OkuStim ® : Anwendung und Wirkung der
transkornealen elektrischen Stimulation des Auges
Das OkuStim System (Fig. 1) ist für die elektrische Stimulation der Netzhaut von Patienten mit Retinitis pigmentosa (RP) in einem ambulanten oder häuslichen Umfeld vorgesehen.
Mit einem dünnen Elektrodenfaden (Fig. 2) werden schwache elektrische Impulse auf die Augenoberfläche (Bindehaut, Hornhaut) übertragen, von wo aus der Strom in das Auge eintritt (transkorneale Stimulation) und sich intraokular zur Netzhaut hin ausbreitet und diese polarisiert.
Die transkorneale elektrische Stimulation (TcES) zielt darauf ab, die Funktion der Photorezeptoren solange wie möglich aufrechtzuerhalten und ihr Absterben und die nachfolgende Degeneration der Netzhaut zu verzögern. Dadurch kann die Einengung des Gesichtsfeldes verlangsamt und die nutzbare Sehleistung der Betroffenen länger erhalten werden.
Klinische Prüfungen zeigen, dass durch die regelmäßige Anwendung in der Netzhaut eine positive Wirkung gegen das Fortschreiten von RP ausgelöst wird. Über 130 Anwendungsjahre in Klinischen Prüfungen ohne schwerwiegende unerwünschte Ereignisse belegen die Sicherheit der TcES-Therapie mit dem OkuStim System.
Fig. 1: Elektrostimulationstherapie mit dem OkuStim® System.
Indikationen, für die die Anwendung der TcES zugelassen ist
Die TcES-Therapie mit OkuStim eignet sich zur Behandlung von:
• Patienten mit Retinitis pigmentosa (auch syndromal, z.B. Usher-Syndrom)
• Patienten mit ähnlichen Netzhauterkrankungen1 wie Zapfen-Stäbchen-Dystrophie oder Choroideremie
1 Nach Ansicht der Arbeitsgruppe "Klinische Fragen" der Deutschen Pro Retina Patienten Organisation gibt es keine Einwände gegen die Behandlung dieser Krankheiten mit TES, auch wenn bislang die Wirkung der TES bei diesen Krankheitsbilder nicht durch Studien belegt ist. Quelle: https://www.pro-
retina.de/forschungsfoerderung/wissenschaftlicheberatungsgremien/empfehlungen/bewertung-zur-elektrostimulation-am-auge
Fig. 2: OkuStim System. Links: OkuStim Handgerät. Mitte. Brille (oben) zur Aufnahme der Elektroden (unten).
Rechts: Während der Stimulation berührt der Elektrodenfaden die Bindehaut und die Hornhaut unterhalb der Pupille.
Anwendung und Handhabung des OkuStim Systems
• Ärztliche Verordnung. Die Abgabe der OkuStim Produkte erfolgt nach Diagnostik und Feststellung der Therapieeignung nur nach ärztlicher Verordnung, um eine regelmäßige Verlaufskontrolle zu gewährleisten.
• Festlegung der individuellen Stimulationsstärke. Zunächst ermittelt der Arzt beim Patienten die Reizschwelle für elektrisch erzeugte visuelle Wahrnehmungen (Phosphene). Anhand dieser Phosphenschwelle legt der Arzt die individuelle Stärke der elektrischen Reizung für die Therapie fest und speichert diesen Wert auf der USB-Speicherkarte des Geräts.
• Therapieablauf. Der Patient stimuliert 1 x pro Woche für 30 Minuten (Heimanwendung) und kommt regelmäßig (alle 6-8 Monate) zu Kontrolluntersuchungen in die Klinik/Praxis.
• Stimulationsparameter. Biphasische Strompulse, Pulsdauer 10 ms, Frequenz 20 Hz
• Handhabung des OkuStim Systems. Die Bedienung des OkuStim Systems ist einfach und auf die Bedürfnisse der betroffenen Patienten abgestimmt. Das OkuStim System verfügt über eine akustische Ausgabe von Systemmeldungen, so dass auch Patienten in einem fortgeschrittenen Krankheitsstadium problemlos damit umgehen können.
Klinische Ergebnisse
Klinische Studien zeigen, dass die TcES physiologische Vorgänge in der Netzhaut von RP-Patienten auslöst. Die Anwendung bewirkt unmittelbar eine signifikante Erhöhung der Durchblutung der zentralen Netzhaut 1 und einen erhöhten Sauerstoffverbrauch der retinalen Zellen 2. Randomisierte, kontrollierte Studien mit wöchentlicher Anwendung zeigten außerdem eine signifikante Verbesserung der Sehschärfe 1, des Gesichtsfeldes 1,3 sowie verbesserte b-Wellen-Amplituden im dunkeladaptierten 3 und im helladaptierten ERG 4. Der Effekt der TcES scheint transient zu sein, was eine dauerhafte Anwendung nahelegt 5.
Auch wenn die klinischen Daten der verschiedenen Studien noch kein einheitliches Bild der klinisch relevanten Langzeiteffekte ergeben, deuten sie doch auf signifikante Einflüsse der TcES auf die Funktion der Photorezeptoren und auf eine positive Wirkung auf das Gesichtsfeld hin. Dies würdigend, hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) bestätigt, dass die TcES-Therapie mit dem OkuStim System ein Potenzial für einen patientenrelevanten Nutzen hat 6.
Wirkmechanismus
Durch die elektrische Stimulation an der Augenoberfläche wird die Netzhaut polarisiert, was sich direkt in dadurch ausgelösten Seheindrücken (sog. Phosphene 7) äußert. Die Daten der klinischen Studien zeigen, dass durch die regelmäßige Anwendung in der Netzhaut eine positive Wirkung gegen das Fortschreiten der Netzhauterkrankung RP ausgelöst wird 3,4. Wie genau dieser neuroprotektive Effekt auf die Photorezeptoren vermittelt wird, ist bislang nicht abschließend geklärt.
Die Wirkung der TcES wird mit anti-apoptotischen, neurotrophen, vasodilatatorischen, entzündungshemmenden und Anti-Glutamat-Mechanismen in Verbindung gebracht. Es können auch mehrere TcES-induzierte protektive Mechanismen gleichzeitig wirken und zusammen das Überleben der retinalen Zellen fördern 8. Durch präklinische Untersuchungen ist belegt, dass durch die elektrische Stimulation anti-apoptotische und neuroprotektive Signalwege aktiviert sowie inflammatorische Signalwege unterdrückt werden und dadurch ein zellerhaltenden Effekt in der Netzhaut erzeugt wird (siehe Reviews 9,10). Eine wichtige Rolle wird dabei der elektrisch aktivierbaren Schutz- und Reparaturfunktion der Müller-Zellen, den Gliazellen der Retina, zugesprochen 11,12.
Sichere Therapieoption bei RP
Aufgrund der neuroprotektiven Wirkung der Elektrostimulation wird TcES in wissenschaftlich- medizinischen Übersichtsarbeiten als vielversprechende Strategie und nicht-invasive Therapieoption für Netzhautdystrophien eingestuft 8,9,13-15. Obwohl die TcES in nationalen und internationalen Richtlinien noch nicht als Therapieoption empfohlen wird, haben medizinische Kreise keine Einwände gegen ihre Anwendung. Der Arbeitskreis Klinische Fragen (AKF) des Wissenschaftlich-Medizinischen Beirats von PRO RETINA Deutschland e. V. bewertet die Anwendung von TcES mit dem OkuStim-Gerät bei Netzhautdystrophien als sicher und hat keine Einwände gegen die kontrollierte Anwendung bei Patienten mit RP und anderen generalisierten erblichen Netzhautdystrophien wie Zapfen und Stäbchen Dystrophien, Choroideremie, Usher-Syndrom usw. 16.
Alle bislang mit dem OkuStim System durchgeführten klinischen Studien (Fig. 3) belegen einheitlich die Sicherheit der Anwendung der TcES-Therapie in der ambulanten Anwendung und in der Durchführung der Therapie Zuhause. An den Studien haben mehr als 300 Patienten teilgenommen und die Therapie zusammen 130 Jahre lang angewandt, darunter ca. 50 Jahre in Heimanwendung. Bei insgesamt mehr als 3.500 Stunden Stimulation trat kein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis im Zusammenhang mit dem Gerät oder der Therapie auf.
Eine häufige Nebenwirkung sind vorübergehend trockene Augen, die mit Augentropfen behandelbar sind.
Klinische Prüfungen mit dem OkuStim-System
Pilotstudie EST I
In der 6-wöchigen randomisierten, kontrollierten Pilotstudie wurden 24 RP Patienten mit TcES behandelt (EST I Studie, clinicaltrials.gov: NCT00804102). Bei der am stärksten stimulierten Gruppe wurde gegenüber der unbehandelten Kontrollgruppe ein um 17% vergrößertes Gesichtsfeld (P<0,001) und eine um 13% größere b-Welle im dunkeladaptierten (skotopischen) ERG (P<0,027) gemessen.
Veröffentlichung: Schatz, et al. 3
Fig. 3: Klinische Prüfungen zur Anwendung der Transkornealen Elektrostimulation (TcES) mit dem OkuStim-System (bzw. mit DTL- Elektroden, EST 1) bei Retinitis Pigmentosa.
Linke Achse: Name und Laufzeit der Studien, untere Achse: Dauer der Studien (Stimulation mit
anschließender
Beobachtungsdauer); rechts: Anzahl der teilnehmenden Patienten.
Langzeitstudie EST II
In der randomisierten, kontrollierten Langzeitstudie (EST II Studie, clinicaltrials.gov: NCT01837901) wurden 52 RP Patienten ein Jahr lang mit unterschiedlichen Stromstärken mit dem OkuStim-System behandelt. In der Gruppe mit der stärksten TcES Stimulation gab es gegenüber dem nicht-stimulierten Auge einen positiven Trend zur Verminderung des Gesichtsfeldverlustes (P=0,24) sowie eine signifikante Verbesserung (P<0,0001) der b-Welle im helladaptierten (photopischen) ERG.
Veröffentlichung: Schatz, et al. 4
Anwendungsbeobachtung TESOLA (Transkorneale Elektrostimulation Open Label)
In der multizentrischen Anwendungsbeobachtung (TESOLA, clinicaltrials.gov: NCT01835002, NTC01847365) in 11 europäischen Kliniken wurde die Sicherheit der Anwendung des OkuStim- Systems eindeutig belegt. In der prospektiven, offenen Studie haben 98 RP-Patienten über 6 Monate hinweg die Stimulation mit dem OkuStim-System wöchentlich Zuhause durchgeführt und wurden anschließend weitere 6 Monate ohne Stimulation weiter beobachtet. Während der gesamten Studie traten keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (SAEs) im Zusammenhang mit dem Gerät und der Therapie auf. Eine häufige Nebenwirkung waren vorübergehend trockene Augen, die mit Augentropfen behandelbar waren. Die Gesichtsfelder und die Sehstärken der stimulierten und nicht- stimulierten Augen blieben im gesamten Beobachtungszeitraum stabil.
Veröffentlichungen: Jolly, et al. 17, Wagner, et al. 18
Beobachtungsstudie BASEL
In einer prospektiven Beobachtungsstudie mit 22 RP Patienten zeigte sich nach sechs Monaten bei wöchentlicher, 30-minütiger Stimulation mit dem OkuStim-System ein erhöhter Sauerstoffverbrauch bei gleichbleibenden Gefäßdurchmessern in der Retina. Dies belegt, dass die TcES in der Netzhaut von RP-Patienten physiologische Vorgänge auslöst.
Veröffentlichung: Della Volpe-Waizel, et al. 2
6
52 26 26 26 8
11
26 26
26 16
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
EST 1 2008-2011 EST 2 2012-2014 TESOLA UK 2013-2015 TESOLA 2012-2015
* BASEL 2018-2019
* KAYSERI 2016 - 2019
Weeks
Stimulation (weeks) Observation (weeks)
98 12 52 24 n=101 22
* Investigator Initiated Study
Retrospektive Studie KAYSERI
Einen statistisch signifikanten positiven Einfluss der TcES auf das Gesichtsfeld nach zwei Monaten Behandlungsdauer wurde in einer retrospektiven Studie mit 101 Patienten gezeigt. Der Effekt scheint jedoch transient zu sein, da er nach 6 Monaten ohne weitere Behandlung nicht mehr nachweisbar war.
Dies legt eine dauerhafte Therapie mit TcES nahe.
Veröffentlichung: Kahraman and Oner 5
Literatur
1 Bittner, A. K. et al. Randomized controlled trial of electro-stimulation therapies to modulate retinal blood flow and visual function in retinitis pigmentosa. Acta Ophthalmol 96, e366-e376, doi:10.1111/aos.13581 (2018).
2 Della Volpe-Waizel, M. et al. Metabolic monitoring of transcorneal electrical stimulation in retinitis pigmentosa. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol, doi:10.1007/s00417-019-04522-9 (2019).
3 Schatz, A. et al. Transcorneal electrical stimulation for patients with retinitis pigmentosa: a prospective, randomized, sham-controlled exploratory study. Invest Ophthalmol Vis Sci 52, 4485-4496,
doi:10.1167/iovs.10-6932 (2011).
4 Schatz, A. et al. Transcorneal Electrical Stimulation for Patients With Retinitis Pigmentosa: A Prospective, Randomized, Sham-Controlled Follow-up Study Over 1 Year. Invest Ophthalmol Vis Sci 58, 257-269, doi:10.1167/iovs.16-19906 (2017).
5 Kahraman, N. S. & Oner, A. Effect of Transcorneal Electrical Stimulation on Patients with Retinitis Pigmentosa. J Ocul Pharmacol Ther, doi:10.1089/jop.2020.0017 (2020).
6 G-BA. Erprobungs-Richtlinie Transkorneale Elektrostimulation bei Retinopathia Pigmentosa, <https://www.g- ba.de/richtlinien/99/> (2017).
7 Naycheva, L. et al. Phosphene thresholds elicited by transcorneal electrical stimulation in healthy subjects and patients with retinal diseases. Invest Ophthalmol Vis Sci 53, 7440-7448, doi:10.1167/iovs.12-9612 (2012).
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9 Sehic, A. et al. Electrical Stimulation as a Means for Improving Vision. Am J Pathol 186, 2783-2797, doi:10.1016/j.ajpath.2016.07.017 (2016).
10 Tao, Y. et al. The transcorneal electrical stimulation as a novel therapeutic strategy against retinal and optic neuropathy: a review of experimental and clinical trials. Int J Ophthalmol 9, 914-919,
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11 Yu, H. et al. Noninvasive Electrical Stimulation Improves Photoreceptor Survival and Retinal Function in Mice with Inherited Photoreceptor Degeneration. Invest Ophthalmol Vis Sci 61, 5, doi:10.1167/iovs.61.4.5 (2020).
12 Enayati, S. et al. Electrical Stimulation Induces Retinal Muller Cell Proliferation and Their Progenitor Cell Potential. Cells 9, 18, doi:10.3390/cells9030781 (2020).
13 Fu, L., Lo, A. C., Lai, J. S. & Shih, K. C. The role of electrical stimulation therapy in ophthalmic diseases.
Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 253, 171-176, doi:10.1007/s00417-014-2889-7 (2015).
14 Wang, A. L., Knight, D. K., Vu, T. T. & Mehta, M. C. Retinitis Pigmentosa: Review of Current Treatment. Int Ophthalmol Clin 59, 263-280, doi:10.1097/IIO.0000000000000256 (2019).
15 Perin, C. et al. Non-invasive current stimulation in vision recovery: a review of the literature. Restorative Neurology and Neuroscience Preprint, 1-12, doi:10.3233/RNN-190948 (2019).
16 AKF_PRO-RETINA. Bewertung zur Elektrostimulation am Auge bei Patienten mit retinalen Dystrophien mit Hilfe des Okustim-Gerätes der Firma Okuvision GmbH, <https://www.pro-
retina.de/forschungsfoerderung/wissenschaftliche-beratungsgremien/empfehlungen/bewertung-zur- elektrostimulation-am-auge> (2014).
17 Jolly, J. K. et al. Transcorneal Electrical Stimulation for the Treatment of Retinitis Pigmentosa: A Multicenter Safety Study of the OkuStim® System (TESOLA-Study). Ophthalmic research, doi:10.1159/000505001 (2019).
18 Wagner, S. K. et al. Transcorneal electrical stimulation for the treatment of retinitis pigmentosa: results from the TESOLAUK trial. BMJ Open Ophthalmol 2, e000096, doi:10.1136/bmjophth-2017-000096 (2017).
