Strahlentherapie des Ösophaguskarzinoms MucMAG. Dr. med. Franziska Walter

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Strahlentherapie des Ösophaguskarzinoms MucMAG

Dr. med. Franziska Walter 27.03.2021

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Forschungsunterstützungen

Unserer Rolle als Universitätsklinik entsprechend sind wir forschungsaktiv und erhalten dazu Zuwendungen von diversen Seiten

Forschung wird unterstützt von staatlichen Stellen: Freistaat Bayern, Krebshilfe, DFG, BMBF (DKTK, DZL) und BMU

Für einzelne Forschungsprojekte und/oder Kongresspräsentationen sowie die Teilnahme an Advisory-Boards wird die Klink unterstützt von:

AstraZeneca, MERCK, MSD, BMS, ViewRay, ELEKTA, Brainlab und C-RAD, OPASCA und Novartis

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Strahlentherapie des Ösophaguskarzinoms

1. Strahlentherapie Allgemeine Grundlagen

2. Definitive Strahlentherapie

3. Neoadjuvante Strahlentherapie

4. Brachytherapie

3

Übersicht

Strahlentherapie des Ösophaguskarzinoms | Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie und Radioonkologie

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Strahlentherapie

1. Allgemeine Grundlagen

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Strahlentherapie

5

Allgemeine Grundlagen

Externe (perkutane) Strahlentherapie = Teletherapie

 Strahlung wird von außen (durch die Haut) in den Patienten eingestrahlt

 mit Photonen, Elektronen, Protonen, Neutronen

 Linearbeschleuniger

Brachytherapie

 Eine umschlossene radioaktive Quelle (z.B. Iridium-192, Jod-125) wird in unmittelbare Nähe des Tumors positioniert

 Techniken:

 Afterloading

 Implantation radioaktiver Seeds

 Oberflächenapplikatoren (z.B. Flaps)

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Strahlentherapie

Versa HD Linearbeschleuniger, Elekta, Stockholm

Allgemeine Grundlagen

Externe (perkutane) Strahlentherapie = Teletherapie

 Strahlung wird von außen (durch die Haut) in den Patienten eingestrahlt

 mit Photonen, Elektronen, Protonen, Neutronen

 Linearbeschleuniger

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Strahlentherapie

 IMRT inzwischen flächendeckend verfügbar

 Noch nicht in allen Leitlinien als Standard vorgesehen

 Langzeitdaten (auch zum Ösophaguskarzinom) beruhen auf älteren Bestrahlungstechniken

7

Bestrahlungstechniken

3D-CRT (“4-Felder-Box“-Technik) IMRT

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Strahlentherapie

IMRT (intensitätsmodulierte Radiotherapie)

 Das Prinzip: Bestrahlungsfeld wird in viele kleine Subsegmente unterteilt  Überlagerung multipler irregulärer Feldsegmente um Intensitätsmodulation zu erzielen

Bestrahlungstechniken - IMRT

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Strahlentherapie

9

Bestrahlungstechniken - VMAT

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Strahlentherapie

 Fraktionierung

 Hochpräzise Radiotherapie mit hoher Einzeldosis (Stereotaxie) vs.

 „großvolumige“ Bestrahlung mit niedriger Einzeldosis (inkl. Lymphabflusswege)

 Risikostrukturen

 +/- Radiosensitizer

Allgemeine Überlegungen

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Strahlentherapie

Stereotaktische Radiotherapie

= lokal ablativ

11

Feldgröße

Metastasen

55 Gy Lympabfluß 45Gy Konformale Radiotherapie

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Strahlentherapie

Wirkung ionisierender Strahlen

1-2 Gy bewirken in einer euploiden Zelle

 10^5 Ionisationen (= freie Radikale)

 1000 DNA Einzelstrangbrüche

 40 DNA Doppelstrangbrüche

 keine messbare Erwärmung

 keine relevanten Schäden an Proteinen/Membranen

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Strahlentherapie

 Letaler Strahlenschaden vs.

 Subletaler Strahlenschaden

 Erholung gesunder Zellen in 6-8h

 Erholung von Tumorzellen gering

  Fraktionierte Bestrahlung

13

Wirkung ionisierender Strahlen

Biologische Einflussfaktoren

 Repair-Kapazität

 Oxygenierung

 Distribution im Zellzyklus

 Repopulierung

(14)

Strahlentherapie

 Strahlentherapie und Chemotherapie interagieren im Zielvolumen

 Verstärkung des „Zellkills“

 Verbesserung der lokalen Tumorkontrolle

 Vernichtung von Mikrometastasen

Kombinationstherapie

(15)

Strahlentherapie des Ösophaguskarzinoms

15

2. Definitive Strahlentherapie

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Strahlentherapie des Ösophaguskarzinoms

 Problematik:

 Abgrenzbarkeit des Primärtumors

 Skip-Lesions

 Je nach Lokalisation 50-70% N+  Einschluss aller befallenen Lymphknoten

Bestrahlungsfeld

Bildgebung

Barium Breischluck Clip-Markierung PET/CT

Klinische Angaben

Endoskopie Befund Endosonographie

Relativ ausgedehntes Boostvolumen

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Strahlentherapie des Ösophaguskarzinoms

17

Therapie-Algorithmus

Plattenepithelkarzinome Adenokarzinome

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Strahlentherapie des Ösophaguskarzinoms Historische Daten

 Alleinige Bestrahlung

 -> 5 Jahres Überleben <10%

 Alleinige Bestrahlung + OP

 -> 5 Jahres Überleben ca. 10%

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Strahlentherapie des Ösophaguskarzinoms

19

Historische Daten

 Alleinige Bestrahlung

 -> 5 Jahres Überleben <10%

 Alleinige Bestrahlung + OP

 -> 5 Jahres Überleben ca. 10%

Einführung der

Radiochemotherapie

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Strahlentherapie des Ösophaguskarzinoms RT vs. RCT

 >80% PlattenepithelCA

 Randomisiert Phase III

 Arm A: 50Gy + Cis/5FU

 Arm B: 64Gy

 Median survival

8.9 vs. 12,5 Monate

 Studie vorzeitig abgebrochen bei 121 Patienten

Gesamtüberleben

RCT > RT

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Strahlentherapie des Ösophaguskarzinoms

21

RT vs. RCT

 Deutlich weniger Rezidive in der RCT-Gruppe als in der alleinigen RT-Gruppe

 Mehr Lokalrezidive als Fernmetastasen

Herskovic et al.N Engl J Med. 1992 Jun 11;326(24):1593-8.

(22)

Strahlentherapie des Ösophaguskarzinoms RT vs. RCT

 Deutlich weniger Rezidive in der RCT-Gruppe als in der alleinigen RT-Gruppe

 Mehr Lokalrezidive als Fernmetastasen

 Ziel: Verbesserung der

lokalen Kontrolle

(23)

Strahlentherapie des Ösophaguskarzinoms

23

Dosis-Eskalation?  Randomisierte Studie

 ^{236 Pat}

 Plattenepithelkarzinome und Adenokarzinome

 64.8Gy vs. 50.4Gy

 Studie vorzeitig abgebrochen

 Medianes OS 13 vs. 18.1 Monate

 LRF 56% vs. 52%

 11 therapiebezogene Todesfälle im Hochdosisarm (7 vor

Erreichen der 50Gy!!!)

INT 0123 Minsky et al. 2002

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Strahlentherapie des Ösophaguskarzinoms

Dosis-Eskalation?  Randomisierte Studie

 ^{236 Pat}

 Plattenepithelkarzinome und Adenokarzinome

 64.8Gy vs. 50.4Gy

 Studie vorzeitig abgebrochen

 Medianes OS 13 vs. 18.1 Monate

 LRF 56% vs. 52%

 11 therapiebezogene Todesfälle im Hochdosisarm (7 vor

Erreichen der 50Gy!!!)

INT 0123 Minsky et al. 2002

(25)

Strahlentherapie des Ösophaguskarzinoms

25

Dosis-Eskalation

 Bower et al. 2016

 Abfrage National Cancer Data Base

 2004-2012

 Definitive Radiochemotherapie

 50-50.4Gy (55.7%) vs. >50Gy (44.3%)

 Kein sig. Unterschied im OS!

55.7% vs. 44.3%

(26)

Strahlentherapie des Ösophaguskarzinoms Dosis-Eskalation?

 Bower et al. 2016

 Abfrage National Cancer Data Base

 2004-2012

 Definitive Radiochemotherapie

 50-50.4Gy (55.7%) vs. >50Gy (44.3%)

 Kein sig. Unterschied im OS!

55.7% vs. 44.3%

Aber: in der klinischen Praxis erhält ein großer Anteil der

Patienten trotzdem eine Bestrahlungsdosis >50Gy!

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Strahlentherapie des Ösophaguskarzinoms

27

Boost Konzept

Roeder et al. 2014

 27 Patienten, monozentrisch

 IMRT-Technik

 Boost (integriert oder.

Sequenziell) auf makroskop.

Tumor

 PET/CT und Marker

 Gute Schonung von Risikorganen!

 Gute Verträglichkeit (QOL- Fragebogen)

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Strahlentherapie des Ösophaguskarzinoms Boost Konzept

Gezielte Dosis-Eskalation im

Primärtumor Maximale Schonung des

Lungengewebes

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Strahlentherapie des Ösophaguskarzinoms

29

Dosis-Eskalation?

 Chen et al. 2019

 Kleine Studie (46 Pat)

 10x Grad III Toxizität

 Medianes OS 21.5 Monate

 Insgesamt 33% local failure nach 2 Jahren

 Vergleichskohorte mit 97 Patienten ohne Boost

 Sig. besseres OS mit Boost

Chen et al. JAMA 2019

IMRT-Technik!

SIB=simultan

integrierter Boost

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Strahlentherapie des Ösophaguskarzinoms Dosis-Eskalation?

 Chen et al. 2019

 Kleine Studie (46 Pat)

 Gute Verträglichkeit

 Laufende Phase III Studien:

 CONCORDE-PRODIGE 26

trial (66 vs. 50 Gy+FOLFOX)

 ART deco trial (50.4 vs. 61 Gy+ Carboplatin/Paclitaxel)

 SCOPE 2 (4 Arme: RCT mit carboplatin/paclitaxel vs.

cisplatin und 50 vs. 60 Gy,)

Chen et al. JAMA 2019

IMRT-Technik!

SIB=simultan

integrierter Boost

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Strahlentherapie des Ösophaguskarzinoms

31

3. Neoajduvante Strahlentherapie

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Strahlentherapie des Ösophaguskarzinoms Multimodale Therapie vs. OP alleine

Split course RT

Post-op mortality

(33)

Strahlentherapie des Ösophaguskarzinoms

33

Therapie-Algorithmus

Plattenepithelkarzinome Adenokarzinome

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Strahlentherapie des Ösophaguskarzinoms

Pro

 Niedrigere Bestrahlungsdosis

 Bessere Verträglichkeit

 Mögl. Verkleinerung des Primärtumor

 Beste lokale Kontrolle durch multimodale Therapie

Neoadjuvante Therapie

Contra

 Strahlenbelastung von Lunge und Herz vor geplanter Ösophagektomie

 Häufig Gewichtsabnahme unter RCT

 Prätherapeutisches Overstaging

(35)

Strahlentherapie des Ösophaguskarzinoms

35

Postoperative Strahlentherapie?

 Metaanalyse 18 Studien

 10x RCT+OP vs. OP

 8x CHT+OP vs. OP

 Kein Hinweis auf Benefit von postoperativer RCT oder CHT

 Kein Hinweis auf Benefit von alleiniger präoperativer RT

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Strahlentherapie des Ösophaguskarzinoms Postoperative Strahlentherapie?

2-Jahresüberleben mit neoadj.

RCT um 13% verbessert

Gebski et al., Lancet Oncol 2007; 8: 226–34

(37)

Strahlentherapie des Ösophaguskarzinoms

37

Neoadjuvante Chemotherapie?

Für Plattenepithelkarzinome wurde kein Überlebensvorteil nach neoadjuvanter Chemotherapie nachgewiesen

2-Jahresüberleben mit neoadj.

CHT um 7% verbessert

Gebski et al., Lancet Oncol 2007; 8: 226–34

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Strahlentherapie des Ösophaguskarzinoms

38

Cross-Studie

 Neoadj. RCT+OP vs. OP

 Nur primär resektable Tumore des Ösophagus und AEG

 Carboplatin/Paclitaxel

 41,4Gy in 23 Fx

Van Hagen et al. N Engl J Med. 2012 May 31;366(22):2074-84. doi: 10.1056/NEJMoa1112088.

 2/3 Adenokarzinome

 Einschlusskriterien:

Tumorgröße max 8x5cm

(39)

Strahlentherapie des Ösophaguskarzinoms

39

Cross-Studie

 OS signifikant verbessert durch neoadj. RCT

 Medianes OS 49,4 vs. 24 Mo

 5-Jahres ÜL CRT 47%

 Pathologische CR 29%

 Größter Effekt bei

Plattenepithelkarzinomen

81.6 vs 21.1 Monate

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Strahlentherapie des Ösophaguskarzinoms Cross-Studie

 OS signifikant verbessert durch neoadj. RCT

 Medianes OS 49,4 vs. 24 Mo

 5-Jahres ÜL CRT 47%

 Pathologische CR 29%

 Größter Effekt bei

Plattenepithelkarzinomen

81.6 vs 21.1 Monate

FLOT (Al-Batran et al.)

 5-Jahres ÜL 45%

 Pathologische CR 16%

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Strahlentherapie des Ösophaguskarzinoms

41

Therapieansprechen

 Randomisierte Studie

 172 Patienten mit Plattenepithelkarzinom

 Induktionschemotherapie

 RCT bis 40Gy

 Arm A = neoadj. RCT + OP

 Arm B = Fortsetzung der RCT

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Strahlentherapie des Ösophaguskarzinoms Therapieansprechen

 RCT bis 40Gy

 Arm A = neoadj. RCT + OP

 Arm B = Fortsetzung der RCT

 2-year progression free survival 64.3%

vs. 40.7%

 Treatment-related mortality 12.8% vs.

3.5% (Kritik: hohe post-OP Mortalität)

 Overall survival 39.9% vs. 35.4%

(43)

Strahlentherapie des Ösophaguskarzinoms

43

Therapieansprechen

 RCT bis 40Gy

 Arm A = OP

 Arm B = Fortsetzung der RCT

 2-year progression free survival 64.3%

vs. 40.7%

 Treatment-related mortality 12.8% vs.

3.5% (Kritik: hohe post-OP Mortalität)

 Overall survival 39.9% vs. 35.4%

 Cox regression Analyse: klinische response auf Induktions- chemotherapie war der einzige prognostische Faktor

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Strahlentherapie des Ösophaguskarzinoms Therapieansprechen

 Resektable T3N0-1M0 (PLECA od AdenoCA)

 444 Patienten, 259 wurden randomisiert

 Radiochemotherapie (conventionell od. split-course)

 Randomisiert wurden Patienten mit response!!!

 Response = endoskopisch >30% Verkleinerung

 Arm A = OP

 Arm B = Fortsetzung der RCT

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Strahlentherapie des Ösophaguskarzinoms

45

Therapieansprechen

 Resektable T3N0-1M0 (PLECA od AdenoCA)

 444 Patienten, 259 wurden randomisiert

 Radiochemotherapie (conventionell od. split-course)

 Randomisiert wurden Patienten mit response!!!

 Response = endoskopisch >30% Verkleinerung

 Arm A = OP

 Arm B = Fortsetzung der RCT

 2-Jahres lokale Kontrolle 66.4% vs. 57.0%

 Stent-Einlage 5% vs. 32% (p<.001)

 Vorteil für OP-Arm

 Medianes Überleben 17.7 Monate vs. 19.3%

 3-month mortality rate 9.3% vs. 0.8% (p=.002)

 Vorteil für RCT-Arm

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Strahlentherapie des Ösophaguskarzinoms Elderly Patienten

 Retrospektive Auswertung

 Alter >70J

 55 Patienten

 48 definitive RCT, 7 neoadjuvante RCT

 1-/2-Jahres Überleben 46%/26%

 Besseres Überleben in der Gruppe der neoadjuvant behandelten Patienten

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Strahlentherapie des Ösophaguskarzinoms

47

Elderly Patienten

 Retrospektive Auswertung

 Alter >70J

 55 Patienten

 48 definitive RCT, 7 neoadjuvante RCT

 1-/2-Jahres Überleben 46%/26%

 Besseres Überleben in der Gruppe der neoadjuvant behandelten Patienten

(48)

Strahlentherapie des Ösophaguskarzinoms Laufende Studien

To investigate differences in outcome of patients treated with

perioperative (neoadjuvant plus adjuvant) chemotherapy (FLOT) plus surgical

resection versus

neoadjuvant chemoradiation (CROSS) plus surgical resection.

The primary hypothesis is that perioperative chemotherapy plus surgery prolongs survival compared to neoadjuvant chemoradiation plus surgery in patients with adenocarcinoma of the esophagus.



Histologically verified adenocarcinoma of the esophagus



Pre-treatment stage cT1N+, M0 or cT2-4a, N0/+, M0



ECOG Performance status 0-2

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Strahlentherapie des Ösophaguskarzinoms

49

4. Brachytherapie

(50)

Strahlentherapie des Ösophaguskarzinoms Brachytherapie

Brachytherapie

 Eine umschlossene radioaktive Quelle (z.B. Iridium-192, Jod-125) wird in unmittelbare Nähe des Tumors positioniert

 Techniken:

 Afterloading

 Implantation radioaktiver Seeds

 Oberflächenapplikatoren (z.B. Flaps)

(51)

Strahlentherapie des Ösophaguskarzinoms

51

Brachytherapie

(52)

Strahlentherapie des Ösophaguskarzinoms Intraluminale Brachytherapie

Bronchoskop

Brachytherapie Katheter

Disclaimer: Bsp.

zeigt BT der Trachea, funktioniert ebenso im Ösophagus.

(53)

Strahlentherapie des Ösophaguskarzinoms

53

Brachytherapie

 Dosisverteilung der

intraluminalen Brachytherapie

 Steiler Dosisgradient

 Dadurch optimale Schonung der Risikoorgane

 Aber: hohe lokale Dosis!

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Strahlentherapie des Ösophaguskarzinoms Brachytherapie in kurativer Intention

 Multi-institutionale prospektive Studie

 50Gy perkutan + Brachytherapie-Boost

(55)

Strahlentherapie des Ösophaguskarzinoms

55

Palliative Brachytherapie

 Meta-Analyse von 6 Studien (bis 2016)

 Dysphagie-freies Überleben

 1 Monat : 86.9%

 6 Monate: 47.4%

 1 Jahr: 29.4%

 Stenosen 12.2%

 Fisteln 8.3%

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Strahlentherapie des Ösophaguskarzinoms Brachytherapie vs. Stent

 Multizentrische, randomisierte Studie

 9 Zentren

 209 Patienten

 Randomisierung

Brachytherapie (1x12Gy) vs. Metallstent

 Dysphagie schneller behoben durch Stent

 Dysphagie längerfristig behandelt durch Brachytherapie

 Mehr Blutungskomplikationen durch Stent

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Vielen Dank

E-Mail: Franziska.Walter@med.uni-muenchen.de

Strahlentherapie des Ösophaguskarzinoms MucMAG. Dr. med. Franziska Walter

Strahlentherapie des Ösophaguskarzinoms MucMAG

Strahlentherapie des Ösophaguskarzinoms

Übersicht

Strahlentherapie

1. Allgemeine Grundlagen

Strahlentherapie

Allgemeine Grundlagen

Externe (perkutane) Strahlentherapie = Teletherapie

Brachytherapie

Strahlentherapie

Allgemeine Grundlagen

Externe (perkutane) Strahlentherapie = Teletherapie

Strahlentherapie

Bestrahlungstechniken

3D-CRT (“4-Felder-Box“-Technik) IMRT

Strahlentherapie

IMRT (intensitätsmodulierte Radiotherapie)

Bestrahlungstechniken - IMRT

Strahlentherapie

Bestrahlungstechniken - VMAT

Strahlentherapie

 Fraktionierung

 Hochpräzise Radiotherapie mit hoher Einzeldosis (Stereotaxie) vs.

 „großvolumige“ Bestrahlung mit niedriger Einzeldosis (inkl. Lymphabflusswege)

 Risikostrukturen

 +/- Radiosensitizer

Allgemeine Überlegungen

Strahlentherapie

Feldgröße

Strahlentherapie

Wirkung ionisierender Strahlen

Strahlentherapie

Wirkung ionisierender Strahlen

Strahlentherapie

Kombinationstherapie

Strahlentherapie des Ösophaguskarzinoms

2. Definitive Strahlentherapie

Strahlentherapie des Ösophaguskarzinoms

 Problematik:

Bestrahlungsfeld

Bildgebung

Klinische Angaben

Strahlentherapie des Ösophaguskarzinoms

Therapie-Algorithmus

Strahlentherapie des Ösophaguskarzinoms Historische Daten

 Alleinige Bestrahlung

 -> 5 Jahres Überleben <10%

 Alleinige Bestrahlung + OP

 -> 5 Jahres Überleben ca. 10%

Strahlentherapie des Ösophaguskarzinoms

Historische Daten

 Alleinige Bestrahlung

 -> 5 Jahres Überleben <10%

 Alleinige Bestrahlung + OP

 -> 5 Jahres Überleben ca. 10%

Einführung der

Radiochemotherapie

Strahlentherapie des Ösophaguskarzinoms RT vs. RCT

Gesamtüberleben

RCT > RT

Strahlentherapie des Ösophaguskarzinoms

RT vs. RCT

 Deutlich weniger Rezidive in der RCT-Gruppe als in der alleinigen RT-Gruppe

 Mehr Lokalrezidive als Fernmetastasen

Strahlentherapie des Ösophaguskarzinoms RT vs. RCT

 Deutlich weniger Rezidive in der RCT-Gruppe als in der alleinigen RT-Gruppe

 Mehr Lokalrezidive als Fernmetastasen

 Ziel: Verbesserung der

lokalen Kontrolle

Strahlentherapie des Ösophaguskarzinoms

Dosis-Eskalation?  Randomisierte Studie

 236 Pat

 Plattenepithelkarzinome und Adenokarzinome

 64.8Gy vs. 50.4Gy

 Studie vorzeitig abgebrochen

 Medianes OS 13 vs. 18.1 Monate

 LRF 56% vs. 52%

 11 therapiebezogene Todesfälle im Hochdosisarm (7 vor

Erreichen der 50Gy!!!)

 ^{236 Pat}

 ^{236 Pat}