Behandlungsstrategien klimakterischer Beschwerden
unter besonderer Berücksichtigung der Phytotherapie
Behandlungsstrat egien klimakterischer Beschwerden unt er besonder er Berücksi chtigung der Phy totherapi e
Umschlag vorne
Silvia Bächli, ohne Titel, 21,8x15,0 cm, Oelkreide, 1994, Besitz der Künstlerin Umschlag hinten
Silvia Bächli, ohne Titel, 25x35 cm, Gouache, 1991, Museum für moderne Kunst, Frankfurt
Behandlungsstrategien klimakterischer Beschwerden unter besonderer Berücksichtigung der Phytotherapie
- eine epidemiologische und eine humanpharmakologische Untersuchung
Inauguraldissertation
zur Erlangung der Würde eines Doktors der Philosophie vorgelegt der Philosophisch-Naturwissenschaftlichen Fakultät der Universität Basel
von
Susanne Frei-Kleiner aus Berneck (SG)
Root/Luzern 2004
Genehmigt von der Philosophisch-Naturwissenschaftlichen Fakultät der Universität Basel auf Antrag von
Prof. Dr. Willi Schaffner PD Dr. Elisabeth Zemp Stutz Prof. Dr. Martin Birkhäuser
Basel, den 20. Januar 2004
Prof. Dr. Marcel Tanner Dekan
Behandlungsstrategien klimakterischer Beschwerden unter besonderer Berücksichtigung der Phytotherapie
- eine epidemiologische und eine humanpharmakologische Untersuchung
Inauguraldissertation
zur Erlangung der Würde eines Doktors der Philosophie vorgelegt der Philosophisch-Naturwissenschaftlichen Fakultät der Universität Basel
von
Susanne Frei-Kleiner aus Berneck (SG)
Root/Luzern 2004
Genehmigt von der Philosophisch-Naturwissenschaftlichen Fakultät der Universität Basel auf Antrag von
Prof. Dr. Willi Schaffner PD Dr. Elisabeth Zemp Stutz Prof. Dr. Martin Birkhäuser
Basel, den 20. Januar 2004
Prof. Dr. Marcel Tanner Dekan
Danksagung
Die vorliegende Arbeit wurde am Institut für pharmazeutische Biologie unter der Leitung von Herrn Prof. Dr. Willi Schaffner in Zusammenarbeit mit dem Institut für Sozial- und Präventivmedizin unter der Leitung von Frau PD Dr.
Elisabeth Zemp Stutz und mit Herrn Prof. Dr. Martin Birkhäuser, Universi- täts-Frauenklinik des Inselspitals Bern, angefertigt. Allen die durch ihren Einsatz und ihr Interesse zum Gelingen dieser Arbeit beitrugen, bin ich zu Dank verpflichtet.
Zuallererst danke ich Herrn Prof. Dr. Willi Schaffner ganz herzlich, dass er mir die Durchführung der Arbeit an seinem Institut und mit seiner Unterstüt- zung ermöglichte. Ich bin ihm für seine engagierte Betreuung, seine Ideen und anregenden Diskussionen sowie seine motivierende Begeisterung hin- sichtlich meiner auch im weiteren Umfeld der pharmazeutischen Biologie angesiedelten Projekte sehr verbunden.
Herrn Prof. Dr. Martin Birkhäuser gebührt mein grosser Dank für die klini- sche Leitung der humanpharmakologischen Untersuchung mit Cimicifuga racemosa und die Uebernahme des Korreferates. Er gab mir wertvolle An- regungen beim Erstellen des Studienkonzeptes und stand mit Sachverstand bei Problemen während der Studiendurchführung zur Seite.
Für die fachliche Betreuung der epidemiologischen Erhebung von der Stu- dienanlage über die Durchführung bis zur Auswertung sowie für ihre Bereit- schaft, als Korreferentin zu amten, danke ich Frau PD Dr. Elisabeth Zemp Stutz, Institut für Sozial- und Präventivmedizin, herzlich. Sie fand stets Zeit für meine Anliegen trotz umfangreicher anderweitiger Projekte.
Vielmals danken möchte ich auch Herrn Dr. Stefan Sandner und Herrn Dr.
Rainer Kolkmann, Firma Dr. Kolkmann & Partner Oldenburg/Deutschland, für die grosszügige finanzielle Unterstützung der Cimicifuga-racemosa- Studie sowie der Firma Zeller AG Romanshorn, der Gottfried und Julia Ban- markt, Deutschland, Fonds POP für eine patientenorientierte Pharmazie Basel und Herrn Helmut Plutat, Biocur Arzneimittel GmbH Holzkirchen, Deutschland, für die anteilige Finanzierung der epidemiologischen Untersu- chung. Ohne solche Zuschüsse wäre diese Arbeit nicht zustande gekom- men!
Ich danke den Herren Dr. Volker W. Rahlfs und Dr. Andreas Rozehnal, IDV Institut für Datenanalyse und Versuchsplanung Gauting, Deutschland, für die
kritische Durchsicht des Prüfplans und die gestalterischen Anregungen be- züglich des Fragebogens der klinischen Studie sowie für die professionelle statistische Datenauswertung. Auch Herrn Dr. Christian Schindler, Institut für Sozial- und Präventivmedizin, spreche ich meinen Dank für seine Beratung hinsichtlich statistischem Konzept und Auswertung der epidemiologischen Studie aus.
Herrn Prof. Dr. Reinhard Saller, Universitätsspital Zürich, bin ich für seine interessanten inhaltlichen Hinweise zur Studienanlage und zum Fragebogen der epidemiologischen Untersuchung sehr verbunden.
Ein ganz herzlicher Dank gebührt allen PrüfärztInnen der Cimicifuga-race- mosa-Studie, namentlich Frau Dr. Christine Bodmer, Universitäts-Frauen- klinik des Inselspitals Bern, Herrn Prof. Dr. Christian De Geyter, Universitäts- Frauenklinik Basel, Frau Dr. Suzanne Aebi Basel, Frau Dr. Susanne Brüning Bern, Frau Dr. Sabine Dettwiler Riehen, Herrn Dr. Wolfgang Gattlen Basel, Frau Dr. Susanne Kann und Frau Dr. Gabrielle Neuhaus Basel, Frau Dr. Ka- rin Köhler Küsnacht, Herrn Dr. Christoph König Bern, Herrn Dr. Jürg Kuster Ammerswil, Frau Dr. Beatrice Maerki Bern, Frau Magdalena Münch Zürich, Herrn Dr. Stefan Schmid Rheinfelden, Frau Verena Sutter Zürich, sowie ih- ren MitarbeiterInnen. Nur ihres grossen persönlichen Einsatzes wegen war die erfolgreiche Durchführung der klinischen Studie möglich. Trotz grosser Belastung fanden Sie Zeit für die intensive Patientenbegleitung und aufwen- dige Dokumentation. Auch ihre Patientinnen, die mit Zuverlässigkeit die Vor- gehensrichtlinien der Studie befolgten, möchte ich in den Dank mitein- schliessen.
Ich danke den vielen Frauen, die den zeitlichen Aufwand in keiner Weise scheuten und den umfangreichen Fragebogen im Rahmen der epidemiolo- gischen Erhebung sorgfältig und vollständig ausfüllten. Sehr dankbar bin ich auch den Frauen, die in der Pilotphase mit wichtigen Hinweisen zur Gestal- tung und Formulierung des Fragebogens beitrugen.
Dem Schweizerischen Apothekerverein, der Vereinigung Schweizer Aerztin- nen, dem Schweizerischen Verband der Akademikerinnen, dem Schweizer Berufsverband der Krankenschwestern und Krankenpfleger, dem Schweize- rischen Fach- und Berufsverband der diplomierten medizinischen Laboran- tinnen und Laboranten, dem Schweizerischen Verband BPW (Business and Professional Women), dem Schweizer Fachverband für Kosmetik, dem Schweizerischen Gärtnerinnen-Verein, der Redaktion von "Volksgesundheit Schweiz" Zürich sowie der Institution "Tag der Frau" der Messe Baseldanke ich vielmals für die Promotion der klinischen Studie von Cimicifuga racemo- sa mithilfe von kostenlosen Inseraten in ihren Fachorganen oder durch die Abgabe von Studieninformationen. Ein wichtiger Beitrag zur Patientinnenrek- rutierung! Allen ApothekerInnen, die uneigennützig ihre Kundinnen auf die Möglichkeit einer Studienteilnahme aufmerksam machten, ihnen Informati- gerter-Rhyner-Stiftung Bern, Frau PD Dr. Gudrun Abel, Firma Bionorica Neu-
Danksagung
Die vorliegende Arbeit wurde am Institut für pharmazeutische Biologie unter der Leitung von Herrn Prof. Dr. Willi Schaffner in Zusammenarbeit mit dem Institut für Sozial- und Präventivmedizin unter der Leitung von Frau PD Dr.
Elisabeth Zemp Stutz und mit Herrn Prof. Dr. Martin Birkhäuser, Universi- täts-Frauenklinik des Inselspitals Bern, angefertigt. Allen die durch ihren Einsatz und ihr Interesse zum Gelingen dieser Arbeit beitrugen, bin ich zu Dank verpflichtet.
Zuallererst danke ich Herrn Prof. Dr. Willi Schaffner ganz herzlich, dass er mir die Durchführung der Arbeit an seinem Institut und mit seiner Unterstüt- zung ermöglichte. Ich bin ihm für seine engagierte Betreuung, seine Ideen und anregenden Diskussionen sowie seine motivierende Begeisterung hin- sichtlich meiner auch im weiteren Umfeld der pharmazeutischen Biologie angesiedelten Projekte sehr verbunden.
Herrn Prof. Dr. Martin Birkhäuser gebührt mein grosser Dank für die klini- sche Leitung der humanpharmakologischen Untersuchung mit Cimicifuga racemosa und die Uebernahme des Korreferates. Er gab mir wertvolle An- regungen beim Erstellen des Studienkonzeptes und stand mit Sachverstand bei Problemen während der Studiendurchführung zur Seite.
Für die fachliche Betreuung der epidemiologischen Erhebung von der Stu- dienanlage über die Durchführung bis zur Auswertung sowie für ihre Bereit- schaft, als Korreferentin zu amten, danke ich Frau PD Dr. Elisabeth Zemp Stutz, Institut für Sozial- und Präventivmedizin, herzlich. Sie fand stets Zeit für meine Anliegen trotz umfangreicher anderweitiger Projekte.
Vielmals danken möchte ich auch Herrn Dr. Stefan Sandner und Herrn Dr.
Rainer Kolkmann, Firma Dr. Kolkmann & Partner Oldenburg/Deutschland, für die grosszügige finanzielle Unterstützung der Cimicifuga-racemosa- Studie sowie der Firma Zeller AG Romanshorn, der Gottfried und Julia Ban- gerter-Thyner-Stiftung Bern, Frau PD Dr. Gudrun Abel, Firma Bionorica Neu- markt, Deutschland, Fonds POP für eine patientenorientierte Pharmazie Basel und Herrn Helmut Plutat, Biocur Arzneimittel GmbH Holzkirchen, Deutschland, für die anteilige Finanzierung der epidemiologischen Untersu- chung. Ohne solche Zuschüsse wäre diese Arbeit nicht zustande gekom- men!
Ich danke den Herren Dr. Volker W. Rahlfs und Dr. Andreas Rozehnal, IDV Institut für Datenanalyse und Versuchsplanung Gauting, Deutschland, für die
kritische Durchsicht des Prüfplans und die gestalterischen Anregungen be- züglich des Fragebogens der klinischen Studie sowie für die professionelle statistische Datenauswertung. Auch Herrn Dr. Christian Schindler, Institut für Sozial- und Präventivmedizin, spreche ich meinen Dank für seine Beratung hinsichtlich statistischem Konzept und Auswertung der epidemiologischen Studie aus.
Herrn Prof. Dr. Reinhard Saller, Universitätsspital Zürich, bin ich für seine interessanten inhaltlichen Hinweise zur Studienanlage und zum Fragebogen der epidemiologischen Untersuchung sehr verbunden.
Ein ganz herzlicher Dank gebührt allen PrüfärztInnen der Cimicifuga-race- mosa-Studie, namentlich Frau Dr. Christine Bodmer, Universitäts-Frauen- klinik des Inselspitals Bern, Herrn Prof. Dr. Christian De Geyter, Universitäts- Frauenklinik Basel, Frau Dr. Suzanne Aebi Basel, Frau Dr. Susanne Brüning Bern, Frau Dr. Sabine Dettwiler Riehen, Herrn Dr. Wolfgang Gattlen Basel, Frau Dr. Susanne Kann und Frau Dr. Gabrielle Neuhaus Basel, Frau Dr. Ka- rin Köhler Küsnacht, Herrn Dr. Christoph König Bern, Herrn Dr. Jürg Kuster Ammerswil, Frau Dr. Beatrice Maerki Bern, Frau Magdalena Münch Zürich, Herrn Dr. Stefan Schmid Rheinfelden, Frau Verena Sutter Zürich, sowie ih- ren MitarbeiterInnen. Nur ihres grossen persönlichen Einsatzes wegen war die erfolgreiche Durchführung der klinischen Studie möglich. Trotz grosser Belastung fanden Sie Zeit für die intensive Patientenbegleitung und aufwen- dige Dokumentation. Auch ihre Patientinnen, die mit Zuverlässigkeit die Vor- gehensrichtlinien der Studie befolgten, möchte ich in den Dank mitein- schliessen.
Ich danke den vielen Frauen, die den zeitlichen Aufwand in keiner Weise scheuten und den umfangreichen Fragebogen im Rahmen der epidemiolo- gischen Erhebung sorgfältig und vollständig ausfüllten. Sehr dankbar bin ich auch den Frauen, die in der Pilotphase mit wichtigen Hinweisen zur Gestal- tung und Formulierung des Fragebogens beitrugen.
Dem Schweizerischen Apothekerverein, der Vereinigung Schweizer Aerztin- nen, dem Schweizerischen Verband der Akademikerinnen, dem Schweizer Berufsverband der Krankenschwestern und Krankenpfleger, dem Schweize- rischen Fach- und Berufsverband der diplomierten medizinischen Laboran- tinnen und Laboranten, dem Schweizerischen Verband BPW (Business and Professional Women), dem Schweizer Fachverband für Kosmetik, dem Schweizerischen Gärtnerinnen-Verein, der Redaktion von "Volksgesundheit Schweiz" Zürich sowie der Institution "Tag der Frau" der Messe Baseldanke ich vielmals für die Promotion der klinischen Studie von Cimicifuga racemo- sa mithilfe von kostenlosen Inseraten in ihren Fachorganen oder durch die Abgabe von Studieninformationen. Ein wichtiger Beitrag zur Patientinnenrek- rutierung! Allen ApothekerInnen, die uneigennützig ihre Kundinnen auf die Möglichkeit einer Studienteilnahme aufmerksam machten, ihnen Informati-
onsmaterial aushändigten und sie gegebenenfalls an die PrüfärztInnen wei- terleiteten, möchte ich ebenfalls meinen Dank aussprechen.
Für die Bereitstellung des Probeentnahmematerials und die kompetente Durchführung und Dokumentation der Analysen im Rahmen der klinischen Prüfung danke ich dem Institut Dr. Viollier AG Basel. Auch den Einwohner- diensten des Polizei- und Militärdepartements des Kantons Basel-Stadt bin ich zu Dank verpflichtet. Diese haben kostengünstig und unbürokratisch die Stichprobenziehung vorgenommen und die entsprechenden Adressen für die epidemiologische Erhebung zur Verfügung gestellt.
Frau Petra Anderhueb Rothenburg und Frau Sandra Müller Luzern bin ich für die gewissenhafte Datenerfassung beider Untersuchungen sehr verbun- den. Zusätzlich danke ich Frau Sandra Müller für die sorgfältig durchgeführ- ten umfangreichen Formatierungsarbeiten von Text und Grafik. Dank ge- bührt auch Frau Dr. Letitia Grize und Frau Patricia Städele, Institut für Sozi- al- und Präventivmedizin, für die engagierte Hilfeleistung bei der statisti- schen Auswertung der epidemiologischen Studie.
Schliesslich gilt mein Dank allen, auch ehemaligen, KollegInnen des Instituts für pharmazeutische Biologie - besonders erwähnen möchte ich Frau Mari- anne Weisskopf, Frau Dr. Karen Berger Büter, Herrn Dr. Urs Simmen, Herrn Dr. Willy Burkard, Frau Sylvia Bowald sowie Frau Dr. Regina Bruggisser -, die mich freundschaftlich begleiteten und meine Arbeit unterstützten.
Nicht zuletzt ermöglichten mir erst die privaten und beruflichen Umstände die Durchführung dieser Arbeit. Dafür bin ich meiner Familiesehr dankbar.
vor 40 Jahren:
"The menopausal woman is (...) not normal;
she suffers from a deficiency disease with serious sequelae and needs treatment. "1)
und heute...
1) Wilson RA, Brevetti RE, Wilson TA. Specific procedures for the elimination of the menopause. West J Surg Obstet Gynecol 1963;71:110-121.
Inhaltsverzeichnis
Seite
Abkürzungen 19
Zusammenfassung
1.
2.
3.
Ausgangslage und Zielsetzung Epidemiologische Untersuchung
Humanpharmakologische Untersuchung mit Cimicifuga racemosa
21 22 24
Summary
1.
2.
3.
Background and aims Epidemiological study
Clinical study with Cimicifuga racemosa
27 28 29
Teil 1
Einleitung und Zielsetzung
1.
1.1.
1.2.
1.3.
2.
3.
Ausgangslage
Physiologie und Epidemiologie der Menopause Pathophysiologie klimakterischer Beschwerden Therapeutische Möglichkeiten
Zielsetzung
Literatur
33 33 34 35
38
39
Teil 2
Epidemiologische Untersuchung
- Schriftliche Befragung zur Therapie von Wechseljahr- beschwerden (THESE)
1.
1.1.
1.2.
1.3.
1.4.
1.4.1.
1.4.2.
2.
2.1.
2.2.
2.3.
2.4.
2.5.
2.6.
2.6.1.
2.6.2.
2.7.
3.
3.1.
Einleitung Ausgangslage Zielsetzung Finanzierung Hypothesen Haupthypothesen Nebenhypothesen
Methoden Studiendesign Studienpopulation Inhalt der Befragung Erhebungsverfahren
Datenerfassung und -bereinigung Biometrische Verfahren
Grösse der Studienpopulation Datenanalyse
Ethische und rechtliche Aspekte
Ergebnisse
Beschreibung der Studienpopulation
47 47 54 54 55 55 55
56 56 56 57 58 58 59 59 60 63
64 64
Inhaltsverzeichnis
Seite
Abkürzungen 19
Zusammenfassung
1.
2.
3.
Ausgangslage und Zielsetzung Epidemiologische Untersuchung
Humanpharmakologische Untersuchung mit Cimicifuga racemosa
21 22 24
Summary
1.
2.
3.
Background and aims Epidemiological study
Clinical study with Cimicifuga racemosa
27 28 29
Teil 1
Einleitung und Zielsetzung
1.
1.1.
1.2.
1.3.
2.
3.
Ausgangslage
Physiologie und Epidemiologie der Menopause Pathophysiologie klimakterischer Beschwerden Therapeutische Möglichkeiten
Zielsetzung
Literatur
33 33 34 35
38
39
Teil 2
Epidemiologische Untersuchung
- Schriftliche Befragung zur Therapie von Wechseljahr- beschwerden (THESE)
1.
1.1.
1.2.
1.3.
1.4.
1.4.1.
1.4.2.
2.
2.1.
2.2.
2.3.
2.4.
2.5.
2.6.
2.6.1.
2.6.2.
2.7.
3.
3.1.
Einleitung Ausgangslage Zielsetzung Finanzierung Hypothesen Haupthypothesen Nebenhypothesen
Methoden Studiendesign Studienpopulation Inhalt der Befragung Erhebungsverfahren
Datenerfassung und -bereinigung Biometrische Verfahren
Grösse der Studienpopulation Datenanalyse
Ethische und rechtliche Aspekte
Ergebnisse
Beschreibung der Studienpopulation
47 47 54 54 55 55 55
56 56 56 57 58 58 59 59 60 63
64 64
3.1.1.
3.1.2.
3.1.3.
3.1.4.
3.1.5.
3.1.6.
3.1.6.1.
3.1.6.2.
3.1.6.3.
3.1.7.
3.1.7.1.
3.1.7.2.
3.1.7.3 3.1.7.4.
3.1.7.5.
3.1.7.6.
3.1.7.7.
3.1.8.
3.1.8.1.
3.1.8.2.
3.2.
3.2.1.
3.2.2.
3.2.2.1.
3.2.2.2.
3.2.3.
3.2.3.1.
3.2.3.2.
3.2.4.
3.2.4.1.
3.2.4.2.
Stichprobe und Teilnahme Repräsentativität
Soziodemographische Charakteristika Gesundheitsaspekte
Krankheiten- und Medikamentenanamnese
Wechseljahre Anamnese Beschwerden Einstellungen
Therapie der Wechseljahrbeschwerden Verwendete therapeutische Massnahmen Therapiedauer
Art und Ausprägung der Beschwerden vor Therapiebeginn Art und Ausprägung der Beschwerden unter Therapie Veränderungen der Beschwerdeausprägungen Wirksamkeitsbeurteilung
Therapiewahl
Wechseljahrbeschwerden in der Vergangenheit Beschwerden und Therapie
Therapieabbruch
Determinanten der Verwendung nicht hormoneller Therapeutika - bivariate Analyse
Soziodemographische Daten
Allgemeine Gesundheit
Variablen - den Haupthypothesen zugrundeliegend Uebrige Variablen
Gynäkologische Gesundheitsmerkmale
Variablen - den Haupthypothesen zugrundeliegend Uebrige Variablen
Einstellungsaspekte
Variablen - den Haupthypothesen zugrundeliegend Uebrige Variablen
64 64 66 70 76
79 79 80 87 91 91 96 96 102 106 111 119 123 123 124 125
125
126 128 128 129 130 130 131 133 134
3.3.
3.3.1.
3.3.1.1.
3.3.1.2.
3.3.1.2.1.
3.3.1.2.2.
3.3.1.3.
3.3.1.3.1.
3.3.1.3.2.
3.3.1.4.
3.3.1.4.1.
3.3.1.4.2.
3.3.2.
3.3.2.1.
3.3.2.2.
3.3.2.3.
4.
4.1.
4.1.1.
4.1.2.
4.1.3.
4.2.
4.2.1.
4.2.2.
4.2.3.
4.3.
5.
Determinanten der Verwendung nicht hormoneller Therapeutika - multivariate Analysen
Teilmodelle
Soziodemographische Daten Allgemeine Gesundheit
Variablen - den Haupthypothesen zugrundeliegend Uebrige Variablen
Gynäkologische Gesundheitsmerkmale
Variablen - den Haupthypothesen zugrundeliegend Uebrige Variablen
Einstellungsaspekte
Variablen - den Haupthypothesen zugrundeliegend Uebrige Variablen
Globalmodell
Variablen - den Haupthypothesen zugrundeliegend Uebrige Variablen
Sensitivitätsanalyse
Diskussion Ergebnisse
Therapien und Wechseljahrbeschwerden Subjektive Wirksamkeitsbeurteilung
Prädiktoren nicht hormoneller Therapiemassnahmen Methoden
Studiendesign Studienpopulation
Menopause-Bewertungsskala Schlussfolgerungen
Literatur
135
135 135 137 138 138 138 139 140 140 142 142 143 145 145 146
151 151 151 154 155 157 157 158 160 160
161
3.1.1.
3.1.2.
3.1.3.
3.1.4.
3.1.5.
3.1.6.
3.1.6.1.
3.1.6.2.
3.1.6.3.
3.1.7.
3.1.7.1.
3.1.7.2.
3.1.7.3 3.1.7.4.
3.1.7.5.
3.1.7.6.
3.1.7.7.
3.1.8.
3.1.8.1.
3.1.8.2.
3.2.
3.2.1.
3.2.2.
3.2.2.1.
3.2.2.2.
3.2.3.
3.2.3.1.
3.2.3.2.
3.2.4.
3.2.4.1.
3.2.4.2.
Stichprobe und Teilnahme Repräsentativität
Soziodemographische Charakteristika Gesundheitsaspekte
Krankheiten- und Medikamentenanamnese
Wechseljahre Anamnese Beschwerden Einstellungen
Therapie der Wechseljahrbeschwerden Verwendete therapeutische Massnahmen Therapiedauer
Art und Ausprägung der Beschwerden vor Therapiebeginn Art und Ausprägung der Beschwerden unter Therapie Veränderungen der Beschwerdeausprägungen Wirksamkeitsbeurteilung
Therapiewahl
Wechseljahrbeschwerden in der Vergangenheit Beschwerden und Therapie
Therapieabbruch
Determinanten der Verwendung nicht hormoneller Therapeutika - bivariate Analyse
Soziodemographische Daten
Allgemeine Gesundheit
Variablen - den Haupthypothesen zugrundeliegend Uebrige Variablen
Gynäkologische Gesundheitsmerkmale
Variablen - den Haupthypothesen zugrundeliegend Uebrige Variablen
Einstellungsaspekte
Variablen - den Haupthypothesen zugrundeliegend Uebrige Variablen
64 64 66 70 76
79 79 80 87
91 91 96 96 102 106 111 119
123 123 124 125
125
126 128 128
129 130 130
131 133 134
3.3.
3.3.1.
3.3.1.1.
3.3.1.2.
3.3.1.2.1.
3.3.1.2.2.
3.3.1.3.
3.3.1.3.1.
3.3.1.3.2.
3.3.1.4.
3.3.1.4.1.
3.3.1.4.2.
3.3.2.
3.3.2.1.
3.3.2.2.
3.3.2.3.
4.
4.1.
4.1.1.
4.1.2.
4.1.3.
4.2.
4.2.1.
4.2.2.
4.2.3.
4.3.
5.
Determinanten der Verwendung nicht hormoneller Therapeutika - multivariate Analysen
Teilmodelle
Soziodemographische Daten Allgemeine Gesundheit
Variablen - den Haupthypothesen zugrundeliegend Uebrige Variablen
Gynäkologische Gesundheitsmerkmale
Variablen - den Haupthypothesen zugrundeliegend Uebrige Variablen
Einstellungsaspekte
Variablen - den Haupthypothesen zugrundeliegend Uebrige Variablen
Globalmodell
Variablen - den Haupthypothesen zugrundeliegend Uebrige Variablen
Sensitivitätsanalyse
Diskussion Ergebnisse
Therapien und Wechseljahrbeschwerden Subjektive Wirksamkeitsbeurteilung
Prädiktoren nicht hormoneller Therapiemassnahmen Methoden
Studiendesign Studienpopulation
Menopause-Bewertungsskala Schlussfolgerungen
Literatur
135
135 135 137 138 138 138 139 140 140 142 142
143 145 145 146
151 151 151 154 155 157 157 158 160 160
161
Teil 3
Humanpharmakologische Untersuchung
- Randomisierte placebokontrollierte Doppelblindstudie mit Cimicifuga racemosa
1.
2.
2.1.
2.1.1.
2.1.1.1.
2.1.1.2.
2.1.1.3.
2.1.1.4.
2.1.1.5.
2.1.2.
2.1.3.
2.1.3.1.
2.1.3.2.
2.1.4.
2.1.4.1.
2.1.4.2.
2.1.4.3.
2.1.4.4.
2.1.4.5.
2.1.5.
2.1.5.1.
2.1.5.1.1.
2.1.5.1.2.
2.1.5.2.
2.1.5.2.1.
2.1.5.2.2.
2.1.5.2.3.
2.1.5.2.4.
2.1.5.2.5.
2.1.5.2.6.
2.1.5.3.
Einleitung und Zielsetzung
Methoden, Patientinnen, Medikamente Prüfplan
Studiendesign und -verlauf Eintrittsuntersuchung Behandlungsbeginn Kontrollkonsultationen Abschlussuntersuchung
Untersuchung nach Studienende an der Einzelpatientin Erläuterung zum Studiendesign
Auswahl der Patientinnen Einschlusskriterien
Ausschlusskriterien
Behandlung der Patientinnen Prüfmedikationen
Patientenzuordnung Maskierung/Verblindung Begleitmedikation
Complianceförderung und -überwachung Wirksamkeits- und Sicherheitsvariablen Hauptzielkriterien
Wochensummenscore der Hitzewallungen Kupperman-Index
Nebenzielkriterien
Häufigkeit der Hitzewallungen Menopause-Bewertungsskala
Urogenitalsymptome und ophthalmisches Symptom FSH-Serumspiegel und Karyopyknoseindex Globalbeurteilung durch Arzt und Patientin Sicherheitsvariablen und unerwünschte Ereignisse Eignung der gewählten Variablen
167
171 171
171 174 174 175 176 176 176
177 177 178 178 178 179 180 180 181 181 181 182 182 182 182 183 183 183 183 184 185
2.1.6.
2.1.7.
2.1.7.1.
2.1.7.1.1.
2.1.7.1.2.
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2.1.7.1.4.
2.1.7.1.5.
2.1.7.1.6.
2.1.7.2.
2.1.8.
2.2.
2.3.
2.3.1.
2.3.1.1.
2.3.1.2.
2.3.1.3.
2.3.2.
2.3.2.1.
2.3.2.2.
2.3.2.2.1.
2.3.2.2.2.
2.3.2.3.
2.3.2.3.1.
2.3.2.3.2.
2.3.2.3.3.
2.3.2.4.
2.3.2.5.
2.3.3.
2.3.3.1.
2.3.3.2.
2.3.3.3.
2.3.3.3.1.
2.3.3.3.2.
2.3.3.4.
2.4.
Qualitätssicherung
Biometrische Verfahren Geplante statistische Auswertung Wirksamkeitsanalyse
Vergleichbarkeit der Gruppen Subgruppenanalyse
Auszuwertende Populationen Fehlende Werte
Sicherheitsbewertung, unerwünschte Ereignisse Fallzahlschätzung
Prüfplanänderungen
Studienstruktur, PrüfärztInnen Statistische Methoden
Homogenitätsanalysen Darstellung der Ergebnisse
Operationalisierung der Hauptzielkriterien Operationalisierung der Auswertungsverfahren Wirksamkeitsauswertung
Darstellung der Ergebnisse
Konfirmative Analyse der Hauptwirksamkeitskriterien Operationalisierung der Hauptzielkriterien
Operationalisierung der Auswertungsverfahren Explorative Analysen
Operationalisierung der Nebenzielkriterien Operationalisierung der Auswertungsverfahren Subgruppenanalysen
Auswertungskollektive Fehlende Werte
Sicherheitsauswertung Darstellung der Ergebnisse
Analyse der unerwünschten Ereignisse Analyse der Sicherheitsvariablen
Operationalisierung der Sicherheitsvariablen Operationalisierung der Auswertungsverfahren Auswertungskollektiv
Ethische und rechtliche Aspekte
186
187 187 187 188 188 188 189 189 189 190 191 192
192 192 192 192 193 193 194 194 195 196 196 198 199 201 201 201 201 202 202 202 203 204 204
Teil 3
Humanpharmakologische Untersuchung
- Randomisierte placebokontrollierte Doppelblindstudie mit Cimicifuga racemosa
1.
2.
2.1.
2.1.1.
2.1.1.1.
2.1.1.2.
2.1.1.3.
2.1.1.4.
2.1.1.5.
2.1.2.
2.1.3.
2.1.3.1.
2.1.3.2.
2.1.4.
2.1.4.1.
2.1.4.2.
2.1.4.3.
2.1.4.4.
2.1.4.5.
2.1.5.
2.1.5.1.
2.1.5.1.1.
2.1.5.1.2.
2.1.5.2.
2.1.5.2.1.
2.1.5.2.2.
2.1.5.2.3.
2.1.5.2.4.
2.1.5.2.5.
2.1.5.2.6.
2.1.5.3.
Einleitung und Zielsetzung
Methoden, Patientinnen, Medikamente Prüfplan
Studiendesign und -verlauf Eintrittsuntersuchung Behandlungsbeginn Kontrollkonsultationen Abschlussuntersuchung
Untersuchung nach Studienende an der Einzelpatientin Erläuterung zum Studiendesign
Auswahl der Patientinnen Einschlusskriterien
Ausschlusskriterien
Behandlung der Patientinnen Prüfmedikationen
Patientenzuordnung Maskierung/Verblindung Begleitmedikation
Complianceförderung und -überwachung
Wirksamkeits- und Sicherheitsvariablen Hauptzielkriterien
Wochensummenscore der Hitzewallungen Kupperman-Index
Nebenzielkriterien
Häufigkeit der Hitzewallungen Menopause-Bewertungsskala
Urogenitalsymptome und ophthalmisches Symptom FSH-Serumspiegel und Karyopyknoseindex Globalbeurteilung durch Arzt und Patientin Sicherheitsvariablen und unerwünschte Ereignisse Eignung der gewählten Variablen
167
171 171
171 174 174 175 176 176 176
177 177 178
178 178 179 180 180 181
181 181 182 182 182 182 183 183 183 183 184 185
2.1.6.
2.1.7.
2.1.7.1.
2.1.7.1.1.
2.1.7.1.2.
2.1.7.1.3.
2.1.7.1.4.
2.1.7.1.5.
2.1.7.1.6.
2.1.7.2.
2.1.8.
2.2.
2.3.
2.3.1.
2.3.1.1.
2.3.1.2.
2.3.1.3.
2.3.2.
2.3.2.1.
2.3.2.2.
2.3.2.2.1.
2.3.2.2.2.
2.3.2.3.
2.3.2.3.1.
2.3.2.3.2.
2.3.2.3.3.
2.3.2.4.
2.3.2.5.
2.3.3.
2.3.3.1.
2.3.3.2.
2.3.3.3.
2.3.3.3.1.
2.3.3.3.2.
2.3.3.4.
2.4.
Qualitätssicherung
Biometrische Verfahren Geplante statistische Auswertung Wirksamkeitsanalyse
Vergleichbarkeit der Gruppen Subgruppenanalyse
Auszuwertende Populationen Fehlende Werte
Sicherheitsbewertung, unerwünschte Ereignisse Fallzahlschätzung
Prüfplanänderungen
Studienstruktur, PrüfärztInnen Statistische Methoden
Homogenitätsanalysen Darstellung der Ergebnisse
Operationalisierung der Hauptzielkriterien Operationalisierung der Auswertungsverfahren
Wirksamkeitsauswertung Darstellung der Ergebnisse
Konfirmative Analyse der Hauptwirksamkeitskriterien Operationalisierung der Hauptzielkriterien
Operationalisierung der Auswertungsverfahren Explorative Analysen
Operationalisierung der Nebenzielkriterien Operationalisierung der Auswertungsverfahren Subgruppenanalysen
Auswertungskollektive Fehlende Werte
Sicherheitsauswertung Darstellung der Ergebnisse
Analyse der unerwünschten Ereignisse Analyse der Sicherheitsvariablen
Operationalisierung der Sicherheitsvariablen Operationalisierung der Auswertungsverfahren Auswertungskollektiv
Ethische und rechtliche Aspekte
186
187 187 187 188 188 188 189 189 189 190 191 192
192 192 192 192
193 193 194 194 195 196 196 198 199 201 201
201 201 202 202 202 203 204 204
2.4.1.
2.4.2.
2.4.3.
3.
3.1.
3.1.1.
3.1.1.1.
3.1.1.2.
3.1.2.
3.1.2.1.
3.1.2.2.
3.1.2.3.
3.1.2.4.
3.1.2.5.
3.1.3.
3.1.3.1.
3.1.3.2.
3.1.3.3.
3.1.4.
3.1.4.1.
3.1.4.2.
3.1.4.3.
3.1.4.4.
3.1.5.
3.2.
3.2.1.
3.2.1.1.
3.2.1.2.
3.2.1.3.
3.2.2.
3.2.2.1.
3.2.2.2.
Votum der Ethikkommissionen und behördliche Notifikation
Ethische und gesetzliche Rahmenbedingungen Patienteninformation und -einverständniserklärung
Ergebnisse
Studienpatientinnen
Disposition der Patientinnen Rücknahmen
Abbrüche
Protokollverstösse
Verletzungen von Ein- und Ausschlusskriterien Abweichungen vom Visitenplan
Probleme der Compliance Studienabbrüche
Decodierung
Auswertungskollektive Safety-Kollektiv
ITT-Kollektiv PP-Kollektiv
Ausgangslage und Homogenitätsanalysen
Demographische Daten und körperliche Untersuchung Daten zu Menstruation und Menopause
Begleiterkrankungen und -medikationen Hauptwirksamkeitskriterien
Therapieexposition und -compliance Wirksamkeit
Konfirmative Analyse der Hauptzielkriterien Wochensummenscore der Hitzewallungen Kupperman-Index
Ergebnis der Wirksamkeitsanalyse der Hauptzielkriterien Explorative Analysen
Hauptzielkriterien - PP-Kollektiv Häufigkeit der Hitzewallungen
204 205 205
206 206
206 206 207 208 208 209 209 210 210 211 211 211 212 213 213 215 218 226 227 228
228 228 234 239 240 240 242
3.2.2.3.
3.2.2.4.
3.2.2.5.
3.2.2.6.
3.2.2.7.
3.2.2.7.1.
3.2.2.7.2.
3.2.2.7.3.
3.2.3.
3.2.4.
3.3.
3.3.1.
3.3.1.1.
3.3.1.2.
3.3.2.
3.3.3.
3.3.3.1.
3.3.3.2.
3.3.3.3.
3.3.3.4.
3.3.3.4.1.
3.3.3.4.2.
3.3.3.4.3.
3.3.3.4.4.
3.3.3.4.5.
3.3.3.4.6.
3.3.4.
3.3.5.
4.
5.
Menopause-Bewertungsskala zur Selbstbeurteilung Urogenitalsymptome und ophthalmisches Symptom FSH-Serumspiegel
Globalbeurteilung der Wirksamkeit Subgruppenanalysen
Menopausaler Status
Schweregrad anhand der Hitzewallungen Schweregrad anhand des Kupperman-Indexes Korrelationen
Schlussfolgerungen zur Wirksamkeit Sicherheit
Unerwünschte Ereignisse
Uebersicht der unerwünschten Ereignisse
Ausführliche Darstellung der unerwünschten Ereignisse Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse
Sicherheitsvariablen Vitalzeichen
Menstruationsstatus Karyopyknoseindex Blutchemie
Hämoglobin ASAT ALAT
Alkalische Phosphatase Kreatinin
Analyse der blutchemischen Variablen
Globalbeurteilung der Verträglichkeit durch Arzt Schlussfolgerungen zur Sicherheit
Diskussion
Literatur
246 248 252 253 255 255 255 256 265 267 269
269 269 269 272
272 272 273 274 279 279 280 281 282 283 284 285 286
287
291
Lebenslauf 299
2.4.1.
2.4.2.
2.4.3.
3.
3.1.
3.1.1.
3.1.1.1.
3.1.1.2.
3.1.2.
3.1.2.1.
3.1.2.2.
3.1.2.3.
3.1.2.4.
3.1.2.5.
3.1.3.
3.1.3.1.
3.1.3.2.
3.1.3.3.
3.1.4.
3.1.4.1.
3.1.4.2.
3.1.4.3.
3.1.4.4.
3.1.5.
3.2.
3.2.1.
3.2.1.1.
3.2.1.2.
3.2.1.3.
3.2.2.
3.2.2.1.
3.2.2.2.
Votum der Ethikkommissionen und behördliche Notifikation
Ethische und gesetzliche Rahmenbedingungen Patienteninformation und -einverständniserklärung
Ergebnisse
Studienpatientinnen
Disposition der Patientinnen Rücknahmen
Abbrüche
Protokollverstösse
Verletzungen von Ein- und Ausschlusskriterien Abweichungen vom Visitenplan
Probleme der Compliance Studienabbrüche
Decodierung
Auswertungskollektive Safety-Kollektiv
ITT-Kollektiv PP-Kollektiv
Ausgangslage und Homogenitätsanalysen
Demographische Daten und körperliche Untersuchung Daten zu Menstruation und Menopause
Begleiterkrankungen und -medikationen Hauptwirksamkeitskriterien
Therapieexposition und -compliance Wirksamkeit
Konfirmative Analyse der Hauptzielkriterien Wochensummenscore der Hitzewallungen Kupperman-Index
Ergebnis der Wirksamkeitsanalyse der Hauptzielkriterien
Explorative Analysen
Hauptzielkriterien - PP-Kollektiv Häufigkeit der Hitzewallungen
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211 211 211 212
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228 228 234 239
240 240 242
3.2.2.3.
3.2.2.4.
3.2.2.5.
3.2.2.6.
3.2.2.7.
3.2.2.7.1.
3.2.2.7.2.
3.2.2.7.3.
3.2.3.
3.2.4.
3.3.
3.3.1.
3.3.1.1.
3.3.1.2.
3.3.2.
3.3.3.
3.3.3.1.
3.3.3.2.
3.3.3.3.
3.3.3.4.
3.3.3.4.1.
3.3.3.4.2.
3.3.3.4.3.
3.3.3.4.4.
3.3.3.4.5.
3.3.3.4.6.
3.3.4.
3.3.5.
4.
5.
Menopause-Bewertungsskala zur Selbstbeurteilung Urogenitalsymptome und ophthalmisches Symptom FSH-Serumspiegel
Globalbeurteilung der Wirksamkeit Subgruppenanalysen
Menopausaler Status
Schweregrad anhand der Hitzewallungen Schweregrad anhand des Kupperman-Indexes Korrelationen
Schlussfolgerungen zur Wirksamkeit Sicherheit
Unerwünschte Ereignisse
Uebersicht der unerwünschten Ereignisse
Ausführliche Darstellung der unerwünschten Ereignisse Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse
Sicherheitsvariablen Vitalzeichen
Menstruationsstatus Karyopyknoseindex Blutchemie
Hämoglobin ASAT ALAT
Alkalische Phosphatase Kreatinin
Analyse der blutchemischen Variablen
Globalbeurteilung der Verträglichkeit durch Arzt Schlussfolgerungen zur Sicherheit
Diskussion
Literatur
246 248 252 253 255 255 255 256 265 267 269
269 269 269 272
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287
291
Lebenslauf 299
Anhang
Anhang blau
Anhang grün
Anhang gelb
Fragebogen der epidemiologischen Untersuchung zur Therapie von Wechseljahresbeschwerden (THESE)
Prüfbögen der humanpharmakologischen Untersuchung mit Cimicifuga racemosa
Präklinische Untersuchungen
In-vitro-Studien mit Cimicifuga racemosa
Tierexperimentelle Studien mit Cimicifuga racemosa Klinische Untersuchungen mit Cimicifuga racemosa
Abkürzungen
ALAT Alaninaminotransferase ASAT Aspartataminotransferase BAnz Bundesanzeiger
BfArM Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
BMJFFG Bundesministerium für Jugend, Familie, Frauen und Gesundheit CI Vertrauensbereich
CI-LB untere Grenze des Vertrauensbereichs CI-UB obere Grenze des Vertrauensbereichs CMH Cochran-Mantel-Haenszel
DF Freiheitsgrad
FSH follikelstimulierendes Hormon GCP Good clinical practice
ICH International conference on harmonization (of technical
requirements for registration of pharmaceuticals for human use) IKS Interkantonale Kontrollstelle für Heilmittel
ITT Intention-to-treat
lo quar unteres Quartil (die unteren 25% der Verteilung) LVCF Last-value-carried-forward
max Maximum
mean arithmetisches Mittel
min Minimum
missing fehlende Anzahl
MW Mann-Whitney-Kennwert ns nicht signifikant
OR Odds Ratio p oder P Wahrscheinlichkeit PP Per-protocol SE Standardfehler std dev Standardabweichung UE unerwünschtes Ereignis
up quar oberes Quartil (die oberen 25% der Verteilung) valid N gültige Anzahl
Zusammenfassung
1. Ausgangslage und Zielsetzung
Vasomotorische, psychische und somatische Beschwerden werden mit dem Zeitabschnitt um die Menopause assoziiert. Dabei stehen Hitzewallungen, Schweissausbrüche, Stimmungsschwankungen, Schlafstörungen und uro- genitale Veränderungen im Vordergrund. Sie zeigen mit Prävalenzen zwi- schen 60% und 80% eine weite Verbreitung, wobei Dauer und Ausprägung von grosser Variabilität sind.
Die Hormonersatztherapie hat sich in den letzten Dekaden als anerkannte und häufig verwendete Behandlung dieser Störungen etabliert. Aufgrund der Ergebnisse umfangreicher kontrollierter klinischer Studien gilt sie bei den belastenden klimakterischen Beschwerden als sehr wirksam und kurzfristig angewendet als sicher. Neuere Beobachtungs- und Interventionsstudien las- sen jedoch vermuten, dass das Risiko längerfristiger Hormoneinnahme hö- her einzuschätzen ist als bisher angenommen. Aufgrund dieser veränderten Evidenzlage suchen betroffene Frauen und behandelnde AerztInnen ver- mehrt nach alternativen Therapieansätzen.
In jüngster Zeit kommen häufiger Behandlungsmethoden der Phytotherapie bei klimakterischen Beschwerden zur Anwendung, wobei Extrakte aus Cimi- cifuga racemosa - der Traubensilberkerze - als wichtigste Therapiealternati- ve diskutiert werden. Präklinische Studien lassen vermuten, dass diese Pflanzenzubereitungen gewebespezifische estrogene Wirkungen ausüben, wahrscheinlich agonistische an Zentralnervensystem und Knochen und an- tagonistische (oder keine) an Uterus und Brust. Zusätzlich sind dopaminerge Wirkungen - über D2- bzw D3-Rezeptoren vermittelt - wie auch serotonerge und progestagene Wirkungen beobachtet worden.
Da die Datenlage zu Epidemiologie, Sicherheit und Wirksamkeit nicht hor- moneller Therapien ungenügend ist, wurden mit der vorliegenden Arbeit zwei Ziele verfolgt:
1. eine epidemiologische Erhebung vorzunehmen, welche die Prävalenzen verschiedener Behandlungsmethoden klimakterischer Beschwerden, im speziellen Art und Häufigkeit der verwendeten nicht hormonellen Therapie- massnahmen, bestimmt und Erklärungen für die resultierenden Prävalenzen anhand ausgewählter Faktoren eruiert
2. eine humanpharmakologische Untersuchung durchzuführen, die Wirk- samkeit und Verträglichkeit eines Cimicifuga-racemosa-Extraktes durch Ver- gleich mit einer Placebo-Behandlung bei Patientinnen mit Menopausal- beschwerden entsprechend den Anforderungen gemäss aktueller GCP- Richtlinien prüft.
2. Epidemiologische Untersuchung
Eine Querschnittstudie wurde mittels schriftlicher Befragung einer Zufalls- stichprobe von 950 50- bis 59-jährigen Schweizer Frauen wohnhaft in der Stadt Basel durchgeführt, wobei die Responderrate 63% betrug. Sie eruierte - zum ersten Mal in der Schweiz - Prävalenz und Prädiktoren nicht hormo- neller Therapiemassnahmen bei klimakterischen Beschwerden. Der Frage- bogen erfasste Informationen zu den Bereichen soziodemographische Cha- rakteristika, Gesundheitsaspekte, Krankheiten- und Medikamentenanamne- se, therapeutische Merkmale in Zusammenhang mit Menopausalbeschwer- den sowie Einstellungen zu den Wechseljahren.
Anhand biometrischer Methoden wurden die drei Haupthypothesen - 1. eine weniger starke Ausprägung der klimakterischen Beschwerden gehe eher mit einer nicht hormonellen Therapie einher als stark ausgeprägte Beschwer- den, 2. Frauen, denen es gesundheitlich sehr gut geht, verwendeten eher eine nicht hormonelle Therapie als solche denen es schlechter geht und 3.
Frauen, die die Menopause als natürliches Geschehen werten, benützten eher keine Therapie oder nicht hormonelle Therapien, als die, die den Wechseljahren Krankheitsaspekte zuordnen - geprüft. Basierend auf den do- kumentierten Informationen wurden weitere Hypothesen ergänzend unter- sucht.
Die Untersuchung ergab eine Anwendungshäufigkeit therapeutischer Mass- nahmen von insgesamt 44%. Davon waren 12% nicht hormonelle Behand- lungen, 4% Kombinationen alternativer und hormoneller Therapien sowie 28% Hormontherapien. 56% der Studienteilnehmerinnen führten keine Be- handlungen auf. Bei den nicht hormonellen Therapieansätzen erfolgte am häufigsten die Verabreichung von Phytotherapeutika wie Cimicifuga-racemo- sa-Extrakte, gefolgt von Osteoporoseprophylaktika wie Calciumpräparate, Antidepressiva und Homöopathika.
Zwei Drittel des untersuchten Kollektivs litten an klimakterischen Beschwer- den, wobei am häufigsten körperlich-vegetative, dann psychische und schliesslich urogenitale Symptome vorlagen. Genannt wurden vor allem Hit- zewallungen, Schlafstörungen, Gelenk- oder Muskelbeschwerden, allgemei-
Zusammenfassung
1. Ausgangslage und Zielsetzung
Vasomotorische, psychische und somatische Beschwerden werden mit dem Zeitabschnitt um die Menopause assoziiert. Dabei stehen Hitzewallungen, Schweissausbrüche, Stimmungsschwankungen, Schlafstörungen und uro- genitale Veränderungen im Vordergrund. Sie zeigen mit Prävalenzen zwi- schen 60% und 80% eine weite Verbreitung, wobei Dauer und Ausprägung von grosser Variabilität sind.
Die Hormonersatztherapie hat sich in den letzten Dekaden als anerkannte und häufig verwendete Behandlung dieser Störungen etabliert. Aufgrund der Ergebnisse umfangreicher kontrollierter klinischer Studien gilt sie bei den belastenden klimakterischen Beschwerden als sehr wirksam und kurzfristig angewendet als sicher. Neuere Beobachtungs- und Interventionsstudien las- sen jedoch vermuten, dass das Risiko längerfristiger Hormoneinnahme hö- her einzuschätzen ist als bisher angenommen. Aufgrund dieser veränderten Evidenzlage suchen betroffene Frauen und behandelnde AerztInnen ver- mehrt nach alternativen Therapieansätzen.
In jüngster Zeit kommen häufiger Behandlungsmethoden der Phytotherapie bei klimakterischen Beschwerden zur Anwendung, wobei Extrakte aus Cimi- cifuga racemosa - der Traubensilberkerze - als wichtigste Therapiealternati- ve diskutiert werden. Präklinische Studien lassen vermuten, dass diese Pflanzenzubereitungen gewebespezifische estrogene Wirkungen ausüben, wahrscheinlich agonistische an Zentralnervensystem und Knochen und an- tagonistische (oder keine) an Uterus und Brust. Zusätzlich sind dopaminerge Wirkungen - über D2- bzw D3-Rezeptoren vermittelt - wie auch serotonerge und progestagene Wirkungen beobachtet worden.
Da die Datenlage zu Epidemiologie, Sicherheit und Wirksamkeit nicht hor- moneller Therapien ungenügend ist, wurden mit der vorliegenden Arbeit zwei Ziele verfolgt:
1. eine epidemiologische Erhebung vorzunehmen, welche die Prävalenzen verschiedener Behandlungsmethoden klimakterischer Beschwerden, im speziellen Art und Häufigkeit der verwendeten nicht hormonellen Therapie- massnahmen, bestimmt und Erklärungen für die resultierenden Prävalenzen anhand ausgewählter Faktoren eruiert
2. eine humanpharmakologische Untersuchung durchzuführen, die Wirk- samkeit und Verträglichkeit eines Cimicifuga-racemosa-Extraktes durch Ver- gleich mit einer Placebo-Behandlung bei Patientinnen mit Menopausal- beschwerden entsprechend den Anforderungen gemäss aktueller GCP- Richtlinien prüft.
2. Epidemiologische Untersuchung
Eine Querschnittstudie wurde mittels schriftlicher Befragung einer Zufalls- stichprobe von 950 50- bis 59-jährigen Schweizer Frauen wohnhaft in der Stadt Basel durchgeführt, wobei die Responderrate 63% betrug. Sie eruierte - zum ersten Mal in der Schweiz - Prävalenz und Prädiktoren nicht hormo- neller Therapiemassnahmen bei klimakterischen Beschwerden. Der Frage- bogen erfasste Informationen zu den Bereichen soziodemographische Cha- rakteristika, Gesundheitsaspekte, Krankheiten- und Medikamentenanamne- se, therapeutische Merkmale in Zusammenhang mit Menopausalbeschwer- den sowie Einstellungen zu den Wechseljahren.
Anhand biometrischer Methoden wurden die drei Haupthypothesen - 1. eine weniger starke Ausprägung der klimakterischen Beschwerden gehe eher mit einer nicht hormonellen Therapie einher als stark ausgeprägte Beschwer- den, 2. Frauen, denen es gesundheitlich sehr gut geht, verwendeten eher eine nicht hormonelle Therapie als solche denen es schlechter geht und 3.
Frauen, die die Menopause als natürliches Geschehen werten, benützten eher keine Therapie oder nicht hormonelle Therapien, als die, die den Wechseljahren Krankheitsaspekte zuordnen - geprüft. Basierend auf den do- kumentierten Informationen wurden weitere Hypothesen ergänzend unter- sucht.
Die Untersuchung ergab eine Anwendungshäufigkeit therapeutischer Mass- nahmen von insgesamt 44%. Davon waren 12% nicht hormonelle Behand- lungen, 4% Kombinationen alternativer und hormoneller Therapien sowie 28% Hormontherapien. 56% der Studienteilnehmerinnen führten keine Be- handlungen auf. Bei den nicht hormonellen Therapieansätzen erfolgte am häufigsten die Verabreichung von Phytotherapeutika wie Cimicifuga-racemo- sa-Extrakte, gefolgt von Osteoporoseprophylaktika wie Calciumpräparate, Antidepressiva und Homöopathika.
Zwei Drittel des untersuchten Kollektivs litten an klimakterischen Beschwer- den, wobei am häufigsten körperlich-vegetative, dann psychische und schliesslich urogenitale Symptome vorlagen. Genannt wurden vor allem Hit- zewallungen, Schlafstörungen, Gelenk- oder Muskelbeschwerden, allgemei-
ne Minderung von Leistung und Gedächtnis, Nervosität oder Reizbarkeit sowie depressive Verstimmungen. Wechseljahrbeschwerden zeigten insbe- sondere Frauen, die der Ansicht waren, dass im Laufe der Wechseljahre vermehrt gesundheitliche Störungen aufträten, oder die sich durch Verände- rungen ihres Erscheinungsbildes stärker belastet fühlten. Körperliche Ge- sundheit und psychisches Wohlbefinden waren durch solche Beschwerden stark beeinträchtigt.
Während die Wirksamkeit von je zwei Dritteln der mit nicht hormonellen oder kombiniert mit Hormonen und anderen Massnahmen behandelten Studien- teilnehmerinnen als mittel bis sehr gut erachtet wurde, gaben die Hormon- verwenderinnen einen weit höheren Wert mit über 90% an.
Als Prädiktoren hinsichtlich Verwendung nicht hormoneller Therapien wur- den körperliche Aktivität, fehlende gynäkologische Operationen wie Hyster- ektomie und/oder beidseitige Ovarektomie, Nichtvorliegen eines prämen- struellen Syndroms, Prämenopause, Nichtaufsuchen eines Gynäkologen, Alternativkonsultationen bei Aerzten und/oder nichtärztlichen Therapeuten, Vorliegen von Wechseljahrbeschwerden im näheren Umfeld und Einstellung zur medikamentösen Behandlung dieser Beschwerden im Sinne einer Ab- lehnung von Hormonen sowie in der Tendenz Mamma- oder Endometrium- karzinom in der Anamnese eruiert.
Nicht als Prädiktoren galten die den Haupthypothesen zugrundeliegenden Variablen selbstbeurteilte Gesundheit, psychisches Wohlbefinden und Aus- prägung körperlich-vegetativer oder psychischer Menopausalsymptome so- wie die Einstellung zur Menopause als natürlichem Geschehen. Letztere war mit dem Verzicht auf Therapiemassnahmen trotz Beschwerden assoziiert.
Leichtere urogenitale Symptome standen jedoch tendenziell in Zusammen- hang mit der Verwendung nicht hormoneller Therapien.
Nicht hormonelle Behandlungsstrategien bei Wechseljahrbeschwerden wur- den häufig polypragmatisch, nur kurzfristig, bei mässiger Wirksamkeit, oft für weitere Indikationen oder weniger gezielt zur allgemeinen Gesundheitsförde- rung sowie selten aufgrund von frauenärztlicher Empfehlung eingesetzt. Die Verwenderinnen solcher Therapien zeigten ein vergleichsweise tiefes psy- chisches Wohlbefinden und ihre Einstellungen liessen eine weniger neutrale Haltung gegenüber den Wechseljahren vermuten.
3. Humanpharmakologische Untersuchung mit Cimicifuga racemosa
Eine multizentrische, randomisierte, placebokontrollierte Doppelblindstudie angelegt als Parallelgruppenversuch wurde bei 45- bis 60-jährigen Frauen in der Peri- und frühen Postmenopause mit t3 Hitzewallungen täglich durchge- führt. Die Untersuchung bestand aus einer 2-wöchigen Run-in- und einer 12- wöchigen Behandlungsphase. 5 Kontrollkonsultationen fanden zu den Zeit- punkten Woche -2, Woche 0, Woche 4, Woche 8 und Woche 12 statt. Das Intention-to-treat-Kollektiv - randomisiert im Verhältnis 2:1 - beinhaltete 81 und 41 Patientinnen in der Cimicifuga-racemosa- bzw der Placebo-Gruppe.
2 Hauptzielkriterien wurden definiert, nämlich Hitzewallungen als Kardinal- symptom in Form eines gewichteten Wochensummenscores, der Anzahl und Ausprägung berücksichtigt, sowie der Kupperman-Index, eine durch Ge- brauch validierte und international verwendete Symptomenliste klimakteri- scher Beschwerden. Als Nebenzielkriterien wurden die Menopause-Bewer- tungsskala, urogenitale und ophthalmische Symptome, FSH-Serum-Spiegel und Karyopyknoseindex sowie Routinelaborwerte und unerwünschte Ereig- nisse als Sicherheitsparameter erfasst.
Der konfirmative Nachweis einer Ueberlegenheit des Cimicifuga-racemosa- Extraktes gegenüber Placebo hinsichtlich der beiden simultan ausgewerte- ten Hauptzielkriterien, Wochensummenscore der Hitzewallungen und Kup- perman-Index, konnte nicht erbracht werden. Im Globaltest fand sich eine geringe Ueberlegenheit des Verumpräparates bei den an der Studie teil- nehmenden Patientinnen. Der Unterschied war jedoch nicht statistisch signi- fikant.
Hingegen ergab die Analyse der Subgruppe bezüglich Schweregrad, näm- lich von Patientinnen mit einem klimakterischen Beschwerdebild von min- destens mittlerer Ausprägung, entsprechend einem Kupperman-Index t20 bei Behandlungsbeginn, eine statistisch signifikante Ueberlegenheit von Cimicifuga racemosa im Vergleich zu Placebo bezüglich dieses Indexes.
Während in der Verumgruppe eine Abnahme von 47% beobachtet werden konnte, lag die entsprechende Abnahme in der Placebo-Gruppe bei 21%
(P=0,018). Der Wochensummenscore der Hitzewallungen nahm um 53% in der Pflanzenextrakt- und um 25% in der Placebo-Gruppe ab. Ein statistisch signifikanter Wert wurde knapp verfehlt (P=0,052). Auch die Menopause- Bewertungsskala, ein Nebenzielkriterium, zeigte bei demselben Patientin- nenkollektiv eine statistisch signifikante Ueberlegenheit der Verumbehand- lung (P=0,009). Die Skalenwerte nahmen um 48% in der Cimicifuga-racemo- sa- und um 14% in der Placebo-Gruppe ab. Die beiden Erfassungsinstru- mente menopausaler Beschwerden korrelierten deutlich und ergaben ver-
ne Minderung von Leistung und Gedächtnis, Nervosität oder Reizbarkeit sowie depressive Verstimmungen. Wechseljahrbeschwerden zeigten insbe- sondere Frauen, die der Ansicht waren, dass im Laufe der Wechseljahre vermehrt gesundheitliche Störungen aufträten, oder die sich durch Verände- rungen ihres Erscheinungsbildes stärker belastet fühlten. Körperliche Ge- sundheit und psychisches Wohlbefinden waren durch solche Beschwerden stark beeinträchtigt.
Während die Wirksamkeit von je zwei Dritteln der mit nicht hormonellen oder kombiniert mit Hormonen und anderen Massnahmen behandelten Studien- teilnehmerinnen als mittel bis sehr gut erachtet wurde, gaben die Hormon- verwenderinnen einen weit höheren Wert mit über 90% an.
Als Prädiktoren hinsichtlich Verwendung nicht hormoneller Therapien wur- den körperliche Aktivität, fehlende gynäkologische Operationen wie Hyster- ektomie und/oder beidseitige Ovarektomie, Nichtvorliegen eines prämen- struellen Syndroms, Prämenopause, Nichtaufsuchen eines Gynäkologen, Alternativkonsultationen bei Aerzten und/oder nichtärztlichen Therapeuten, Vorliegen von Wechseljahrbeschwerden im näheren Umfeld und Einstellung zur medikamentösen Behandlung dieser Beschwerden im Sinne einer Ab- lehnung von Hormonen sowie in der Tendenz Mamma- oder Endometrium- karzinom in der Anamnese eruiert.
Nicht als Prädiktoren galten die den Haupthypothesen zugrundeliegenden Variablen selbstbeurteilte Gesundheit, psychisches Wohlbefinden und Aus- prägung körperlich-vegetativer oder psychischer Menopausalsymptome so- wie die Einstellung zur Menopause als natürlichem Geschehen. Letztere war mit dem Verzicht auf Therapiemassnahmen trotz Beschwerden assoziiert.
Leichtere urogenitale Symptome standen jedoch tendenziell in Zusammen- hang mit der Verwendung nicht hormoneller Therapien.
Nicht hormonelle Behandlungsstrategien bei Wechseljahrbeschwerden wur- den häufig polypragmatisch, nur kurzfristig, bei mässiger Wirksamkeit, oft für weitere Indikationen oder weniger gezielt zur allgemeinen Gesundheitsförde- rung sowie selten aufgrund von frauenärztlicher Empfehlung eingesetzt. Die Verwenderinnen solcher Therapien zeigten ein vergleichsweise tiefes psy- chisches Wohlbefinden und ihre Einstellungen liessen eine weniger neutrale Haltung gegenüber den Wechseljahren vermuten.
3. Humanpharmakologische Untersuchung mit Cimicifuga racemosa
Eine multizentrische, randomisierte, placebokontrollierte Doppelblindstudie angelegt als Parallelgruppenversuch wurde bei 45- bis 60-jährigen Frauen in der Peri- und frühen Postmenopause mit t3 Hitzewallungen täglich durchge- führt. Die Untersuchung bestand aus einer 2-wöchigen Run-in- und einer 12- wöchigen Behandlungsphase. 5 Kontrollkonsultationen fanden zu den Zeit- punkten Woche -2, Woche 0, Woche 4, Woche 8 und Woche 12 statt. Das Intention-to-treat-Kollektiv - randomisiert im Verhältnis 2:1 - beinhaltete 81 und 41 Patientinnen in der Cimicifuga-racemosa- bzw der Placebo-Gruppe.
2 Hauptzielkriterien wurden definiert, nämlich Hitzewallungen als Kardinal- symptom in Form eines gewichteten Wochensummenscores, der Anzahl und Ausprägung berücksichtigt, sowie der Kupperman-Index, eine durch Ge- brauch validierte und international verwendete Symptomenliste klimakteri- scher Beschwerden. Als Nebenzielkriterien wurden die Menopause-Bewer- tungsskala, urogenitale und ophthalmische Symptome, FSH-Serum-Spiegel und Karyopyknoseindex sowie Routinelaborwerte und unerwünschte Ereig- nisse als Sicherheitsparameter erfasst.
Der konfirmative Nachweis einer Ueberlegenheit des Cimicifuga-racemosa- Extraktes gegenüber Placebo hinsichtlich der beiden simultan ausgewerte- ten Hauptzielkriterien, Wochensummenscore der Hitzewallungen und Kup- perman-Index, konnte nicht erbracht werden. Im Globaltest fand sich eine geringe Ueberlegenheit des Verumpräparates bei den an der Studie teil- nehmenden Patientinnen. Der Unterschied war jedoch nicht statistisch signi- fikant.
Hingegen ergab die Analyse der Subgruppe bezüglich Schweregrad, näm- lich von Patientinnen mit einem klimakterischen Beschwerdebild von min- destens mittlerer Ausprägung, entsprechend einem Kupperman-Index t20 bei Behandlungsbeginn, eine statistisch signifikante Ueberlegenheit von Cimicifuga racemosa im Vergleich zu Placebo bezüglich dieses Indexes.
Während in der Verumgruppe eine Abnahme von 47% beobachtet werden konnte, lag die entsprechende Abnahme in der Placebo-Gruppe bei 21%
(P=0,018). Der Wochensummenscore der Hitzewallungen nahm um 53% in der Pflanzenextrakt- und um 25% in der Placebo-Gruppe ab. Ein statistisch signifikanter Wert wurde knapp verfehlt (P=0,052). Auch die Menopause- Bewertungsskala, ein Nebenzielkriterium, zeigte bei demselben Patientin- nenkollektiv eine statistisch signifikante Ueberlegenheit der Verumbehand- lung (P=0,009). Die Skalenwerte nahmen um 48% in der Cimicifuga-racemo- sa- und um 14% in der Placebo-Gruppe ab. Die beiden Erfassungsinstru- mente menopausaler Beschwerden korrelierten deutlich und ergaben ver-
gleichbare Ergebnisse. Der Globaltest aller Zielkriterien zeigte bei dieser Subgruppe eine Ueberlegenheit der Pflanzenzubereitung, die beinahe die Schwelle von Signifikanz erreichte (P=0,053).
In der Subgruppe der perimenopausalen Patientinnen war das Verumpräpa- rat der Placebo-Behandlung bezüglich des Kupperman-Indexes mit einem Trend zur statistischen Signifikanz überlegen (P=0,052).
Sowohl hinsichtlich des Auftretens unerwünschter Ereignisse als auch be- züglich der Veränderungen der untersuchten Sicherheitsvariablen - Körper- gewicht, Puls, Blutdruck, Karyopyknoseindex, Hämoglobin, ASAT, ALAT, al- kalische Phosphatase, Kreatinin - unterschied sich die Cimicifuga-racemosa- Gruppe nicht von der Placebo-Gruppe. Prävalenz - 20% in der Verum- und 23% in der Placebo-Gruppe - und Schwere der unerwünschten Ereignisse waren in beiden Gruppen vergleichbar. Keine relevanten Veränderungen der Sicherheitsvariablen wurden unter der Therapie beobachtet. Insbesondere konnten mittels des Karyopyknoseindexes keine proliferativen Effekte am Vaginalepithel beobachtet werden.
Die Resultate weisen bezüglich Symptome klimakterischer Beschwerden auf eine Ueberlegenheit des geprüften Cimicifuga-racemosa-Extraktes im Ver- gleich zu Placebo hin bei Patientinnen mit einem Kupperman-Index t20, nicht aber beim Gesamtkollektiv. Sie lassen vermuten, dass Patientinnen mit einem mindestens mittleren Beschwerdebild besser auf die Therapie an- sprechen als solche mit Symptomen leichter Ausprägung.
Der Kupperman-Index und die Menopause-Bewertungsskala scheinen als Messinstrumente in ihrer Gesamtheit das Bild klimakterischer Beschwerden adäquater abzudecken und sensitiver auf Therapieeffekte zu reagieren als der einseitig auf Hitzewallungen und Schweissausbrüche fokussierte Wo- chensummenscore dieser Störungen.
Gemäss der untersuchten Sicherheitsvariablen sowie aufgrund von Häufig- keit und Ausprägung der unerwünschten Ereignisse kann eine 3-monatige Therapie mit der Pflanzenzubereitung für menopausale Frauen mit klimakte- rischen Beschwerden als sicher bewertet werden.
