemische Shunt beim Hund – Eine Literaturübersicht und Fallstudie von 60 Hunden
Congenital portosystemic shunt of the dog – A review of literature and case report of 60 dogs
Summary
The aim of the present retrospective study was to provide an overview over breed dispositions for congenital portosystemic shunts (PSS) in the dog in the catchment area of Small Animal Clinic of the University of Veterinary Medicine Hannover, to evaluate predispositions of size, age and sex of the dog on the incidence of intra- (IHS) and extra-hepatic shunts (EHS) and to determine differences between clinical signs and laboratory findings in relation to the shunt location. Literature on classification, pathogenesis, clinical aspects, diagnosis and therapy of PSS and on presumed genetic influences on its prevalences in different dog breeds was reviewed. Own investigations were based on the medical records of 60 dogs for which unambiguous diagnosis of intra- or extra-hepatic PSS was made in the clinic between end of 1994 and beginning of 2007. Information referred to 9 mongrels and 51 pure-bred dogs of 25 different breeds, 13 of which were represented by more than one dog. Relative overrepresentation among the PSS patients was determined for several breeds with presumed PSS disposition, including Yorkshire Terrier, Wirehaired German Dachshund, Miniature Schnauzer, Golden Retriever and Irish Wolfhound. Together with West Highland White Terrier, Bernese Mountain Dog and Hovawart, these breeds made up 50 percent of the data, and 85 percent of the PSS cases referred to pure-bred dogs. Differences between shunt locations were investigated by multiple analysis of variance. Probability of IHS was found to decrease with presentation age (P = 0.04) and to be significantly lower in dogs of small breeds than in dogs of medium or large breeds (P < 0.01). Blood parameters and clinical signs differed little between IHS and EHS. Blood values of ammonia, bile
acids, alkaline phosphatase, alanin aminotransferase and glutamat dehydrogenase were increased in dogs with IHS and EHS. Blood values of alkaline phosphatase and total bilirubin were significantly higher or tended to be higher (P ≤ 0.05) and blood values of potassium tended to be lower (P = 0.07) in dogs with IHS than in dogs with EHS. Neurologic symptoms of different kind were shown by 67 percent of the dogs.
Differences between IHS and EHS were determined for faintness (P = 0.02) and amaurosis (P = 0.06), being more likely to be seen in dogs with IHS than in dogs with EHS. It was concluded that none of the analyzed parameters allowed clear distinction between IHS and EHS. Breed differences wit regard to shunt location may indicate different genetic background of PSS in small and medium to large dog breeds.
Zusammenfassung
Das Ziel der retrospektiven Studie war es, im Einzugsbereich der Klinik für Kleintiere der Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover einen Überblick über die Rassedispositionen für den kongenitalen portosystemischen Shunt (PSS) beim Hund zu ermitteln, Prädispositionen von Größe, Alter und Geschlecht der Hunde für das Auftreten von intra- (IHS) und extrahepatischen Shunts (EHS) zu evaluieren und Unterschiede zwischen Symptomen und Laborwerten in Abhängigkeit von der Shuntlokalisation zu bestimmen. Daneben wurde eine Literaturübersicht bezüglich der Klassifikation, Pathogenese, klinischer Symptome, Diagnose und Therapie des PSS erstellt, die auch mutmaßliche genetische Einflüsse auf die Prävalenz bei verschiedenen Hunderassen beinhaltet. Die eigenen Untersuchungen basierten auf den Krankenakten von 60 Hunden, bei denen in der Klinik zwischen Ende 1994 und Anfang 2007 ein PSS mit eindeutig intra- oder extrahepatischer Lokalisation diagnostiziert wurde. Insgesamt waren 25 verschiedene Hunderassen vertreten, von denen 13 durch mehr als einen Hund repräsentiert wurden. Eine relative Überrepräsentation unter den Patienten mit PSS wurde für verschiedene Rassen mit vermuteter Disposition ermittelt, darunter Yorkshire Terrier, Rauhaardackel, Zwergschnauzer, Golden Retriever und Irischer Wolfshund. Zusammen mit West Highland White Terrier, Berner Sennenhund und Hovawart stellten diese Rassen 50 Prozent der in dieser Studie berücksichtigten PSS-Fälle, die insgesamt zu 85
Prozent auf reinrassige Hunde zurückzuführen waren. Unterschiede bezüglich der Shuntlokalisation wurden mittels multipler Varianzanalysen untersucht. Die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten eines IHS nahm mit zunehmendem Vorstellungsalter ab (P = 0,04) und war für Hunde kleiner Rassen signifikant geringer als für Hunde mittelgroßer oder großer Rassen (P < 0,01). Im Hinblick auf Blutparameter und Symptome waren kaum Unterschiede zwischen IHS und EHS festzustellen. Bei beiden Formen kam es zur Erhöhung der Blutkonzentrationen für Ammoniak, Gallensäuren, Alkalische Phosphatase, Alanin-Aminotransferase und Glutamat-Dehydrogenase. Bei Hunden mit IHS waren die Blutwerte für Alkalische Phosphatase und Gesamtbilirubin signifikant oder tendenziell höher (P ≤ 0.05) und die Blutwerte für Kalium waren tendenziell niedriger (P = 0.07) als bei Hunden mit EHS. Neurologische Symptome unterschiedlicher Art zeigten 67 Prozent der Hunde.
Unterschiede zwischen IHS und EHS ergaben sich hinsichtlich Mattigkeit / Schwäche (P = 0,02) und Amaurose (P = 0,06), welche bei Hunden mit IHS häufiger zu beobachten waren als bei Hunden mit EHS. Die Ergebnisse dieser Studie lassen den Schluss zu, dass keiner der analysierten Parameter eine deutliche Unterscheidung zwischen IHS und EHS erlaubt. Rasseunterschiede im Hinblick auf die Shuntlokalisation könnten einen Hinweis auf einen unterschiedlichen genetischen Hintergrund für PSS bei kleinen und mittelgroßen bis großen Rassen geben.
Einleitung
Bereits Ende der vierziger Jahre des vergangenen Jahrhunderts wurde der portosystemische Shunt zum ersten Mal als vaskuläre, anatomische Anomalie des Hundes beschrieben (Hickmann et al., 1949). Seitdem wurde ihm zunehmend mehr Bedeutung beigemessen (Martin, 1993). Die beim kongenitalen portosystemischen Shunt (PSS) auftretende Missbildung der Gefäßarchitektur der Leber führt dazu, dass das Blut aus den Baucheingeweiden unter Umgehung der Leber direkt in den systemischen Blutkreislauf gelangen kann (Faverzani et al., 2003). Hierbei kann die Lokalisation der missgebildeten Gefäße sehr stark variieren.
Das Ziel der vorliegenden Studie war es, einen Überblick über die Rasseverteilung von PSS-Fällen beim Hund im Einzugsbereich der Klinik zu bekommen sowie eine Auswertung bezüglich möglicher Zusammenhänge zwischen Größe, Alter, Geschlecht, klinischen Symptomen und veränderten Blutwerten einerseits und der Lokalisation der Shunts andererseits vorzunehmen. Daneben sollte eine Übersicht über Vorkommen, Symptome, Diagnose und Therapie des PSS anhand der aktuellen Literatur gegeben werden.
Literaturübersicht
Formen des portosystemischen Shunts
Der PSS kann entweder extrahepatisch oder intrahepatisch lokalisiert sein (Payne et al., 1990). Bei einem extrahepatischen Shunt (EHS) können verschiedene Gefäße anastomosieren: Vena portae mit Vena cava caudalis (portocavaler Shunt), Vena portae mit Vena azygos dextra (Azygos-Shunt), Vena gastrica sinistra mit Vena cava caudalis, Vena lienalis mit Vena cava caudalis, Vena gastrica sinistra, Vena mesenterica cranialis/caudalis oder Vena gastroduodenalis mit Vena cava caudalis (Fossum, 2002).
Bei den intrahepatischen Shunts (IHS) unterscheidet man linksseitige, zentrale und rechtsseitige Shunts (Payne et al., 1990; Lamb und White, 1998; White et al., 1998).
Linksseitige IHS befinden sich in den linken (lateralen und medialen) Leberlappen und münden in die linke Vena hepatica, die dann in die Vena cava caudalis eintritt (Rothuizen et al., 1982; Breznock et al., 1983). Diese Shunts haben eine einheitliche Morphologie und werden als persistierender Ductus venosus bezeichnet (Lamb und White, 1998). Rechtsseitige IHS verlaufen innerhalb des rechten lateralen Leberlappens oder im Processus caudatus des Lobus caudatus (Lamb und White, 1998; White et al., 1998) und anastomosieren direkt mit der Vena cava caudalis (Rothuizen et al., 1982; White et al., 1998). Die zentralen IHS sind innerhalb des rechten medialen Leberlappens oder des Lobus quadratus lokalisiert und münden ebenfalls in die Vena cava caudalis (Lamb und White, 1998; White et al., 1998). Die hepatische mikrovaskuläre Dysplasie (MHD) ist charakterisiert durch kleine
die eine fehlerhafte Kommunikation zwischen dem portalen und systemischen Blutfluss möglich ist (Schermerhorn et al., 1996). Des Weiteren ist die intrahepatisch gelegene arteriovenöse Fistel als Kurzschluss zwischen dem arteriellen Gefäßsystem der Leber und der Vena portae beschrieben (Center und Magne, 1990).
Von den singulären kongenitalen Shunts sind die multiplen erworbenen Shunts abzugrenzen. Letztere werden durch kleine extrahepatische Gefäße repräsentiert, die eine normale, in der Regel nicht-funktionale Verbindung zwischen den Nebenflüssen der Pfortader und den systemischen Venen darstellen (Payne et al., 1990). Ein dauerhaft erhöhter portaler Druck öffnet diese Gefäße und gestattet dem Pfortaderblut den Zugang zu den systemischen Venen (Fossum, 2002).
Embryologie und Pathogenese
Die Venen der Bauchhöhle entwickeln sich aus den Nabel-, Dottersack- und kaudalen Kardinalvenen (Payne et al., 1990). Bei der Ausgestaltung des Leberparenchyms kommt es in der embryonalen Entwicklung zu einer starken Gefäßeinsprossung, so dass sich aus den Dottersackvenen, Venae vitellinae, ein dichtes, für die Funktion der Leber entscheidendes, kapillares Maschenwerk ausprägt (Schnorr, 1999), welches die Grundlage für das Netz der Lebersinusoide bildet. Die Pfortader und ihre Zuflüsse entwickeln sich aus den Dottersack- und den Nabelvenen (Payne et al., 1990), wobei zwischen zuführenden (afferenten) und abführenden (efferenten) Dottersackvenen unterschieden wird. Aus der rechten Vena afferens und der Vena intestinalis entsteht unter deren Verbindung die Vena portae;
die linke Vena afferens und die linke Vena efferens bilden sich zurück; die rechte Vena efferens wird zur Vena hepatica (Schnorr, 1999). Von großer Bedeutung sind die Nabelvenen, die auch mit den Leberkapillaren kommunizieren. Während die rechte Nabelvene obliteriert, anastomosiert die linke Nabelvene mit der rechten Vena afferens, aus der später die Vena portae hervorgeht, so dass die Leber von Plazentarblut durchströmt wird (Schnorr, 1999). Funktionelle Kurzschlüsse zwischen dem vitellinen und kardinalen venösen System werden als EHS bezeichnet (Payne et al., 1990)
In der weiteren Entwicklung entsteht der Ductus venosus, welcher eine Anastomose zwischen der linken Nabelvene und der Vena cava caudalis darstellt. Auf diese Weise wird Leber umgangen, so dass das mit Sauerstoff angereicherte Blut aus der Plazenta direkt zum Herzen fließen kann (Lohse und Suter, 1977). Der Ductus venosus atrophiert und schließt sich normalerweise vollständig zwischen dem zweiten und sechsten Tag nach der Geburt (Oliveira et al., 1979). Dies wird durch die aktive Kontraktion eines Sphinkters am Ursprung des Ductus venosus initiiert, wobei vermutlich eine erhöhte Aktivität von Thromboxan A2 und eine herabgesetzte Aktivität von Prostaglandin E2 in der neonatalen Phase eine Rolle spielen (Adebago et al., 1985). Es wird vermutet, dass es nicht nur Variationen bezüglich des Schlussgrades, sondern auch bezüglich der Schlussgeschwindigkeit gibt (Meyer et al., 1995). Der Verlauf des Ductus venosus ist bei neugeborenen Welpen einheitlich (Burton und White, 1999, White und Burton, 2000). Er entspringt aus dem linken Pfortaderast und verläuft weiter durch den Lobus hepatis sinister und den Processus papillaris des Lobus caudatus, bevor das Blut über eine Dilatation in die Vena cava caudalis fließt.
Diese Dilatation entsteht bei dem Zusammenfluss von Ductus venosus, linker Lebervene und der linken Vena phrenica (Burton und White, 1999; White und Burton, 2000). Dem IHS liegt häufig ein persistierender Ductus venosus zugrunde (Payne et al., 1990).
Symptome
Bei gesunden Hunden erhält die Leber 70-80% ihres Blutflusses und 50% ihres Sauerstoffs aus dem portalen Blut (Payne et al., 1990). Hunde mit einem PSS haben jedoch einen annähernd um die Hälfte reduzierten hepatischen Blutfluss (Restrepo und Warren, 1962). Wenn das portale Blut in Folge eines PSS die Leber umgeht, erreichen nicht nur verschiedene potente Giftstoffe den systemischen Kreislauf (Sherding, 1979), sondern es werden der Leber auch wichtige hepatotrophe Substanzen, z.B. Insulin und Glukagon, vorenthalten (Starzl et al., 1976). Aufgrund des Mangels an hepatotrophen Substanzen und Sauerstoff kommt es zu einer mangelhaften Leberzellentwicklung und -funktion (Mathews und Bunch, 2001).
Häufig zeigen die an PSS erkrankten Hunde unspezifische Symptome, wie mangelnde körperliche Entwicklung, Gewichtsverlust und Wachstumsstörungen (Center und Magne, 1990; Bahr 2006). Neben gastrointestinalen Krankheitserscheinungen und Funktionsstörungen des Harnapparats können spezifischere Anzeichen, wie zentralnervöse Symptome, die als Hepatoenzephales Syndrom (HES) bezeichnet werden und bei bis zu 90 % der betroffenen Hunde beobachtet werden (Rutgers, 1993; Bahr, 2006), auftreten. Das HES wird durch die Belastung des ZNS mit aus dem Darm resorbierten Toxinen, z.B. Ammoniak, Bakterientoxinen und Endotoxinen, die unter physiologischen Bedingungen in der Leber abgebaut würden, hervorgerufen (Mathews und Bunch, 2001). Die klinischen Anzeichen können durch unterschiedliche Faktoren, z.B. die Futteraufnahme, beeinflusst werden und rezidivierend auftreten (Suter, 1989). Die Schwere und der Zeitpunkt des Auftretens der Symptome stehen in direkter Relation zur Perfusion der Leber mit portalem Blut (Rallis et al., 1991).
Prävalenz des PSS und Genetik
Bezüglich ihrer Lokalisation kann bei den angeborenen Shunts ein Zusammenhang zwischen der Größe bzw. dem Körpergewicht des Hundes festgestellt werden: ein EHS wird häufiger bei kleineren, leichteren Hunden, ein IHS häufiger bei größeren, schwereren Hunden diagnostiziert (Bostwick und Twedt, 1995; Hunt, 2004; Tobias und Rohrbach, 2003).
In der zugänglichen Literatur finden sich in Fallberichten mit mehr als 20 betroffenen Hunden unterschiedliche Angaben zu der Häufigkeit des Auftretens der einzelnen Shunttypen. Unabhängig von der Rasseverteilung wurde häufig ein Verhältnis von extra- zu intrahepatischen Shunts von 2 zu 1 ermittelt (White et al., 2003; Hunt, 2004;
Kummeling et al., 2004). In anderen Studien waren EHS hingegen deutlich überrepräsentiert (Hunt et al., 2004), nahezu gleich häufig (Niles et al., 2001) oder sogar seltener als IHS (Watson und Herrtage, 1998).
Das Geschlechterverhältnis ist beim PSS weitgehend ausgeglichen (D'Anjou et al., 2004; Hunt, 2004; Hunt et al., 2004; Kummeling et al., 2004, 2003; Tobias und Rohrbach, 2003). Nur vereinzelt finden sich Berichte mit einem höheren Anteil
betroffener Rüden (Bahr, 2006; Niles et al., 2001) bzw. Hündinnen (Faverzani et al., 2003; Winkler et al., 2003).
Während noch zu Beginn der achtziger Jahre weder der Hinweis auf eine erbliche Genese noch auf eine Rassedisposition bestand (Rothuizen et al., 1982), wird heute allgemein von einem häufigeren PSS-Vorkommen bei Rassehunden als bei Mischlingshunden ausgegangen (Hunt et al., 2004; Kummeling et al., 2004; Tobias und Rohrbach, 2003; Winkler et al., 2003). Neben dem Yorkshire Terrier (Tobias und Rohrbach, 2003) und dem Irischen Wolfshund (Meyer et al., 1995) sind unter anderem Malteser und Australian Cattle Dogs (Hunt, 2004; Tisdall et al., 1994) prädisponiert für einen PSS. Auffällig ist, dass der Yorkshire Terrier nicht nur in Amerika eine häufig unter den PSS-Patienten anzutreffende Rasse darstellt, sondern auch in den PSS-Statistiken anderer Länder auftaucht (Watson und Herrtage, 1998;
Tobias und Rohrbach, 2003; White et al., 2003; D'Anjou et al., 2004; Kummeling et al., 2004; Bahr, 2006). Tabelle 1 gibt einen Überblick über das Vorkommen und das regionale Auftreten von PSS bei Rassehunden nach Literaturangaben.
In diesem Zusammenhang wird die Erblichkeit des PSS zunehmend häufiger diskutiert (Hunt, 2004; Meyer et al., 1991; Meyer et al., 1995; Tisdall et al., 1994;
Tobias, 2003; Tobias und Rohrbach, 2003; Ubbink et al., 1998a,b; van Straten et al., 2005), bisher wurde jedoch noch kein Erbgang nachgewiesen. Van Straten et al.
(2005) vermuten einen autosomalen Erbgang mit einer komplexen Art der Vererbung.
Für die Rasse der Yorkshire Terrier ergibt eine amerikanische Untersuchung eine fast 36-fach erhöhte Wahrscheinlichkeit der Diagnose eines PSS, wobei der Inzuchtkoeffizient bei den erkrankten Tieren annähernd doppelt so hoch war wie bei gesunden Hunden (Tobias, 2003). Allerdings können in einer Pedigreeanalyse beim Yorkshire Terrier keine gemeinsamen Vorfahren, welche signifikant für die Gruppe der betroffenen Hunde wären, gefunden werden, und ein Zuchtversuch mit zwei an einem portosystemischen Shunt leidenden Yorkshire Terriern ergab zwei gesunde Welpen (Tobias, 2003).
Niederländischen Studien zufolge ist für den PSS beim Irischen Wolfshund ebenfalls von einer genetischen Ursache auszugehen (Meyer et al., 1995; Ubbink et al.,
1998a,b). Der Irish Kennel Club rät mittlerweile allen Wolfshund-Züchtern, ihre Welpen im Alter von acht Wochen einem Screening-Test in Form von Messung der Ammoniakgehalte im Plasma zu unterziehen (Connery et al., 2002). Bei der hepatischen mikrovaskulären Dysplasie, einer anderen Anomalie des portalen Gefäßsystems, ergaben sich für die Cairn Terrier Hinweise auf einen genetischen Hintergrund (Schermerhorn et al., 1996).
Diagnose
Die meisten der von PSS betroffenen Hunde werden im Alter von unter einem Jahr dem Tierarzt vorgestellt (Fossum, 2002; Bahr, 2006). Die jüngsten Hunde kommen schon mit zwei Monaten wegen Krankheitssymptomen zur Vorstellung, wobei regelmäßig auch Hunde mittleren Alters sowie sehr alte Hunde bis zu zehn Jahren vorgestellt werden (Hunt et al., 2000; Kummeling et al., 2004; Niles et al., 2001;
Tobias und Rohrbach, 2003; White et al., 2003; Winkler et al., 2003; Worley und Holt, 2008). Hunde mit IHS werden für gewöhnlich früher auffällig (Center und Magne, 1990; Boswick und Twedt, 1995). Hunde, die im Alter von zwei Jahren oder älter vorgestellt werden, zeigen deutlich weniger Symptome als Hunde, die jünger als ein Jahr sind (Lawrence et al., 1992).
Hinweise auf das Vorliegen eines EHS oder IHS geben neben den klinischen Symptomen Veränderungen der Laborwerte des Blutes. Einen wichtigen Hinweis liefern die bei den meisten Patienten erhöhten NH3-Werte (D'Anjou et al., 2004;
White et al., 1998; Worley und Holt, 2008). Bei Hunden, bei denen die NH3-Werte nicht auffällig erhöht sind, kann eine verminderte NH3-Clearance nachgewiesen werden (Tisdall et al., 1994). In ihrer Untersuchung gelangen Gerritzen-Bruning et al.
(2006) zu dem Ergebnis, dass die Bestimmung der präprandialen NH3- Konzentrationen eine Sensitivität von 100% bei der Erkennung eines PSS ergibt.
Winkler et al. (2003) sind der Auffassung, dass ein PSS trotz physiologischer NH3- Konzentrationen nicht ausgeschlossen werden kann. Früher wurde zur Unterstützung der Diagnose bei unklaren Fällen der Ammoniak-Toleranz-Test (ATT) eingesetzt, der nach rektaler oder oraler Gabe von Ammoniumchlorid zu einem deutlichen Anstieg des Ammoniakgehaltes im Blut führt (Breznock, 1979; Maddison,
1988). Bei der Bewertung der NH3-Konzentration muss beim Irischen Wolfshund berücksichtigt werden, dass gesunde Vertreter dieser Rasse bis zu einem Alter von ca. drei Monaten oft einen höheren Ammoniakspiegel haben als andere gesunde Hunde diesen Alters (Meyer et al., 1995; Meyer et al., 1996). Diese vorübergehende metabolische Hyperammonämie verläuft ohne Symptome, normalisiert sich ab einem Alter von 13 Wochen und ist bei erwachsenen Hunden nicht mehr vorhanden (Meyer et al., 1996). Als Ursache wird ein Enzymdefekt vermutet (Zandvliet und Rothuizen, 2007). Während Meyer et al. (1995) einen präprandialen Wert von mehr als 150 µmol/l als strenges Indiz für PSS beim Irischen Wolfshund sehen, halten Kerr und van Doorn (1999) sowohl die Bestimmung der prä- als auch der postprandialen NH3- Werte bei dieser Rasse für kein geeignetes diagnostisches Mittel. Bei Cairn Terriern beschreiben van Straten et al. (2005) die Bestimmung der präprandialen NH3-Werte als eine hoch sensitive (100%) und spezifische (89%) diagnostische Methode, wobei ein Maximalwert von 150 µmol/l zugrunde gelegt wird. Tisdall et al. (1995) sehen eine präprandiale Hyperammonämie bei Maltesern (> 160 µmol/l) und Australian Cattle Dogs (> 171 µmol/l) als aussagekräftigen Hinweis auf einen PSS.
Einen weiteren entscheidenden Hinweis auf einen EHS oder IHS liefern deutlich erhöhte präprandiale und postprandiale Gallensäure (GS)-Konzentrationen (D'Anjou et al., 2004; Niles et al., 2001; White et al., 1998; Winkler et al., 2003; Worley und Holt, 2008), wobei das Ausmaß der Erhöhung unterschiedlich sein kann (Tisdall et al., 1994). Tisdall et al. (1995) konnten allerdings auch bei gesunden Hunden der Rasse Malteser, im Vergleich zu Mischlingen, einen erhöhten postprandialen GS- Wert nachweisen. Zuverlässige Ergebnisse liefert die Bestimmung der GS im Serum zunächst nach zwölfstündigem Fasten und dann zwei Stunden nach der Fütterung (Fossum, 2002). Während Gerritzen-Bruning et al. (2006) eine signifikant niedrigere Sensitivität bei der Bestimmung der präprandialen GS für das Erkennen eines PSS als bei der Bestimmung der präprandialen NH3-Werten ermitteln, beschreibt Winkler et al. (2003) die prä- und postprandiale Untersuchung der GS im Serum als eine sensitivere Methode bei der Erkennung eines Shunts. Letztere wird als geeignetes Screening bei jungen Irischen Wolfshunden angesehen (Kerr und van Doorn, 1999).
Eine Weiterentwicklung der einfachen GS-Bestimmung ist die Bestimmung der GS
nach Applikation von Cholezystokinin, wodurch die endo- und exogenen Einflüsse, die mit der Futteraufnahme und deren Verwertung in Zusammenhang stehen, umgangen werden (Bridger et al., 2008).
Weiterhin können Veränderungen des roten Blutbildes und der biochemischen Serum-, Plasma- und Urinuntersuchungsergebnisse Hinweise auf das Vorliegen eines PSS geben. Verschiedene Autoren berichten über unterschiedlich stark erhöhte Werte für Alanin-Aminotransferase (ALT) und / oder Alkalische Phosphatase (AP) (White et al., 1998; Niles et al., 2001; D'Anjou et al., 2004; Worley und Holt, 2008). Bostwick und Twedt (1995) können um das 16-fach erhöhte AP-Werte nachweisen, wobei die Werte bei Hunden mit IHS deutlich höher sind als bei den Patienten mit EHS. Erniedrigte Werte für Gesamteiweiß (White et al., 1998; Niles et al., 2001), Albumin (White et al., 1998; Niles et al., 2001; Worley und Holt, 2008), Harnstoff (White et al., 1998; Niles et al., 2001; Worley und Holt, 2008) und Cholesterin (Tisdall et al., 1994; Niles et al., 2001) sind ebenso beschrieben wie eine Hypoglobulinämie (Center und Magne, 1990; Niles et al., 2001). Weitere im Zusammenhang mit einem PSS mögliche Veränderungen im Blut umfassen eine Hypoglykämie (Bostwick und Twedt, 1995; Worley und Holt, 2008), eine leichte Hypernatriämie, Hypokaliämie und Hyperchlorämie (Center und Magne, 1990), eine Leukozytose (Niles et al., 2001; Worley und Holt, 2008), eine leichte Anämie (White et al., 1998; Niles et al., 2001; Worley und Holt, 2008) und Gerinnungsstörungen, welche sich in Form einer verlängerten partiellen Thromboplastinzeit (PTT) zeigt (Niles et al., 2001). Der auf Grund des PSS gestörte Leberstoffwechsel führt dazu, dass Ammoniak nicht in eine ausscheidungsfähige Form umgewandelt werden kann und deshalb im Harn in Form von Ammoniumbiuratkristallen ausgefällt wird.
Mögliche Folgen sind Hämaturie, Pyurie, Proteinurie und Urolithiasis (Fossum, 2002).
Die bildgebenden Verfahren dienen ebenfalls der Diagnostik eines PSS und können in Abhängigkeit vom verwendeten Verfahren auch für die Planung des chirurgischen Vorgehens eingesetzt werden (Lamb, 1998). Bei der röntgenologischen Untersuchung des Abdomens im latero-lateralen Strahlengang ist nahezu regelmäßig eine kleine Leber erkennbar, und in einigen Fällen liegen vergrößerte
Nieren vor (Rutgers, 1993; Tisdall et al., 1994). Die Ultraschalluntersuchung stellt ein nicht invasives Verfahren für die direkte Diagnose des PSS dar, für das eine Sensitivität von 81-95% und eine Spezifität von 67-100% zu ermitteln war (Holt et al., 1995; Lamb, 1996; Winkler et al., 2003). Für den Hund wird eine Diagnosesicherheit von 94% angegeben (Lamb, 1996), wobei IHS hiermit sicherer identifiziert werden können als EHS (Holt et al., 1995; Lamb, 1996; D'Anjou et al., 2004). Neben der direkten Visualisierung des Shuntgefäßes geben verschiedene Befunde wie veränderte Durchflussgeschwindigkeiten des portalen Blutes, Schwankungen des portalen Blutflusses, Turbulenzen in der Vena cava caudalis, der Befund einer kleinen Leber sowie die fehlende Sichtbarkeit der portalen Lebergefäße einen Hinweis auf das Vorliegen eines PSS (Holt et al., 1995; Lamb, 1996). Als weitere Möglichkeit der Diagnose bzw. des Ausschlusses eines PSS wird die Szintigraphie eingesetzt (Koblik et al., 1990; Daniel et al., 1991). Dem Patienten wird dazu von rektal ein Radionukleotid eingegeben (Sodium Pertechnetate Technetium 99m), welches von der Darmmukosa absorbiert, in den venösen, portalen Kreislauf aufgenommen und kranial in Richtung Leber transportiert wird (Fossum, 2002). Bei gesunden Hunden erreicht das Isotop zuerst die Leber, bevor es zum Herzen weiter fließt. Bei Hunden mit einem PSS erreicht das Isotop zuerst das Herz oder ist gleichzeitig im Herzen und in der Leber messbar (Daniel et al., 1991; Bernhardt et al., 1996). Alternativ wird beschrieben, dass das Radionukleotid unter Ultraschallkontrolle direkt in eine Milzvene injiziert werden kann (Meyer et al., 1994).
Ein Vergleich zwischen der Applikation von Nukleotiden in die Milzvene und der rektalen Verabreichung ergibt eine Spezifität und Sensivität von 100% sowie eine reduzierte Menge des zu verabreichenden Radionukleotids für die Milzvenenapplikation (Sura et al., 2007). Die Szintigraphie erlaubt nur eine Aussage über das Vorliegen oder über die Abwesenheit eines PSS, die genaue Lokalisation kann auf diese Art jedoch nicht dargestellt werden (Koblik et al., 1990; Daniel et al., 1991). Es sind jedoch Kenntnisse im Strahlenschutz für den besonderen Umgang mit den Radionukleotiden und den damit behandelten Patienten erforderlich, was einen Nachteil bei der Anwendung dieser Methode darstellt (Mathews und Bunch, 2001).
Als weiteres geeignetes bildgebendes Verfahren kommt die Computertomographie (CT) zum Einsatz (Frank et al., 2003). Die Untersuchung stellt für den Patienten ein nicht invasives Verfahren dar, ist aber im Gegensatz zur Ultraschalluntersuchung mit der Notwendigkeit der Vollnarkose verbunden. Die helikale CT wird mit einer Angiographie kombiniert, wobei das Röntgenkontrastmittel während der CT entweder über die Vena saphena lateralis (Thompson et al., 2003) oder die Vena cephalica (Frank et al., 2003) als Bolus verabreicht und so der Gefäßverlauf im Abdomen dargestellt wird.
Eine intraoperative Darstellung des Shuntgefäßes kann auch im Rahmen einer Angiographie als direkte Portographie durch die Applikation eines Kontrastmittels über eine Mesenterialvene erfolgen (Moon, 1990). Auch eine Milzportographie, bei der das Kontrastmittel in den Milzhilus appliziert wird, kann zur Darstellung des PSS durchgeführt werden (Moon, 1990). Die Milzportographie ist wenig invasiv, birgt aber die Gefahr intraabdominaler Blutungen und stellt nur den Bereich des portalen Systems kranial der Vena lienalis dar (Rutgers, 1993). Bei der indirekten Portographie wird das Kontrastmittel über die Arteria mesenterica cranialis appliziert, wobei der Zugang über die freipräparierte Arteria femoralis dextra erfolgt (Grevel et al., 1987). Weiterhin beschreiben Orima et al. (1994) eine transvenöse, retrograde Angiographie, bei der sie das Kontrastmittel direkt in die Vena cava caudalis injizieren.
Therapiemöglichkeiten
Die konservative Therapie ist nur dazu geeignet, die Symptome des HES zu mildern, und zielt im Wesentlichen darauf ab, den Ammoniakgehalt im Blut zu senken und den gestörten Aminosäurenhaushalt günstig zu beeinflussen (Taboada, 1990;
Faverzani, et al., 2003). Mit dem Einsatz von oralen Antibiotika, wie beispielsweise Mtronidazol, kann die enterale, Urease bildende Bakterienflora reduziert werden, die für die Entstehung von NH3 aus Harnstoff verantwortlich ist (Taboada und Dimski, 1995; Watson und Herrtage, 1998). Zusätzlich sollten betroffene Tiere diätetischen Maßnahmen unterzogen werden, wobei eine moderate Proteinversorgung (Watson und Herrtage, 1998; Meyer et al., 1999) und die Fütterung leicht verdaulicher
Kohlenhydrate zur Deckung des Energiebedarfs angezeigt ist (Taboada, 1990).
Durch Laktulose, ein synthetisches Disaccharid, lässt sich über Änderung des pH- Wertes im Darm die Absorption von Ammoniak verringern. Außerdem verkürzt sich die Passagezeit der Faeces, so dass weniger Zeit zu Resorption schädlicher Stoffe bleibt (Taboada, 1990).
Ein chirurgischer Eingriff ist bei der Therapie eines PSS das Mittel der Wahl (Faverzani et al., 2003). Kommt es während der Operation zu einer portalen Hypertension, so ist ein schrittweiser Verschluss des Shuntgefäßes durchzuführen (Vogt et al., 1996; Youmans und Hunt, 1998). Die mit einer Laparotomie verbundene komplette bzw. partielle Ligatur mit Seide wird sowohl beim EHS (Hunt und Hughes, 1999; Murphy et al., 2001; Hurn und Edwards, 2003) als auch beim IHS (Swalec und Smeak, 1990; White at al., 1998) durchgeführt. Zum schrittweisen Verschluss eines Shuntgefäßes stehen, ebenfalls mit einer Laparotomie verbunden, alternativ das Cellophan Banding (CB) und der Ameroid Constrictor (AC) zur Verfügung. Das CB besteht aus pflanzlicher Zellulose, wobei der Gefäßverschluss durch die entzündungsfördernde Wirkung des Implantats angetrieben wird (Youmans und Hunt, 1999). Diese Methode wird sowohl bei EHS (Hunt et al., 2004; Frankel et al., 2006; Landon et al., 2008) als auch bei IHS (Hunt et al., 2004) angewendet. Der AC ist ein Stahlzylinder, der mit hygroskopischem, komprimiertem Kasein ausgekleidet ist, welches durch sein Anschwellen das Lumen des Shuntgefäßes kontinuierlich verkleinert (Vogt et al., 1996). Diese Technik kommt beim EHS (Murphy et al., 2001;
Hurn und Edwards, 2003; Mehl et al., 2005) und IHS (Kyles et al., 2002; Bright et al., 2006) zur Anwendung. Eine weitere Möglichkeit zum Verschluss eines Shuntgefäßes ist die transvenöse Coil Embolization. Dabei wird eine Spirale mit Drakonfäden unter Durchleuchtung des Patienten über die Vena jugularis externa in das zu verschließende Gefäß eingeführt, wobei sich der EHS oder IHS durch eine fortschreitende Thrombosierung verschliesst (Léveillé et al., 2003; Bussadori et al., 2008).
Eigene Untersuchungen Material und Methoden
In die vorliegende retrospektive Studie wurden alle Patienten einbezogen, die aufgrund eines bestätigten PSS in der Klinik für Kleintiere der Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover zwischen November 1994 und Februar 2007 vorgestellt wurden. Für die Erhebung der Patientendaten, der Anamnese, der klinischen Symptome und der Laboruntersuchung des Blutes und des Harns standen die Krankenakten und die Eintragungen im klinikeigenen Patientenverwaltungssystem (ANIDATA, Comitas Software GmbH, Leipzig) zur Verfügung. Für die Unterscheidung von intra- und extrahepatischen Shunts wurden die Ergebnisse von Röntgen- und Ultraschalluntersuchungen, Szintigraphie, CT, Angiographie und / oder Laparotomie zugrunde gelegt.
Für die statistischen Auswertungen wurden Rasse, Alter, Geschlecht und Gewicht der Hunde berücksichtigt, sowie die Form und Lokalisation des Shunts und sämtliche zu Vorbericht und Eingangsuntersuchung vorliegenden Informationen erfasst.
Weiterhin wurden die zum Zeitpunkt der Erstvorstellung in der Klinik für Kleintiere bestimmten Werte der Parameter des Blutbildes, klinische Chemie sowie das Vorliegen einer Kristallurie oder Urolithiasis erfasst. Besonderes Augenmerk galt der prä- und in einigen Fällen postprandialen Ammoniak-Konzentration im Blut sowie der Gallensäure-Konzentration im Serum. Die klinischen Symptome wurden für die Auswertungen in Symptomgruppen zusammengefasst. Zusätzlich wurde unterschieden zwischen Hunden mit und ohne neurologische Symptome, wobei folgende Symptome als Anzeichen für eine neurologische Affektion angesehen wurden: Wesensveränderungen, Aggressivität, Übererregbarkeit, Dysphagie, Allotriophagie, Apathie / Depression, Somnolenz / Lethargie, Stupor, Koma, Ataxie, Parese, neurologische Ausfälle im Bereich der Kopfnerven, Tremor, Kopfpressen / Eckedrängen, Opisthotonus, Kopfschiefhaltung, Amaurose, Taubheit, Manegebewegungen / Drangwandern, Hypermetrie, Krämpfe / Anfälle, motorische Unruhe und Desorientierung.
Der mögliche Zusammenhang zwischen den erfassten Faktoren Geschlecht, Alter und Größe und dem Auftreten intra- bzw. extrahepatischer Shunts bzw. den für die
mit PSS vorgestellten Hunde dokumentierten Symptomen und Blutwerten wurde mittels multipler Varianzanalyse untersucht, wobei nur diejenigen Symptome Berücksichtigung fanden, die mit einer Gesamthäufigkeit von mehr als 5% auftraten.
Als 0/1-Merkmale ausgewertet wurden das Auftreten eines intrahepatischen Shunts (1 = intrahepatischer Shunt, 0 = extrahepatischer Shunt) sowie die laut Krankenakte aufgetretenen Symptome Gewichtsverlust / Kachexie, Inappetenz / Anorexie, Vomitus, Diarrhoe, Salivation, Polyurie / Polydipsie, Kristallurie / Urolithiasis, Aszites, Wachstumsverzögerung, Schwäche, / Mattigkeit, Wesensveränderungen, Apathie / Depression, Koma, Ataxie, neurologische Ausfälle im Bereich der Kopfnerven, Kopfpressen / Eckedrängen, Amaurose, Manegebewegungen / Drangwandern, Krämpfe / Anfälle, motorische Unruhe und Desorientierung. Zum Einsatz kam hierbei die Prozedur GENMOD (Generalized Linear Model) des Software-Paketes SAS (Statistical Analysis System), Version 9.2 (SAS Institute Inc., Cary, NC, 2008) unter Verwendung einer binomialen Verteilungsfunktion und einer Probit-Linkfunktion. Die Auswertung der präoperativen Werte des Blutbildes und der klinischen Chemie erfolgte mit der Prozedur GLM (General Linear Model) von SAS.
Für die Untersuchung größenabhängiger Unterschiede im Auftreten intra- und extrahepatischer Shunts wurde in Analogie zu Hunt (2004) eine Einteilung der Hunde anhand von Rasse und rassetypischen Körpermaßen bzw. bei Mischlingen anhand des zu erwartenden Körpergewichts des ausgewachsenen Hundes vorgenommen.
Unterschieden wurde zwischen kleinen Hunden (Beagle, Bulldogge, Cairn Terrier, Jack Russell Terrier, Malteser, Mops, Pon, Teckel, West Highland White Terrier, Yorkshire Terrier, Zwergschnauzer; Mischlinge mit einem Körpergewicht von weniger als 10 kg im Alter von über 12 Monaten bzw. einem Körpergewicht von weniger als 5 kg im Alter von bis zu 6 Monaten) und mittelgroßen bis großen Hunden (Berner Sennenhund, Bobtail, Collie, Deutsch Kurzhaar, Deutscher Schäferhund, Elo, Epagneul, Golden Retriever, Hovawart, Irischer Wolfshund, Labrador Retriever, Neufundländer, Schnauzer; über 12 Monte alte Mischlinge mit einem Körpergewicht von mehr als 10 kg). Im Modell für das Auftreten intrahepatischer Shunts wurden das Geschlecht des Hundes (männlich, weiblich) sowie die Größenklasse (klein, mittelgroß / groß) als fixe Faktoren und das Vorstellungsalter in Monaten als lineare
Kovariable berücksichtigt. Da keine signifikanten Unterschiede zwischen dem Auftreten intra- bzw. extrahepatischer Shunts bei Rüden und Hündinnen festzustellen waren, blieb der Geschlechtseffekt in den Varianzanalysen für Symptome und Blutwerte unberücksichtigt. Als fixe Effekte gingen hier der Shunttyp (intrahepatisch, extrahepatisch) und die Größenklasse, als lineare Kovariable das Vorstellungsalter in Monaten innerhalb Shunttyp ein.
Modell für das Auftreten eines intrahepatischen portosystemischen Shunts:
yiklm = μ + b alteri + SEXk + GROESSEl + eiklm
Modell für Symptome und Blutwerte bei Hunden mit portosystemischem Shunt:
yijlm = μ + b alteri (TYPj) + TYPj + GROESSEl + eijlm
mit yi...m = Merkmalsausprägung, μ = Modellkonstante, alteri = Vorstellungsalter in Monaten als lineare Kovariable mit Regressionsfaktor b, SEXk = fixer Effekt des Geschlechts (k = 1-2), GROESSEl = fixer Effekt der Größenklasse (l = 1-2), TYPj = fixer Effekt des Shunttyps (j = 1-2) und ei...m = zufälliger Restfehler.
Ergebnisse
Insgesamt konnten 60 Hunde mit einem PSS in die Arbeit einbezogen werden. Es handelte sich dabei um 34 (56,7%) männliche und 26 (43,3%) weibliche Tiere. Das Alter schwankte zwischen 2,5 und 44,0 Monaten. Der Großteil der Patienten (86,7%) wurde im Alter von unter 24 Monaten vorgestellt. Der Altersdurchschnitt aller Hunde lag zum Zeitpunkt der Erstuntersuchung bei 11 Monaten. Unter den 22 Hunden mit IHS war das Geschlechterverhältnis mit 10 Rüden (45,5%) und 12 Hündinnen (54,5%) ausgeglichener als bei den 38 Hunden mit EHS, die von 24 Rüden (63,2%) und 14 Hündinnen (36,8%) gestellt wurden. In der Varianzanalyse war jedoch für das Geschlecht kein signifikanter Einfluss auf das Auftreten eines intra- bzw.
extrahepatischen Shunts festzustellen (Tabelle 2). Hunde mit einem EHS wurden im Mittel im Alter von 13 Monaten (2,5 bis 44,0 Monate) vorgestellt, während das mittlere Vorstellungsalter bei Hunden mit einem IHS sieben Monate (2,5 bis 32,4 Monate) betrug. Mit steigendem Vorstellungsalter sank die Wahrscheinlichkeit des Vorliegens eines intrahepatischen Shunts (P < 0,05). Die Differenzierung nach der
Größe der Hunde ergab, dass die IHS-Patienten zu 77% durch Vertreter mittelgroßer bis großer Rassen gestellt wurden. Bei kleinen Hunden war dementsprechend die Wahrscheinlichkeit, dass ein IHS vorlag, signifikant geringer als bei mittelgroßen bis großen Hunden (P < 0,01).
Insgesamt waren 25 verschiedene Hunderassen mit mindestens einem Hund vertreten. Hinzu kamen neun Mischlingshunde. Bei 13 Rassen war mehr als ein Hund erkrankt. Tabelle 3 gibt einen Überblick über die Rasseverteilung innerhalb der eigenen Untersuchung im Vergleich zu den insgesamt in diesem Zeitraum in der Klinik für Kleintiere vorgestellten Hunden. Zu den am häufigsten mit PSS vorgestellten Rassen zählten Yorkshire Terrier mit sieben Hunden, gefolgt vom Berner Sennenhund mit vier Hunden. Golden Retriever, Hovawart, Irischer Wolfshund, Rauhaarteckel, West Highland White Terrier und Zwergschnauzer waren mit jeweils drei Hunden vertreten.
Insgesamt zeigten 67% der betroffenen Hunde neurologische Symptome.
Hinsichtlich der im Zusammenhang mit PSS genannten Symptome war für je einen Hund das Auftreten von Dysphagie, Polyphagie, Mundgeruch, Hämaturie, Fieber, Fellveränderungen, Kopfschiefhaltung, Opisthotonus, Agressivität, Tremor und Hypermetrie dokumentiert. Vokalisation war für zwei Hunde, Hecheln, Abdominalschmerz, Somnolenz / Lethargie und Parese waren für je drei Hunde vermerkt. Unter den für mindestens vier der Hunde dokumentierten und demgemäß in die Varianzanalyse einbezogenen Symptomen war nur eines, für das ein Schätzwert von annähernd 0,50 ermittelt wurde (Tabelle 4). Mit dem Auftreten von Kristallurie / Urolithiasis ist demnach im Mittel bei fast der Hälfte der mit EHS vorgestellten Hunde zu rechnen. Ein signifikanter Unterschied zwischen den Shuntlokalisationen ergab sich hinsichtlich Schwäche / Mattigkeit, welche mit höherer Wahrscheinlichkeit bei Hunden mit IHS als bei Hunden mit EHS auftrat (P < 0,05).
Eine höhere Wahrscheinlichkeit des Auftretens im Zusammenhang mit IHS als mit EHS deutete sich ferner für Amaurose an (P = 0.06). Umgekehrt ergaben sich aus der Verteilung der genannten Symptome Hinweise darauf, dass mit Krämpfen / Anfällen, motorischer Unruhe und Desorientierung eher bei Hunden mit EHS als bei Hunden mit IHS zu rechnen ist.
Die Ergebnisse der Varianzanalyse für die Werte der klinischen Chemie und des Blutbildes sind den Tabellen 5 und 6 zu entnehmen. Unter den 60 Hunden mit IHS oder EHS war keiner, dessen GS-Werte und dessen prä- und postprandiale NH3- Werte im Referenzbereich lagen. Die Varianzanalyse ergab zusätzlich, dass beim PSS unabhängig von der Shuntlokalisation auch bei der ALT, der GlDH und der AP mit erhöhten Werten zu rechnen ist. Ein signifikanter Unterschied zwischen den Shunttypen war lediglich in Bezug auf die AP zu ermitteln, deren Werte bei IHS signifikant stärker erhöht waren (P < 0,05). Bei Hunden mit IHS waren zudem tendenziell höhere Gesamt-Bilirubin-Werte festzustellen als bei Hunden mit EHS (P <
0,10). Unabhängig von der Shuntlokalisation lagen die Blut-Elektrolyte Natrium und Kalium bei einem Großteil der Hunde im Referenzbereich, wobei Hunde mit IHS jedoch tendenziell niedrigere Kalium-Werte hatten als Hunde mit EHS (P = 0,07). Die Blutwerte ließen insgesamt keinerlei signifikante Unterschiede zwischen Hunden mit IHS und EHS erkennen. Den Ergebnissen der Varianzanalyse zufolge ist bei Hunden mit PSS unabhängig von der Shuntlokalisation eine Leukozytose und eine Erniedrigung von Hämoglobin- und Hämatokrit-Werten wahrscheinlich.
Diskussion
In der vorliegenden Studie wurden die Daten von 60 Hunden, die an einem PSS erkrankt waren und deshalb in der Klinik für Kleintiere der Stiftung Tierärztliche Hannover vorgestellt wurden, erfasst. Es wurde eine Auswertung bezüglich möglicher Zusammenhänge zwischen Alter, Geschlecht, klinischen Symptomen und veränderten Blutwerten einerseits und der Lokalisation des Shunts andererseits vorgenommen und die Rasseverteilung im Hinblick auf mögliche Rassedispositionen ausgewertet.
Das Geschlechterverhältnis beim PSS war in der vorliegenden Untersuchung recht ausgeglichen und stimmt mit den Angaben aus der Literatur weitgehend überein (D'Anjou et al., 2004; Hunt, 2004; Hunt et al., 2004; Kummeling et al., 2004; Tobias und Rohrbach, 2003). In der Varianzanalyse war für das Geschlecht ebenfalls kein signifikanter Einfluss in Bezug auf das Auftreten eines intra- oder extrahepatischen Shunts festzustellen. Auch in der Literatur wird weder für den IHS noch für den EHS
von einer Geschlechtsdisposition berichtet (Burton und White, 1999; Bostwick und Twedt, 1995; Krotschek et al., 2007; Murphy et al., 2001; van Straten et al., 2005).
Somit kann anhand der vorliegenden Untersuchung bestätigt werden, dass keine geschlechtsgebundene Disposition für einen PSS vorliegt.
Das Alter der 60 einbezogenen Patienten mit PSS dieser Studie betrug unabhängig vom Zeitpunkt der Erstvorstellung im Mittel knapp ein Jahr und lag bei fast 90% der Hunde unter zwei Jahren. Insgesamt variierte das Diagnosealter jedoch mit einer Spanne von 2,5 bis zu 44 Monaten erheblich. Dies stimmt mit Angaben aus der Literatur überein, die auch von einer vergleichbaren Zeitspanne berichten (Kummeling et al., 2004; Niles et al., 2001; Tobias und Rohrbach, 2003; White et al., 2003; Winkler et al., 2003). Aufgeschlüsselt nach der Lokalisation des Shunts lag das Alter zum Zeitpunkt der Diagnose bei Hunden mit EHS in der eigenen Untersuchung bei durchschnittlich 13 Monaten, was auch in der Literatur beschrieben wird (Mehl et al., 2005). Bei den Hunden mit IHS war das Alter mit sieben Monaten deutlich niedriger und mit steigendem Vorstellungsalter sank die Wahrscheinlichkeit des Vorliegens eines IHS. Wie auch in der Literatur beschrieben, werden Hunde mit einem IHS häufig früher beim Tierarzt vorstellig (Center und Magne, 1990; Bostwick und Twedt, 1995). Der Zeitpunkt des Auftretens der Symptome und deren Schwere stehen in Abhängigkeit zur Ausdehnung des noch vorhandenen Portalkreislaufs (Grevel et al., 1987, Rallis et al., 1991). In der Untersuchung von Grevel et al. (1987) ist der Portalkreislauf umso besser darstellbar, je älter die betroffenen Hunde sind.
Das entspricht insofern der Aussage von Lawrence et al. (1992), als dass Patienten im Alter von über zwei Jahren deutlich weniger Symptome zeigen. Da beim IHS die Leber in manchen Fällen noch teilweise Pfortaderblut erhält, müsste eigentlich davon ausgegangen werden, dass Hunde mit einem IHS, die einen stärker ausgeprägten portalen Kreislauf aufweisen, somit erst später vorstellig würden. Dies widerspräche den Ergebnissen der vorliegenden Untersuchung und der Literatur. Offenbar können nicht nur endogene Faktoren wie Größe und Lokalisation des Shunts (Bostwick und Twedt, 1995) sondern auch exogene Faktoren wie etwa die Art des verabreichten Futters (Suter, 1989) dazu führen, dass die Symptome variieren, die Anomalie lange
unbemerkt bleibt und die Vorstellung der Hunde nicht generell bereits im Welpenalter erfolgt.
In der vorliegenden Untersuchung wurden 38 extrahepatische und 22 intrahepatische Shunts diagnostiziert. Das ermittelte Verhältnis von knapp 2 zu 1 entspricht zum großen Teil den Angaben aus der Literatur (Bostwick und Twedt, 1995; White et al., 2003; Hunt et al., 2004; Kummeling et al., 2004).
Verschiedene Studien konnten einen Zusammenhang zwischen der Größe bzw. dem Körpergewicht des Hundes und der Art des Shunts feststellen. In der Literatur wird beschrieben, dass EHS eher bei kleineren, leichteren Hunden, IHS eher bei größeren, schwereren Hunden auftreten (Bostwick und Twedt, 1995; Hunt, 2004).
Übereinstimmend wurde in der eigenen Untersuchung ermittelt, dass bei kleinen Hunden die Wahrscheinlichkeit, dass ein IHS vorlag, signifikant geringer war als bei mittelgroßen bis großen Hunden. In der Studie von Winkler et al. (2003) beträgt der Prozentsatz von großen Hunden mit einem EHS sogar 71% im Gegensatz zu den von uns ermittelten 34%. Ähnlich mit unseren Ergebnissen dokumentieren einige Autoren (Bostwick und Twedt, 1995; D'Anjou et al.; 2004; Mehl et al., 2005) Golden Retriever und / oder Labrador Retriever mit EHS. Bei allen in der vorliegenden Untersuchung von PSS betroffenen Irischen Wolfshunden wurde ein IHS diagnostiziert, was den in der Literatur über diese Rasse zu findenden Angaben entspricht (Watson und Herrtage, 1998; White und Burton, 2000; White et al., 1998).
Die vorliegende Studie bestätigt, dass der kongenitale portosystemische Shunt bei einer Vielzahl von Rassen auftritt. Der Literatur zufolge sind jedoch verschiedene Rassen als für einen PSS prädisponiert anzusehen (Tabelle 1). Von den auch in der vorliegenden Studie mehr als einmal vertretenen Rassen sind dies Yorkshire Terrier, Malteser, Zwergschnauzer, Golden Retriever, Labrador Retriever und Irischer Wolfshund (Bostwick und Twedt, 1995; D'Anjou et al., 2004; Holt et al., 1995; Hunt, 2004; Hunt et al., 2004; Kummeling et al., 2004; Tobias und Rohrbach, 2003; Winkler et al., 2003). Interessanter Weise sind andere, in der Literatur als prädisponiert geltende Rassen, wie Australian Cattledog, Shih Tzu und Zwergpudel (Center und Magne, 1990; Holt et al., 1995; Hunt, 2004; Hunt et al., 2004; Tisdall et al., 1994;
Tobias und Rohrbach, 2003; Winkler et al., 2003) in der vorliegenden Studie gar
nicht vertreten. Auch andere Rassen, die ebenfalls als häufig von PSS betroffen sind, wie Cairn Terrier und Mops (Bostwick und Twedt, 1995; D'Anjou et al., 2004;
Kummeling et al., 2004; van Straten et al., 2005; Winkler et al., 2003) waren in dieser Arbeit nur mit je einem Fall vertreten. Dagegen machten Berner Sennenhund, West Highland White Terrier und der Hovawart zusammen in der vorliegenden Untersuchung einen großen Teil der Hunde mit PSS aus, die sich in der Literatur meist nur als Einzelfälle wieder finden (Center und Magne, 1990; Watson und Herrtage; 1998; Tobias und Rohrbach, 2003). Lediglich White et al. (2003) berichten von einer größeren Anzahl betroffener West Highland White Terrier. Nur zwei deutsche Studien berichten von mehreren betroffenen Rauhaarteckeln (Grevel et al., 1987; Bahr 2006), die in der vorliegenden Arbeit mit drei Hunden vertreten waren.
Die Unterschiede im Auftreten des PSS bei verschiedenen Rassen sind jedoch nicht ungewöhnlich, da auch in den Literaturdarstellungen prädisponierte Rassen von Land zu Land variieren. Neben der Rassezugehörigkeit spielt die Zugehörigkeit zu einer bestimmten Population eine entscheidende Rolle. Selbst wenn verwandtschaftliche Verhältnisse zwischen zwei räumlich getrennten Populationen vorhanden sind, heißt das nicht, dass die Hunde gleich häufig betroffen sein müssen (Tisdall et al., 1994). Rassehunde scheinen häufiger betroffen zu sein als Mischlinge, und bestimmte Rassen erkranken häufiger (Tobias und Rohrbach, 2003). Die Ergebnisse der eigenen Untersuchung bestätigen diese Verteilung. Urfer et al.
(2007) fordern in der Schweiz aus ethischen und tierschützerischen Gründen ein offenes Gesundheitsregister in Kombination mit der Bewertung der Zuchtmerkmale, um so eine Berücksichtigung von Gesundheitsaspekten in der Zucht von Hunden zu ermöglichen.
Da die Auswertung der Symptome zumindest teilweise auf der Grundlage der in der Krankenakte vermerkten Angaben der Besitzer erfolgte, sollte berücksichtigt werden, dass die Besitzer die Symptome möglicherweise mit unterschiedlicher Sensibilität wahrnehmen, so dass die Vorberichte der Besitzer nicht unbedingt den tatsächlichen Verlauf der Erkrankung wiedergeben müssen. Im Wesentlichen gleichen die in der eigenen Studie erhobenen Symptome jedoch den in der Literatur beschriebenen (Bahr, 2006). Dabei überwogen bei den Hunden mit EHS Kristallurie / Urolithiasis,
Apathie / Depression, Ataxie und Vomitus und bei den Hunden mit IHS Amaurose, Schwäche / Mattigkeit und Gewichtsverlust / Kachexie. In der vorliegenden Studie zeigten weniger Hunde (67%) neurologische Symptome als in anderen Untersuchungen (Rutgers et al., 1993: 90%; Bahr, 2006: 84%). Die Differenzierung nach der Lokalisation des Shunts ließ jedoch kaum Unterschiede zwischen IHS und EHS erkennen. Unterschiede zwischen den Shunttypen ergaben sich hinsichtlich Schwäche / Mattigkeit und Amaurose, welche jeweils mit höherer Wahrscheinlichkeit bei Hunden mit IHS auftraten als bei Hunden mit EHS. Symptome wie Krämpfe, motorische Unruhe und Desorientierung kamen bei den Hunden der eigenen Untersuchung insgesamt nur selten vor, traten tendenziell aber häufiger bei Hunden mit EHS als bei Hunden mit IHS auf. In einer anderen vergleichenden Studie waren keinerlei Unterschiede in der Symptomatik in Abhängigkeit von der Lokalisation des Shunts zu ermitteln (n = 52, Bostwick und Twedt, 1995).
In Bezug auf Veränderungen der Laborwerte des Blutes weisen die Hunde der eigenen Untersuchung unabhängig von der Shuntlokalisation übereinstimmend mit der zugänglichen Literatur erhöhte NH3-Konzentrationen und erhöhte GS-Werte auf (White et al., 1998; D'Anjou et al., 2004; Worley und Holt, 2008). Die Werte der Leberparameter ALT und AP waren bei den Patienten der eigenen Untersuchung ebenfalls unabhängig von der Shuntlokalisation erhöht, was auch in der Literatur beschrieben wird (White et al., 1998; Niles et al., 2001; D'Anjou et al., 2004; Worley und Holt, 2008). Bostwick und Twedt (1995) ermittelten für Hunde mit EHS signifikant niedrigere Schätzwerte für AP als für Hunde mit IHS (P < 0,05). Dies konnte anhand der vorliegenden Untersuchung bestätigt werden. Eine Erhöhung der Werte für GlDH scheint in dem Zusammenhang mit einem PSS möglich, da die Werte bei einer Leberzellschädigung ansteigen. In der Literatur wurde allerdings kein Hinweis auf eine erhöhte GlDH-Aktivität, die den Ergebnissen der vorliegenden Studie zufolge unabhängig von der Shuntlokalisation bei einem PSS wahrscheinlich ist, gefunden.
Weiterhin konnten in der eigenen Untersuchung bei einem großen Teil der Hunde mit PSS und insbesondere im Zusammenhang mit IHS erniedrigte Harnstoff- Konzentrationen ermittelt werden. Erniedrigte Harnstoffwerte können nach Angaben der Literatur sowohl bei IHS als auch bei EHS vorkommen (Niles et al., 2001; White
et al., 1998; Worley und Holt, 2008). Unabhängig von der Lokalisation des Shunts lagen die Blut-Elektrolyte im Bereich der Norm, wobei Hunde mit IHS jedoch signifikant niedrigere Kalium-Werte hatten als Hunde mit EHS. Center und Magne (1990) berichten in diesem Zusammenhang von einer Hypokaliämie bei Hunden mit IHS. Die in der vorliegenden Untersuchung ermittelten Schätzwerte für den Parameter Glucose wichen nicht vom Referenzbereich ab, wenngleich erniedrigte bzw. erhöhte Glucosewerte bei rund 40% der Hunde mit EHS und knapp 30% der Hunde mit IHS festgestellt wurden. Frühere Untersuchungen, die auch eine Auswertung der Glucosekonzentration umfassten, berichten vom Auftreten einer Hypoglykämie (Bostwick und Twedt, 1995; Worley und Holt, 2008), wobei Bostwick und Twedt (1995) darüber hinaus feststellten, dass Hunde mit EHS signifikant niedrigere Glucosekonzentrationen aufwiesen als Hunde mit IHS. In der eigenen Auswertung ließ sich dieser Unterschied nicht nachvollziehen. Eine Erniedrigung des Gesamteiweißgehaltes des Blutes, die in der zugänglichen Literatur für Hunde mit PSS (Niles et al., 2001), und insbesondere mit IHS (White et al., 1998) beschrieben ist, ließ sich unabhängig von der Shuntlokalisation auch in der eigenen Untersuchung nachweisen. Eine Hypoalbuminämie war insbesondere bei Hunden mit EHS festzustellen, und auch bei Hunden mit IHS lagen die Albuminwerte im Mittel im unteren Referenzbereich. Auch nach Angaben der Literatur kann eine Hypoalbuminämie bei beiden Shuntlokalisationen vorkommen (White et al., 1998;
Worley und Holt, 2008). Unabhängig von der Shuntlokalisation im unteren Referenzbereich angesiedelte Schätzwerte für den Parameter Cholesterin spiegeln die in der vorliegenden Studie bei über der Hälfte der Hunde mit PSS vorliegenden erniedrigten Blutcholesterinwerte wider. Niles et al. (2001) beschreiben eine Hypocholesterinämie als möglichen Befund beim PSS. Zu den in der eigenen Untersuchung festgestellten tendenziell höheren Werten für Gesamt-Bilirubin bei Hunden mit IHS fanden sich in der zugänglichen Literatur keine Angaben. Eine gewisse Überschätzung infolge der verhältnismäßig geringen Anzahl für den Vergleich zur Verfügung stehender PSS-Patienten ist hier nicht auszuschließen.
Eine Leukozytose ist bei Hunden mit PSS (Niles et al., 2001) und insbesondere mit EHS beschrieben (Worley und Holt, 2008). Auch die Hunde der vorliegenden
Untersuchung zeigten bei beiden Formen des PSS eine Leukozytose, wobei der Referenzbereich von rund 70% der Hunde mit EHS und nahezu 90% der Hunde mit IHS überschritten wurde. Die Hunde der eigenen Untersuchung zeigten ferner unabhängig von der Lokalisation des PSS eine leichte Anämie, was auch in der Literatur als möglicher Befund beim IHS und EHS dokumentiert wird (White et al., 1998; Niles et al., 2001; Worley und Holt, 2008).
Schlussfolgerung
Die Ergebnisse der vorliegenden Studie bestätigen, dass Geschlechtsunterschiede beim Auftreten von intra- oder extrahepatischen Shunts keine Rolle spielen und dass bei IHS mit einer früheren Auffälligkeit der betroffenen Hunde zu rechnen ist als bei EHS. Insgesamt ist bei Hunden mit PSS das Auftreten neurologischer Symptome wahrscheinlich, die in ihrer Art und Ausprägung jedoch stark variieren. Eindeutige Kriterien, die eine Unterscheidung zwischen IHS und EHS allein auf der Grundlage von Laborwerten oder klinischer Symptomatik erlauben, ließen sich nicht ermitteln.
Signifikante Unterschiede im Auftreten von IHS und EHS bei Vertretern kleiner und mittelgroßer bis großer Hunderassen lassen eine unterschiedliche genetische Grundlage vermuten, die durch entsprechende genetische Analysen abgeklärt werden sollte. So erscheint es zunächst sinnvoll, das Auftreten des PSS unter Zuhilfenahme von Pedigreedaten auf eine familiäre Häufung zu untersuchen und eine Erbgangsanalyse durchzuführen. Sollte sich die erbliche Genese bestätigen, könnte im Rahmen molekulargenetischer Studien nach Genombereichen gesucht werden, die einen Zusammenhang mit dem Auftreten der verschiedenen Formen des PSS erkennen lassen. Letztlich wäre es das Ziel, kausale Mutationen für den IHS und den EHS beim Hund zu identifizieren.
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