A1566 Deutsches ÄrzteblattJg. 105Heft 28–2914. Juli 2008
P H A R M A
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ie pulmonal arterielle Hyper- tonie (PAH) ist eine oft pro- gredient verlaufende Lungenkrank- heit mit hoher Mortalität, für die erst seit wenigen Jahren wirksame Arz- neimittel zur Verfügung stehen. Im Wesentlichen handelt es sich um Endothelin-Rezeptor-Antagonisten, PDE-5-Inhibitoren und Prostanoi- de, deren Anwendung in Leitlinien beschrieben ist (Olschewski H et al.:Pneumologie 2006; 60: 749–71).
Die Grundlagen für solche Empfeh- lungen werden bei sogenannten World Meetings gelegt, die in fünf- jährigen Abständen stattfinden.
Das letzte Expertentreffen in Dana Point/Kalifornien weist den Weg in Richtung Frühtherapie (ab NYHA-Klasse II). Neu ist außer- dem die Empfehlung, Patienten in den WHO-Funktionsklassen III und IV bei unzureichendem Ansprechen auf verschiedene Kombinationen aus Endothelin-Antagonisten, PDE-5- Hemmern oder Prostazyklinen ein- zustellen.
Endothelin-Blockade
Die PAH ist gekennzeichnet durch strukturelle, mit Vasokonstriktion einhergehende Veränderungen der Gefäßwände, die zu Gefäßveren- gung und Elastizitätsverlust führen.
Eine zentrale Rolle in der Patho- physiologie des Lungenhochdrucks spielt das Neurohormon Endothe- lin-1 (ET-1), ein stark vasokonstrik- tives und proliferationsförderndes Molekül, dessen Wirkungen über ETA- und ETB-Rezeptoren vermit- telt werden.
Als einziger dualer Endothelin- Rezeptor-Antagonist blockiert Bo- sentan (Tracleer®) beide Rezeptor- subtypen und hat dadurch einen aus- geprägten vasodilatierenden Effekt.
Die komplette Endothelin-Blockade bremst offenbar auch die Prolifera- tion der Gefäßwandzellen. Davon dürften Patienten in fortgeschritte- nen Stadien der Erkrankung beson-
ders profitieren, da bei ihnen die chronisch-proliferativen Gefäßver- änderungen im Vordergrund stehen.
Bosentan erhielt in Jahr 2002 als erster Endothelin-Rezeptor-Antago- nist die EU-Zulassung zur Behand- lung der PAH im NYHA-Stadium III. Ein umfangreiches Studienpro- gramm hatte gezeigt, dass Bosentan die körperliche Belastbarkeit, ge- messen an der 6-Minuten-Gehstre- cke, signifikant erhöht und zahlrei- che hämodynamische Parameter ver- bessert. Prof. Ralf Ewert (Greifswald)
stellte in Lübeck neue Studien vor.
Demnach ist die orale Therapie mit Bosentan ebenso wirksam wie die aufwendige intravenöse Therapie mit Epoprostenol, wie eine kürzlich publizierte Vergleichsstudie über 36 Monate gezeigt hat (Sitbon O et al.: Thorax 2005; 60: 1025).
In einer kleineren, nicht randomi- sierten Studie zeichnet sich ab, dass Bosentan bei der portopulmonalen Form der PAH wirksamer als inha- latives Iloprost zu sein scheint und nach dreijährigem Follow-up einen Überlebensvorteil bietet (Hoeper M et al.: Eur Respir 2007; in press).
Des Weiteren liegen die Ergeb- nisse einer Studie mit 25 Patienten (idiopathische PAH und PAH asso- ziiert mit Kollagenosen) vor, die
nach klinischer Verschlechterung unter Bosentan-Monotherapie zu- sätzlich den PDE-5-Hemmer Sil- denafil erhalten hatten (Mathai et al.: Eur Respir J 2007; 29: 1–7). Mit dieser Kombination konnte bei den an idiopathischer PAH erkrankten Patienten (jedoch nicht bei den Kol- lagenosepatienten) das Ausgangsni- veau der Gehstrecke wieder erreicht werden.
Ob eine Gabe von Bosentan schon im NYHA-Stadium II der PAH eine sinnvolle Therapie dar- stellen kann, wurde in der EARLY*- Studie geprüft (Galie N et al.: Eur Heart J 2007; 28 [ESC 2007]: 140).
Es handelt sich um die weltweit ein- zige Studie, an der ausschließlich Patienten (n = 185) mit milder sym- ptomatischer PAH teilgenommen haben.
Die beiden primären Endpunkte waren der pulmonale Gefäßwider- stand (PVR) in Ruhe sowie die 6-Minuten-Gehstrecke, jeweils nach sechs Monaten. Wie Ewert berichte- te, erreichten die Patienten aus der Bosentan-Gruppe im Vergleich zu Placebo eine signifikante PVR-Re- duktion (22 Prozent, p < 0,001) und eine tendenziell längere Gehstrecke (+9 m, p = 0,076). Womöglich war die Beobachtungszeit zu kurz, um hier einen noch deutlicheren Thera- pieeffekt zu sehen.
Entscheidend ist nach Angaben von Ewert, dass die Patienten von Bosentan für eine lange Zeit im Sin- ne einer klinischen Stabilisierung mit dem Erhalt der Gehfähigkeit profi- tieren. Deshalb scheine ein früher Therapiebeginn sinnvoll und wün- schenswert, so der Pneumologe. I Dr. med. vet. Beate Grübler
Satelliten-Symposium „Neue richtungsweisende Aspekte in der Therapie der pulmonal arteriellen Hypertonie“ anlässlich des 49. Kongresses der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie in Lü- beck, Veranstalter: Actelion
*EARLY = Endothelin Antagonist Trial in mildly Symptomatic PAH patients
PULMONAL ARTERIELLE HYPERTONIE
Neue Leitlinien in Entwicklung
Studiendaten legen eine Therapie bei Lungenhochdruck schon im Frühstadium nahe.
Molekülstruktur von Bosentan, ein dualer Endothe- lin-Rezeptor-Ant- agonist.
Foto:Actelion