Modellierung und Formulierung von WIP (Washing In Place) – und CIP (Cleaning In Place) – Konzepten
für Wirbelschichtanlagen
Inauguraldissertation
zur
Erlangung der Würde eines Doktors der Philosophie vorgelegt der
Philosophisch-Naturwissenschaftlichen Fakultät der Universität Basel
von
Axel Ullrich Schiffmann
aus Weil am Rhein / Haltingen (Deutschland)
Basel 2005
Genehmigt von der Philosophisch-Naturwissenschaftlichen Fakultät auf Antrag der Herren
Prof. Dr. Hans Leuenberger (Dissertationsleiter)
und
Dr. Armin Prasch (Korreferent)
Basel, den 10. Februar 2004
Prof. Dr. Marcel Tanner
Dekan
Meiner Familie und Susanne
Erfolg ist die Fähigkeit, von einem Misserfolg zum anderen zu gehen, ohne seine Begeisterung zu verlieren.
(Winston Churchill)
Danksagungen
Die vorliegende Arbeit wurde unter der Leitung von Prof. Dr. H. Leuenberger in der Firma Glatt GmbH, D Binzen in Zusammenarbeit mit dem Pharmazeutischen Institut der Universität Basel durchgeführt.
Herrn Prof. H. Leuenberger danke ich herzlich für die Leitung dieser Arbeit und für die wert- volle Unterstützung, seine Diskussionsbereitschaft und sein Wohlwollen und Interesse, mit dem er mich und meine Arbeit unterstützte.
Herrn Dr. A. Prasch sei gedankt für die spontane Übernahme des Korreferates.
Herrn Dr. M. Bättig danke ich für die Betreuung und die Zusammenarbeit während der ers- ten Jahre. Die langen „Reinigungsvalidierungsabende“ mit ihm bleiben mir in guter Erinne- rung.
Herrn Dr. B. Luy und Herrn Dr. N. Pöllinger danke ich für die Bereitstellung des Technolo- giezentrums und der analytischen Labors sowie der regen Diskussionsbereitschaft.
Besonderen Dank gilt der Firma Glatt GmbH, stellvertretend Herrn W. Glatt und Herrn R.
Nowak, für das Interesse an meiner Arbeit und für die Bereitstellung der Anlagen.
Ich möchte mich bei allen Mitarbeitern der Firma Glatt GmbH recht herzlich bedanken, die mich in vielen Bereichen meiner Arbeit begleiteten, insbesondere aus dem Bereich des Technologiezentrums, T-VE, Verkauf, Softwareprogrammierung, Elektrowerkstatt, Fertigung (F-MF) und der Endmontage.
Manfred Struschka, der mir nicht nur bei der Umsetzung der technischen Probleme sehr behilflich war, gilt ein besonderer Dank. Die Zusammenarbeit mit ihm sowie die angeregten Diskussionen werden mir fehlen.
Für die spontane und zeitintensive Durchsicht des Manuskripts danke ich herzlich Susanne Reitbauer.
für die angenehme Atmosphäre. Vor allem die Diskussionen in den Kaffeepausen werde ich vermissen.
Nicht zuletzt möchte ich mich bei meiner Familie und Freunden bedanken, die durch ihre wertvolle moralische Unterstützung einen grossen Teil zum Gelingen dieser Arbeit beigetra- gen haben.
Inhaltsverzeichnis
A ZUSAMMENFASSUNG ... 1
B EINLEITUNG ... 5
C PROBLEMSTELLUNG... 7
D THEORETISCHER TEIL... 9
D.1 Grundlage...9
D.1.1 FDA, GMP-Guideline... 9
D.2 Definitionen und Methoden ...9
D.2.1 Definition der Reinigungsarten ... 9
D.2.2 Validierung ... 11
D.2.3 Reinigungsvalidierung ... 12
D.2.3.1 Auswahl der Leitsubstanz... 13
D.2.3.2 Gruppierung der Anlagen (Bracketing)... 13
D.2.3.3 Akzeptanzkriterien ... 14
D.2.3.4 Auswahl des geeigneten Akzeptanzkriteriums ... 17
D.2.3.5 Methoden der Probenahme ... 18
D.2.4 Analytische Methoden ... 20
D.3 Feststoffindustrie und Wirbelschichtanlagen ...21
D.3.1 Wirbelschichtanlagen im pharmazeutischen Feststoffbetrieb... 21
D.3.1.1 Wirbelschichtanlagen konventioneller Bauart... 22
D.3.1.2 Aufbau einer WIP/CIP-fähigen Wirbelschichtanlage (System Glatt) ... 24
D.3.1.3 Edelstahlproduktrückhaltefilter ... 26
D.3.1.4 Art und Anordnung von Reinigungsdüsen in der WIP/CIP Wirbelschichtanlage... 27
D.3.2 Aufbau der Reinigungsstation (WIP/CIP-Rack) ... 30
D.3.2.1 Single Pass WIP/CIP... 30
D.3.2.2 Single Use WIP/CIP ... 31
D.3.2.3 Solution Recovery WIP/CIP... 33
D.3.3 Werkstoffe... 34
D.3.3.1 Edelstahlklassen... 34
D.3.3.2 Oberflächengüte ... 35
D.3.3.3 Dichtungsmaterialien ... 35
D.4.2 Wasserbasierende Reinigungsmittel ... 37
D.4.2.1 Basisreinigungsmittel... 37
D.4.2.2 Reinigungsverstärker... 38
D.4.3 Abreinigung: Überwindung der Adhäsion... 39
D.4.3.1 Wasserlöslichkeit... 39
D.4.3.2 Tenside als Löslichkeitsvermittler... 39
D.4.3.3 Reinigungswirkung von Tensiden in einer Wirbelschichtanlage... 43
D.4.4 Mechanischer Reinigungseffekt: Fließverhalten ... 43
D.5 Statistische faktorielle Versuchsplanung ...44
D.5.1 Definitionen ... 45
D.5.2 Voller faktorieller Versuchsplan... 46
D.5.3 Fraktionierter faktorieller Versuchsplan... 48
D.5.4 Versuchspläne für Mischungen (Mixture Design) / Simplexpläne... 48
D.5.4.1 Räumliche Darstellung des Simplex-Mischplans... 49
D.5.5 Eckenzentroid Pläne ... 50
D.5.6 Optimale Pläne... 50
D.5.7 Architektur des Stavex Versuchsberichtes... 51
E EXPERIMENTELLER TEIL ...53
E.1 Zusammenfassung ...53
E.2 Modellbetrachtung der Reinigungsvorgänge ...54
E.2.1 Reinigungsmodell: Kontaminierter Teststreifen (Kap. E.6) ... 54
E.2.1.1 Einfluss der Fliessrate auf die Abreinigung ... 56
E.2.2 Reinigung der Edelstahlfilterpatronen ... 57
E.3 Aufbau der Versuchsanlagen ...59
E.3.1 Konstruktion Reinigungsmodellapparatur ... 59
E.3.2 WIP/CIP Wirbelschichtanlage GPCG 15 SC... 62
E.3.3 WIP/CIP Reinigungsstation... 62
E.3.3.1 Arbeitsweise der Reinigungsstation ... 62
E.4 Charakterisierung der Substanzen ...64
E.4.1 Wirkstoff ... 64
E.4.2 Hilfsstoffe ... 65
E.4.3 Reinigungsmittel... 70
E.5 Analytische Methoden...71
E.5.1 Swabmaterialien zur Probenahme / Wischtechnik... 71
E.5.2 Spülprobe ... 71
E.5.3 Wahl des Lösungsmittels ... 72
E.5.4 Probenaufbereitung... 72
E.5.5 Analysentechnik und –methode ... 72
E.5.6 Stabilitätsprüfung der Leitsubstanz Nifedipin ... 72
E.5.7 Bestimmung der Wiederfindungsrate... 73
E.5.7.1 Swab Test (Kap. E.8, E.9) ... 73
E.5.7.2 Edelstahlteststreifen (Kap. E.6) ... 73
E.5.7.3 Edelstahlfilterpatronen (Kap. E.7)... 74
E.6 Untersuchung von WS/HS-Mischungen bezüglich ihres Abreinigungsverhaltens an einer Reinigungsmodellapparatur ...74
E.6.1 Zielstellung ... 74
E.6.2 Versuchsaufbau ... 75
E.6.2.1 Kontamination der Teststreifen... 76
E.6.2.2 Badkonditionierung ... 77
E.6.2.3 Kalkulation Fliessrate Reinigungsmodell ... 77
E.6.2.4 Reinigungsschritt und Probenaufbereitung ... 77
E.6.3 Resultate und Diskussion... 78
E.6.3.1 Allgemeine Beurteilung... 78
E.6.3.2 Mischplanauswertung durch Stavex... 79
E.6.3.3 Zusammenfassung ... 89
E.7 Untersuchung zur Abreinigbarkeit der SC-Metallfilter unter Berücksichtigung eines konstruktiven Merkmales...90
E.7.1 Zielstellung ... 90
E.7.2 Versuchsaufbau ... 91
E.7.3 Kontaminationsschritt... 92
E.7.4 Reinigungsschritt... 93
E.7.5 Probenahme... 94
E.7.6 Resultate und Diskussion... 96
E.7.6.1 Effektivität der Ausblaslanze... 96
E.7.6.2 Planauswertung durch Stavex... 100
E.7.6.3 Zusammenfassung ... 110
E.8 Übertragung der Erkenntnisse aus E.6 und E.7 auf die WIP/CIP Wirbelschichtanlage GPCG 15 SC...111
E.8.1 Zielstellung ... 111
E.8.5 Probenahme... 114
E.8.6 Resultate und Diskussion... 115
E.8.6.1 Vergleich des Gesamtrückstandes mit den Grenzwertkriterien... 118
E.8.6.2 Übertragung der Modellbetrachtung... 119
E.8.6.3 Zusammenfassung ... 121
E.9 WIP/CIP Reinigung im Kampagnenbetrieb...122
E.9.1 Zielstellung ... 122
E.9.2 Versuchsaufbau ... 122
E.9.3 Kontaminationsschritt... 122
E.9.4 Reinigungsschritt und Probenahme ... 123
E.9.5 Resultate und Diskussion... 123
E.9.5.1 Vergleich des Gesamtrückstandes mit den Grenzwertkriterien... 124
E.9.5.2 Zusammenfassung ... 125
F PUBLIKATIONEN...127
F.1 WIP / CIP und geschlossene Anlagensysteme (containment) im pharmazeutischen Feststoffbereich...127
F.2 Effects on the quality of granules obtained in conventionally designed fluid bed equipment compared to granules obtained in a WIP/CIP designed unit ...149
G SCHLUSSBESPRECHUNG ...165
H LITERATURVERZEICHNIS ...169
I ANHANG ...175
Abkürzungen
CFR Code of Federal Regulations
cGMP Current Good Manufacturing Practice
CIP Cleaning In Place
COP Cleaning Of Place
DIN Deutsches Institut für Normung e. V.
DQ Design Qualification
FDA Food and Drug Administration GMP Good Manufacturing Practice
GPCG 15 SC Glatt Partikel Coater Granulator 15 Super Clean HPLC High Performance Liquid Chromatography IQ Installation Qualification
OQ Operation Qualification
PIC Pharmaceutical Inspection Convention
PQ Performance Qualification
QA Quality Assurance
SOP Standard Operation Procedure USP United States Pharmacopoeia
WIP Washing In Place
A Zusammenfassung
Das Reinigungskonzept und die Reinigung der verwendeten Wirbelschichtanlagen für die Herstellung von festen Arzneiformen haben in der pharmazeutischen Industrie einen außer- ordentlich hohen Stellenwert. Falls in einem Herstellungsbetrieb dieses Konzept nicht ausge- reift ist, und beispielsweise dadurch ein Präparat mit einem fremden Wirkstoff kontaminiert wird (Kreuzkontamination), so ist dies ein schwerwiegender Verstoß gegen die cGMP [1]
(aktuelle Richtlinien der „guten Herstellungspraxis“).
Mit den heutigen analytischen Geräten ist der Nachweis von sehr geringen Mengen Wirk- stoff möglich. Gemäß den geltenden behördlichen Auflagen betreffend guter Herstellungs- praxis (cGMP) werden beispielsweise folgende Akzeptanzkriterien für eine sog. gereinigte Oberfläche vorgeschlagen: 10 ppm Kriterium oder das Dosiskriterium [2].
In der pharmazeutischen Industrie können Produktionsanlagen zur Herstellung fester Arznei- formen manuell, halbautomatisch (WIP) oder vollautomatisch (WIP/CIP) gereinigt werden.
Diese Arbeit beschreibt am Beispiel einer WIP/CIP-Wirbelschichtanlage den Einfluss ver- schiedener Variablen in konstruktiver und reinigungstechnischer Hinsicht, wie eine vollauto- matische Reinigung GMP-gerecht ausgeführt werden kann.
Von den erarbeiteten Daten entstanden bisher zwei Publikationen, welche in dem Fachorgan Pharmazeutische Industrie eingereicht bzw. publiziert wurden. Die erste Veröffentlichung betraf „WIP/CIP und geschlossene Anlagensysteme (containment) im pharmazeutischen Feststoffbereich“ (Pharm. Ind. 63 Nr.2 (2001): 203-212). Die zweite Publikation wurde kürz- lich eingereicht und im Dezember 2003 akzeptiert. Die beiden Publikationen sind im Rahmen eines speziellen Kapitels „Publikationen“ aufgeführt. Beide umschreiben die Problemstellung und Relevanz von WIP (Washing In Place) und CIP (Cleaning In Place)-Konzepten bei der Entwicklung, Qualitätssicherung und Produktion von festen Arzneiformen am Beispiel der Wirbelschichttechnologie. Die erste Publikation umfasst neben den wesentlichen Designver- änderungen, die eine WIP/CIP-Wirbelschichtanlage auszeichnen auch Resultate, welche im Rahmen einer realen Fallstudie bezüglich manueller und automatischer Reinigung von Wir- belschichtanlagen erarbeitet wurden. In der zweiten Publikation wird untersucht, inwieweit bestehende Formulierungen, welche auf konventionellen Wirbelschichtanlagen hergestellt wurden, auf neue, für WIP/CIP-Prozesse modifizierte Wirbelschichtanlagen, übertragen werden können. Die gefundenen Resultate zeigen, dass eine Übertragung unter vergleich- baren Prozessbedingungen möglich ist, ohne die Qualität des Produktes negativ zu beein- trächtigen. Diese Aussage entbindet den Pharmahersteller jedoch nicht von der Aufgabe,
jede einzelne Formulierung diesbezüglich zu überprüfen. Bei der in den beiden Publikationen besprochene WIP/CIP-fähige Wirbelschichtanlage handelt es sich um eine gezielt modifi- zierte Wirbelschichtanlage mit einem speziellen Abluftfiltersystem (die Textilrüttelfilter wur- den durch Edelstahlfilterpatronen ersetzt), einem speziellen Siebboden und einem verbes- serten Dichtungs- und Flanschsystem.
In der vorliegenden Arbeit wurde zusätzlich zu den in den beiden Publikationen festgehalte- nen Resultaten, die praktische wie mathematische Modellierung und Formulierung von WIP- und CIP-Konzepten in den Mittelpunkt gesetzt. Bei Bedarf wird dabei im theoretischen und praktischen Teil dieser Arbeit auf Beschreibungen und Resultate der beiden Publikationen hingewiesen.
Der folgende Abschnitt beschreibt zusammengefasst die Resultate, welche bei der Modellie- rung und Formulierung von WIP/CIP-Konzepten erhalten wurden.
Mit einer entwickelten Reinigungsmodellapparatur wird gezielt das Abreinigungsverhalten von Wirk- und Hilfsstoffen untersucht. Um umständliche Versuche an der Großanlage zu vermeiden, wurde die Reinigungsmodellanlage so gestaltet, dass die Reinigungsbedingun- gen in einer WIP/CIP ausgerüsteten Wirbelschichtanlage simuliert werden sollen. Zu diesem Zweck werden jeweils 4 Edelstahlteststreifen, die mit der Feststoffformulierung in Berührung kommen, einem WIP/CIP-Konzept unterzogen. Es werden dabei verschiedene Hilfsstoffmi- schungen untersucht, die mit einem sehr schlecht wasserlöslichen Wirkstoff kombiniert wer- den. Als Modellwirkstoff wird, das nach einer Auftrennung mittels HPLC spektroskopisch gut nachweisbare, Nifedipin eingesetzt. Wichtig ist, dass neben gut und schlecht wasserlösli- chen Hilfsstoffen auch quellfähige und speziell klebrige Materialien eingesetzt wurden. Im Rahmen von speziellen Versuchsplänen wurde dabei der Einfluss der verschiedenen Wirk- und Hilfsstoffkombinationen auf das Reinigungsresultat, in Abhängigkeit des Reinigungsver- fahrens, untersucht. Zu diesem Zweck wurde ein Versuchsplan (Eckenzentroid Plan, D- optimiert) eingesetzt, der mit der Statistiksoftware Stavex erstellt und ausgewertet wurde.
Da die Faktoren durch die Mischbedingungen in einer Abhängigkeit stehen, spricht man auch von einem Simplex-Mischplan.
In einem weiteren Kapitel wurden die aus reinigungstechnischer Sicht als kritisches Bauteil geltenden und speziell für ein CIP Konzept designoptimierten Produktrückhaltefilter näher untersucht. Die Abreinigbarkeit dieser Edelstahlfilterpatronen in Abhängigkeit der Reini- gungsvariablen (quantitative Faktoren) und eines konstruktiven Merkmals (mit oder ohne Ausblaslanze) standen hierbei im Mittelpunkt. Dabei konnte gezeigt werden, dass durch den Einbau der Ausblaslanze in die Filterpatrone ein höherer Reinigungsgrad erreicht werden kann. Des Weiteren ist der Reinigungsgrad der Filterpatronen in hohem Maße von der Stär- ke des Druckluftimpulses, der für die Ausblasung der Filterpatronen sorgt, abhängig. Für die
Untersuchung der Abreinigungseffizienz der Filter wurde ein mit Stavex erstellter Ecken- zentroid Plan (D-optimiertes Design) eingesetzt. Da in diesem Plan alle Faktoren unabhän- gig voneinander wählbar sind, ist das Plandesign auch als fraktionierter Faktorenplan anzu- sehen, welches um einen Zentrumspunkt und zwei Zusatzversuchen erweitert wurde.
Die Erkenntnisse beider Studien wurden in einem weiteren Teil anhand von ausgewählten Wirk-/Hilfsstoffmischungen an einer WIP/CIP-fähigen Wirbelschichtanlage überprüft. Es zeigt sich dabei, dass die Erkenntnisse aus der Filterstudie bestätigt werden konnten. Bei der Modellstudie jedoch ist nur die Tendenz bewertbar, da es sich hier um eine „worst case“
Kontamination handelt, die vor allem die Effekte bewerten soll. Es muss jedoch einschrän- kend festgehalten werden, dass diese Aussage der Filterstudie nur für die untersuchten Formulierungen gilt und nicht automatisch auf jede Formulierung, insbesondere nicht für Formulierungen mit anderen Wirk- und Hilfsstoffen übertragen werden kann.
Abschließend wird durch eine Modellkontamination der Einfluss eines Kampagnenbetriebes (n=15) auf den Reinigungserfolg einer vollautomatischen WIP/CIP-Reinigung beleuchtet.
Das Reinigungsergebnis nach einer Modellkampagne mit einem Versuchsumfang von n=15 Chargen, wird dem Reinigungsergebnis der Reinigung nach nur einer produzierten Charge gegenübergestellt. Es konnte gezeigt werden, dass ein CIP-Prozess nach einer Kampag- nenfertigung möglich ist.
Die Reinigungsergebnisse beider Granulationsversuche wurden 2 etablierten Akzeptanzkri- terien im Sinne von cGMP gegenübergestellt.
B Einleitung
Die Herstellung von Arzneimitteln in der pharmazeutischen Industrie erfordert ein hohes Maß an Qualitätsmanagement und Sicherheitsbewusstsein, um den geltenden Anforderungen seitens der Überwachungsorgane zu entsprechen.
Neben der Produktionsanlage selbst müssen alle mit dem herzustellenden Produkt in Kon- takt kommenden Bereiche, beginnend mit der Gewinnung der einzelnen Komponenten, bis hin zur Abgabe an den Endverbraucher, in einer Art Verlaufskontrolle dokumentiert und be- schrieben werden. Der hohe Qualitätsstandard wird in all diesen Bereichen durch Qualifizie- rungen und Validierungen belegt und in wiederkehrenden Kontrollen überwacht und bestätigt [4]. Ein wichtiger Bereich dieser verketteten Qualitätskriterien ist die Sicherstellung, dass das Arzneimittel während der Herstellung nicht mit unerwünschten Fremdprodukten verunreinigt wird [5]. Allgemein ausgedrückt sind dies Substanzen, die eine unerwünschte pharmakologi- sche Wirkung auf den Patienten ausüben können, wobei hier auch unerwünschte Verände- rung der eingesetzten Wirk- und Hilfsstoffe selbst gemeint sind. Neben Arzneimittelrück- ständen aus Vorproduktionen und Reinigungsmittelrückständen aus dem Reinigungsprozess der Produktionsanlage, sind ebenfalls mikrobiologische Verunreinigungen eingeschlossen.
Dieser Teilbereich wird durch die sog. Reinigungsvalidierung abgedeckt und belegt den Qualitätsstandard des Arzneimittelproduzenten, wobei die Qualitätskriterien unabhängig vom Reinigungsverfahren sind. Diese lassen sich prinzipiell auf drei Verfahren reduzieren:
• Manuelle Handreinigung mit mobilem Reinigungsgerät
• Automatische Vorreinigung WIP (Washing in Place) mit verschiedenen Reinigungsdü- sen/WIP-Reinigungsstation und anschließender manueller Endreinigung
• Vollautomatische CIP-Reinigung (Cleaning in Place) ohne manuelle Nachreinigung [3].
Die WIP/CIP-Reinigung wurde ursprünglich in Molkereibetrieben in den fünfziger Jahren entwickelt und in den siebziger Jahren in der Liquidaproduktion und den halbfesten Zuberei- tungen (Salben etc.) in der pharmazeutischen Industrie eingeführt [6]. Erst später wurde sie in der Feststoffindustrie, wie beispielsweise den Wirbelschichtanlagen, eingeführt [3]. Die Entwicklung automatischer Reinigungsverfahren ist sowohl durch die Anlagengeometrie als auch durch die Substanzen selbst (Feststoffe sind meist schwieriger abzureinigen als Flüs- sigkeiten) zu erklären, wobei sicherlich insbesondere in der pharmazeutischen Industrie die Frage der Beherrschbarkeit und Risiken eine Rolle spielt. Das CIP-Konzept erfordert eine
geschlossene Prozessführung (Kap. F.1) und erfüllt somit auch die Forderungen nach einer sicheren Prozessführung bei der Verarbeitung von hochaktiven Substanzen in der industriel- len Arzneimittelherstellung. Beispielsweise bei der Produktion neuer, hochaktiver biophar- mazeutischer Substanzen bringt ein CIP-Konzept wesentliche Vorteile für den Anlagenbe- diener sowie für den Pharmahersteller. Eine manuelle Reinigung ist hier nur unter sehr gro- ßem Aufwand und erschwerten Bedingungen möglich (Vollschutz des Personals).
Die Zielstellung Produktionsanlagen vollautomatisch ohne manuelle Nachreinigung gemäß einem WIP/CIP-Konzept zu reinigen, muss schon zu Beginn der Anlagenkonstruktion im Anlagenkonzept berücksichtigt werden, da das Reinigungsergebnis maßgeblich durch das Anlagendesign selbst beeinflusst wird (Kap. F.1). Nach der Designoptimierung aller produkt- berührenden Zonen in einer Produktionsanlage, kann diese mit Reinigungsdüsen ausgestat- tet werden und stellt so zunächst ein WIP-System dar. Erst wenn die automatische Reini- gungsprozedur den gewünschten Erfolg bringt, sprich das Equipment die Rückstandskrite- rien einhält, kann von einem CIP-Prozess gesprochen werden. Hierbei ist ein WIP-Konzept unabhängig von der Art des Anlagendesigns einsetzbar, da es nur den automatischen Rei- nigungsprozess selbst beschreibt und den Reinigungsgrad unberücksichtigt lässt. Somit lässt sich sagen, dass alle verfügbaren CIP-Systeme im eigentlichen Sinne WIP-Systeme darstellen. Erst nach erfolgreichem Zusammenspiel zwischen dem abzureinigenden Rück- stand und den verschiedenen Reinigungsvariablen erfüllen sie die Grenzwertkriterien im Sinne von GMP und gehen in einen CIP-Prozess über. Vorraussetzung dabei ist, dass keine manuellen Nachreinigungsschritte erfolgen.
Mit einem erfolgreichen CIP-Konzept können die gesamten Reinigungskosten durch verrin- gerten Wasser-, Energie- und Zeitbedarf sowie Einsparungen an Reinigungspersonal um 20-30 % gesenkt werden [8]. Die Betrachtung einer Anlage aus der Liquidaproduktion zeigt, dass die Reinigungszeit bis zu 85 % gesenkt werden konnte [9].
C Problemstellung
Die Realisierung eines CIP-Prozesses erfordert neben der optimierten Anlagenkonstruktion, Kenntnisse bezüglich der Substanzeigenschaften aller an der Verunreinigung beteiligten Substanzen. Hierbei sind die Wechselwirkungen der Komponenten untereinander, sowie die Wechselwirkung mit den physikalisch/chemischen Reinigungsvariablen für das Reinigungs- resultat maßgebend.
Damit diese Wechselwirkungen bewertet werden können, sind häufig aufwendige Machbar- keitsstudien an einer designoptimierten Großanlage notwendig. Um Zeit und Kosten zu spa- ren, ist es von Interesse, inwieweit die Reinigungsprozesse auf einer Reinigungsmodellap- paratur im Labormaßstab beschrieben werden können. Hierzu wurde eine Reinigungsmo- dellapparatur entworfen, die eine bestimmte Zone einer WIP/CIP-fähigen Wirbelschichtanla- ge im Kleinmaßstab darstellt.
Damit die Effektivität des gesamten Reinigungsprozesses einer WIP/CIP-Reinigung gezeigt werden kann, muss ein aus reinigungstechnischer Sicht kritisches Bauteil der Prozessanlage untersucht werden. Hierbei sind im Falle einer Wirbelschichtanlage die Produktrückhaltefilter von besonderer Bedeutung. In der vorliegenden Arbeit wurden speziell designoptimierte runde Edelstahlproduktrückhaltefilter eingesetzt. (siehe auch Abb. 20 Kap. F.1). Da das mehrschichtige Siebgeflecht bezüglich einer Kontamination auf jeden Fall kritisch ist, reprä- sentiert die Abreinigung dieser Kontaminationsart in besonderem Maße die Effektivität des gesamten Systems.
Neben der Optimierung der Reinigungsvariablen stellt sich die Frage, ob durch eine kon- struktive Verbesserung das bestehende System weiter verbessert werden kann. Durch Ein- bau einer sog. Ausblaslanze in die Edelstahlfilterpatronen, konnte gezielt der Einfluss einer konstruktiven Veränderung auf das Abreinigungsverhalten bewertet werden. Die Erkenntnis- se aus dieser Detailuntersuchung sollen dem Granulationsprozess einer Wirbelschichtanla- ge gegenübergestellt werden.
Die Übertragung beider Studien auf den Granulationsprozess dient auch der Gegenüberstel- lung der gefundenen Gesamtrückstände mit den Grenzwertkriterien.
Vollautomatische Reinigungsprozesse sollten trotz Kostenersparnis in langen Intervallen, nach Möglichkeit erst vor einem Produktwechsel erfolgen. Da Wirbelschichtanlagen meist im Batchbetrieb geführt werden, besteht besonderes Interesse inwieweit eine große Anzahl an Produktionseinheiten (Kampagnen) das Reinigungsresultat beeinflussen. Eine Modellkam- pagne beleuchtet diese Problemstellung.
Der Vergleich der manuellen mit der vollautomatischen Reinigung von Wirbelschichtanlagen wird durch eine Fallstudie in der angeführten Publikation (F.1) beleuchtet. Insbesondere die Beschreibung der konstruktiven Designoptimierungen der kritischen Zonen eine Wirbel- schichtanlage wird hier näher beschrieben.
Ein wichtiger Aspekt bei sämtlichen Designoptimierungen der Wirbelschichtanlage ist der Einfluss aller geänderten Bauteile auf die Qualität des Produktes. Vor allem bei bestehen- den, validierten Herstellungsprozessen ist es von großem Interesse, ob ein Herstellungsver- fahren, welches auf einer konventionell ausgeführten Wirbelschichtanlage entwickelt wurde, auf eine designoptimierte Wirbelschichtanlage übertragen werden kann, ohne Änderungen der Prozessvariablen (Kap. F.2).
D Theoretischer Teil
D.1 Grundlage
D.1.1 FDA, GMP-Guideline
Die Herstellung von pharmazeutischen Produkten unterliegt internationalen Bestimmungen.
Diese internationalen Konventionen sind Bedingung für einen weltweiten Vertrieb von Arz- neimitteln. Nationale Behörden als Aufsichtsorgane sind verantwortlich für die Vergabe der Zulassung zur Arzneimittelproduktion, Überprüfung der laufenden Produktion und gegebe- nenfalls den Entzug der Zulassung. Als Standardwerke sind die „GMP for medicinical pro- ducts“ der EU [1], der „Code of Federal Regulations“ (CFR) [10] der FDA in den USA und die
„Pharmaceutical Inspection Convention“ (PIC) [11] zu erwähnen. In allen Werken werden im eigentlichen Sinne nur Empfehlungen ausgesprochen, die es gilt umzusetzen. Der pharma- zeutische Unternehmer ist frei in der Art und Weise, in welcher Form er dies durchführt und trägt für die Auslegung der Empfehlungen die Verantwortung. In unregelmäßigen Abständen werden die Herstellungsbetriebe durch die Behörden inspiziert. Um den Anforderungen die- ser Inspektion gerecht zu werden, finden sog. Audits statt, die durch die betriebseigene Ab- teilung QA (Quality Assurance) erfolgt. Die Auditierung durch externe Organe kann durch Partner und Kunden erfolgen, die beispielsweise das Produkt zur weiteren Verarbeitung er- halten.
D.2 Definitionen und Methoden
Im Folgenden werden verschiedene Reinigungsarten definiert sowie Ziele und Methoden der Reinigungsvalidierung in der pharmazeutischen Industrie beleuchtet.
D.2.1 Definition der Reinigungsarten
Cleaning Of Place (COP)
Unter COP versteht man die konventionelle, manuelle Handreinigung bei der die verschie- denen Anlagenteile einer Produktionsanlage mittels kaltem/warmen Wasser, div. Reini- gungsmittel, Lappen, Hochdruckreiniger etc. teils auch durch Demontage der Anlage von entsprechendem Reinigungspersonal gereinigt werden [26]. Als Nachteil ist dabei anzumer-
ken, dass diese Art der Reinigung meist zeit- und personalintensiv ist und, bedingt durch den individuellen Einfluss des Reinigungspersonals, eine schwankende Varianz des Reini- gungserfolges, auch unter reinigungsvalidierten Bedingungen, nicht auszuschließen ist. Vor- teile sind die individuelle und zeitnahe Anpassung der Reinigungsmethode an akut auftre- tende Reinigungsprobleme, sowie die Möglichkeit mechanische Reinigungseffekte (Bürsten, Lappen etc.) auf verschiedenste Art und Weise einzusetzen.
Washing In Place (WIP)
Washing In Place (Kap. F.1) beschreibt eine automatische Vorreinigung von Produktionsan- lagen, die meist eine manuelle Nachreinigung erfordert. Mit einem WIP-Prozess wird keine Aussage über das erzielte Reinigungsergebnis gemacht. Durch Einbau von diversen Reini- gungsdüsen in eine konventionelle Produktionsanlage wird der nachgeschaltete manuelle Reinigungsprozess wesentlich erleichtert, da ein Grossteil der Produktrückstände ausgetra- gen oder zumindest durch das Reinigungsmedium gebunden werden, was vor allem bei hoch wirksamen Produkten von Bedeutung ist. Ein WIP-Prozess erlaubt extreme Reini- gungsbedingungen u.a. hohe Temperaturen, sowie Reinigungsmittel hoher chemischer Akti- vität wie Säuren, Laugen, Oxidationsmittel etc., welche für eine manuelle Handreinigung nicht einsetzbar sind. Das Anlagendesign bezüglich der Reinigbarkeit muss in einem WIP- Prozess nicht notwendigerweise berücksichtigt werden, da durch einen optionalen Nachrei- nigungsschritt die Akzeptanzkriterien erfüllt werden können.
Cleaning In Place (CIP)
CIP-Reinigungen werden in der Literatur meist mit einer WIP-Reinigung gleichgesetzt. So wird ein automatischer Reinigungsprozess, der ohne Ausbau der Anlagenteile auskommt, als CIP-Prozess beschrieben [3] und keine weitere Differenzierung in WIP und CIP vorge- nommen. In der DIN 11 483 wird CIP als Reinigung von Anlagen definiert ohne dass sie zer- legt oder wesentlich verändert werden müssen [51]. Die so definierte „CIP-Reinigung“ nach [51], liefert keine Aussage über das Reinigungsresultat, sondern beschreibt nur die techni- sche Ausführung der Reinigung.
In Kap. F.1 wird der Begriff „CIP-Reinigung“ mit dem gewünschten Reinigungsgrad ver- knüpft, unter der Bedingung, diesen ohne manuelle Nachreinigungsschritte zu erreichen.
Der Reinigungsgrad kann wiederum mit einem Grenzwertkriterium verknüpft werden, wel- ches die geltenden GMP-Anforderungen erfüllt. Wird eine Produktionsanlage nach dieser Definition „CIP-gereinigt“, ist mit diesem automatischen Reinigungsprozess gleichzeitig aus- gesagt, dass die Produktionsanlage ohne manuelle Nachreinigungsschritte das Rückstands- kriterium erfüllt. Durch die Verknüpfung dieser drei Bedingungen (automatische Reinigung,
keine manuelle Nachreinigung, Rückstandkriterium) wird der CIP Begriff neu definiert (CIP- Prozess bzw. CIP-Konzept).
Um einen CIP-Prozess zu realisieren, müssen neben dem Anlagendesign auch das jeweilige Produkt, der Herstellungsprozess und das Reinigungsverfahren bekannt sein. Die für einen CIP-Prozess notwendige designoptimierte Prozessanlage kann für sich nur eine WIP- Fähigkeit beanspruchen. Der CIP-Prozess ist das Resultat einer erfolgreichen Abreinigung eines beliebigen Produktes aus der designoptimierten Wirbelschichtanlage unter optimierten Reinigungsbedingungen (Reinigungsmittel, Temperatur, etc.) und vergibt der Anlage nur für diesen Fall eine CIP-Eignung. Erreicht man mit einem anderen Produkt nicht das gewünsch- te Ziel, so ist sie zwar designoptimiert, erfüllt aber nicht die Kriterien eines CIP-Prozesses.
Hier kann nur von einer WIP-Reinigung gesprochen werden, da hier per Definition nur die Aktion der automatischen Reinigung beschrieben wird und keine Aussagen bezüglich des Reinigungsgrades eingeschlossen sind.
D.2.2 Validierung
In der pharmazeutischen Industrie müssen Herstellungsprozesse, die unter GMP Bedingun- gen ablaufen, validiert sein. Die anfänglich durch die PIC 1996 herausgegeben Empfehlun- gen zur Validierung, sind durch eine EU Kommission in einem sog. EG-GMP Leitfaden ver- öffentlicht worden und enthalten wesentliche Teile der PIC Empfehlungen [11]. Die Validie- rung ist definiert als systematische Überprüfung sämtlicher Einflussfaktoren, die ein herge- stelltes Produkt negativ beeinflussen können. In den Validierungsprozess eingeschlossen ist die Anlagenkonstruktion, die Installation einschließlich der Betriebsstätte bis hin zum eigent- lichen Herstellungsprozess, der Anlagenreinigung und der Analysenverfahren. Die sog. Ge- rätevalidierung erfolgt in Qualifizierungsschritten und ist wie folgt unterteilt [13].
Design Qualification (DQ)
Hier wird sichergestellt, dass die Konstruktion der Produktionsanlage den Spezifikationen des Betreibers entspricht.
Installation Qualification (IQ)
Nachdem eine Produktionsanlage installiert ist, wird in der IQ beschrieben ob das System den Beschreibungen der mitgelieferten Dokumente wie Betriebsanleitung und Fliessschema- ta entspricht. Neben der Kennzeichnung der Leitungen, Ventile, Messstellen, etc. wird die
Funktionstüchtigkeit der gesamten Hardware (Elektrik, Pneumatik, Hydraulik, Computersys- tem etc.) mit definierten Tests überprüft.
Operation Qualification (OQ)
Die OQ beschreibt die Überprüfung der gesamten Hard- und Software im gegenseitigen Zusammenspiel, meist durch Verarbeitung einer Standardformulierung in Testläufen. Sämtli- che Steuerungs- und Regelsysteme werden auf Soll- und Istwerte überprüft und alle produk- tions- und sicherheitsrelevanten Eingriffsmöglichkeiten getestet. Das Prozessleitsystem wird zudem hinsichtlich der Zugriffsrechte und Datensicherheit geprüft.
Performance Qualification (PQ)
Die PQ schließt praktisch die allgemeine Anlagenvalidierung ab und leitet in die Prozessvali- dierung über, welche den Herstellungsprozess und die anschließende Reinigungsprozedur einschließt. Die PQ ist das abschließende Element im Validierungs-Masterplan und über- prüft, ob das gewünschte Produkt durch die Verarbeitung einer Ansatzgröße technisch her- stellbar ist. Auf der Basis einer erfolgreich durchgeführten PQ einer Prozessanlage, kann dann im Rahmen der Prozessvalidierung gezeigt werden, dass ein Herstellprozess innerhalb der festgelegten Prozessparameter abläuft so dass ein Produkt mit gleich bleibender Quali- tät gemäß der Spezifikationen hergestellt werden kann.
Nach definierten Zeiten oder spätestens vor einem Produktwechsel muss die Produktionsan- lage einer Reinigungsprozedur unterzogen werden, damit Produktverschleppungen ausge- schlossen werden können. In der sog. Reinigungsvalidierung wird nach festen Vorgaben das Reinigungsergebnis, unabhängig vom Reinigungsverfahren, überprüft und dokumentiert.
D.2.3 Reinigungsvalidierung
Die Reinigungsvalidierung definiert die Art und Ausführung des Reinigungsprozesses und legt die produktberührenden Anlagenoberflächen fest. Ebenso werden Akzeptanzlimite be- züglich der Produktverschleppungen vorgegeben deren Einhaltung durch entsprechende analytische Verfahren belegt wird. Der Reinigungsprozess muss dokumentierbar sein, und die Reproduzierbarkeit des Reinigungsresultates durch Wiederholungsversuche belegt wer- den. Da die Vorgehensweise der Substanzauswahl, Probenahme sowie analytischen Metho-
den in den vorliegenden Studien dem Vorgehensweise einer Reinigungsvalidierung im we- sentlichen folgen, wird sie an dieser Stelle näher beschrieben [14], [15], [16].
D.2.3.1 Auswahl der Leitsubstanz
Produktionsanlagen werden nach einer Prozessreinigung im Wesentlichen auf drei Rück- standsgruppen untersucht:
• Verarbeitetes Produkt (Wirkstoff/Hilfsstoff)
• Reinigungsmittel [40]
• Mikrobiologische Bestandteile
Eine Quantifizierung der Gruppen erfolgt durch sog. Leitsubstanzen, die durch entsprechen- den instrumentellen Aufwand quantitativ erfasst werden und stellvertretend für die entspre- chende Gruppe stehen.
Folgende Kriterien können zur Festlegung einer sog. „worst case“ Substanz herangezogen werden [14]:
• Großer Mengenanteil
• Schlechte Wasserlöslichkeit
• Pharmakologische Aktivität (Toxikologie etc.)
• Schlechte Langzeiterfahrung (Neues Produkt)
Im Allgemeinen dient die Substanz mit der größten Toxizität und schlechtesten Wasserlös- lichkeit als Leitsubstanz. Mikrobiologische Auswertungen erfolgen meist durch Auszählung der wachsenden Kolonien auf einem Nährmedium, unter gleichzeitigem Nachweis der Ab- wesenheit pathogener Keime.
Die Leitsubstanz ist hier als Summenparameter bzw. analytischer Marker aufzufassen.
D.2.3.2 Gruppierung der Anlagen (Bracketing)
Grundsätzlich müsste für jede einzelne Produktionsanlage ein Reinigungskonzept und da- nach eine Reinigungsvalidierung erarbeitet und durchgeführt werden. Der Validierungs- aufwand kann dadurch extrem hoch werden. Um den Aufwand sinnvoll zu reduzieren, ist es gängige Praxis gleiche oder ähnliche Produktionsanlagen zu Gruppen zusammenzufassen
(sog. Bracketing). In diesem Fall ist dann exemplarisch nur eine Produktionsanlage zu vali- dieren, stellvertretend für die Gruppe. Variiert innerhalb einer Gruppe nur die Anlagengröße, wie im Falle von Wirbelschichtanlagen eines Herstellers, müssen die gefundenen Rückstän- de des „Stellvertreters“ entsprechend auf die produktberührenden Anlagenflächen der ande- ren Gruppenmitglieder hochgerechnet werden. Die produktberührende Anlagenfläche verhält sich bei Veränderung der Anlagengröße nicht proportional zur Batchgrösse. Kleinere Anla- genvertreter in einer Gruppe haben somit ein ungünstigeres Anlagenflächen/Batchgrössen- Verhältnis und erlauben pro Flächeneinheit entsprechend geringere Rückstandsmengen.
Variiert nicht nur die Anlagengröße, sondern auch das Design innerhalb einer Anlagengrup- pe, wird durch eine „worst case“ Betrachtung das System mit den reinigungsungünstigsten Stellen als Stellvertreter definiert [16], [17].
D.2.3.3 Akzeptanzkriterien
Akzeptanzkriterien dienen in einer Reinigungsvalidierung zur Entscheidungsfindung, ob eine gereinigte Produktionsanlage für einen neuen Herstellungsprozess freigegeben werden kann oder nicht. Die Behörden, wie beispielsweise die FDA, machen hierbei keine Vorgaben bezüglich der erlaubten Produktverschleppung. Die Hersteller selbst müssen für die Inhalts- stoffe geeignete Grenzwerte festlegen, die pharmakologisch und medizinisch vertretbar sind.
Die Akzeptanzkriterien stellen praktisch den zulässigen Rückstand der Leitsubstanz auf allen produktberührenden Flächen der Produktionsanlage dar. Sind zur Herstellung eines Produk- tes mehrere Geräteerforderlich, müssen die summierten Teilrückstände der verschiedenen Geräte das Akzeptanzkriterium erfüllen. Das Akzeptanzlimit darf nicht mit jedem Gerät ein- zeln verglichen werden [17].
In verschiedenen Pharmazeutischen Herstellungsbetrieben wird der Grenzwert als Menge pro cm² Anlagenfläche bzw. Swabfläche angegeben, womit eine gleichmäßige Verteilung des Rückstandes vorausgesetzt wird. Das Akzeptanzkriterium in einen Flächenbezug zu bringen hat den Nachteil, dass die einzelnen Swabzonen nicht mehr gegeneinander ver- rechnet werden können, falls sie direkt als Ausscheidungskriterium herangezogen werden sollen. Eine stark kontaminierte Anlagenfläche, die das Akzeptanzkriterium im Flächenbezug überschreitet, kann somit nicht mit einer schwach kontaminierten Anlagenfläche verrechnet werden. Vergleicht man die Summe der einzelnen Rückstandsmengen direkt mit dem Ak- zeptanzlimit, ist eine Bilanzierung jedoch möglich. Der Flächenbezug ist prinzipiell nur zur Hochrechnung eines repräsentativen Rückstandes einer Swabfläche auf das definierte An- lagenteil erforderlich.
Beispiel:
• Produktberührende Anlagenfläche einer Produktionsanlage: 10 m²
• Flächenbezogenes Akzeptanzkriterium: 1 µg/cm²
• Rückstandskriterium: 10 ppm
• Minimal zulässige Folgebatchgrösse: 5 kg
Enthält nun eine Wischprobe, die von einem Probenahmeort mit einer Prüffläche von 100 cm² genommen wurde, 200 µg Wirkstoff, gilt die gesamte Reinigungsvalidierung als nicht bestanden (2 µg/cm² > 1 µg/cm²).
Wird diese Menge jedoch mit der Fläche des repräsentierenden Anlageteils von beispiels- weise 2 m² verrechnet, ergibt sich ein Rückstand von 20000 µg bzw. 20 mg. Unter der An- nahme, dass alle anderen Wischproben hochgerechnet auf die jeweiligen repräsentierenden Anlagenflächen zusammen 25 mg nicht überschreiten, ergibt sich ein Gesamtrückstand von 45 mg. Aus Formel D2.1 errechnet sich ein maximal zulässiger Rückstand von 50 mg in der gesamten Anlage.
Das 10 ppm Kriterium wäre also in diesem Fall erfüllt und der Abbruch der Reinigungsvali- dierung nicht erforderlich gewesen.
Folgende Möglichkeiten, Akzteptanzkriterien zu definieren sind in der Literatur beschrieben [16], [17].
Visuell Sauber Kriterium
Das Visuell Sauber Kriterium ist eine Möglichkeit, durch die optische Wahrnehmungsgrenze des Auges ein Rückstandskriterium festzulegen. Wird per Auge kein Rückstand auf einer gereinigten Anlagenoberfläche detektiert, wird das Kriterium eingehalten. Werden Produkt- rückstände erkannt, sind weitere Analysenmethoden notwendig, da eine echte Quantifizie- rung der Rückstandsmengen per Auge nicht möglich ist.
Es ist denkbar, den Grenzwert des gerade noch sichtbaren Rückstandes in Vorversuchen zu ermitteln und dann als Berechnungsgrundlage zu verwenden. So wird in Publikationen be- schrieben [2], [19], dass 400 µm einer weißen Substanz auf einer Fläche von 100 cm² gera- de noch sichtbar sind. Wird diese Menge auf die produktberührende Anlagenfläche hochge- rechnet, kann hypothetisch ein Grenzwert definiert werden, der den toxischen Daten der Leitsubstanz gegenübergestellt werden kann. Werden visuell Rückstände detektiert, bleibt die Schwierigkeit der Quantifizierung, da die tatsächliche Menge optisch nicht bestimmbar
ist. Aus diesem Grund dient das Visuell Sauber Kriterium meist als erstes Auswahlkriterium bei der Durchführung einer Reinigungsvalidierung. Sind Rückstände optisch erkennbar, kann dies, je nach Definitionsart des Pharmaherstellers, automatisch zum Abbruch einer Reinigungsvalidierung führen.
10 ppm Kriterium
Das 10 ppm Kriterium besagt im Prinzip, dass maximal 10 ppm eines Wirkstoffes (Leitsub- stanz) in das Folgeprodukt verschleppt werden dürfen, wobei die absolute Rückstandsmen- ge in der Produktionsanlage von der nachfolgenden Chargengröße abhängt. Liegt die Fol- gecharge beispielsweise bei 10 kg, so dürfen nach der Prozessreinigung in der Summe ma- ximal 100 mg Wirkstoff auf den produktberührenden Anlagenflächen verbleiben (Formel D2.1). Die pharmakologische Potenz des Rückstandes bleibt in diesem Kriterium unberück- sichtigt, weshalb es kritisch dem Dosis Kriterium gegenübergestellt werden sollte [20].
Formel D2.1:
Dosis Kriterium
Zur Ermittlung des Akzeptanzlimits nach dem Dosis Kriterium (Formel D2.2) wird die nied- rigste Wirkstärke einer Substanz mit einem Sicherheitsfaktor verrechnet, der abhängig ist von der galenischen Darreichungsform bzw. dem Bekanntheitsgrad der pharmakologischen Daten (Tab. D2.1). Die maximal zulässige Wirkstoffmenge in der Anlage nach der Reinigung ist von der Anzahl an Darreichungsformen (Tabletten, Kapseln, etc.) des Folgebatches ab- hängig [17].
[ ]
[ ]
[ ]
1
10
B kg
AK =
kgmg×
mit
AK = Akzeptanzlimit [mg Leitsubstanz in der Produktionsanlage]
B = Kleinste zu produzierende Batchgrösse oder Folge- batchgrösse in der Anlage
Tab. D2.1:
Darreichungsform/
Bekanntheitsgrad des Arzneistoffes Sicherheitsfaktor Sf
Topisch 1/ 10 bis 1/100 einer Tagesdosis
Per Oral 1/100 bis 1/1000 einer Tagesdosis
Parenteralia und Ophtalmica 1/1000 bis 1/10000 einer Tagesdosis Neue Produkte in der Prüfung 1/10000 bis 1/1000000 einer Tagesdosis
Formel D2.2:
Ist für die Leitsubstanz die niedrigste therapeutische Dosis noch nicht bekannt, da es sich um eine neue Substanz handelt, ist anstelle der NTD auch der sog. ADI (Acceptable Daily Intake) verwendbar. Der ADI errechnet sich aus der ECL (Exposure Control Limit) bzw. zu Deutsch MAK (maximal Arbeitsplatzkonzentration [mg/m³ Raumluft]) [21].
D.2.3.4 Auswahl des geeigneten Akzeptanzkriteriums
Die Wahl des Akzeptanzkriteriums sollte von der quantitativen Höhe des jeweiligen Kriteri- ums (10 ppm, Dosiskriterium) abhängig gemacht werden. In einer Reinigungsvalidierung sollte das jeweils schärfere, d.h. das Akzeptanzkriterium mit der geringeren zulässigen Ge- samtrückstandsmenge, verwendet werden [17].
nDbatch nDd
NTD AK Sf × ×
= max
mit
AK = Akzeptanzlimit (max zulässiger Rückstand des Leitsubstanz des Vorproduktes in der Produktionsanlage nach der Reinigung) [mg]
Sf = Sicherheitsfaktor
NTD = niedrigste therapeutische Dosis der Leitsubstanz des Vorproduktes [mg/Tag]
nDdmax = Max. Anzahl Dosierungseinheiten/Tag des Folgeproduktes nDbatch = Anzahl Dosierungseinheiten im Folgebatch
D.2.3.5 Methoden der Probenahme
Zur Ermittlung der tatsächlichen Rückstandsmenge wird die Produktionsanlage nach der Prozessreinigung bemustert. Denkbar ist die analytische Auswertung eines nach der Reini- gung aufgefangenen Dampfkondensates [22] oder die quantitative Bestimmung der Leitsub- stanz in einem sog. Placebobatch [17]. Beide Systeme haben den Nachteil, dass ein an der Anlagenwand adsorbierter Stoff in ein System umverteilt werden muss, welches nicht unbe- dingt dem Verteilungsprozess der Folgecharge entspricht. Wird ein Stoff zum Beispiel in einem Laktoseplacebobatch nicht nachgewiesen, so besteht immer noch die Gefahr, dass sich der Stoff nicht ausreichend in der Laktose umverteilt hat und somit in erhöhtem Maß in einem nachfolgenden Batch anreichert.
Als Methode haben sich aus diesem Grund differenzierte Probenahmen von den produktbe- rührenden Anlagenflächen etabliert, die für die jeweilige Leitsubstanz durch Wiederfindungs- raten speziell angepasst werden können. Hierzu wird die gesamte produktberührende Anla- genfläche in einzelne Probenahmeorte unterteilt, welche speziell bemustert werden [29]. Die Bemusterung kann je nach Größe das gesamte Anlagenteil einbeziehen oder an eine reprä- sentative Fläche erfolgen.
Die Einteilung in kritische und unkritische Zonen ist besonders wichtig. Wird beispielsweise nur ein Swab an einer kritischen Stelle genommen und dieser auf die gesamte produktbe- rührende Anlagenfläche hochgerechnet kann dies zu einem höheren theoretischen Gesamt- rückstand führen. Der Rückstand auf dem einzelnen Swab repräsentiert in diesem Fall nicht den realen Wert.
D.2.3.5.1 Auswahl des Eluationsmittels
Das Eluationsmittel soll im Allgemeinen die gesuchte Substanz vollständig lösen, ohne sie dabei zu verändern. Bei der Auswahl des Eluationsmittels sollte neben des optimalen Lös- lichkeitsverhaltens weitere physikalische Parameter (Dampfdruck, Gefrierpunkt etc.), sowie ökologische (Giftigkeit, Umweltverträglichkeit) und ökonomische (Beschaffungskosten, Ent- sorgungskosten etc.) Aspekte in das Auswahlverfahren mit einbezogen werden.
Oberste Priorität hat aber die Löslichkeit der Substanz, um eine optimale Probenahme zu gewährleisten [18]. Als Maß für den Grad des Löslichkeitsproduktes kann das Visuell Sauber Kriterium angesetzt werden, da das Anlagenteil nur beprobt wird, wenn dieses Kriterium er- füllt ist. Die aus der Literatur entnommene Sichtbarkeitsgrenze von rund 400 µg/100 cm² [2], [19] setzt man in Relation zur Probenahmefläche und der Menge Lösungsmittel. Wird nun ein Swab mit 1 ml Eluationsmittel benetzt, so müssen sich diese 400 µg zu 100 % lösen, wenn 100 cm² abgewischt werden.
D.2.3.5.2 Wischtest (Swab) / Wiederfindungsrate
Die zu bemusternde Fläche wird mit einer Trägermatrix (Zellstoff, Watte, Textil etc.) [11]
abgewischt und anschließend mit einem geeigneten Lösungsmittel wieder ausgelöst und analysiert [24], [25], [11], [67]. Die Trägermatrix sollte möglichst den gesamten Rückstand der Leitsubstanz aufnehmen und anschließend in das zu analysierende Lösungsmittel aus- gelöst werden können [27].
Da die Adsorption bzw. Desorption der Leitsubstanz auf bzw. von der Trägermatrix stoffspe- zifisch ist, muss zwingend eine sog. Wiederfindungsrate bestimmt werden. Die Wiederfin- dungsrate stellt den Summenparameter aller Einflussfaktoren dar mit dem die später gefun- denen Rückstandsmengen verrechnet werden. Die Wiederfindungsraten sollten mindestens
> 50 % sein, um in einer Reinigungsvalidierung eingesetzt werden zu können. Die FDA kommentiert hierzu „We are seeing unfortunately recovery studies at 50 %, and even lower than 50 %. It is hard to say that this is acceptable” [28]. Auch hier gilt, dass der Wert nicht durch die Behörden als absolute Zahl vorgegeben ist. Das Vorgehen einer Bestimmung der Wiederfindungsrate wird im experimentellen Teil beschrieben.
Die Swabmethode wird vorwiegend zur Bestimmung der Leitsubstanz des hergestellten Pro- duktes verwendet. Sie kann aber auch zur Bestimmung der Reinigungsmittelrückstände, sowie mikrobiologischen Rückständen eingesetzt werden.
D.2.3.5.3 Spülprobe (Rinse)
Ist eine produktberührende Fläche, wie beispielsweise ein Filter, nur schwer mit einem Swab zu erfassen, kann das Anlagenteil mit Eluationsmittel (Lösungsmittel) abgespült werden. Da hier auf die Trägermatrix verzichtet werden kann und somit die Wiederfindungsrate u.U. ver- bessert wird, stellt sie generell eine Alternative zur Swabmethode dar. Das aufgefangene Eluat kann je nach Eluationsmittel zur Wirkstoffbestimmung, Reinigungsmittelbestimmung oder mikrobiologischen Abklärung verwendet werden.
D.2.3.5.4 Abklatschtest (mikrobiologische Abklärung)
Im Prinzip handelt es sich um einen abgewandelten Wischtest mit dem Unterschied, dass die Trägermatrix auf die zu bemusternde Anlagenfläche gedrückt und nicht gewischt wird.
Die Auswertung erfolgt durch Auszählung der KBE (Kolonien bildenden Einheiten) auf der Prüffläche sowie Tests auf Abwesenheit bestimmter pathogener Keime. Das Grenzwertkrite- rium wird durch die jeweilige Applikationsart (per oral, parenteral etc.) bestimmt [38], [39].
D.2.4 Analytische Methoden
Je nach Zielgrösse müssen unterschiedliche Analysenmethoden eingesetzt werden. In Tab.
D2.2 sind für verschieden Zielgrößen die entsprechenden analytischen Methoden angege- ben [17].
Tab. D2.2: Einsatzgebiet, Selektivität und Empfindlichkeit von Analysenmethoden Zielgrösse ( Art des Rückstandes)
Methode Wirk-
stoff
Hilfs- stoff
Reinigungs- mittel
Mikrobio- logisch
Selektivität Empfind- lichkeit HPLC 1
(High Performance Flüs-
sigchromatographie) X X X X hoch
(mit UV
spekt.) sehr hoch GC 1
(Gaschromatographie) X X X sehr hoch
(mit MS) sehr hoch TLC (Dünnschicht-
chromatographie) X X hoch hoch
UV/VIS Spektroskopie (meist in Verbindung mit
HPLC/GC) X X X schlecht
(ohne HPLC)
hoch bis sehr hoch TOC (Bestimmung des
organischen Kohlenstoff-
anteiles) X X X X sehr
schlecht sehr hoch ELISA (Enzyme Linked
Immunosorbent Assay) X sehr hoch sehr hoch
Elektrophorese X hoch hoch
pH X sehr
schlecht gut
Leitfähigkeit X sehr
schlecht mittel
Gravimetrie X sehr
schlecht mittel
1 HPLC und GC sind reine Trennsysteme, bei der die Zielgrösse durch optimales Setup hochrein ab- getrennt wird. Die qualitative und quantitative Bestimmung hängt vom nachgeschalteten Detektoren- system ab (Wärmeleitdetektor, UV/VIS Spektrometer, Massenspektrometer (MS) etc.)
Da im Rahmen einer Reinigungsvalidierung meist nur Spuren der Leitsubstanz vorhanden sind, das Visuell Sauber Kriterium also erfüllt ist, muss bei der Auswahl der Methode die Empfindlichkeit und Selektivität besonders berücksichtigt werden.
Alle Methoden müssen für eine Reinigungsvalidierung validiert werden, damit das Maß der systematischen oder zufälligen Abweichungen gering gehalten wird. Besonders unselektive Methoden wie beispielsweise die TOC Bestimmung bedürfen besonderer Beachtung [50].
Verschiedene Analysenmethoden haben den Vorteil, dass die Zielgrösse online d.h. im lau- fenden Prozess, analysiert werden kann.
Die Leitfähigkeit kann beispielsweise zur Bestimmung einer leitfähigen „Zielsubstanzrück- standsmenge“ im letzten Spülgang einer Reinigungsprozedur eingesetzt werden. Liegt die Leitfähigkeit unter einem vorgegebenen Schwellenwert, wird der Spülprozess automatisch beendet. Die Leitfähigkeitsmessung kann auch zur Dosierung des Reinigungsmittels wäh- rend des Reinigungsprozesses eingesetzt werden.
Eine weitere Methode, die Online gemessen werden kann, ist die Bestimmung des pH- Wertes und dient im Allgemeinen den gleichen Anwendungen, sofern die Zielsubstanz pH aktiv ist.
D.3 Feststoffindustrie und Wirbelschichtanlagen
D.3.1 Wirbelschichtanlagen im pharmazeutischen Feststoffbetrieb
Wirbelschichtanlagen sind Produktionsanlagen, die vor allem in der pharmazeutischen In- dustrie zur Herstellung fester Arzneiformen dienen. Je nach Anlagengröße lassen sich An- satzgrößen zwischen 0,1 kg und 1000 kg pro Batch produzieren.
Im so genannten Frischluft/Fortluftverfahren wird durch eine Ventilator Luft in den Anlagen- turm eingesaugt, die je nach Ausrüstung entweder aufgeheizt oder zusätzlich in der Feuchte konditioniert werden kann. Der Prozessraum wird nach unten durch den Anströmboden und nach oben durch die Produktrückhaltefilter begrenzt. In der Prozesszone erzeugt die durch- strömende Luft ein Wirbelbett, bestehend aus den zu verarbeitenden Partikeln.
Werden beispielsweise verschiedene Pulverkomponenten einige Zeit im Wirbelbett fluidi- siert, stellt das System einen Mischprozess dar. Während des Mischprozesses kann das Pulvergemisch Wasser an die umgebende Prozessluft abgeben. Der Wasserübergang wird hierbei durch den Wärmeinhalt und dem Sättigungsgrad der Prozessluft bestimmt und stellt somit einen Trocknungsprozess dar. Wird in das Wirbelbett zusätzlich durch eine Zweistoff- düse fein zerstäubte Bindemittelflüssigkeit eingesprüht, können Pulverpartikel durch Kontakt mit den Sprühtröpfchen gebunden werden, was einem Granulationsprozess entspricht.
Je nach Position der Sprühdüse unterscheidet man sog. Top-Spray Systeme, bei denen die Sprühflüssigkeit im Gegenstromprinzip eingesprüht wird, von den sog Bottom-Spray Verfah- ren, bei denen die Sprühdüse in der Bodenplatte eingebaut ist und so das Sprühmedium im Gleichstromprinzip auf die Pulverpartikel aufträgt. Der Einsatz eines konzentrischen Rohres in den Materialbehälter oberhalb der Sprühdüse ermöglicht einen sog. Wurster-Prozess, der vor allem für Coating Prozesse eingesetzt wird [73]. Im Rahmen dieser Arbeit werden alle Versuche im Top Spray Verfahren ausgeführt.
D.3.1.1 Wirbelschichtanlagen konventioneller Bauart
Bei einer konventionellen Wirbelschichtanlage (Abb. D3.1) ist das Anlagendesign haupt- sächlich auf den Herstellungsprozess und weniger auf eine spätere Reinigung optimiert.
Die Reinigung findet hierbei vorwiegend manuell unter Teilzerlegung der einzelnen Anlagen- elemente statt. Konventionelle Wirbelschichtanlagen müssen deshalb grundsätzlich von Hand (nach-) gereinigt werden, um GMP Anforderungen bezüglich der Akzeptanzkriterien einer Reinigungsvalidierung gerecht zu werden. Durch Einbau verschiedener Reinigungsdü- sen kann man eine Teilautomatisierung des Reinigungsprozesses erreichen. Dieser Reini- gungsprozess wird in der Regel den geltenden GMP Anforderungen an eine Reinigung nicht genügen, da bei konventionellen Anlagen verschiedene Komponenten (z.B. Abluftfilter) für eine vollautomatische Reinigung aufgrund der konstruktiven Ausführung ungeeignet sind.
Neben Siebboden und Abluftfilter sind Anlagendetails wie Flansch- und Dichtungssysteme sowie die Art und Form der Sichtfenster und Sensoren reinigungstechnisch in der konventio- nellen Bauweise kritisch. In Kap. F.1 werden die reinigungstechnisch als kritisch zu bewer- tenden Bauteile im Einzelnen beschrieben.
In Abb. D3.1 ist eine konventionelle Wirbelschichtanlage in der Top Spray Konfiguration mit einem sog. Einkammer-Abluftsystem in zwei Prozesssequenzen dargestellt. Der Nachteil dieses Abluftsystems besteht im Unterbruch des Fließbetts während der Filterabreinigung.
Damit die eingesetzten Textiltaschenfilter (Abb. 1, Kap. F.2) von Zeit zu Zeit durch mechani- sches Auf- und Abbewegen abgereinigt werden können, muss der Volumenstrom in dieser Phase unterbrochen werden (Sequenz „Filter reinigen/Abrütteln“). In dieser Sequenz besteht die Gefahr, dass je nach Produkt sich unerwünschte Agglomerationen ausbilden, welche die Qualität des Produktes nachteilig beeinflussen (insbesondere bei Coatingprozessen).
Reinigungstechnisch können sich aufgrund der intensiveren und unerwünschten Kontaktzeit zudem Produktanhaftungen an der Anlagenwand ausbilden, die sich nur schwer abreinigen lassen, was insbesondere für eine automatische Reinigungsprozedur von Bedeutung ist.
Abb. D3.2 zeigt eine Weiterentwicklung des Einkammerabluftsystems zum Doppelkammer- abluftsystem. Hier wurde die „Reingasseite“ mittig mit einer Trennwand geteilt, damit das Wirbelbett während der Filterabreinigung nicht unterbrochen wird und so die Probleme eines Wirbelbettunterbruchs vermieden werden.
Beschicken/Entleeren
Üblicherweise wird zur Beschickung des Materialbehälters dieser auf speziellen Rollwagen ausgefahren und von Hand mit Produkt befüllt. Am Ende des Herstellprozesses wird der Materialbehälter wieder ausgefahren und das Produkt entleert. In beiden Fällen kommt es zur Kontamination aller im System eingeschlossen Anlagenteile, was aufwendige Reini- gungsprozeduren nach sich zieht und in jedem Fall einen CIP-Prozess ausschließt.
Modernere Anlagen werden mit seitlichen Beschickungs- und Entleereinheiten ausgerüstet und ermöglichen die Automatisierung der Misch-, Granulier- und Sieboperationen, erfüllen damit aber noch nicht die Anforderungen an einen CIP-Prozess.
Entspannungszone
Sequenz:
Filter reinigen/Abrütteln Sequenz:
Fluidisieren/Granulation
Abluft
Abluftfilter‚ (hier Typ Taschenrüttelfilter)
Hubzylinder Filter Abluftklappe
auf zu
Ventilator
Wärmetauscher Steuerdruckluft
Düsennadel Schlauch- quetschpumpe
Zuluft Sprühmedium Sprühdruck-
luft
Anlagenunterteil Materialbehälter
„Reingasseite“
Abb. D3.1: Konventionelle Wirbelschichtanlage (Top Spray)
D.3.1.2 Aufbau einer WIP/CIP-fähigen Wirbelschichtanlage (System Glatt)
Der Anlagenturm der WIP/CIP-fähigen Anlage entspricht in wesentlichen Teilen der Geo- metrie der Anlagen konventioneller Bauart. Dies ist besonders wichtig, hinsichtlich eines Prozesstransfers eines validierten Herstellungsprozesses von einer konventionellen Anlage auf eine WIP/CIP-fähige Anlage (Kap. F.2).
Die Konstruktionsänderungen, die zu diesem WIP/CIP-fähigen Anlagentyp geführt haben sind in Kap. F.1 beschrieben. Im Wesentlichen mussten die Dichtungssysteme, Schauglä- ser, Flanschsysteme, der Siebboden und die Produktrückhaltefilter verändert werden. Wie in Kap F.1. beschrieben, ist für einen CIP-Prozess eine vollkommen geschlossene Prozessfüh- rung erforderlich, die hier durch einen seitlichen Beschickungsstutzen, sowie einen Drehbo- den ermöglicht wird.
Das Endprodukt kann nach der Entleerung in das sog. Anlagenunterteil gravimetrisch in ei- nen darunter liegenden Produktionsraum fließen oder durch Absaugsysteme niveaugleich gefördert werden (Pneumatische Förderung).
Kammer A Kammer B
Ventilator Abluft
Zuluft Sprühmedium Sprühdruckluft
Wärmetauscher Steuerdruckluft
Abluftfilter; Typ Textilrüttelfilter Hubzylinder aktiv
Trennwand
Abb. D3.2: Doppelkammerabluftsystem einer Wirbelschichtanlage
Abb. D3.3 zeigt eine Wirbelschichtanlage vom Typ GPCG 15 SC® Top Spray, die speziell für WIP/CIP-Prozesse optimiert und im Rahmen dieser Arbeit als Versuchanlage eingesetzt wurde.
Die designoptimierte Konstruktion erfordert eine geschlossene Prozessführung, von der Be- schickung über die Entleerung bis hin zum vollautomatischen Reinigungsprozess. Während dieser Prozessschritte muss sichergestellt werden, dass der Anlagenturm nicht geöffnet wird, da ansonsten die Dichtungssitze kontaminiert werden und einer automatischen Reini- gung nicht mehr zugänglich sind und somit einen CIP-Prozess ausschließen.
Wie die Forderungen, einen WIP/CIP-Prozess zu ermöglichen im einzelnen realisiert wur- den, ist in der Publikation Kapitel F.1 beschrieben.
Die Skizze zeigt den GPCG15 SC in einem Top Spray Granulationsprozess.
„Reingasseite“
(Bereich oberhalb der Abluftfilter)
Steuerluft Düsennadel
Vakuumentleerung
Schlauchquetschpumpe
Zuluft
Sprühmedium / Bindemittel Sprühdruck-
luft
Druckluft (6-7 bar)
Beschickungsstutzen
Wärmetauscher Abb. D3.3: Wirbelschichtanlage GPCG 15 SC (Top Spray)
Anlagenunterteil Materialbehälter Entspannungszone
Filtergehäuse
Abluft Ventilator
„Sprühdüse“
