г4
Inaii£tiral-I)iss(Ttalion
z . i x г E r l a n g u n g d o s Gr X" a d. ѳ з o i n o s
Doctors der Medicin
v e r l a s e t m i d mit B e w i l l i g u n g
fiincr Iklivcronliu'teii ineilicinisclicu Facnltäl der Kaiserlichen І І п і ѵ т і Ш zu Dorpal
;:nr i i f i ' c n l l i e h e n Ѵ е і Н і е і і І і ^ ш і д - ! » » s t i m m t
Edward Orlowski
O r r l i n a t u r d e r t h o r a p o u l . F a k i i l f i i b k l i n i k a n d e r К . T n i v o v s i t ; « t ui W a r s c h u i
O r d o n t l i c h a O p p o n e n t a n -
l ' r i r . - l ' o o . Dr. F r . Krüger. IYoI'. Dr. H . U I I V Ü I i i c h ! . l'ml'. Di 0 . Ochio.
Dorpat.
D r u c k V о и C M a t t i ' - s « n .
1891
Gedruckt mit G e n e h m i g u n g (!er niediciniscben Faculiät.
Kcferent: Professor D r . !!. Diverricllt.
Doifiat, den 7, December 1891.
Nr. G07. D c c a n : Dragondorfl.
Jis ist mir cine angenehme Pflicht, Herrn Pro- fessor Dr. H. U n v e r r i c h t sowohl für das 'Thema, wie auch für die liebenswürdige vielfache Unter- stützung mit Rath und That, an dieser Stelle mei- nen aufrichtigsten Dank ausdrücken zu können.
Ich ergreife hier die Gelegenheit, meinem hoch- verehrten Chef, Herrn Geheimrath Professor Dr.
D. L a m b l , Direktor der therapeutischen Fakultäts-
klinik an der Warschauer Universität, für die mir
zu Theil gewordene klinische Ausbildung meinen tief
empfundenen Dank auszusprechen.
Meinen theueren Freunden
Leon Nicmyski
u n d
| o n s t a n i y f ' r ö s z y n s
g e w i d m e t .
I. E i n l e i t u n g .
„Crescunt disciplinae lente tardeipie ; per ѵагіоя errores aero pervenitnr ad vcritatem. — - Omnia praeparata esse dcbcnt diurno et атѴкІио !above ad introitmn veritatis novae. - J a m ilia certo temporia momento divina quadam necessitate eoacta emerget."
( C G . J . J а с о b i ).
Der (jedankeuirang-, welcher Herrn Prof. U n v e r r i c h t veranlasste, das in vorliegender Arbeit behandelte Thema mir vorzuschlagen, ist zurückzuführen auf seine experimentellen Studien an der Hirnritide des Hundes, welche er zur Erforschung des epileptischen Anfalls unternahm05). ~- Hierbei fiel es ihm auf, dass die meisten Narcotica die Erregbarkeit der motorischen Rinden gebiete herabsetzen, während dies bei Morphium nicht der Fall war. — Er schloss daraus, dass dieses kein geeignetes Mittel zur Besänftigung von Krämpfen sein könne, und fand diese Annahme auch durch weitere klinische Beobachtungen bestätigt.
— Dementsprechend konnte aber auch das Morphium in Bezug auf das Grosshfni nicht in dem Sinne a n t a g o n i s t i s c h wirken, wie es von einzelnen Pharmakologen gegenüber dem A tropin -behauptet wird, von welchem IT n v e г г i с h t die Ueber- zivugiing gewonnen, dass es die Erregbarkeit der Hirnrinde so- weit steigert, dass nach seiner Einverleibung viel leichter Bjn- denkrämpfe zu Stande kommen.
Waren so schon Zweifel entstanden, dass Atropin und Morphium in ihrer Wirkung auf ein so wichtiges Organ, wie das ( i r o s s h i r n , einen therapeutisch verwerthbaren Antagonis- mus besitzen, so lehrten spätere Erfahrungen, dass auch der
A t h'm u n g s a p p а г a t von diesen beiden Mitteln nicht unter allen Unistanden im antagonistischen Sinne beeinflusst wird, sondern dass häufig die Wirkung des einen Mittels in demselben Sinne ausfällt, wie die des anderen.
Einen eclatanten Fall derart hat U n v e r r i c h tG 2) kurz mitgetheilt, in welchem es sich um einen Kranken handelte, der nach Morphiuminjectionen typisches Oheyne-Stokes'sches Athmen bekam. — Wenn das Atropin antagonistisch gegen das Morphium wirkt, so schloss er, musste das durch Morphium erzeugte Cheyne-Stokes'sches Athmen verschwinden, oder bei gleichzeitiger Jnjection beider Mittel nicht auftreten.
Trotzdem zeigte sich, dass nicht nur nach Atropin das durch Morphin erzeugte Cheyne-Stokes'sche Athmen stärker wurde, sondern dass es allein ganz ebenso wie Morphin im Stande war, diesen Athemtypus hervorzurufen.
Auch in einem zweiten erst unlängst in einer wissenschaft- lichen Sitzung der medicinischeu Fakultät demonstrirten Falle von Cheyne-Stokes'schem Athmen"4), der manches abweichende von dem ersten darbot, zeigte sich doch, dass die Wirkung der vermeintlichen Antagonisten in Bezug auf den Athmungsapparat gleich ausfiel.
Diese der herrschenden Lehre so widersprechenden Erfah- rungen mussten den Wunsch nahe legen, die Wirkung des Atropins auf die Athmung einer erneuten Prüfung zu unter- ziehen, und ich giug deshalb gern auf den Vorschlag des Herrn Prof. U n v e r r i c h t , diese Frage in Angriff zu nehmen, ein. — Dabei gab man sich der Hoffnung hin, neue Aufschlüsse über das antidotäre Varhalten der beiden Gifte zu erhalten.
Die erlangten Eesultate scheinen mir ein sprechender Be- weis zu sein, wie nöthig eine solche Nachprüfung war.
Wenn man sein Augenmerk nur flüchtig auf die reiche diesbezügliche Litteratur richtet, so könnte man fast vermuthen, dass das vorgeschlagene Thema bereits zu einem definitiven ein- wandsfreieu Abschlüsse gebracht worden sei. — Ein näherer Einblick zeigt jedoch, dass dies nicht der Fall ist; man ge- winnt im Gegentheil die Ueberzeugung, dass die anfänglich aus
der Praxis, später aber auch aus Thierexperimenten deducirte Anschauung über das Bestehen eines Antagonismus zwischen Atropin und Morphin, der von einigen Pharmakologen sogar zu einem schulmässigen Dogma erhoben worden ist, durchaus noch der sicheren Begründung entbehrt.
Ich mache nur auf die lebhafte Discussion, die während der letzten Dezennien zwischen B i n z 6> 7> 8) und H e u b a c h 2 ! )) einerseits, K n a p s t e i n ; ! 8) und L e u h a r t z 4 3>4 4) anderer- seits stattfand.
Wenn wir weiter aus der t о x i с о 1 о g i s с h e n Litte- ratur , 0>2 8'3™ , ;,3> 35> ;,7>4«> so, со) ersehen, wie grosse Dimen- sionen die Vergiftungen mit dem einen oder dem anderen der beiden Alcaloide erreichen; wenn wir uns dann vergegenwärtigen, dass jeder praktische Arzt allezeit in die Lage gerathen kann, wie ich solches aus eigener Erfahrung weiss 5 1) , gegenüber einer schweren Vergiftung mit einem der beiden Alcaloide seine theo- retischen Ansichten über ihren Antagonismus in die That zu übersetzen, so wird man mir ohne Zweifel zugeben müssen, von wie hoher practischer Bedeutung die Entscheidung der eben auf- geworfenen Frage ist!
II. Historisches.
Bereits lange, bevor man noeh das wirksame, uns hier interessirende Agens aus dem Pflanzenreiche mittelst einer prä- cisen chemischen Analyse, zu isoliren verstand, benutzte mau die Pflanze selber schon im X V L J h . in Venedig zuerst ihrer kos- metischen Zwecke wegen8). Die Vergiftungen mit derselben waren seit langer Zeit schon wohl bekannt und wurde ihr Ein- fluss auf das Gehirn, von mehreren Autoren als eine der ersten und frappantesten Erscheinungen übereinstimmend beschrieben:
„Baccae ipsae devoratae sumentes domentant et in furorem agunt, adeo ut demoniaci facti videantur" ( M a t t h i o l u s p.
1 0 7 3 eil. nach8), oder „primum coepit furiose agere" ( J o b . W e i e r cit. nach 8) .
Therapeutisch fand die Pflanze zu dieser entfernten Zeit noch keine Verwendung, obgleich die Belladonna schon von P r o s p e r A l p i n und L e b e l ( 1 5 7 0 ) , H o r s t i u s und F a - b e r ( 1 6 7 7 ) , B o u c h e r zu Lille ( 1 7 6 6 ) und endlich von
J j i p p i ( 1 8 1 0 ) als Antagonist des Opiums anempfohlen wurde 1 5) . — Den Arbeiten von G- e i g e r und H e s s e im Jahre 1 8 3 3 2 0) , und den noch früheren vom Apotheker M e i n
( 1 8 3 1 ) 4 7) verdankt die Wissenschaft die ersten Darstellungs- methoden des reinen Atropins aus dem Kraut und den Wurzeln der Mutterpflanze. — Erst im J . 1 8 4 7 begegnen wir den Angaben von S c h n e l l e r und F 1 e с h n e r r'8), die ihrem Studium über die Wirkungsart des Atropins auf den Menschen einen wissenschaftlichen Boden zu verleihen strebten. •— Sie veröffent- lichten in ihren „Beitragen zur Physiologie der Arzneiwir-
klingen" die Resultate von Experimenten, die von 16 Wiener Aerzten an sich selbst, freilich nur mit' einer Reihe von Ex- trakten und Tincturen, gegenseitig angestellt wurden. — Ich übergehe die Schilderung des Intoxicationsbildes und will be- merken, : dass darin der Wirkung auf die Respiration noch keine Erwähnung gethan ist.
Es erschienen in der Folge die Arbeiten von W « r t - h e i m5) und L u s a n n a4 G) , die zur wissenschaftlichen Förde-
rung der Frage nichts wesentliches beitrugen, indem letzterer sich mit der Beschreibung der von früheren Aerzten ange- gebenen Intoxicationssymptome beschäftigte, der erstere aber nur auf die Häufigkeit des Herzschlages seine Beobachtungen be- schränkte. Eine grössere Bedeutung besitzen schon die Ar- beiten S с h г о f f's 5 7) und • seiner Schüler F r ö h l i c h und L i c h t e n f e l s . — Der Einfluss des Atropine auf Puls, Tem- peratur und Pupillemveite in ihrer Abhängigkeit von der Grösse der Gaben wurde von beiden letzteren am eignen Körper stu- dirt. — Aus Versuchen, die sie auch an mehreren Kaninchen unternahmen, ergaben sich analoge Veränderungen, sowohl in Be- zug auf die Athmung, als auch in Bezug auf die Herzthätigkeit, d. i. eine Beschleunigung, die nach grösseren Gaben besonders scharf zum Vorschein kam. „Der Puls", schreibt S c h r o f f ,
„wurde ungemein häufig, unzählbar,-: d e s g l e i c h e n nahm die H ä u f i g k e i t des A t h m e n s b e d e u t e n d z u . u n d w u r d e z u l e t z t b l o s s m i t d e n B a u c h m u s k e l n v o l l z o g e n " .
— Im darauf folgenden Jahre (1.853) tibergab de R u i t e r5" ) der Öffentlichkeit seine classische Arbeit, die als Inauguraldisser- tation „De actione Atropae Belladonnae in Iridem" unter den Auspicien von D o n d e r s abgefasst wurde, in der sich eine feine Analyse der schon seit lange her nach Atropinanweiidung beobachteten Pupillenerweiterung findet. — Diese Arbeit, die mir leider im Original trotz vielfacher Bemühungen unzugäng- lich war, wurde für die späteren Forscher zum Ausgangspunkt bei ihren diesbezüglichen Untersuchungen. — Die Frage über die Einwirkung des Atropine auf die Iris eingehend hier zu er- örtern, würde mich zu. weit führen, ich verweise deshalb die-
jenigen, welche sich speciell dafür interessiren, auf die Arbeiten von Cl r ü n h a g e n 2 '> 2 2) , R o g o w5 3) , H i r s c h m a n n 3 0) , B e r n s t e i n und D о g i e 14) .
Kurz erwähnen will ich die experimentelle, über 100 an Fröschen angestellte Versuche umfassende Arbeit von A m b r o - s о 1 i ') nur deshalb, weil seiner Ansicht nach d i e A t г о - p i n w i r k u n g a u f d a s H e r z u n d d i e N e r v e n e r - r e g b a r k e i t d e r d e s M o r p h i u m s a n a l o g s e i n s o l l . — Einige Jahre später erschien im V i г с h о v ' sehen Archiv eine kurze, aber recht interessante Abhandlung von В о t - к i n , a) aus Petersburg. Seine Untersuchungen bezogen sich besonders auf das Verhalten der motorischen und sensiblen Ner- ven beim Frosch und Säugethiere. — Das schwefelsaure Atro- pin äussert seine lähmende Wirkung auf die von der Blutcirku- lation nicht ausgeschlossenen Körpertheile, während es die vom Blutzufluss abgeschnittene Extremität unbeeinflusst lässt, woher В о t к i n auf eine analoge Wirkung mit der des Curare schloss.
— Demnach folgerte er, dass die Wirkung des Atropins sich nur auf die peripheren Nervenendigungen, nicht aber auf die Centraiapparate erstrecke, wobei die motorischen Nerven am aller- frühesten dem Gifte erliegen. — Was die Circulationsapparate an- belangt, so fand er eine Verminderung des Herzschlages bei Fröschen, dagegen bei Hunden eine Beschleunigung desselben.
Auch hob er schon die interessante und wichtige Thatsache her- vor, ohne aber eine Deutung derselben zu geben, dass bei Hun- den ebensowohl wie bei Fröschen die Reizung des Halstheils des Vagus den Herzrythmus während der Atropinvergiftung nicht verändert.
Sehen wir von den Arbeiten F 1 e m i n g's l 8) und Th. H а у - d e n's 2 f i) ab, so stossen wir auf die grundlegenden Untersuchun- gen von A 1 b e r t v. B e z о 1 d 5) , der zusammen mit F r i e d - r i с h B 1 о e b a u m in der Arbeit „lieber die physiologischen Wirkungen des schwefelsauren Atropins", die Veränderungen der Pupille ausgenommen, alle Erscheinungen, welche nach Einver- leibung dieses Giftes im Organismus von Fröschen, Kaninchen und Hunden wahrgenommen werden können, einer streng wissen-
schafflichen Forschung unterzog. — Da diese Arbeit gewisser- maßen die Basis für die ganze Lehre über das Atropin bildet, so kann ich nicht umhin, mich bei ihr etwas länger aufzuhalten.
Nachdem v. B e z o l d die wichtigeren Thatsachen, die be- reits durch frühere Autoren in Bezug auf die physiologischen Einwirkungen des Atropins auf verschiedene Organe des thieri- schen Körpers aufgestellt waren, zusammengefasst hat, bemühte er sich, den betreffenden Gegenstand nach folgenden Richtungen eingehend zu verfolgen. Wie wirkt das Atropin:
1) auf die willkürlich motorischen Nerven und auf die quer- gestreiften Muskeln?
2) auf die sensiblen Nerven?
,5) auf diejenigen Nervencentra und Muskelapparate, von denen der Kreislauf hauptsächlich beeinflusst wird?
4) auf die Athembowogungen ?
5) auf die Organe mit glatten Muskelfasern?
Alle diese Fragen fanden bei ihm oinen erfahrenen und geistreichen Forscher, und wurden nach mehreren ihm zur Zeit zur Verfügung stehenden Methoden geprüft. — Was die erste Frage anbelangt, so lautete seine Antwort, dass „das Atropin die Erregbarkeit der Muskolnorven herabsetzt, die der Muskel- substanz dagegen fast ungeändert lässt. Es ist uns nur in ei- nem einzigen Falle unter vielen gelungen, die Erregbarkeit der motorischen Nerven durch Atropin vollständig zu vernichten."
Somit bestätigte v. B e z o l d die von B o t k i n aufgestellte Be- hauptung nicht, dass die motorischen Nervenendigungen ge- lähmt wurden. Da aber ein von ihm erwähnter Versuch zu Gunsten der Botkin'schen Annahme spricht, so lässt sich nach v. B e z o l d ein gewisser Complex von Bedingungen, unter wel- chen die Paralyse entstehen könnte, nicht absolut zurückweisen.
Jedenfalls aber muss dazu eine sehr grosse Giftmenge verwandt werden. Die scheinbare Analogie mit dem Curare jedoch leug- nete er gänzlich.
Um sich über die Einwirkung des Mittels auf die s e n - s i b l e n N e r v e n e n d i g u n g e n zu orientiren, verfuhr v. B e z o l d nach der B e r n a r d - K ö l l i k e r ' s e h e n Methode und
hat trotzdem keine der von B o t k i n beobachteten Erscheinun- gen eintreten sehen; jedoch lässt er schliesslich zu, dass sehr grosse Mengen von Atropin die letzten Hautnervenendigungen zu läh- men vermögen.
Bei der Beantwortung der Frage über die Einwirkung a u f d e n K r e i s 1 a u f, hat v. B e z о 1 d mehrere Factoron experimentell untersucht. Seine Resultate in dieser Hinsicht fasste er dahin zusammen, dass die Wirkung des Atropins auf den Kreislauf mit der Lähmung der Vaguseiuligungen im Her- zen beginne und nach grösseren Gaben dos Giftes mit der Her- absetzung der Erregbarkeit des Gefässnorvencentrums, der auto- matischen Horzganglien und dor Horzmuskolsubstaiiz selbst endige.
Weiter beschäftigte er sich mit der E i n w i r k u n g d e s A t r o p i n s a u f d a s R о s p i r a t i о n s с e n t r u ni.
Man beurtheilt den Zustand des respiratorischen Centrums nach der Frequenz, der Tiefe und Energie der Atheinzüge. — Fragt man sich jetzt, wie das Atropin auf die Respirationsbewegungen einwirkt, so sind 3 Möglichkeiten denkbar:
1) eine Wirkung desselben auf die peripherischen Vagus- endigungen in der Lunge;
2) eino directe Beeinflussung der Erregbarkeit des Athem- centrums;
3) eine Wirkung desselben auf die ßlutlüftiing und der Einfluss dieses Blutzustandes auf die Athemcentra.
Letzteres Moment ist nach v. В о z о 1 d und B 1 о о - b ä u m von keiner Bedeutung, da das Atropin auf die Blut- lüftung keinen Effect äussert. Schliesslich entscheidet er zwi- schen den beiden ersten Momenten und kommt auf Grund sei- ner Experimente an Kaninchen, wo sich nach einer intravenösen Atropininjection zuerst eine Verlangsamung der Respiration, spä- ter aber eine bedeutende Beschleunigung mit gleichzeitiger Yer- llachung der Atheinzüge zeigton, zu dem Schlusso, dass das Gift d i e L u n g e n V a g u s ä s t e a n f ä n g l i c h u n e m - p f i n d l i c h m a c h e , demnach also in ihrer Wirkung einer Yagusdurchschneidung gleiche, s p ä t e r a b e r , je nach der
Grosso der Dosis, verschieden rasch, d i e s e W i r k u n g v e r l i e r e u n d d a n n d a s R e s p i r a t i o n s c e n t r u m
l e d i g l i c h e r r e g e n d , b e e i n f l u s s e .
Seine Frage über die Einwirkung des Atropins auf die mit glatter Muskulatur versehenen Organe, welche weniger priieise beantwortet ist, auch in keinem engeren Zusammenhange mit dem von mir behandelten Tboma steht, übergehe ich, indem ich den Leser auf das Original verweise (cf. p. 65 I. c.5).
Im Jahre 1868 erschien die Dissertation von K e u c h e I3 1 1) unter B i d d e r ' s Leitung und hat ausser der Bestätigung der von v. B e z o l d und B 1 о о b a u m gewonnenen Resultate noch zur Förderung der Lehre über das Atropin insofern beigetragen, als es ihm gelungen ist, ihren lahmenden Einfluss auf die chorda tympani nachzuweisen und auf diese Weise dio Unterdrückung der Thätigkeit der eigentlichen Speicheldrüsen zu erklären.
Diese Thatsacho wurde später durch H e i d о n h a i n 2 7) be- stätigt. — Weiter gab K e u c h e ! an, dass das Gift auf den N. laryngeus superior keinen Einfluss ausübe. — Die Angaben von B e z о 1 d ' s über die Veränderung der Respiration nach der Atropininjection bestätigte K e u с h о 1 nur theilweise. — Er schrieb: „ N i e s a h i c h e i n e ' a u f f ä l l i g e V e r - 1 a Ii g s a m u n g d e r A t h о m z ü g e n a c h d e r V e r g i f - t u n g e i n t r e t e n , g e w ö h n l i c h b l i e b d i e F r e - q u e n z s i c h g 1 сi с h о d с r w u r d с u n b e d e n t o n d v e r m e i l r t. — Zuweilen aber, besonders bei Hunden und Katzon, wenn sie nicht narkotisirt waren (Vorsuche X X X — X X X I I ) , konnte auch ich, wie B e z o l d , eine colossale Zunahme der Respiration beobachten, bis 200 und 250 in 1 Minute, selbst wenn die Vagi durchschnitten waren. — Es musste also in diesen Fällen das Bewegungscentrum der Inspiratoren heftig er- regt worden sein; trotzdem äusserte sich die Wirkung der La- ryngeusroizung durch Stillstand in der Exspirationsstellung."
(1. c. 36. p. 53).
Zu derselben Zeit, wo dank den Arbeiten der Gelehrten die Lehre über die physiologischen Wirkungen des Atropins sich entwickelte, häufton sich immer mehr und mehr die
schon seit Alters her, wie ich bereits erwähnt habe, auf Empyrie gestützten Anschauungen und Angaben über die ver- meintliche antagonistische Wirkung zwischen Atropin und Mor- phium, die nicht nur Anhänger, sondern auch die eifrigsten Gegner fanden. — Da dieser Streit vom Standpunkte der Ent- wickelung wissenschaftlicher Ideen mir als recht instructiv er- scheint, so kann ich nicht umhin, einiger hervortretenderer Mo- mente desselben Erwähnung thun.
Ich beginne mit den G e g n e r n . — O n s u m4 9) in Christiauia äusserte sich im Jahre 18(54, nachdem er mit Atro- pin an Fröschen und Katzen oxperirnentirt hatte, dass Morphium und Opium keine Gegengifte gegen Atropin sind. Höchstens sind sie nach seiner Ansicht bei Vergiftungen gute symptomati- sche Mittel, insofern sie bonihigon und Schlaf bringen. — C a - m u s 1 4) zu St. Quentin schloss aus seinen Versuchen, dass der Antagonismus zwischen Morphium und Atropin weder für das Kaninchen, noch für den Sperling oxistirt. — А. В о i s n) , welcher seine Versuche an Katzen anstellte, kam zu dem Schlüsse, dass die erwähnten Alcaloide unfähig sind, ihre giftigen Wir- kungen gegenseitig zu vernichten. Es ergab sich sogar, dass die Thiere, welchen beide Alcaloide zugleich injicirt worden wa- ren, kränker wurden als diejenigen, welche nur eines der Gifte erhalten hatten. Wenn aber die Kliniker behaupten, dass ein solcher Antagonismus zwischen beiden Giften bestehe, so glaubte В о i s , dass dieser nicht durch reine Alcaloide, sondern durch Stoffe, die beiden Alcaloiden beigemengt sind, hervorgebracht werde.
Weitere Citate aus den Werken der Gegner der antago- nistischen Theorie hier aufzuführen, halte ich für überflüssig und lasse nur der Vollständigkeit wegen die Namen der wichtigeren Vertreter wie H a r 1 ѳ у 2 4) , К о n i n g 3 9) , R e e s e 5 2) , R o s s - b a c h nnd F r ö h l i c h5 5) , B e n n e t3 4) , C o r o n a2 9) , F i 1 ѳ h n e n) etc. folgen.
Alle diese Autoren suchten die Lösung der Frage auf dem experimentellen Wege zu fördern. — Alle behaupteten, dass auf Grund ihrer Versuche zwischen beiden Alcaloiden kein Antago- nismus sich constatiren Hess. — Einige von ihnen gingen aber
noch weiter, indem sie bei Einverleibung des Antidots nicht nur keine Neutralisation der giftigen Wirkungen des anderen Mittels annahmen, sondern sogar, wie dieses schon aus den wenigen oben angeführten Citaten ersichtlich ist, eine cumulative Wirkung be- haupteten.
Ihnen gegenüber stehen B1 о n d a u °), O' S u 11 i v a n 5 Я) , Weir M i t c h e l l , K e a n und M о r e 1 a n d C ( i) , E r l e n - m e у e r 1 5) , H ö r i n g3 1) , В о u v i e г 1 3) , W o o d 3 4) , J o h n - s t o n3 5) , B i n z 8 ) , H e u b a c h 2 (*), K o b e r t3 7) , die für das Bestehen eines totalen oder wenigstens partiellen Antago- nismus plaidiren.
Etwas ausführlicher will ich den letzten Act dieses wissen- schaftlichen Kampfes besprechen, da ich gerade in ihm die Mo- tive zur Anstellung meiner Untersuchungen, d. i. zur abermali- gen Prüfung dieses streitigen Gebietes fand. — Er spielt sich ab in den Arbeiten von H e u b a c h - B i n z und denen ihrer Gegner K n a p s t e i n und L e n h a r t z .
Im Jahre 1878 erschien die Arbeit von H e u b a c h2 9) , welche aus dem pharmacologischen Institute von B i n z her- stammte.
H e u b а с h stellte seine Versuche an Hunden an. Im Ganzen führte er IO Versuche aus, von denen 6 Hunde zuerst mit Morphium und dann mit Atropin behandelt wurden; an den 4 übrigen dagegen wurde umgekehrt die Morphiumanwondung nach der Atropinvergiftung studirt. Je n a c h d e m K ö r - p e r g e w i c h t des Thieres bekam jedes von den 6 ersten subcutan in einer resp. zwei Dosen im minimum 0,075 und im maximum 0,2 morph. — Nachdem die Morphiumnarcose einge- treten war, wurde die art. cruralis blossgelegt, um den Blut- druck manometrisch bestimmen zu können und dann die Ver- giftungserscheinungen beobachtet, wie auch die Respiration, Puls und Blutdruck notirt. Darauf wurde jedem Hunde das Atropin subcutan in einer v o n d e r G r ö s s e d e s T h i e r e s u n - a b h ä n g i g e n D o s i s von 0,001—0,002 eingespritzt, nur der sechste Hund bekam 0,006 atrop. sulf. in 3 Dosen bei
10—15 Minuten langen Zwischenpausen.
Auf Grund dieser 6 Versuche sieht sich H e u b а с h ver- anlasst, folgende Schlüsse zu ziehen: „Die bei Hunden nach g r ö s s e r e n Gaben von Morphium auftretenden Intoxications- erscheinungen äussern sich in:
1 ) Narkose,
2) Herabsetzung der Thfttigkeit des Centrums der Athmung, 3) Verlangsamung der Frequenz der Herzcontractionen, 4) Sinken des Blutdruckes,
5) Sinken der Körperwärme.
„Was leistete", spricht er weiter, „in den vorgeführten
!'allen diesen Intoxicationserscheinungen gegenüber die geringe Gabe von 0,001—0,002 atr. sulf?
1) Erwachen in den meisten Fällen wenige Minuten nach der Injection; das betäubte Sensorium wurde erregt.
2) R e s p i r a t i o n w i r d t i e f e r u n d k r ä f t i g e r (im Exp. Nr. VI ist eine Athemcurve kymographisch aufge- nommen).
3) Enorme Pulsbeschleunigung.
4) Bedeutende Blutdrucksteigerung.
5) Aufbesserung der gesunkenen Körperwärmo fand nach der Atropininjection nicht statt."
Die 4 übrigen Experimente, von denen nur die zwei letzten mit einem Controlthiere angestellt wurden, fielen auch in der von H e u b а с h vertretenen Richtung.
Bald darauf trat K n a p s t ѳ i n 3 8) mit dem Versuche ei- ner Widerlegung dieser Beweisführung entgegen.
Er hat zuerst experimentell die kleinste letale Dosis jedes einzelnen Giftes zu bestimmen gesucht, und nachdem er gewisse Anhaltspunkte in dieser Hinsicht erlangt zu haben glaubte, ap- plicirte er bei seinen Versuchen den Hunden Morphium und Atropin zugleich, in verschiedenen Gabenverhältnissen.
Aus 10 Versuchen schloss er: „dass durch gleichzeitige Darreichung von Morphium die Ertragung von Atropin in we- sentlich grösserer Dosis, als sie nach dem entsprechenden Vor- versuche angenommen werden musste, nicht erreicht werden konnte, obwohl die Dosis des Gegenmittels an und für sich keine
deletäre Wirkungen ausüben konnte; dasselbe gilt mutatis mu- tandis für die Behandlung der Morphiumvergiftung durch Atro- pin. — Doch nicht allein wird die Ertragung einer vergiftenden Dosis durch den „Antagonisten" nicht ermöglicht; nein, in meh- reren Fallen erreicht sogar die S u m m e d e r v o n b e i d e n S u b s t a n z e n v e r b r a u c h t e n Q u a n t a nicht einmal die Dosis, welche von Atropin oder von Morphium allein zur Tödtung erforderlich gewesen sein würde."
Man sieht, dass K n a p s t e i n den Antagonismus gänzlich leugnet und vor seiner Yerwerthung bei Intoxicationen ausdrück- lich warnt — Zu bemerken ist noch, dass er d i e A t h r a u n g bei den Versuchsobjecten „ m e i s t r u h i g , n i c h t b e - s c h l e u n i g t " fand.
Die auf die Abhandlung K n a p s t e i n ' s erschienene Replik von H e u b а с h 2 0 a) ist hauptsächlich polemischer Na- tur und scheinen manche darin gegen die Genauigkeit der Technik bei K n a p s t e i n ' s Versuchen gerichteten Einwände wohl berechtigt zu sein.
Weiter hielt, im Jahre 1886 in der Versammlung deutscher Naturforscher und Aerzte, L e n h a r t z4 4) einen Vortrag, in welchem er auf Grund dreier eigener klinischer Beobachtungen dein Atropin jeden therapeutischen Werth bei Morphiumintoxi- catiönen absprach und nach einer kurzen kritischen Musterung der Beweise, die bisher zu Gunsten der antagonistischen Theorie von den Autoren aufgeführt wurden, zum Schlüsse kam, dass
„die Resultate der Thierversuche die Lehre von der fraglichen antidotarischen Behandlung ebensowenig als die klinische Er- fahrung stützen."
In dem darauf folgenden Jahre antwortete ihm B i n z0) . Er bemühte sich den Werth des Atropins als eines brauchbaren Excitans, resp. Antidotums bei Morphiumintoxicationen experimen- tell nachzuweisen. Zu diesem Zwecke stellte er 5 Experimente an Kaninchen an, die zuerst 0,02—0,03 morph. muriat. intra- venös eingespritzt bekamen, wonach der Blutdruck manometrisch und die Athemgrösse mittelst einer Gasuhr bestimmt wurden. — Darauf injicirte er mehrmals dein Thieren intravenös 0,01—0,02
2*
atrop. sulph. pro dosi und bestimmte wiederholt nach jeder Ein- spritzung Blutdruck und Athemgrösse. — Er constatirto, auf diese Versuche gestützt, dass bei mit Morphium narcotisirten Thieren der gesunkene Blutdruck nach jeder Atropininjection bedeutend ansteigt und die verminderte Athemgrösso sofort nach der ersten Injection um 45,5%;; 6 0 , 8 ^ ; 4 9 , 0 ^ ; 25,4¾; 2 4 , 6 ^ sich erhebt, welche Erhebung nach den darauffolgenden Injectio- nen wiederum herabsinkt, sich aber dennoch auf einer höheren Norm erhält, als sie sich nach Morphiumeinspritzung befand.
Noch in demselben Jahre erschien ein ausführliches und ausgezeichnetes Studium zur „Kenntniss der acuten Morphium- vergiftung und des Antagonismus zwischen Morphium und Atro- pin" von L e n h a r t z 4 3) .
Er gründet sein absprechendes Urtheil über den antago- nistischen Werth des Atropins:
1) auf jene 3 eigenen, klinischen Beobachtungen;
2) auf die aus der Litteratur von ihm kritisch zusammen- gestellten 132 Fälle von Morphiumvergiftung (von denen 59 mit Belladonnapräparaten, mehrere von ihnen ausserdem mit an- deren wirksamen Mitteln, behandelten 38% Mortalität, dagegen 72, die ohne Belladonnaanwendung verliefen, nur \b% Mortali- tät ergaben);
3) auf die systemlose Art und Weise der Darreichung von Atropin, z. B. J o h n s t o n , B i n z ;
4) auf das Studium schwerer acuter Morphiumvergiftungen, die, ohne mit Belladonna behandelt zu werden, in Heilung aus- gingen.
Er unternahm eine Reihe von Versuchen, um den acuten Morphinismus, und eine zweite, um den Antagonismus der beiden Grifte an Hunden zu studiren, im Ganzen 18 Versuche. H e u - b а с h's Experimenten schrieb er eine untergeordnete Bedeutung zu, indem er behauptete, dass seine Thiere nur in einem unge- fährlichen Zustand von Narkose sich befanden, die mit keiner Lebensgefahr verbunden zu sein brauchte. — Wohl bestätigte er die von H e u b а с h gefundene Thatsache, dass nach Atro- pininjection eine Besserung des Pulses und Blutdruckes eintritt.
2l__
Letzteres entspreche aber nicht dem Begriffe eines p Ii у - s i o l o g i s c h e n Antagonismus, nach welchem das Atropin im Stande sein soll „die Functionsstorungen zu verhindern oder auf- zuheben, welche das Leben der Thiero bei der acuten Morphium- vergiftung in zweifelloser Weise gefährden", höchstens darf man dasselbe als ein d y n a m i s c h e s , d. h. s y m p t o m a t i - s c h e s Mittel ansehen. — Weiter präcisirte er seine Aufgabe
dahin, dass er experimentell nach der Lösung folgender Punkte suchte:
T) ob das Leben der schwer morphinisirten Hunde durch die von B i n z und H e u 1) а с Ii bezeichneten Momente be- droht wird?
2) die causam mortis zu eruiren.
Er folgerte aus seinen Versuchen, dass, wenn auch wirk- lich eine Blutdruckherabsetzung nach Morphiumvergiftung ein- tritt, dieselbe nur selten hochgradig und mit der Vergiftungsdosis in keinem engeren Zusammenhange stehend sei, und consta- tirte sogar, dass „ein spontanes Anwachsen des Mitteldruckes auch nach der tiefen Depression" wahrgenommen werden konnte.
— Die Ursache des exitus letalis soll nach ihm „ e i n e B e - h i n d e r u n g b e z w. S i s t i r u n g d e r A t h m u n g i n F o l g e d e r K r ä m p f e u n d d u r c h d i e c e n t r a l e E r s сh ö p f u и g, w e l c h e d i e l e t z t e r e n h e r v o r - r u f e n " , sein. — Es kamen viele von seinen Hunden, denen er 0 , 1 3 ; 0,16; 0,25; 0,28; 0,46 morpb. pro Kilo gab, mit dem Leben ohne jedes Antidot davon.
Obgleich die Horzboschleunigung eine constante Erschei- nung nach Atropinanwendung auch in seinen Versuchen war, so meinte er dennoch auf diesen Umstand nicht ein allzugrosses Gewicht im Sinne der antagonistischen Lehre legen zu müssen, denn die Pulsfrequenz erreicht eine solche Höhe, dass „daraus eher eine Gefahr für das Leben, als ein heilbringendes Symp- tom entstehen kann." — Seine übrigen Thiere, die ausser Morphium noch Atropin als Antidot bekamen, starben sämmt- lich. V o n e i n e r g ü n s t i g e n E i n w i r k u n g d e s
A t r o p i n s a u f d i e R e s p i r a t i o n w u r d e v o n i l i m n i c h t d a s g e r i n g s t e w a h r g e n o m m e n .
Im Exp. X I V trat nach Atropinanwendung ein 8—IO See. langer inspiratörischer Athemstillstand ein. Im Exp. X V I I I wurde „bei 197 Pulsschlägen eine Irregularität der Respiration"
bemerkt, wobei in diesem, wie auch bei mehreren anderen Fäl- len dieselbe so keuchend wurde, dass die Zahl der Athemzüge nicht mehr präcise berechnet werden konnte.
Obgleich die ganze übrige Litteratur über das Atropin, als mei- nem Thema fernstehend, von mir unberücksichtigt bleiben musste, so kann ich doch nicht umhin,, mit ein paar Worten einer neuerdings auf die Anregung von Prof. D e h i о erschienenen Arbeit von E. M ü l l e r 48^ Z l l gedenken, welche sich besonders die Wir- kungen dos Atropins auf das Herz zum Vorwurf macht und da- für interessante Aufschlüsse bringt.
III. Eigene Untersuchungen.
A. Methodik.
Bevor ich über die Ergebnisse meiner Untersuchungen Nä- heres mittheile, sehe ich mich geiiöthigt, auf d i e M e t h o d e , welche ich verwaudte, einzugehen, damit der Leser ebenso über ihre Zuverlässigkeit, wie auch über den Werth der mit ihr ge- wonnenen Resultate sich ein selbständiges Urtheil zu bilden im Stande sei.
Es ständen mir vor allem. Hunde als Versuehsmaterial zur Verfügung. — Ich bevorzugte diese Versuchsthiere, weil sie durch ihre relativ hohe Organisation dem Menschen ziemlich nahe ste- hen und in Folge dessen Schlüsse, die sich aus diesen Versuchen ableiten liessen, um so leichter auf den Menschen übertrag- bar sind.
Ich stellte mir zur Aufgabe, die Wirkung des Atropins an und für sich auf die Respiration experimentell zu verfolgen. — Diesem Principe folgend, habe ich mich zunächst bemüht solche Versuchsbedingungen zu schaffen, welche die Ergebnisse meiner Experimente möglichst wenig trüben, indem ich den Gebrauch jeglicher Narkose zu vermeiden hoffte.
Leider liessen sich diese für meine Versuche günstigsten Bedingungen nicht durchführen.
Während der Ausführung der mechanischen Eingriffe ver- hielt sich das Thier für gewöhnlich recht ruhig, unmittelbar nach der Tracheotomie aber Hess sich jedes Mal bei den nicht narkotisirten Thieren eino ca. 1 Minute andauernde Apnoe wahr-
nehmen, die wahrscheinlich durch das directe Einströmen der äusseren kühleren Luft, welche ihrerseits wieder einen starken Reiz für die Endverzweigungen der Lungenvagi abgiebt, zu er- klären ist. — Fast unmittelbar schliesst sich an diesen apnoe- tischen Zustand des Thieres eine ungeheure Steigerung der Res- pirationsfrequeuz und eine nicht weniger auffallende Veränderung im Respirationstypus an, die auch stets kymographisch demon- strirbar war. — Die Athmungsfrequenz, welche beim unversehr- ten Thiere, je nach dem Grade seiner psychischen Aufregung, in den Grenzen von 18—40 Athemzügen pro Minute schwankte, stieg sofort nach der Tracheotomie bis auf 135—140, also auf das 31/г—8 fache. — Ich brauche dabei bloss auf die Proto- cols der Experimente NNr. I, III, IV (Ser. I) zu verweisen, wobei ich gleichzeitig bemerken muss, dass sich diese auffallende Erscheinung mit grosser Regelmässigkeit ausser bei diesen 3 an- gegebenen Experimenten auch sonst bei mehreren anderen wie- derholte, deren Gesammtzahl inclusive der eben erwähnten sich ungefähr auf 10 beläuft. Die übrigen Protocolle führe ich hier aus dem Grunde nicht an, weil die entsprechenden Experimente mir nur als Vorversuche bei meiner Arbeit dienten. — Da diese nach der Tracheotomie aufgetretenen äusserst ungünstigen Symp- tome das weitere Experimentiren unzulässig erscheinen Hessen, so glaubte ich zuerst, dass diese als psychische Erregung be- trachtete Erscheinung mit der Zeit schwinden werde, und ent- hielt mich deshalb längere Zeit nach der Ausführung dieser mechanischen Eingriffe von jedem weiteren Handeln. — Im Exp.
Nr. I (Ser. I) vergingen bis zur Zeit der ersten Atropininjection 40 Minuten nach der Tracheotomie. — Trotzdem blieb die Athemfrequenz sowohl nach der ersten, wie auch nach den spä- teren Atropininjectionen eine sehr hohe.
Dass nicht die Tracheotomie allein, sondern auch jeder an- dere mechanische Eingriff eine Beschleunigung der Athmung zu erzeugen vermag, davon hatte ich bei meinem Experimente Nr. I I , (Ser. I), wo die Tracheotomie vermieden wurde, die Gelegenheit, mich zu überzeugen. — Das Thier athmete anfangs 16 Mal pro Minute; nach dem Einbinden der Canüle in die Vena jugu-
laris externa sinistra stieg die Athmung auf 48, nach der ersten Atropiniiijection (0,1) betrug sie 34, nach den folgenden In- jectionen (2—7), von welchen die letzten zwei 0,2 atr. betru-
gen, schwankte die Athemfrequenz zwischen 48—41. — Sehr unangenehm war dabei der Umstand, dass während der ga,nzen
Versuchsdauer äusserste Unruhe des Thieres, Heulen und. Win- seln, auch mehrmalige Würgbewegungon bestanden.
Aus diesem Versuche leuchtete aber genügend ein, dass die Blosslegung der Vene, sowie das Einbinden der Oanüle keine so bedeutsame Rolle beim Zustandekommen der colossaien Beschleu- nigung der Athmung spielt, wie die Tracheotomie.
Man könnte daran denken, dass auch die abnorme Lage, in welche der Hund bei dem Versuche gebracht wird, mit dazu beiträgt, die Athmung zu beschleunigen. — Dass dieselbe aber gleichfalls keinen wesentlichen Antheil dabei hat, ersah ich aus mei- nen früheren Vorversuchen, wie auch aus dem Exp. Nr. IV (Ser. I).
Auch der A t h e m t y p u s wird durch die chirurgischen Eingriffe resp. Tracheotomie wesentlich beeinflusst. In den Exp.
NNr. I, III, IV (Ser. I) waren die kymographischen Athem- curven recht unregelmässig, während sie im Exp. Nr. I I (Ser. I), wo keine Tracheotomie vorausgegangen war, bis: zum Ende des Versuches sich regelmässig zeigten.
Diese und ähnliche hier nicht erwähnten Versuche zeigen uns, dass auch der Athemtypus von allen chirurgischen Eingrif- fen am meisten durch die Trachootomie gestört wird.
Das Ergebniss war also, dass sowohl d e r A t h e m t y p u s , w i e d i e F r e q u e n z b e i f e h l e n d e r N a r k o s e d u r c h d i e v e r s c h i e d e n e n E i n g r i f f e w e s e n t l i c h a l t e - r i r t w u r d e n , d u r c h k e i n e n a b e r s o i n t e n s i v , w i e d u r c h d i e T r a c h e o t o m i e .
Es war weiterhin denkbar, dass andere Thiere weniger leb- haft auf experimentelle Eingriffe reagiren, als der Hund. Ich habe deshalb mehrere Versuche an Katzen angestellt, dabei aber dieselbe unbefriedigende Erfahrung gemacht, wie bei Hunden, weshalb ich später dieses Versuchsthier beibehielt, nur ohne auf die Narkose zu verzichten.
Vorübergehend sei noch bemerkt, dass ich mich bemühte, soweit mir das entsprechende Material vorlag, die Binz'schen Kaninchenversuche zu wiederholen resp. einer Controlle zu un- terziehen.
Bevor ich 'aber zur Morphiumnarkose überging, von der allgemein angenommen wird, dass sie die Athmung herabsetzt, wurde meine Aufmerksamkeit auf die neulich erschienene expe- rimentelle Arbeit von A. L o e v y4 5) gelenkt. —- In dieser vom physiologischen und methodologischen Gesichtspunkte inte- ressanten Abhandlung wird die Frage über die Beeinflussung des Atheincentrums durch die drei neuesten Hypnotica (Ohloral- hydrat, Amylenhydrat und Chloralamid) am Menschen behandelt und in dem Sinne beantwortet, dass diese Körper gar nicht oder nur äusserst wenig das respiratorische Centrum im Gegensatz zum Morphium beeinflussen, welches, obgleich nur vorübergehend vom Verfasser berührt, als ein die Erregbarkeit des Athemcent- rums stark herabsetzendes Mittel angesehen wird.
Die durch die genannten Hypnotica herbeigeführte Herab- setzung der Respirationsthätigkeit soll nach L o e v y nur auf Verminderung der peripherischen Reize beruhen, während dieselbe bei Morphiumschlaf ausserdem noch durch das Sinken der Erreg- barkeit des Centrums selbst hervorgebracht wird.
Somit bekräftigte die L o e v y ' sehe Arbeit meine Unlust zur Anwendung der Morphiumnarkose, andererseits aber erweckte sie in mir die Hoffnung, mit Chloralhydrat allein beim Experi- mentiren auskommen zu können. — Der nächste Versuch Nr. V (Ser. I) wurde mit Chloralhydrat angestellt.
Anfänglich athmete der Hund 16 Mal pro Minute und nachdem man ihm 0,5 grm.. Chloralhydrat intravenös eingespritzt hatte, wurde die Tracheotomie ausgeführt, nach welcher die Athemfrequenz bis auf GO stieg. —-Darauf bekam er im Laufe einer Stunde und 7 Minuten in mehreren Gaben noch so viel Chloralhydrat, dass die Gesammtmenge des eingeführten Mittels 3,0 grm. betrug. — Während der ganzen Versuchszeit erhielt sich aber die Respirationsfrequenz ungefähr auf derselben Höhe.
— Ausserdem war die Unruhe des Thieres so hochgradig, dass
sie sich auch durch Unregelmässigkeit im Respirationstypus offen- barte und das ganze Bild an jenes erinnerte, welches ich früher so oft an tracheotomirten, aber nicht narkotisirten Thieren zu beobachten Gelegenheit hatte. — Dieser und einige anderen Versuche schreckten mich ab, mit dem Mittel weiterzuarbeiten und veranlassten mich fortan nur noch die Morphiumnarkose zu benutzen.
Leider zeigt auch die Morphiumnarkose noch mancherlei Uebelstände. Fast jeder Hund reagirt aut dieses Mittel anders und besonders zeigt die in der Narkose auftretende Athmung recht erhebliche Differenzen, ein Umstand, auf den schon F i 1 e h n e n) aufmerksam gemacht hat. — Ein mittelgrosser Hund bekam von mir im Durchschnitt 0,05 morph. — Die ge- naueren Zahlen sind in Protocollen angegeben.
Es ist physiologisch nachgewiesen, dass sämmtliche Func- tionen des Organismus während des Schlafes freilich etwas we- niger intensiv, als im wachen Zustande, jedoch in ganz regel- massiger Weise vor sich -gehen. — Wir wissen aber, dass be- sonders die Athemthätigkeit gerade zu den Functionen gehört, welche sich im Ruhezustande des Organismus resp. im Schlafe, ganz regelmässig vollzieht. — Da sie aber bis zu einer gewissen Grenze auch von psychischen Willensimpulsen abhängig er- scheint0 1), so wird man deshalb sogar diese leichte Morphium- narkose für meine Experimente eher für vortheilhaft betrachten müssen.
: Die Injectionen wurden nicht subcutan, sondern i n t г a - v e n ö s gemacht. — Auf die Arorzüge einer intravenösen In- jection gegenüber der von anderen Autoren fast ausschliesslich
geübten hypodermatischen, an dieser Stelle näher einzugehen, halte ich für überflüssig. — Es genügt nur daran zu erinnern, dass sich diese Applicationsmethode nicht nur als eine zeiter- sparende und bequeme erweist, weil man von der Art und Weise der Resorptionsfähigkeit des thierischen Gewebes unabhängig ist, sondern sie ist auch die präciseste, indem man es mit der vollen Wirkung der genau bestimmten Giftmenge zu thun hat.
In Betreff der von mir gebrauchten Präparate muss ich
bemerken, dass ich mich stets der besten, von der hiesigen klinischen Apotheke von M e r k in Darmstadt bezogenen, be- diente, und dass immer für eine möglichst frische Lösung ge- sorgt wurde.
Die Tracheotomie war bei meinen Versuchen deshalb nicht zu umgehen, weil ich die Absicht hatte, nicht bloss die Athem- frequenz und die Grösse der Thoraxexcursionen kymographisch zu bestimmen, sondern weil ich es für erforderlich hielt, den wirklichen Effect der Athmung zahlmässig mit Hilfe des Gaso- meters festzustellen.
Es entstand weiter die Frage: wie viel Atropin soll man injiciren ?
Bei vielen von meinen Experimenten, die ich hier nicht citire, da ich dieselben nur als Vorversuche betrachte, um mir ein selbständiges Urtheil über den Werth der bisher in der Lit- teratur angeführten Angaben und die Dosirung des Giftes bei den Thieren zu verschaffen, überzeugte ich mich, dass die Hunde sich bei den für den Menschen üblichen* wie auch bei IO mal grösseren Dosen ziemlieh indifferent verhielten.
Da ausserdem dabei, die von mir kymographisch aufgenom- menen Athemcurven auf keine Veränderungen der Respiration zu schliessen berechtigten, so ging ich zu Dosen von 0,1 grm. über.
Nachdem ich die Erfahrung gemacht hatte, dass, in I'olge der auffallend grossen Toleranz2) der Hunde gegen Atropin, meine Befürchtung unbegründet war, die Thiere schon früher zu verlieren, als es für das Experiment erwünscht wäre, blieb ich bei der Dosis von 0,1 grm. stehen.
Wenn ich aber später in einigen Versuchen auch mit der Dosis 0,01 grm. atr. experimentirte, so that -ich es nur, um dem möglichen Einwände vorzubeugen, dass ich schon von vorn- herein toxische Gaben verwendet habe.
Ich möchte noch zuletzt den Gang meines Experimentirens mit einigen Worten skizziren.
Das gefesselte, narkotisirte und tracheotomirte Thier wird mittelst eines kurzen, an die Trachealcanüle luftdicht angepassten Schlauches mit der Gasuhr in Verbindung gebracht. Auf die
J 2 9 _ _
Beschreibimg des Apparates verzichte ich hier, da sich dieselbe bei G s с h e i d 1 e n 2 3) sammt den entsprechenden Abbildungen findet. In der Nähe der Trachealcanüle befindet sich ein mehr- schenkliges Glasrohr, an welches die in- und exspiratorischen Ventile angepasst sind. *)
Ungefähr eine Va Stunde nach der Morphiumeinspritzung, also zur Zeit, wo sich das Thier auf dem Höhepunkt der Nar- kose befand, wurde seine Athemfrequenz gezählt, die Athem- grösso gasometriseh gemessen und gleichzeitig die Registrirung der Athombowogungen mittelst eines von K r e p s 4' ) beschrie- benen, nach den Angaben von Prof. U n v e r r i e h t construir- ten Apparates, auf der Trommel des Kymographions vorge- nommen.
Bald darauf bekam das Thier eine Atropininjection und wurde nach Ablauf von 5 Minuten der ebenerwähnte Vorgang der Athemmessung wiederholt; dann folgte eine neue Atropinin- jection u. s. f. — Die Atropininjectionen wurden nach Möglich- keit nach je 15 Min. Zwischenpause ausgeführt.
Die Athemgrösse wurde stets während der Zeitdauer von 5 Min. gemessen und dann ihr Werth für eine Minute berechnet.
— Dieser ist auch in die entsprechende Rubrik der nachfolgen- den Protocolle eingetragen. — Ausserdem wurde diese erhaltene Athemgrösse jedesmal mit der nach Morphiuminjection gemesse- nen und als Norm angenommenen verglichen und ihre Verände- rung in % bestimmt, welche in der entsprechenden Rubrik der Protocolle zu finden sind.
Hinsichtlich der Berechnung der Athemgrösse soll noch bemerkt werden, dass die ganze Umdrehung des grossen Zeigers am Zifferblatte der Gasuhr den Verbrauch von 3 Liter Luft an- giebt und der ganze Kreis in 180 Theilstriche getheilt ist, in
*) Die Ventile, deren ich mich bediente, sind vom hiesigen Mechaniker Schultze nach dem Vorschlag des Horm Collegen Drd. B l u m e n t h a l constru- irt und werden in seiner bald zu erscheinenden Arbeit von ihm ausführlicher beschrieben.
Folge dessen giebt ein Theilstrich für diesen Zeiger : , 0 0 0/] 8 0 = 162/з cub. ctm. Luft an. — Während der Zeit, in welcher der grosse Zeiger eine ganze Umdrehung macht, bewegt sich der kleine Zeiger nur um 3 Theilstriche und gibt somit für jeden den Werth von 1 Liter Luft an.
Im folgenden Capitel finden sich die Protocolle meiner Experimente, von welchen IO (Ser. II) nach der eben beschrie- benen Methode ausgeführt wurden.
В. Versuchsprotocolle.
а) S e r i e I .
E x p e r i m e n t I .
1 3 . I X . 9 1 . E i n 4 2 8 0 g r m . schwerer P u d e l . K ü c k e n l a g e .
Z e i t . Dosis der In- Athera- B e m e r k u n g e n . Z e i t . jection. frequenz. B e m e r k u n g e n .
4 h 4 0 m 2 0 Tracheotomie und Einbinden einer Ca-
4 h 4 0 m 2 0
nüle in die Vena jug. ext. sin. — Apnoe von ca. 3A1 Min.
4 5 140 Athmung unregelmässig.
5 h 2 0 1 3 0
2 3 0 , 0 5 atr.
2 7 »J
0 , 0 5 atr.
115 3 8 ! ! 0 , 0 6 „ 1 2 0 4 3 »>
0 , 0 6 „
124 Athmung flacher, unregolm.
5 5 » 0 Д 2 „ 1 2 0 G h 1 2 JJ
0 Д 2 „
1 3 0
15 0 , 1 2 „ 1 5 0 Athmung recht flach.
4 0 0 , 1 8 Athm. unzählbar. Vereinzelte Zuckun-
4 0 gen in den oberen Extremitäten.
4 5 Verbreitete kvampfh. Zuckungen.
7 h — 0 , 3 „ Allgemeine Zuckungen in seltenen und
7 h — 0 , 3 „
kurzdauernden Anfällen. — Länger andauernde Respirationsstillstände intormittireiid mit je einigen flachen Athemzügen.
7 h 3 0 m . Tödten des Thieres durch C a r o t i d e n v e r b l u t u n g . D i e G e s a m m t m e n g e des A t r o p i n s 0 , 8 3 g r m .
1 1 . I X . 9 1 . Autopsie. L u n g e i ü i y p o s t a s e n . D i a s t o l i s c h e s H e r z .
E x p e r i m e n t I I .
16. I X . 9 1 . E i n 7 7 5 0 g r m . schwerer H u n d . O h n e T r a c h e o t o m i e . K ü c k e n l a g e .
Z e i t . Dosis dor In
jection.
Athom-
frequenz. B e m e r k u n g e n .
5 h 5 m 16 Zittern am ganzen Körper. Mictio.
2 5 Einbinden d. Canüle in die V. jug.
ext. sin.
4 0 „ 4 8
5 5 „ 0,1 atr.
O h — . . 3 4 Grössere Unruho ^les Hundes. Lautes
Winseln und Heulen.
Z e i t. Dosis der In-
jection. Athem-
frequenz. B e m e r k u n g e n . 6 h 10 m 0,1 atr.
15 0,1 atr.
.48 Winseln und Heulen.
•25 .» 0,1 „
30 у 48 Athmung flacher. Winseln u. Heulen.
35 и W ürgbewegungen.
40 ?> 0,1 „
45 46
55 ., ОД „ Wiederholte» Würgbewegungen.
7 h
—
,I ОД „ 40 Athmung' recht oberflächlich.15 0,2 „ l'V.'cirto Expiiationsbewegungen. — Würgbewegimgen. - Krampfhatte vereinzelte Zuckungen der Extre- mitäten.
25 и 40
30 0,2 ., 0,2 ., Kurze stossweiso. mit lautem Geräusch auftretenden Exspirationen. Heftige allgemeine Krämpfe.
35 ,I Auftreten von Respirationsstillständen.
40 Heftige allgemeine Krämpfe.
45 и 0,2 „ Athmung fast aufgehört. Krämpfe.
50 0,2 „
Herz- und Athemstillstand.
Die Gesammtmenge des Atropins 1,1 g r m .
17. I X . 01. Autopsie. Lungciihypostasen. Diastolisches Herz.
E x p e r i m e n t I I I .
18. I X . 91. Eine 6700 grm. schwere Hündin. Bfickonlage.
Z e i t. Dosis der In-
jection. Athem-
frequenz. B e m e r k u n g e n .
11 h 50 m 18
12 „ Einbinden der Canüle in die Vena jug.
. ext. sin.
15 yi Tracheotomie. Apnoe.
30 !> 1 4 0
33 M 180
45 11 0,1 atr.
50 0,1 atr.
160 Grosso Unruhe. — Athmung unregel- mässig, bald tief, bald oberflächlich.
1 „ — 0,1 „
5 n 160
15 51 0,2 „ 20 H
0,2 „
160 Forcirte Athembewegungen.
30 Tl 0,2 „
35 160
Z С i t. Dosis der In- Atbcm- B e m e r k u n g e n .
Z С i t. jection. frequonz. B e m e r k u n g e n . 1 h 45 m 0,2 atr.
50 ,, 190 Heftige Zuckungen der oberen Extre- mitäten und allgemeine Krämpfe.
2 — . 0,2 „
5
I
ISO20 „ °,2 „
25 .. ISO Recht heftige Krämpfe. Athmung ober- 25 ..
flächlich mit selir seltenen tieferen Inspirationen.
35 „ 0,2 „ Inspirationen.
40 „ Fortwährend andauernde epileptiforme Krämpfe bis 4'/« Uhr.
4 15 „ Tödten des Thieres durch Carotiden-
verblutung.
Die Gesammtmenge des Atropins 1,4 grm.
18. I X . 91. Autopsie. Lungcnhypostasen. Diastolisches Herz.
E x p e r i m e n t I V .
25. I X . 91. Ein 5G00 grm. schwerer Hund. Kein Atropin.
e i t. Dosis der In- Athem- B e m e r k u n g e n .
L e i t. jection.
frequenz. B e m e r k u n g e n . 1! h 30
40
ITl 4 0 Rückenlage.
Tracheotomie. Apnoe ca. 1 Minute, dann einige oberflächliche Athem- züge, darauf eine Pause, nach wel- cher die Athmung an Frequenz und Tiefe allmälig zunimmt.
12 и 1 3 5 Athmung regelmässiger.
15 4 130 Die äussere Wunde um die zurück- gelassene Trachealcanüle zugenäht und das Thier zur Erholung losge- bunden und in den Kiitlg gebracht.
4 « 2 5
45
Il
Il
1 1 — 1 2
1 2 4
Die Wundnähto werden entfernt. — Das Thier liegt in dor Rückenlage ziemlich ruhig, athmet regelmässig.
5 , 20
40 120
Einbinden der Canüle in die V. jug.
ext. sin. Das Thier wird in Bauch- lage gebracht.
G * 15 I 140 Das Experiment wird abgebrochen.
E x p e r i m e n t V .
9. X . 91. Ein 8 7 8 5 grm. schwerer Hund. Rückonbge.
Z e i t . І)ояія der In-
!oction.
A t h e m -
frequenz. B e m e r k u n g e n .
3 h 30 m 45 „ 50 „ 55
~ « ' Ii
8 „ 20 „ 24 „ 25 „ 35 „ 40 „
45 5 „ 15
45
0 , 5 grm.
Chloralhydrat.
0,5 grm.
Chloralhydr.
0,25 grm.
Chloralhydr.
0,5 grm.
Chloralhydr.
0,5 grm.
Chloralhydr.
0,25 grm.
Chloralhydr.
0,5 grm.
Chloralhydr.
1 6
18 6 0
64
80 70
64
60
Einbinden der Caniile in die Vena jug.
ext. sin.
Tracheotomie.
Athmung regelmässig.
Athmung äusserst unregelmässig.
Es altern iren Gruppen von tiefen Athemzügen mit so oberflächlichen, welche V2—1^ Min. andauern, dass die Thoraxcxcursionen kaum wahr- genommen werden; zuweilen treten sogar wirkliche Athempausen von V2- I V j Min. auf.
Athmung wie früher, unregelmässig.
Die äussere Wunde mit Zurücklassen der Trachealcanüle zugenäht und das Thier in seinen Käfig gebracht.
10. X . 91. Um 5 Uhr Nachm. wird das Thier in seinem Käfig todt gefunden.
10. X . 91. Autopsie. Lungenhypostasen. Diastolisches Herz.
Hyperämie der Leber und Nieren. Die Trachealcanüle vollgepfropft mit braunschwarzen, eingedickten Massen (Suffocation ?).
b ) ; S e r i e I I .
E x p e r i m e n t I .
22. X . Eine 6000 grm. schwere Hündin. Rückenlage.
A t h e m - V e r ä n d e -
Zeit Dosis der I n jection.
A t h e m - frequenz.
grösso in ccm f. 1 M .
rung der A t h e m g r .
in % .
Bemerkungen.
Dosis der I n jection.
A t h e m - frequenz.
berechnet.
rung der A t h e m g r .
in % .
l l h l ö m 19
40 „ Einbinden der Canüle in
die V. jug. e x t sin.
41 „ 0,05morph. Kurzes Exeitationsstad.
45 ., 0,05morph.
17 Athmung ziemlich oberfi
12 18 Tracheotomie.
18 1 3 6 1 , 6 7 Athmung etwas tiefer.
19 „ 0,1 atr. 1 3 6 1 , 6 7
25 .. 0,1 atr.
20 1140,07 - 1 5 , 7 35 » 0,1 „
1140,07 - 1 5 , 7 40 „ 0,1 „
19 1205,00 - 1 1 , 5 50 ., 0,1 „ 1205,00 - 1 1 , 5 55 ,. 18 1194,44 —12,2 InI O „ 0,1 „
—12,2
15 „ 18 1300,00 - 4,5 Athmung tiefer.
30 „ 0,1 ,,, 1300,00
35 „ 18 1444,44 + 6,7
45 „ 0,1 ,. 1444,44 + 6,7 50 0,1 ,.
18 1477,78 4 - 8,5 2« n 0,1 „ 1477,78 4 - 8,5
5 „ 10 1300,00 - 4,5
15 ,. 0Д „ 1300,00 - 4,5
20 „ 1111,11 —18,4 1111,11 —18,4 Reflexorregbarkeit colos- sal gesteigert. Allgem.
Krämpfe selten u. kurz.
30 „ 0,1 „ Ein cpileptiformer Anfall
von ca. 2 Min. Dauer.
Die Gesammtmenge des Atropins 0,9 grm. — Die Tracheal- canüle wird entfernt, die äussere Wunde vernäht und das Thier in einen Käfig gebracht.
23. X . Das Thier ist munter, frisst alles. Beim Herannahen ist es äusserst ängstlich.
24. X . Das Thier recht munter. 27. X . Abends Tod.
28. X . 91. Autopsie. Die äussere Wunde klafft. Eiteransanim- lnng um die Trachea. Ein Fistelgang reicht von hier bis in das Me- diastinum hinein. — Mediastinitis anterior. —'.Beiderseitiger Pyotho- rax. — Linkseitige Pneumonie im Stadium der rothcn Hepatisation.
Diffuse Bronchitis der rechten Lunge.
E x p e r i m e n t I I .
29. X . 91. Eine 85G0 grm. schwere Hündin. Rückenlag'e.
Zeit. Dosis der I n jection.
A t h e m - frequenz.
A t h e m grösse in cem f. 1 M . berechnet.
V e r ä n d e rung der Atheingr,
in % .
Bemerkungen.
I ) h 3 5 m 45 „ 40 „ 49 „ 50 ,, 54 „ 12,25
40 „ 45 57 In 2
25 30
50 45
2 „ 5 „
10
0,05 morph.
muriafc.
0,025 morph.
0,1 atr.
0,1 0,1
0Д
0,1
12—13
9—10
10
9—10
1 1 - 1 2 12—13
13
1430,00 1220,00
1200,00 1243,33
1810,67
3210,00
—14,6
- 1 1 , 1
-13,0
+ 2 6 , 8
-r-124,4
einbinden der Canillo in die V. jug. ext. sin.
Excitationsstadium von ca. IV2 Min. Dauer.
Tracheotomie. Athmung unregelm., bald schnell nnd flach, bald langsam und tief.
Athmung unregelmässig : zuweilen äussorst tiefe, vereinzelte, von länger.
Pausen gefolgte Inspirat.
Athemtypus derselbe.
Einzelne Extremitätenzu- ckungen. — Athmung scheint regelmässiger zu sein.
Zuckungen häufiger und über den ganzen Körper verbreitet.
Andauernde, das Zählen der Respiration unmög- lich machende heftige Zuckungen des ganzen Körpers.
Die Gesammtmenge des Atropins 0,5 grm. — Die Tracheal- canüle wird entfernt, die Wunde vernäht und das Thier in einen K ä - fig gebracht. — Um 4V2 Uhr Nachm. weniger intensive, aber oft auf- tretende einzelne Zuckungen.
1. X . 91. Das Thier ist muntor. nimmt nicht nur Milch, son- dern auch Fleisch zu sich, ist beim Annähern wüthend, versucht zu beissen.
7. X . 91. Das Thier recht munter, immer böse. Die äussere Wunde heilt per secundam.
