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EMULSIONEN ALS PARENTERALE ARZNEISTOFFTRAGERSYSTEME
- HERSTELLUNG, OPTIMIERUNG UND CHARAKTERISIERUNG -
DISSERTATION
ZUR ERLANGUNG DES DOKTORGRADES
DER MATHEMATISCH-NATURWISSENSCHAFTLICHEN FAKULTÄT DER CHRISTIAN-ALBRECHTS-UNTVERSITÄT
ZU KIEL
VORGELEGT VON THOMAS B O C K
KIEL 1994
Inhaltsverzeichnis
1 Grundlagen 1 1.1 Allgemeines 1 1.2 Stabilität von Emulsionen 2
1.2.1 Stabilität als Änderungen der Zerteilung und Verteilung 2 1.2.2 Kurzzeitstabilität 3 1.2.3 Langzeitstabilität 4 1.3 Parenterale Fettemulsionen 6 1.3.1 Anforderungen 6 1.3.2 Eingesetzte Ölphasen 6 1.3.3 Emulgatoren 8
2 Herstellung und Charakterisierung von Emulsionen 11 2.1 Herstellung der Emulsionen 11 2.1.1 Herstellung der Voremulsionen 11 2.1.2 Hochdruckhomogenisation 14 2.1.2.1 Microfluidizer " 14 2.1.2.2 Kolben-Spalthomogenisatoren 14 2.2 Teilchengrößenanalytik 17 2.2.1 Einleitung 17 2.2.2 Laserbeugungsverfahren 18 2.2.3 Photonenkorrelationsspektroskopie 26 2.3 Zetapotentiale 31 2.4 pH-Werte 35
3 Charakterisierung käuflicher Fettemulsionen für die parenterale Anwendung 37 4. Emulsionsstabilisierung mit Poloxamer 188 42 4.1 Einleitung 42 4.2 Herstellung der Emulsionen 42 4.3 Charakterisierung der Teilchengrößenverteilungen 43
4.3.1 D50-Werte 43 4.3.2 D99-Werte 44 4.3.3 PCS-Radien 45 4.3.4 Zusammenfassung der Ergebnisse 46 4.4 Lagerungsstabilität 48 4.4.1. Emulsionen mit einem Emulgatoranteil von 1,2% 48 4.4.2. Emulsionen mit einem Emulgatoranteil von 2,5% 49 4.4.3. Emulsionen mit einem Emulgatoranteil von 5% 50 4.4.4. Zusammenfassung und Schlußfolgerungen 52
5 Einfluß der Homogenisationsbedingungen auf die Teilchengrößenverteilungen von Emulsionen 55 5.1 Versuchsanlage 55 5.2 Emulsionen mit 20% Sojaöl und 1,5% Lipoid S75 56
5.2.1 Einfluß der Homogenisationsparameter auf die D50- ,. Werte 56 5.2.2 Einfluß der Homogenisationsparameter auf die D99-
Werte 60 5.2.3 Einfluß der Homogenisationsparameter auf die PCS-
Radien 65 5.2.4 Zusammenfassung der Ergebnisse 67 5.3 Emulsionen mit 10% Sojaöl und 1,5% Lipoid S75 70 5.4 Emulsionen mit 10% Sojaöl und 0,75% Lipoid S75 71 5.5 Vergleich der Homogenisationsergebnisse bei Emulsionen
mit unterschiedlichen Öl- und Emulgatoranteilen 73 5.5.1 Auswahl der Homogenisationsbedingungen 73 5.5.2 Herstellung der Emulsionen mit 400 bar bei 26°C 73 5.5.3 Herstellung der Emulsionen mit 800 bar bei 26°C 76 5.5.4 Herstellung der Emulsionen mit 400 bar bei 46°C 79 5.5.5 Herstellung der Emulsionen mit 800 bar bei 46°C 81 5.5.6 Vergleich der mit optimalen Drücken und
Temperaturen hergestellten Emulsionen 82 5.5.7 Zusammenfassung der Ergebnisse 85
5.6 Fließdiagramm zur Optimierung der Herstellung von Emulsionen 86
6 Herstellung Eilecithin enthaltender Emulsionen 94 6.1 Optimierung der Herstellungsbedingungen 94 6.2 Einfluß der pH-Werte von Emulsionen auf deren Stabilität 98 6.2.1 Planung der Versuche 98 6.2.2 Einstellung der pH-Werte nach der Homogenisation 99 6.2.3 Einstellung der pH-Werte vor der Homogenisation 106 6.2.4 Vergleich der pH-Wert-Einstellung vor der
Homogenisation mit der nach der Homogenisation 110 6.3 Herstellung von Emulsionen mit verschiedenen Additiven 116 6.3.1 Zielsetzung 116 6.3.2 Zusatz von Natriumoleat zu den Emulsionen 117 6.3.3 Zusatz von Natriumstearat zu den Emulsionen 125 6.3.4^Vergleich der Effekte der pH-regulierenden Additive
auf die hergestellten Emulsionen 125 6.4 Einfluß der Ölphasen auf die Teilchengrößenverteilungen
und die Stabilität von Emulsionen 126 6.4.1 Verwendung von Miglyol 812 als Ölphase 126 6.4.2 Herstellung von Emulsionen mit gemischten
Ölphasen aus Sojaöl und Miglyol 812 132 6.4.3 Vergleich verschiedener Sojaöl-Chargen 138 6.5 Verwendung unterschiedlich hydrierter Lecithine 143
7 Wirkstoffhaltige Emulsionen 148 7.1 Allgemeines 148 7.2 Öllösliche Arzneistoffe 150 7.2.1 Benzodiazepine 150 7.2.2 Etomidat 155 7.3 Wasserlösliche Arzneistoffe 160 7.3.1 Diclofenac-Natrium 160 7.3.2 Hexadecylphosphocholin 170
8 Charakterisierung des Wirkstoffeinschlusses in Emulsionen 174 8.1 Allgemeines 174 8.2 Bestimmung der hämolytischen Aktivität eingearbeiteter
Arzneistoffe 175 8.2.1 Allgemeines 175 8.2.1 Verfahrensentwicklung 175 8.2.2 Verfahrensoptimierung 181
Einfluß der Erythrocytenkonzentrationen auf die H50-Werte 181 Einfluß der Inkubationszeiten auf die H50/Emax- Quotienten 181 Einfluß des Alters der Erythrocytensuspensionen auf den H50/Emax-Quotienten 182 Einfluß des Blutspenders auf die H50/Emax- Quotienten • 182 Reproduzierbarkeit der H50/Emax-Quotienten 183 8.2.3 Vergleich von Lösungen, Liposomen, Emulsionen
und mischmizellären Lösungen als potentielle Trägersysteme für Hexadecylphosphocholin , 185 8.2.4 Vergleich von käuflichen parenteralen
Fettemulsionen als potentielle Trägersysteme für den hämolytischen Modellarzneistoff H9 187 8.2.5 Vergleich der Inkorporation des Modellarzneistoffs
H9 in Emulsionen, die mit unterschiedlichen Poloxamer-Emulgatoren stabilisiert waren 190 8.2.6 Vergleich der Inkorporation des Modellarzneistoffs
H9 in Emulsionen, die mit Mischungen aus Phospholipon 80 und Ölsäure stabilisiert waren 193 8.2.7 Vergleich der H50/Emax-Quotienten von Hexa-
decylphosphocholin in Emulsionen, die mit unterschiedlichen Mischungen aus Poloxamer 188 und Sojalecithin stabilisiert waren 194 8.2.8 Vergleich der H50/Emax-Quotienten von Hexa-
decylphosphocholin in Emulsionen, die mit unterschiedlich hydrierten Eilecithinen stabilisiert waren 195
8.2.9 Charakterisierung der hämolytischen Aktivität von Diclofenac-Natrium 196 8.3 Bestimmung der Wirkstoffpenetration durch isolierte
Cornea 198 8.4 Bestimmung der Adsorption von Plasmaproteinen auf den
Emulsionen 200
9 Zusammenfassung der Arbeit 203 10 Literaturverzeichnis 205
