Neue Synthese von 6-Formyl-rra/w- 5.6-methanohexansäuremethylester

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Neue Synthese von 6-Formyl-rra/w- 5.6-methanohexansäuremethylester

-trans-

Bernd Spur*, Attilio Crea und Wilfried Peters Institut für Organische Chemie I

und Anorganische Chemie I der Universität Düsseldorf,

Universitätsstraße 1, D-4000 Düsseldorf Z. Naturforsch. 39b, 125—126 (1984);

eingegangen am 7. Juli 1983

Cyclopropanation, a,/?-Unsaturated Aldehyde Methyl 7-oxo-5-mms-heptenoate reacts with diazomethane in the presence of Pd(CH3C OO)2 in high yield to the cyclopropane aldehyde 1, an im­

portant intermediate in the 5,6-methanoleukotriene synthesis.

Cyclopropanaldehyde können aus den entspre­

chenden Carbinolen durch Pyridinchlorchrom at (PCC) [1] bzw. Swern-Oxidation (D M SO , Oxalyl- chlorid) [2] erhalten w erden. D er Cyclopropanring wird generell aus dem entsprechenden Allylalkohol durch Simmons-Smith-Reaktion [3] aufgebaut, ei­

nem V erfahren, welches zu zahlreichen N ebenpro­

dukten führt.

Die direkte Cyclopropanierung eines a,/5-ungesät- tigten Aldehyds ist bisher noch nicht geglückt. Die A ddition von D iazom ethan an A crolein bzw. Z im t­

aldehyd liefert neben den Pyrazolin-3-aldehyden 3- Acetylpyrazoline [4]. Lediglich aus geschützten A l­

dehyden können durch A ddition von D iazom ethan zu 1-Pyrazolin mit nachfolgender Therm olyse bei 4 0 0-450 °C die geschützten Cyclopropanaldehyde erhalten werden [4]. Aus den entsprechenden Oxa- zolidinen werden in G egenwart von Palladium acetat ebenfalls nur die geschützten Cyclopropanderivate isoliert [5].

Im Rahm en unserer A rbeiten über L eukotriene und deren Inhibitoren [6—8] interessierte uns insbe­

sondere der 6-Formyl-?ra«.s-5.6-methanohexansäure- methylester (1), aus dem sich in einer mehrstufigen Synthese die 5.6-M ethanoleukotriene darstellen las­

sen [9, 10]. Diese 5.6-M ethanoleukotriene sind spe­

zifisch wirkende Inhibitoren der Leukotrienbiosyn­

these [10]. Es besteht die begründete H offnung, daß sich mit ihrer Hilfe neue M edikam ente gegen A sth ­ ma und Entzündungen entwickeln lassen.

Im folgenden wollen wir über eine neue Synthese von 1 berichten.

* Sonderdruckanforderungen an D r. B. Spur.

0340-5087/0100-0125/$ 01.00/0

Die Um setzung des 7-Oxo-5-frYms-heptensäure- m ethylesters (4), der aus (3-Valerolacton (2) in 2 Stu­

fen leicht zugänglich ist [11, 12], mit D iazom ethan in Gegenw art von Palladium acetat liefert unm ittelbar den freien Cyclopropanaldehyd 1 in 80% isolierter A usbeute. Eine W eiterreaktion bzw. N ebenprodukt­

bildung wird nicht beobachtet ('H -N M R -A nalyse des Reaktionsgem isches).

(Ph]tjP=C H-CH0

C = C —CH j CHj-C Hj-C O O C I^

CH-,N 2 2 Pd(CH3 C00)2

H C -C H 2-CH2-CH2-COOCH3

o 'C H 1

Dies ist unseres Wissens die erste direkte U m set­

zung eines a,/?-ungesättigten Aldehyds mit D iazom e­

than zum freien Cyclopropanaldehyd. G egenüber anderen in der L iteratur beschriebenen V erfahren hat die von uns entwickelte Synthese den V orteil, daß 1 in kurzer Z eit und ohne N ebenproduktbildung erhalten w erden kann. D er von uns beschrittene Weg eröffnet somit einen leichten Zugang zu den 5 .6-M ethanoleukotrienen.

Experimentelles

(IR): Perkin-Elm er M odell 521; 'H -N M R , 13C- NMR: B ruker HX-90 R; (inn. Standard: TMS);

-MS: V arian M AT CH-5.

6-Formyl-trans-5.6-methanohexansäure- methylester

Zu einer Lösung von 5 g (0,032 mol) 4 [11, 12] und 0,45 g (0,002 mol) Palladium acetat (A ldrich) in E ther tropft man über 1 h bei 0 °C—20 °C eine kalte Lösung von D iazom ethan in E ther. Nach Filtration wird der E th er und der Ü berschuß an D iazom ethan im V akuum bei 25 °C abgezogen. D er gelbe ölige Rückstand wird über Kieselgel mit E ther/H exan (1:1) chrom atographiert. A usb. 4,36 g (80% ).

IR (Film): 3000 ( C - H ) , 1740 ( C = 0 ) , 1710 ( C = 0 ) .

'H -N M R (CDC13): = 2,36 (m; 2 H , H -2), 1 ,92-1,11 (m; 6H , H -3 -H -6 ), 1 ,9 2 -0 ,8 3 (m; 2H ,

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CH2 Cyclopropan), 3,67 (s; 3 H , O C H 3), 9,04 (d;

1H, H-formyl,

J =

13C-NM R (CDC13): = 173,31 (C -l), 33,34 (C-2), 24,42 (C-3), 31,92 (C-4), 22,0 (C-5), 30,18 (C-6), 14,63 (C -C yclopropan), 51,32 (O C H 3), 200 (C O H ).

MS (70 eV):

m/e =

Wir danken Herrn Dr. W. D. Busse und Dr. M. Mardin, Bayer-Pharma AG Wuppertal, für die finanzielle Unter­

stützung unserer Arbeiten.

[1] G. Piancatelli, A. Scettri und M. D ’Auria, Synthesis 1982, 245.

[2] A. J. Mancao, S. Hung und D. Swern, J. Org. Chem.

43, 2480 (1978).

[3] H. E. Simmons, Org. React. 20, 1 (1973).

[4] J. M. Stewart, C. Carlisle, K. Kern und G. Lee, J.

Org. Chem. 35, 2040 (1970).

[5] H. Abdallah, R. Gree und R. Carrie, Tetrahedron Lett. 1982, 503.

[6] B. Spur, A. Crea, W. Peters und W. König, Tetrahe­

dron Lett. 1983, 1755.

[7] B. Spur, A. Crea, W. Peters und W. König, Tetrahe­

dron Lett. 1983, 2135.

[8] B. Spur, A. Crea, W. Peters und W. König, Arch.

Pharm. (Weinheim) 572 (1983).

[9] K. C. Nicolaou, N. A . Petasis und S. P. Seitz, J.

Chem. Soc. Chem. Commun. 1981, 1195.

[10] Y. Arai, K. Shimoji, M. Konno, Y. Konishi, S. Oku- yama, S. Iguchi. M. Hayashi, T. Miyamoto und M.

Toda, J. Med. Chem. 1983, 72.

[11] M. Huckstep, R. J. K. Tayler und M. P. L. Caton, Synthesis 1982, 881.

[12] J. G. Gleason, D. B. Bryan und C. M. Kinzig, Tetra­

hedron Lett. 1980, 1129.