Aus der Universitätsklinik und Poliklinik für Neurologie der Medizinischen Fakultät
der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg Direktor: Prof. Dr. med. Stephan Zierz
Diagnostische Wertigkeit des „Brain Natriuretic Peptide“ (BNP) bei muskulären Erkrankungen
Dissertation
zur Erlangung des akademischen Grades Doktor der Medizin (Dr. med.)
vorgelegt
der Medizinischen Fakultät
der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg
von Maria Zywica
geboren am 30. Juli 1983 in Templin
Betreuer: Dr. med. T. Müller Gutachter:
1. Prof. Dr. med. S. Zierz 2. Prof. Dr. med. K. Werdan
3. Prof. Dr. med. A. C. Ludolph (Ulm)
Meinen Eltern
Verschiedene Muskelerkrankungen gehen in unterschiedlichem Ausmaß mit kardialer Beteiligung einher. In vorliegender Studie wurde die Relevanz des Biomarkers Brain Natriuretic Peptide (BNP) hinsichtlich einer Herzbeteiligung bei Muskelerkrankungen untersucht.
Es wurden 168 Patienten untersucht, bei denen eine Myopathie (n=156) oder eine isolierte Kreatinkinase-Erhöhung (n=12) vorlagen. Es wurden die Serumkonzentration von BNP, CK, CK-MB, Troponin I und Troponin T gemessen; eine kardiale Beteiligung wurde anhand elektrophysiologischer Parameter erfasst.
Insgesamt zeigten 35 von 168 Patienten eine Herzbeteiligung in Form einer dilatativen Kardiomyopathie und/oder einer Störung der Erregungsbildung und -ausbreitung. Bei insgesamt 17 von 168 Patienten fand sich ein pathologischer BNP-Wert. Von diesen bestand bei 10 Patienten ein Hinweis auf Herzbeteiligung in Form eines pathologischen Elektrokardiogramms (n= 9) oder einer pathologischen Echokardiographie (n= 8), als Grunderkrankung lag bei ihnen eine progressive Muskeldystrophie, eine kongenitale Myopathie mit Strukturveränderungen, eine myotone oder eine entzündliche Myopathie vor.
Die BNP-Konzentration bei den Patienten ohne Herzbeteiligung (n= 133; 35,23 pg/ml) war im Mittel zweifach kleiner als bei den Patienten mit Herzbeteiligung (n=35; 83,4 pg/ml), befand sich jedoch in beiden Gruppen im Normbereich.
Von allen Patienten mit Herzbeteiligung (n= 35) hatten 71% (n= 25) keine Erhöhung der Serumkonzentration. Der Zusammenhang zwischen Erhöhung des BNP-Spiegels und Herzbeteiligung war statistisch signifikant (p<0,01). Die Sensitivität des BNPs für eine kardiale Beteiligung betrug 29%, die Spezifität lag bei 95%.
Das Alter korrelierte signifikant mit der BNP-Serumkonzentration (p<0,05). Einen statistisch signifikanten Zusammenhang zwischen BNP-Serumkonzentration und Geschlecht, Lebensqualität oder anderen Laborparametern konnten wir nicht feststellen.
Die vorliegenden Daten weisen darauf hin, dass eine normale BNP-Serumkonzentration eine kardiale Beteiligung keinesfalls ausschließt. Ob ein erhöhter BNP-Spiegel bei Patienten mit Muskelerkrankungen frühzeitig der einzige Hinweis für eine Herzbeteiligung sein kann noch bevor fassbare Echokardiogramm- und Elektrokardiographie-Anomalien auftreten, bleibt offen.
Zywica, Maria: Diagnostische Wertigkeit des „Brain Natriuretic Peptide“ (BNP) bei muskulären Erkrankungen.
INHALTSVERZEICHNIS
Seite
1 EINLEITUNG 1
1.1 Muskelerkrankungen 1
1.1.1 Definition und Einteilung 1
1.1.2 Epidemiologie 2
1.1.3 Symptome 2
1.1.4 Beteiligung des Herzens und anderer Organe 2
1.1.5 Diagnostik der Muskelerkrankungen 6
1.1.6 Therapie 6
1.2 Natriuretische Peptide 6
1.2.1 BNP: Genetische Grundlagen, Synthese und Freisetzung 7
1.2.2 Wirkung und Rezeptoren von BNP 9
1.2.3 Abbau von BNP 11
1.2.4 Diagnostisches Potential 11
2 ZIELSTELLUNG 16
3 PATIENTENKOLLEKTIV, MATERIAL UND METHODEN 17
3.1 Patientenkollektiv 17
3.2 Klinische Daten 17
3.3 Kardiale Untersuchungen 19
3.4 Laborbefunde 19
3.5 Dokumentation, Auswertung und Statistik 20
4 ERGEBNISSE 21
4.1 Myopathien und Verteilung des BNPs 21
4.1.1 Myopathien des Patientenkollektivs 21
4.1.2. Höhe des BNPs in den Hauptdiagnosegruppen 23
4.2 BNP und kardiale Beteiligung 24
4.2.1 Patienten mit erhöhtem BNP 26
4.3 BNP und andere klinische Charakteristika 28
4.3.1 BNP und Alter 28
4.3.2 BNP und Geschlecht 28
4.3.3 BNP und Blutdruck 28
4.3.5 BNP und Lebensqualität 30
4.3.6 Herzbeteiligung und Lebensqualität 30
4.3 BNP und andere Laborparameter 31
5 DISKUSSION 34
5.1 BNP und kardiale Beteiligung 34
5.2 BNP und andere klinische Charakteristika 37
5.2.1 BNP und Geschlecht 37
5.2.2 BNP und Alter 37
5.2.3 BNP und Blutdruck 38
5.2.4 BNP und Herzfrequenz 38
5.2.5 BNP und Lebensqualität 38
5.3 BNP und andere Laborparameter 39
6 ZUSAMMENFASSUNG 41
7 LITERATURVERZEICHNIS 42
8 THESEN 55
9 Anhang 57
9.1 Einladung an die Patienten 57
9.2 Vorformuliertes Antwortschreiben 59
9.3 Patienten-Fragebogen 60
9.4 Medikation der Studienpopulation 61
9.5 Zusatzerkrankungen und Nebendiagnosen der Studienpopulation 62
9.6 Kardiologische Befunde bei Herzbeteiligung und pathologischem 63
BNP 9.7 Kardiologische Befunde bei Herzbeteiligung und BNP im Normbereich 64
10 TABELLARISCHER LEBENSLAUF 67
11 SELBSTSTÄNDIGKEITSERKLÄRUNG 68
VERZEICHNIS DER IM TEXT VERWENDETEN ABKÜRZUNGEN
Abb. Abbildung
ACE Angiotensin Converting Enzyme
ALS Amyotrophe Lateralsklerose
ANP atriales natriuretisches Peptid
ANOVA analysis of variance (engl.), Varianzanalyse (dt.) APC aktiviertes Protein C
AS Aminosäuren
AT Angiotensin
aVF augmented Volt Foot (engl.), Extremitätenableitung des EKG
nach Goldberger
aVL augmented Volt Left (engl.), Extremitätenableitung des EKG
nach Goldberger
BMD Becker-Muskeldystrophie
BNP Brain Natriuretic Peptide (engl.), natriuretisches Peptid Typ B (dt.)
bds. beidseits
bzw. beziehungsweise
cGMP cyclisches Guanosinmonophosphat
CK Kreatinkinase
CK-MB “Muscle-brain”- Isoform der Kreatinkinase CLIA Chemilumineszenz-Immunoassay
CNP C-Type natriuretisches Peptid
COX Cyclooxygenase
CPEO chronisch progressive externe Opthalmoplegie
d. h. das heißt
DM 1 Myotone Dystrophie Typ 1
DM 2 Myotone Dystrophie Typ 2
dt. deutsch
Dr. med. Doctor medicinae
ECLIA Elektrochemilumineszenz-Immunoassay EF Ejektionsfraktion EDMD Emery-Dreifuss-Muskelerkrankung EDTA Ethylendiamintetraacetat EKG Elektrokardiogramm EMG Elektromyogramm
engl. englisch
et al. et alii (lat.), und andere (dt.)
FSHD Fazioskapulohumerale Muskeldystrophie GFR Glomeruläre Filtrationsrate
GmbH Gesellschaft mit beschränkter Haftung
GTP Guanosintriphosphat
HF Herzfrequenz
IFCC International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine
Inc. incorporated (engl.), handelsgerichtlich eingetragen (dt.) Kardio-MRT Kardio-Magnetresonanztomogramm
LAD left anterior descending artery (engl.), Ramus interventricularis anterior (lat.)
lat. lateinisch
LGMD Limb-girdle muscular dystrophy (engl.), Gliedergürteldystrophie (dt.)
MEBD Muscle-Eye-Brain-Disease (engl.), Muskel-Auge-Gehirn-Erkrankung (dt.)
ml Milliliter
MRI Magnetic Resonance Imaging (engl.), Magnetresonanztomographie (dt.)
µg Mikrogramm
µmol/ls Mikromol/Liter Serum
MVZ Medizinisches Versorgungszentrum
Na Natrium
ng/ml Nanogramm/Milliliter
NN Abstand zweier Herzschläge (normal to normal)
NP natriuretisches Peptid
NPR-A natriuretischer Peptid Rezeptor Typ A NPR-B natriuretischer Peptid Rezeptor Typ B NPR-C natriuretischer Peptid Rezeptor Typ C NSAR nichtsteroidale Antirheumatika
NYHA New York Heart Association
OÄ Oberärztin
OPMD Okulopharyngeale Muskeldystrophie
PET Positronenemissionstomographie
PKG Proteinkinase G
PTCA Perkutane transluminale coronare Angioplastie
RR Blutdruck (nach Riva-Rocci gemessen)
SD Standardabweichung
SDNN Standardabweichung aller NN-Intervalle SVES supraventrikuläre Extrasystole
Tab. Tabelle
TM trade mark (engl.), Markenzeichen (dt.)
v. a. vor allem
Vd. a. Verdacht auf
VES ventrikuläre Extrasystole
vgl. vergleiche
VVI Schrittmachermodus, wobei der Ventrikel Ort der Stimulation und Ort der Wahrnehmung ist, Betriebsart: inhibiert
z. B. zum Beispiel
Zn Zink
1 EINLEITUNG
1.1 Muskelerkrankungen 1.1.1 Definition und Einteilung
Der Begriff Muskelerkrankungen umfasst heute eine große Anzahl klinisch und ätiologisch unterschiedlicher Erkrankungen und inkludiert sowohl reine Muskelerkrankungen (Myopathien) als auch neuromuskuläre Erkrankungen (Zierz, 2003). Die Klassifizierung der Muskelerkrankungen, die früher anhand von klinischen Symptomen sowie von histologischen und biochemischen Befunden festgelegt wurde, befindet sich inzwischen im Wandel, da heute nach molekulargenetischen Erkenntnissen ein tiefgründigeres Wissen über die Pathogenese der jeweiligen Erkrankungen vorliegt und so neue Krankheitsentitäten identifiziert werden konnten und bekannte Erkrankungen neu klassifiziert werden mussten (Zierz, 2003; Neudecker und Zierz, 2003). Zukünftige Einteilungen könnten also nicht mehr so stark an klinischen Charakteristika oder Vererbungsmodi orientiert sein, sondern eher an aktuellem Wissen über entsprechende pathophysiologische Mechanismen, wie z. B. Gen- und Proteindefekte (Limmroth, 2006). Trotz oder gerade wegen dieser neuen pathoätiologischen Erkenntnisse bleibt die Einteilung und Kategorisierung weiterhin ein umstrittenes Thema, dem sich die Literatur auf unterschiedlicher Weise nähert. Ein Beispiel für eine mögliche Klassifizierung ist schematisch in Abbildung I dargestellt.
Abb. I: Schematische Übersicht der Muskelkrankheiten nach Ursachen und Schädigungsorten (Reuter, 2007)
1.1.2 Epidemiologie
Im Vergleich zu anderen Krankheiten wie beispielsweise zu denen des Herz-Kreislauf-Systems sind neuromuskuläre Erkrankungen relativ selten. Die Inzidenz- und Prävalenzraten unterscheiden sich innerhalb der einzelnen Subgruppen. Bei der Duchenne-Dystrophie geht man beispielsweise von einem Betroffenen pro 3500-4000 männlicher Neugeborene aus, wohingegen bei der seltenen Miyoshi-Myopathie weltweit nur circa 50 Fälle beschrieben sind (Jerusalem und Zierz, 2003).
Die Erkrankungen können mit unterschiedlicher Penetranz vorliegen und sich von früher Kindheit an bis zum späten Erwachsenenalter manifestieren. Die exakte Diagnostik der mannigfaltigen Muskelerkrankungen ist für die behandelnden Ärzte anspruchsvoll, jedoch unumgänglich, da die richtige Diagnosestellung für den Patienten den Schlüssel zur bestmöglichen Therapie darstellt (Zierz, 2003).
1.1.3 Symptome
Das Kardinalsymptom der meisten Muskelerkrankungen ist die Parese. Es gibt jedoch Unterschiede im Verteilungsmuster, im Manifestationsalter und in der Progredienz. Handelt es sich beispielsweise um eine rumpfnahe Betonung der Muskelschwäche, so kann es sich um ein Gliedergürtelsyndrom handeln. Beteiligt sein kann auch die mimische, extraokuläre, oropharyngeale oder paraspinale Muskulatur sowie die Nacken- oder Atemmuskulatur. Leitsymptom der myotonen Myopathien ist die verzögerte Muskelerschlaffung nach einer Muskelkontraktion, wobei sich die Myotone Dystrophie Typ I im Gegensatz zu Typ II früher manifestiert, schneller fortschreitet, einen schwereren Krankheitsverlauf hat und es zu einer Beteiligung der Gesichtsmuskulatur mit der sogenannten „Facies myotonica“ kommen kann. Belastungsabhängige Muskelschwächen, Myalgien, Crampi und Kontrakturen kommen v. a. bei metabolischen Mypathien vor. Weitere Symptome der Myopathien sind Atrophie, Hypertrophie oder Pseudohypertrophie der Muskulatur. Auch hier sollte auf Verteilungsmuster und Auftrittsmodi geachtet werden. Weitere Symptombeispiele sind Faszikulationen, Myokymien und Muskelhypotonien, die sogar Erstsymptom der Erkrankung sein („floppy infant“). Deformitäten und Kontrakturen kommen ebenfalls bei zahlreichen Dystrophie- und Myopathieformen vor.
1.1.4 Beteiligung des Herzens und anderer Organe
Nur ein Teil der neuromuskulären Erkrankungen ist mit einer Herzbeteiligung assoziiert, die durchaus einen dominierenden Aspekt der Erkrankung darstellen kann. Dies kann so weit führen, dass die Skelettmuskelschwäche übersehen wird. Die
kardiale Symptomatik kann zeitlich unabhängig von der muskulären auftreten und ist durch ihre potentiell lebenslimitierenden Folgen abklärungs- und kontrollbedürftig. Durch die enorme Heterogenität der Muskelerkrankungen sind Gruppenanalysen oft schwierig durchzuführen und auch die Einteilung nach Geno- oder Phänotyp ist in Bezug auf die Herzbeteiligung nicht immer sinnvoll. Bekannt ist, dass beispielsweise Dystrophinopathien, die Emery-Dreifuss-Muskeldystrophie, die FSHD, myotone Dystrophien, metabolische, angeborene oder entzündliche Myopathien sowie Mitochondriopathien mit Herzbeteiligung einhergehen können (Posada-Rodríguez et al., 1997; Hayashi und Shimada, 2000). Die Herzbeteiligung kann sich in vielfältiger Form manifestieren: Häufig sind Störungen der Erregungsbildung und –ausbreitung, Wandverdickung, abnorme Struktur des Myokards mit systolischer und/oder diastolischer Funktionsstörung, Dilatation der Herzhöhlen, Klappeninsuffizienz, Reduktion der Koronarreserve, intrakardiale Thrombusbildung, Endo-/Myokardfibrose, Wandbewegungsstörungen oder Herzinsuffizienz. Ebenso vielfältig kann sich der zeitliche Verlauf der Herzbeteiligung von „langsam progredient“ bis „akut auftretender Notfall“ gestalten.
Durch Verbesserung der Therapie anderer letaler Begleitsymptome, wie z. B. eine Sauerstofftherapie bei Ateminsuffizienz, wird eine kardiale Beteiligung zunehmend häufiger diagnostiziert und rückt somit auch in den Fokus der Forschung (van Bockel et al, 2009). Sie kann sich hier beispielsweise als Erregungsbildungs- und Ausbreitungsstörung, als Wandverdickung, abnorme Myokardtextur, Hypertrabekulierung, Dilatation der Ventrikel, Klappeninsuffizienz, Reduktion der Koronarreserve, intrakardiale Thrombusbildung, Fibrose des Endo- oder Myokards, Wandbewegungsstörung und systolische und/oder diastolische Funktionseinschränkung mit oder ohne Herzinsuffizienz manifestieren (Finsterer und Stöllberger, 2001). Die Herzbeteiligung wird durch den Untergang von Myozyten oder spezifischen Zellen des Reizleitungssystems und durch deren Ersatz durch Binde- oder Fettgewebe verursacht. Es kommt daraufhin zu einer reaktiven Hypertrophie der verbleibenden Myozyten (Seidman und Seidman, 2001).
Eine Herzbeteiligung bei Myopathien konnte beispielsweise bei verschiedenen Muskeldystrophien, bei Myotonien, bei metabolischen Myopathien, bei kongenitalen Myopathien mit Strukturanomalien sowie bei entzündlichen Myopathien festgestellt werden. Allerdings ist die Herzbeteiligung nicht obligat, so dass man davon ausgeht, dass bestimmte Mutationen mehr als andere mit einer Beteiligung der Herzmuskulatur assoziiert sind. Bei Dystrophinopathie-Patienten wird die Häufigkeit der Herzbeteiligung mit über 60% angegeben. Die meisten dieser Patienten entwickeln im Laufe ihrer Erkrankung eine dilatative Kardiomyopathie, die dann wiederum die häufigste
Todesursache darstellt (Hoogerwaard et al., 1999, Kasper et al., 2009). Eine Übersicht über Muskelerkrankungen und dazugehörige kardiale Komplikationen liegt in Tab. I vor.
Da die genaue, molekulargenetisch gesicherte Diagnose bei einem Patienten mit Myopathie häufig erst im Verlauf gestellt werden kann, ist anfangs häufig unklar, ob eine Herzbeteiligung vorliegt bzw. sich entwickelt. Oft können die kardialen Begleitpathologien ohne das Vorhandensein bekannter kardiovaskulärer Risikofaktoren bestehen, so dass eine kardiologische Abklärung besonders bei den Patienten mit oben genannten Erkrankungen sofort nach Diagnosestellung erfolgen sollte. Eine frühstmögliche Detektion ist deswegen so wichtig, weil eine Therapieeinleitung unter Umständen lebensverlängernd sein kann. So haben ACE-Hemmer beispielsweise in frühem Erkrankungsstadium einen protektiven Effekt und auch β-Blocker können bei Indikation eine zusätzliche Option darstellen (Bouhouch et al., 2008).
Problematisch ist, dass der sogenannte Goldstandard der kardiologischen Untersuchung bei hypertropher Kardiomyopathie, nämlich die Echokardiographie, im Anfangsstadium oft normale Befunde zeigen kann bzw. nur regionale Wandbewegungsstörungen in den Bezirken der Fibrosierung zeigt (Hafer et al., 2007; Finsterer und Stöllberger, 2003). Und auch bei muskulär erkrankten Patienten in fortgeschrittenem Stadium der Kardiomyopathie können durch Skoliose oder schlechte Schallbedingungen die diagnostischen Möglichkeiten der Echokardiographie limitiert sein (van Bockel et al., 2009). Weite Einschränkung der Echokardiographie liegt in der großen Abhängigkeit vom Untersucher. Zwar bieten Radionuklid-Ventrikulographie oder Magnetresonanztomographie wertvolle diagnostische Zusatzinformationen, doch sind sie aus organisatorischen und finanziellen Gründen nicht in jedem Fall einsetzbar (Matsumura et al., 2007). So ist es für den klinischen Alltag wichtig, ein Diagnostikum zu finden, dass relativ schnell, reliabel, möglichst nicht-invasiv, einfach in der Anwendung und kostengünstig ist. Außerdem sollten Sensitivität und Spezifität möglichst hoch sein.
Die Diagnostik der Herzbeteiligung bei neuromuskulären Erkrankungen basiert auf Anamnese, klinischen und laborchemischen Untersuchungen, EKG, 24-Stunden-EKG, Echokardiographie und Stress-Echokardiographie. Desweiteren kommen für besondere Fragestellungen das kardiale MRI, der kardiale PET oder Tissue Doppler Imaging in Betracht. Diagnostische Schwierigkeiten können auftreten, weil die Symptome einer Muskelerkrankung die einer Herzinsuffizienz imitieren können. Der therapeutische Ansatz bei kardialer Begleiterkrankung umfasst das gesamte Spektrum von Medikamenten (z. B. ACE-Hemmer, β-Blocker, Amiodarone oder Antikoagulantien)
über elektrische Kardioversion, Schrittmacher- oder Defibrillator-Implantation, Hochfrequenz-Katheter-Ablation bis zur Herztransplantation (Finsterer, 2007).
Auch andere Organe bzw. Organsysteme können im Zusammenhang mit neuromuskulären Erkrankungen pathologisch verändert sein. Bei myotonen Dystrophien kann beispielsweise das Zentrale Nervensystem betroffen sein (Weber et al., 2010). Eine okuläre Beteiligung konnte bei Patienten festgestellt werden, die an mitochondrialen Myopathien erkrankt waren und eine otologische Beteiligung bei Patienten mit Fazioskapulohumeraler Dystrophie (Smuts et al., 2010; Krasnianski at al., 2003). An gastrointestinalen Begleitererkrankungen leiden Patienten mit Duchenne-Muskeldystrophie und eine hämatologische Begleitsymptomatik ist vor allem bei metabolischen Myopathien zu beobachten (Barohn et al., 1988; Kreuder et al., 1996).
Tab. I: Muskelerkrankungen und mögliche Herzbeteiligung (Limmroth, 2006; Perrot et al., 2005)
Erkrankung Subtyp Kardiale
Beteiligung
Besonderheiten
Muskeldystrophien Dystrophinopathien
Typ Duchenne Ja Bei ca. 57% der Erkrankten über dem 18. Lebensjahr (im
Spätstadium: > 90% der Betroffenen): Dilatative Kardiomyopathien, Herzrhythmusstörungen, Ruhe-EKG in 90% der Fälle pathologisch, Sinustachykardie in Ruhe, etwa 25% der Todesfälle sind durch plötzlichen Herztod oder progrediente Herzinsuffizienz bedingt. Typ Becker-Kiener Ja Fast 50% der Patienten im 2. Lebensjahrzehnt: präklinische
Zeichen einer Herzbeteiligung. Im EKG häufig verkürzte PQ- und verlängerte QT-Strecke. Bei Progredienz der kardialen
Veränderungen: Herzrhythmusstörungen und dilatative
Kardiomyopathien. Schweregrad der Herzbeteiliung unabhängig von Schweregrad der Skelettmuskelbeteiligung.
Gliedergürteldystrophien
LGMD-Typ: 1A, 1B, 1C, 1D, 1E, 2C, 2 D, 2E, 2F, 2G, 2I
Ja Herzrhythmusstörungen und/oder dilatative Kardiomyopathie. LGMD-Typ: 1F, 2A,
2B, 2H, 2J
Nein
Fazioskapulohumerale Muskeldystrophie Ja Erhöhte Neigung zu Vorhofflattern und –flimmern sowie anderen Reizleitungsstörungen. Keine Kardiomyopathie.
Emery-Dreifuss-Syndrom und Hauptmann-Thannhauser-Muskeldystrophie
Ja Dilatative Kardiomypathie und Reizleitungsstörungen bei allen Patienten. 40% der betroffenen Männer sterben zwischen dem 25. und 50. Lebensjahr am plötzlichen Herztod.
Okulopharyngeale Muskeldystrophien Nein
Desminopathie Ja Dilatative Kardiomyopathie, Überleitungsstörungen.
Myotonien Myotone Dystrophie Curschmann-Steinert
(DM1)
Ja Selektive Degeneration der kardialen und v. a. infranodalen Erregungsleitung: Vorhofarrhythmie, AV-Block, ventrikuläre Tachykardie, seltener Kardiomyopathien. Kardiale Komplikationen mit 30% häufigste Todesursache.
Proximale myotone Myopathie (DM2) Ja Arrhythmien, Überleitungsstörungen, Sinus-Bradykardien, Rechtsschenkelblock, Kardiomyopathie möglich.
Ionenkanalerkrankungen Myotonia congenita Typ Thomsen“ Nein
Myotonia congenital Typ „Becker“ Nein Entzündliche
Muskelerkrankungen Polymyositis/Dermatomyositis Ja In etwa 10-20% der Fälle: Rhythmusstörungen.
Einschlusskörper-Myositis Möglich
Mitochondriale Myopathien MELAS-Syndrom Ja Hypertrophe oder dilatative Kardiomyopathie, linksventrikuläre
1.1.5 Diagnostik der neuromuskulären Erkrankungen
Der diagnostische Aufwand bei neuromuskulären Erkrankungen ist hoch. Eine exakte Anamnese inklusive Familienanamnese ist ebenso wichtig, wie die genaue klinische Untersuchung. Auch die laborbiochemischen Untersuchungen mit Bestimmung der Kreatinphosphokinase gehören zur allgemeinen Diagnostik bei Muskelerkrankungen. Grundsätzlich kann man festhalten, dass FSHD, OPMD und mitochondriale CPEO rein klinisch diagnostiziert werden können. Die Diagnostik von Myotonien basiert auf klinischen und elektromyographischen Befunden. Die meisten anderen Muskelerkrankungen müssen anhand von klinischer Untersuchung und histologischem Befund diagnostiziert werden, wobei je nach Erfordernis eine weiterführende Spezialdiagnostik eingeleitet werden kann, die von histologischen Untersuchungen mit Spezialfärbungen, über Belastungstests (z. B. Laktatanstieg bei anaerober Muskelbelastung) bis hin zu genetischen Untersuchungen führen kann.
1.1.6 Therapie
Ein grundlegendes Problem bei neuromuskulären Erkrankungen ist häufig das Fehlen einer kausalen Therapie. Man kann symptomatisch (z. B. durch Kontrakturprophylaxe, Schmerzmedikation und Krankengymnastik) die Lebensqualität des Patienten erhöhen und so positiv auf den Verlauf der Erkrankung wirken, doch das Fortschreiten der Erkrankung wird meist nicht beeinflusst (Limmroth, 2006). Da jedoch ein Unterschied in den therapeutischen Möglichkeiten innerhalb der einzelnen Subgruppen neuromuskulärer Erkrankungen besteht, ist eine exakte Diagnosestellung wichtig. So scheint beispielsweise die Enzymersatztherapie mit Myozyme™ bei Patienten mit Morbus Pompe vielversprechend zu sein (Merk et al., 2007; Traufeller und Zierz, 2005). Eine psychologische Betreuung und genetische Beratung kann bei einigen Patienten angebracht sein.
Im Gegensatz dazu sind Herzrhythmusstörungen und Herzinsuffizienz behandelbar, was deren Diagnostik so wichtig macht.
1.2 Natriuretische Peptide
Bereits Mitte der 50er Jahre konnte die vermutete endokrine Funktion des Herzens nachgewiesen werden, da im Tierversuch durch balloninduzierte Dilatation des linken Vorhofs eine Natriurese erzeugt wurde (Henry et al., 1956). Im gleichen Jahr wurden elektronenmikroskopisch granuläre Speichervesikel in den atrialen Myozyten beschrieben (Kisch, 1956).
Der definitive Nachweis der endokrinen Funktion des Herzens gelang schließlich zu Beginn der 80er Jahre Alfonso J. de Bold. Er injizierte anästhesierten Ratten ein Extrakt atrialer und ventrikulärer Myozyten und beobachtete eine vermehrte Natriumausscheidung und einen erhöhten Urinfluss. Bei Verzicht auf den atrialen Anteil des Extrakts konnten diese Effekte nicht ausgelöst werden (de Bold und Zeidel, 1981). Zwei Jahre später wurde der Wirkstoff dieses Extraktes von Flynn als atriales natriuretisches Peptid (ANP) identifiziert (Flynn et al., 1983).
In den nächsten Jahren wurden zwei weitere Polypeptide mit ähnlicher Struktur gefunden. Das „Brain natriuretic peptide“ (BNP) wurde zuerst im Schweinehirn nachgewiesen und erhielt daher seinen Namen (Sudoh et al., 1988). Später fand man heraus, dass der Hauptbildungsort des BNP nicht im Gehirn, sondern im Myokard des linken Ventrikels liegt und es sich somit um ein kardiales Hormon handelt (Hosoda et al., 1991). Das C-type natriuretic peptide (CNP) wurde wie das BNP ebenfalls zunächst im Schweinehirn gefunden und konnte durch seine Strukturähnlichkeit schnell den beiden anderen natriuretischen Peptiden zugeordnet werden (Sudoh et al., 1990). Im Gegensatz zum ANP und BNP, die durch endokrine Funktionsweise hauptsächlich im Blutkreislaufsystem wirken, kommt das parakrine CNP ausschließlich im Zentralnervensystem vor (Minamino et al., 1991).
Alle drei natriuretischen Peptide, also ANP, BNP und CNP, ähneln sich in ihrer natriuretischen, diuretischen und auf glatte Muskelzellen relaxierenden Wirkung. Da es in der vorliegenden Arbeit um das BNP geht, wird auf dessen Synthese und Wirkung im Folgenden ausführlicher eingegangen.
1.2.1 BNP: Genetische Grundlagen, Synthese und Freisetzung
Das kodierende Gen besteht aus drei Exons und zwei Introns, befindet sich mit dem kodierenden Gen für ANP in einer Tandemformation auf Chromosom 1p36.2 und kodiert für die mRNA des Vorläuferpeptids präproBNP (Kone, 2001). Es wird unter anderem in den atrialen und ventrikulären Kardiomyozyten exprimiert.
Die Synthese der natriuretischen Peptide erfolgt über die Vorstufe eines Prohormons, dem sogenannten präproBNP. Aus dem Vorläuferhormon präproBNP, bestehend aus 134 Aminosäuren, werden 26 Aminosäuren als Signalpeptid abgespalten. Die restlichen 108 Aminosäuren stellen nun das sogenannte proBNP dar, das bei Sekretion aus den Kardiomyozyten einer weiteren Spaltung durch das proteolytische Enzym Furin unterliegt (Hall, 2004). Im Blut entstehen so das biologisch inaktive, aminoterminale Signalpeptid NT-proBNP mit 76 Aminosäuren und das biologisch aktive BNP, bestehend aus 32 Aminosäuren (Fiedler, 2009) (Abb. II).
Abb. II: Synthese von proBNP und Spaltung in BNP und NT-proBNP (modifiziert nach Fiedler, 2009).
Durch schnelle Aktivierung von proBNP im linksventrikulären Myokard („kardiales Notfallhormon“) kommt es zur prompten Freistellung von BNP (Nakagawa et al., 1995). Diese Aktivierung steht in umgekehrter Korrelation zur linksventrikulären Pumpfunktion und steigt bei zunehmendem Schweregrad einer Herzinsuffizienz teilweise überproportional stark an (Luchner et al., 2003). In anderen Worten: Die Höhe der BNP-Konzentration im Blut korreliert mit dem Schweregrad einer Herzleistungsschwäche: Je höher der BNP-Wert im Plasma, desto schwächer das Herz.
Der BNP-Promoter kann durch positiv und negativ regulierende Faktoren beeinflusst werden. Unabhängig voneinander wirkende Signalwege können durch hypertrophe Stimuli diesen Promoter aktivieren (Liang et al., 2000). Ebenso kann der Transkriptionsvorgang durch proinflammatorische, ischämische oder hypoxische Einflüsse, durch Endothelin-1, Angiotensin II, Interleukine und adrenerge Agonisten aktiviert werden (LaPointe, 2005).
1997 konnte Pemberton im Tierversuch nachweisen, dass die letzten Prozessionsschritte zum wirksamen BNP erst zum Zeitpunkt der Sekretion erfolgen und dass die Fähigkeit zum Speichern des Prohormons in den Myozyten nicht durch chronische Herzinsuffizienz beeinträchtigt wird (Pemberton et al., 1997). Innerhalb einer Spezies bestehen beim BNP, im Gegensatz zum ANP, deutliche Unterschiede in der Aminosäurenlänge. Die dominierenden Längen bei Schweinen, Ratten und Menschen bestehen aus 26, 32 oder 45 Aminosäuren (Nakao et al., 1992). Im Aufbau ähnelt das BNP dem ANP und CNP. Allen drei natriuretischen Peptiden ist der Aminosäurering aus 17 Aminosäuren gemein, von denen insgesamt 11 homolog sind. Dieser Aminosäurering ist wichtig für die Rezeptorbindung und somit für die
biologische Aktivität. Bei allen drei natriuretischen Peptiden befindet sich an der Ringstruktur eine Disulfid-Brücke zwischen zwei Cystein-Resten (Mair, 2008).
Als Syntheseort spielen vor allem die ventrikulären Myozyten eine wichtige Rolle (Hall, 2003), allerdings sind auch kardiale Fibroblasten zu nennen (Tsuruda et al., 2002) und ein geringer Prozentsatz wird beispielsweise auch in Gehirn, Niere, Lunge und Eingeweiden gebildet (Gerbes et al., 1994). Synthese und Freisetzung des BNPs erfolgen kontinuierlich, können aber je nach Bedarf gesteigert werden. Es wurde festgestellt, dass die BNP-Freisetzung der jeweiligen hämodynamischen Situation angepasst werden kann und bei akuten, subakuten oder chronischen Situationen unterschiedlich verläuft. Dies kann entweder durch Erhöhung der Syntheserate oder durch Entleerung der BNP-Speichervesikel geschehen (de Bold und Zeidel, 1996). Der Mechanismus der Freisetzung ist in Abbildung III schematisch dargestellt. Trotz Beeinflussung durch Alter, Geschlecht und genetischen Faktoren, liegt die BNP-Plasmakonzentration beim Gesunden meist < 20 pg/ml (Angermann und Ertl, 2004).
Abb. III: Mechanismus der Freisetzung der natriuretischen Hormone (modifiziert nach Plonné, 2003).
1.2.2 Wirkung und Rezeptoren von BNP
BNP hat wie alle natriuretischen Peptide folgende Wirkungen:
• Senkung des Blutdrucks durch Relaxation der glatten Muskulatur der Arteriolen und der damit verbundenen Senkung des Gefäßwiderstands.
• Vasodilatation an den renalen präglomerulären Blutgefäßen, was zur Erhöhung der glomerulären Filtrationsrate und zur Steigerung der
Nierenmarksdurchblutung führt. Diese Reaktion kann die renale Wasser- und Salzausscheidung erhöhen.
• An den Sammelrohren der Nierenpapillen vermindert BNP über luminale Rezeptoren direkt die Natrium- und Wasserresorption.
• Hemmung der Aldosteronfreisetzung direkt durch Effekt auf die Nebennierenrinde und indirekt durch Hemmung der Reninfreisetzung (Kurtz, 2009).
Die biologische Wirkung beruht auf Bindung des Hormons an einem Rezeptor. Man kennt zurzeit drei Rezeptoren, die als A-, B- und C-Rezeptor bezeichnet werden. ANP und BNP binden an den A-Rezeptor, CNP bindet an einen B-Rezeptor und der C-Rezeptor bindet alle drei Peptide. Alle drei C-Rezeptor-Typen finden sich in der glatten Muskulatur der Gefäße, im Gehirn und in der Lunge, zum Teil allerdings auch in den Nieren und Nebennieren, im Fettgewebe oder im Uterus (Mair, 2008).
Typ A- und B-Rezeptor sind membrangebundene Guanylatcyclasen, durch deren Aktivierung es zu einer Erhöhung der cGMP-Konzentration im entsprechenden Zielgewebe kommt (Kurtz, 2006). Der NPR-C, auch clearance-Rezeptor genannt, hat eine kurze zytoplasmatische Domäne (38 AS), eine große Ligandenspezifität und ist der am häufigsten vorkommende Subtyp der drei Rezeptoren (Zlock et al., 1997). An bovinen aortalen Endothelzellen stellt er beispielsweise 85% - 95% der Gesamtrezeptoranzahl dar (Leitman et al., 1986). Auch fehlt der für den NPR-C kodierenden mRNA die Guanylyl-Zyklase-Sequenz (Jamison et al., 2005). Die genannten Charakteristika lassen darauf schließen, dass die Hauptfunktion dieses Rezeptors in der Beseitigung der natriuretischen Peptide aus dem zirkulierenden Plasma liegt (Zlock et al., 1997). In Abbildung IV ist der Aufbau der Rezeptoren schematisch dargestellt.
Abb. IV: Rezeptoren der natriuretischen Peptide. NPR-A und NPR-B sorgen für die biologische Aktivität. NPR-C ist ein Clearing-Rezeptor. Modifiziert nach Plonné, 2003.
1.2.3. Abbau von BNP
Der Metabolismus natriuretischer Peptide wird grundsätzlich von zwei Degradationswegen reguliert. Es kommt entweder durch Bindung am natriuretischen Peptidrezeptor C (NPR-C) oder durch enzymatische Proteolyse einer neutralen Endopeptidase (NEP) zum Abbau (Smith et al., 2000). NPR-C entfernt die natriuretischen Peptide durch Rezeptor-mediierte Endozytose und lysosomalen Abbau und wird dann selbst wieder zur Zellmembran zurück transportiert (Potter et al., 2009). Nur ein geringer Prozentsatz des BNPs wird passiv von Organen mit hohem Blutfluss, wie z. B. den Nieren, eliminiert, was die kurze Halbwertszeit von 13 – 20 Minuten erklärt (Mair, 2008). In Abb. V sind Wirkung und Abbau der natriuretischen Peptide schematisch dargestellt.
Abb. V: Wirkung und Abbau der natriuretischen Peptide. Modifiziert nach Plonné, 2003.
1.2.4 Diagnostisches Potential
Biomarker sind objektiv messbare und auswertbare Indikatoren, die Auskunft über einen physiologischen oder pathologischen Prozess geben und diesen quantifizieren können.
Das Peptid BNP eignet sich als Biomarker in vielerlei Hinsicht, obwohl man bedenken sollte, dass sich der Anstieg natriuretischer Peptide im Plasma auf zahlreiche pathologische Prozesse zurückführen lässt und immer im klinischen Kontext bewertet werden muss. Im Folgenden wird zunächst auf die Bedeutung des Biomarkers BNP bei Myopathien eingegangen. Anschließend werden einige Beispiele genannt, bei denen BNP als Biomarker ebenso Verwendung findet.
Bisherige Bedeutung des Biomarkers BNP bei Duchenne-Muskeldystrophie
Diese durch Mutationen im Dystrophin-Gen verursachte, X-chromosomal vererbte Erkrankung ist mit vielerlei Komplikationen behaftet. Die Patienten starben früher durchschnittlich im späten Jugendalter oder wenige Jahre danach an respiratorischen Komplikationen. Durch Verbesserungen der respiratorischen Versorgung steigt einerseits die Lebenserwartung, andererseits verschieben sich die Mortalitätsgründe, da häufiger Kardiomyopathien festgestellt werden und zum Tode führen. Die Diagnosestellung einer Kardiomyopathie ist bei diesen Patienten nicht einfach, da traditionelle Verfahren, wie z. B. echokardiographische Untersuchungen durch Thoraxdeformationen und schlechte Schallbedingungen erschwert sein können. So wird das zusätzliche Verwenden der natriuretischen Peptide als Biomarker bei diesen Patienten empfohlen, da die Kombination von natriuretischen Peptiden mit Standardverfahren, wie der Echokardiographie, vergleichbar gute Resultate hinsichtlich der Evaluierung der linksventrikulären Funktion bietet wie die Radionuklid-Ventrikulographie, jedoch nicht so viel Zeit in Anspruch nimmt und für den Patienten weniger beschwerlich ist (van Bockel et al., 2009). Bei Patienten mit Duchenne-Muskeldystrophie und nachgewiesener systolischer Dysfunktion weist ein Anstieg des BNP-Spiegels im Plasma auf eine schlechte Prognose hin (Ishikawa et al., 1999; Mori et al., 2002). Laut den Ergebnissen einer Untersuchung aus Japan (Kashiwagi et al., 1996) wird der Einsatz von BNP zur Beurteilung einer sowohl latenten als auch manifesten Herzbeteiligung bei Patienten mit Duchenne-Muskeldystrophie, bei denen herkömmliche diagnostische Parameter schlecht anwendbar sind, empfohlen. Ebenso wird der Einsatz des Biomarkers zur Beurteilung der kardialen Therapie empfohlen (Adachi et al., 1997).
Herzinsuffizienz
Herzinsuffizienz ist ein stark verbreitetes Krankheitsbild mit hoher Morbidität und Mortalität (Kannel, 2000). Durch die positive Korrelation von Prävalenz und Lebensalter und die Tatsache der ansteigenden Lebenserwartung in den meisten westlichen Industrienationen kann man davon ausgehen, dass die Prävalenz der Erkrankung weiter ansteigen wird (Mosterd et al., 1999; Breyer und Felder, 2006). Da die finanziellen Kosten für Diagnose und Therapie der Herzinsuffizienz sehr hoch sind, muss eine Optimierung des Krankheitsmanagements erfolgen (Willich et al., 2005). Eine Möglichkeit dazu liegt in der Nutzung des BNPs als Biomarker. Die Nutzung des Markers bei chronischer Herzinsuffizienz ist in den jetzigen wissenschaftlichen Publikationen mehrheitlich als kosteneffektiv eingestuft worden (Reinhold et al., 2010).
Studien bestätigen ein Ansteigen des BNP-Plasmaspiegels bei chronischer Herzinsuffizienz korrelierend mit dem Schweregrad der Krankheit (NYHA-Klasse) und dem intrakardialen Druck (Angermann und Ertl, 2004). So können Schweregrad und Ausmaß der kardialen Insuffizienz überwacht werden. Diagnostische Verwendung findet das BNP auch bei zahlreichen Pathologien, die in engem Zusammenhang mit der Entwicklung einer Herzinsuffizienz stehen: Myokarditiden, Klappeninsuffizienzen, systolische oder diastolische Dysfunktionen, Arrhythmien, dilatative Kardiomyopathien, Angina Pectoris, Myokardinfarkte oder der plötzliche Herztod (Daniels und Maisel, 2007; Cowie et al., 2003). So wird beispielsweise die Messung des BNPs 24 Stunden nach einem Myokardinfarkt empfohlen, um die zukünftige ventrikuläre Funktion des Herzens abschätzen zu können. Ebenfalls kann der Zeitpunkt des Anstiegs Informationen über den Zeitpunkt der Rekanalisation der Koronargefäße geben (Inoue et al., 2002). Mit Hilfe des BNPs können Hochrisikopatienten identifiziert werden, bei denen dann gezielt aggressiver therapiert werden kann (Bettencourt et al., 2000). Im Gegensatz hierzu gibt es bisher keine zufriedenstellende Datenlage über die Wertigkeit des BNPs bei Patienten mit Muskelerkrankung und gleichzeitiger Herzinsuffizienz.
Notfalldiagnostik
Bei akuter Dyspnoe wird die Verwendung von BNP als diagnostischer Marker zum Ausschluss einer Herzinsuffizienz empfohlen (Bundesärztekammer, 2009). Ein hoher negativer Vorhersagewert ist besonders in der Notfallmedizin essentiell für den raschen Ausschluss von Erkrankungen. Der hohe negative Vorhersagewert von über 90 % beim BNP bei einer Blutkonzentration unter 80pg/ml macht das Peptid daher so wertvoll (Dao et al., 2001). In Tab. II wird der Zusammenhang von Sensitivität und Spezifität in Abhängigkeit von der gewählten Cut-off-Konzentration dargestellt.
Tab. II: Sensitivität und Spezifität des BNPs hinsichtlich einer Herzinsuffizienz bei unterschiedlichen Cut-off-Konzentrationen (Maisel et al., 2002).
BNP (pg/ml) Sensitivität (%) Spezifität (%) Positiv prädiktiver Wert (%) Negativ prädiktiver Wert (%) 50 97 62 71 96 80 93 74 77 92 100 90 76 79 89 125 87 79 80 87 150 85 83 83 85 Hypertonie
BNP wurde in Studien als gültiger und wertvoller Surrogat-Marker für die Prognose und Therapie von Hypertonie-Patienten etabliert. Da Surrogat-Marker bereits verändert sein können wenn die Krankheit noch in einem subklinischen Stadium ist, liegen ihre Vorteile im frühen Erkennen der Therapiewirkung und der damit verbundenen Reduktion von renalen und kardialen Komplikationen, was sich positiv auf Morbidität und Mortalität auswirkt (Maisel, 2009). Der Plasmaspiegel des BNPs kann zur Identifizierung von Patienten verwendet werden, die mit höherer Wahrscheinlichkeit eine progressive kardiale Hypertrophie entwickeln (Suzuki et al., 2000).
Pulmonale Hypertonie
Mehrere Studien deuten darauf hin, dass bei Patienten mit primärer pulmonaler Hypertonie der BNP-Spiegel eng mit der funktionellen Beeinträchtigung und ein permanent hoher bzw. steigender BNP-Spiegel stark mit einer erhöhten Mortalitätsrate verbunden ist (Leuchte et al., 2004; Nagaya et al., 2000).
Respiratorische Erkrankungen
Es konnte nachgewiesen werden, dass der BNP-Plasmaspiegel bei Patienten mit chronischen Atemwegserkrankungen als nützlicher Indikator für ein Cor pulmonale verwendet werden kann (Bando et al., 1999).
Weitere diagnostische Einsatzmöglichkeiten des BNPs als Biomarker
Bhalla et al. konnten 2004 nachweisen, dass BNP bei Diabetikern eine zuverlässige Einschätzung zukünftiger kardialer Komplikationen erlaubt (Bhalla et al., 2004). Auch im Bereich der Herz-Thorax-Chirurgie ist BNP als diagnostischer Marker nicht unbekannt. Ein erhöhter präoperativer Plasma-Spiegel kann Hinweis für postoperative Komplikationen und erhöhte Ein-Jahres-Mortalität nach der Operation sein. Eine postoperative Erhöhung der Peptid-Konzentration im Plasma geht ebenfalls mit erhöhter Ein-Jahres-Mortalität sowie verlängerten postoperativen Krankenhausaufenthalten einher (Hutfless et al., 2004). Im gynäkologischen Bereich kann BNP als Indikator für eine Präeklampsie dienen (Resnik et al., 2005). Im intensivmedizinischen Bereich wurden erhöhte BNP-Werte bei schwerer Sepsis, septischem Schock und bei multiplem Organversagen festgestellt. Die höchsten BNP-Konzentrationen fanden sich bei den Patienten, die sich bereits in letalen Konditionen befanden (Siemiatkowski und Jabłonowska, 2008). Ebenfalls kann das Peptid BNP als Indikator dienen, hämodynamisch stabile Patienten nach einer akuten pulmonalen Embolie herauszufiltern, die als mögliche Kandidaten für eine thrombolytische Therapie in Frage kommen (Mikulewicz und Lewczuk, 2008). Eine weitere Einsatzmöglichkeit
des BNPs stellt die Risikostratifizierung eines ischämische Insults bei Männern aus der Allgemeinbevölkerung dar (Takahashi et al., 2009).
2 Zielstellung
Muskelerkrankungen bilden eine klinisch und pathogenetisch heterogene Gruppe. Die unterschiedlichen Ursachen liegen in definierten Proteinveränderungen und konnten unter anderem durch die histologischen, enzymhistochemischen und genetischen Fortschritte der letzten Jahrzehnte besser untersucht werden. Patienten mit Muskelerkrankungen weisen häufig neben einer Schädigung der Skelettmuskulatur auch eine Beteiligung des Herzmuskels dar. Die Herzbeteiligung manifestiert sich als Herzinsuffizienz oder als Störung des Reizleitungssystems. Da bei Patienten mit Muskeldystrophie die dystrophe Schädigung der Herzmuskulatur eine der häufigsten Todesursachen ist, ist die Beurteilung der kardialen Beteiligung zur Entscheidungsfindung einer adäquaten Therapie wichtig (Mukoyama et al., 1987). Außerdem kann die Herzbeteiligung zeitlich der eigentlichen Skelettmuskulaturerkrankung vorangehen oder auch als einzige klinische Manifestation bestehen.
In der Diagnostik von Herzerkrankungen spielen neben klinischen Symptomen Biomarker eine wichtige Rolle und bieten neue Möglichkeiten hinsichtlich Effizienz und Sicherheit. Die gängigsten Biomarker zur Abklärung kardialer Erkrankungen sind Troponin I, Troponin T, Myoglobin, CK, CK-MB und BNP. Sie können sowohl in der Differentialdiagnostik akuter Symptome als auch beim Screening für bestimmte Patientengruppen genutzt werden (Koh und Jeyaratnam, 1998). Diese Prognosemarker sollten im Idealfall einfach in der Anwendung, kostengünstig, sensibel und spezifisch sein.
Ein diagnostisches Problem ist, dass eine Myopathie die Symptomatik einer Herzinsuffizienz imitieren kann. Es stellt sich die Frage, ob der bei der Herzinsuffizienz bekannte Biomarker BNP auch in der Diagnostik muskulärer Erkrankungen einen Einsatz finden kann, d. h. ob eine Differenzierung bzw. Abgrenzung einer tatsächlichen Herzbeteiligung möglich ist.
So wird in vorliegender Studie die diagnostische Wertigkeit des Biomarkers BNP hinsichtlich kardialer Erkrankungen bei Patienten mit Muskelerkrankungen untersucht. Im Vordergrund der Studie steht die Frage, ob BNP ein valides Diagnostikum hinsichtlich der kardialen Beteiligung bei Patienten mit Muskelerkrankungen ist.
3 Patientenkollektiv, Material und Methodik
3.1 Patientenkollektiv
In einer prospektiven Studie wurden von Mai 2007 bis Februar 2010 in der Universitätsklinik und Poliklinik für Neurologie Halle (Saale) die klinischen Daten von 168 Patienten (72 männlich, 96 weiblich) ausgewertet. Das Patientengut setzte sich sowohl aus stationär aufgenommenen als auch aus ambulant betreuten Patienten der Universitätsklinik und Poliklinik für Neurologie zusammen. Alle Patienten erhielten vor der Untersuchung eine Aufklärung über Ziel und Ablauf der Studie und erklärten ihr Einverständnis zu der Teilnahme dieser Studie schriftlich.
Eingeschlossen wurden alle Patienten mit klinisch evidenter, histologisch oder genetisch gesicherter Myopathie sowie Patienten mit asymptomatischer CK-Erhöhung. Eine kardiale Beteiligung lag vor, wenn pathologische Veränderungen in folgenden Befunden vorhanden waren: Elektrokardiographie, Langzeit-Elektrokardiographie oder Echokardiographie. So konnte das Patientenkollektiv in eine Gruppe mit kardialer Beteiligung („Ja“) und in eine Gruppe ohne kardiale Beteiligung („Nein“) unterteilt werden. Als kardiale Beteiligung wurden Zeichen der Herzinsuffizienz sowie sämtliche Rhythmusstörungen, wie auch das Tragen eines Herzschrittmachers gewertet.
3.2 Klinische Daten
Folgende Parameter wurden dokumentiert:
Alter und Geschlecht
Insgesamt sind 168 Patienten (72 männlich = 43%, 96 weiblich = 57%) mit einem mittleren Alter von 51,76 Jahren (SD ± 16,04) eingeschlossen worden.
Tab. III: Altersverteilung des Patientenkollektivs
Geschlecht Jüngster Patient in Jahren Ältester Patient in Jahren Durchschnittliches Alter in Jahren (± SD) Altersmedian in Jahren W 19 88 53,89 (±14,82) 53,5 M 17 80 49,04 (±17,10) 48,5 Gesamt 17 88 51,76 (±16,04) 52,5
n=8 n=56 n=53 n=28 n=23 0 10 20 30 40 50 60 16-30 31-45 46-60 61-75 76-90 Alter in Jahre n A n z a h l d e r S tu d ie n te il n e h m e r
Abb. VI: Säulendiagramm der Altersverteilung von n = 168 Probanden.
Elektromyographie
Die elektromyographischen Befunde wurden in der elektrophysiologischen Abteilung der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg erhoben.
Blutdruck
Der systolische und der diastolische Blutdruck wurden nach Riva-Rocci mit einer Oberarmmanschette in Ruhe gemessen.
Herzfrequenz
Die Bestimmung der Herzfrequenz erfolgte mit Hilfe der Elektrokardiographie-Befunde sowie manuell.
Nebendiagnosen
Zusatzerkrankungen und Nebenbefunde wurden anamnestisch ermittelt bzw. aus Krankenakten übernommen und sind im Anhang dieser Arbeit ersichtlich.
Medikamente
Die aktuelle Medikation der Studienteilnehmer wurde anamnestisch erfragt oder aus Krankenakten entnommen und anschließend dokumentiert.
Lebensqualität
Da zur Zeit kein valider deutschsprachiger Fragebogen zum Thema Lebensqualität bei Patienten mit Herzinsuffizienz zur Verfügung steht, wurde für unsere Studie der Fragebogen “Minnesota Living with Heart Failure questionnaire” (siehe Anhang) zur Evaluierung kardialer Beschwerden übersetzt und modifiziert. Durch Ankreuzen
gewisser Parameter in Form einer Likert-Skala konnte summarisch jeweils ein Punktwert zwischen 0 und 100 ermittelt werden. Der Originalfragebogen wurde ursprünglich für Patienten mit einer Herzerkrankung entwickelt und bietet einen Überblick über das Ausmaß subjektiver Beschwerden (Rector et al., 1993). Da der „Minnesota Living with Heart Failure questionnaire“ verlässlich auf Reliabilität und Validität geprüft ist und der Fragebogen sensibel auf Therapieveränderungen zu sein scheint, wird er häufig bei Herzinsuffizienz-Studien verwendet (Thompson und Yu, 2003). Bei der Übersetzung des Originalfragebogens wurden trotz der linguistischen Ähnlichkeiten von Deutsch und Englisch einige Fragen umformuliert um Missverständnisse zu vermeiden und idiomatische Äquivalenz zu gewährleisten.
3.3 Kardiale Untersuchungen
Elektrokardiographie
Es wurde in Ruhe mit dem EKG-Gerät Schiller AT 10 ein 12-Kanal-EKG mit Brustwand- und Extremitätenableitung aufgezeichnet. Lagen bereits EKG-Befunde aus dem ambulanten Bereich oder von einem vorherigen Klinikaufenthalt vor, so wurden auch diese in die Auswertung einbezogen.
Echokardiographie
Die vorliegenden echokardiographischen Befunde wurden in der neurologischen Klinik der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg entsprechend den Richtlinien der American Society of Echocardiography (Lang et al., 2005) einschließlich der üblichen Doppler-Untersuchungen erhoben. Unter parasternaler und apikaler Anlotung erfolgte die Untersuchung dann in Linksseitenlage.
Langzeit-Elektrokardiogramm
Die vorliegenden Langzeit-Elektrokardiogrammbefunde wurden entweder retrospektiv ermittelt oder prospektiv von niedergelassenen Kardiologen erbeten.
3.4 Laborbefunde
Die Blutabnahme erfolgte unter Verwendung von EDTA-Monovetten (2,7 ml) und Serum-Monovetten (7,5 ml) über eine Armvene nach maximal einminütiger Stauung. Die Bestimmung der Plasmaspiegel von CK, CK-MB, Troponin I und BNP erfolgte durch das Zentrallabor des Universitätsklinikums Halle (Saale) und die Bestimmung des Troponin T durch das MVZ Medizinisch-Diagnostische Labor Halle GmbH.
In Tab. IV sind die in vorliegender Arbeit ausgewerteten Parameter mit ihrer standardisierten Bestimmungsmethode und den jeweiligen Referenzbereichen aufgeführt.
Tab. IV: Biomarker
Laborparameter Bestimmungsmethode Referenzbereich
CK enzymatische Kinetik (IFCC Standard) < 2,41 µmol/ls
CK-MB Assay (Modifikationen nach Wurzberg et al.) < 0,40 µmol/ls
Troponin I Sandwichtest 1- Schritt Immunoassay < 0,50 ng/ml
Troponin T ECLIA < 0,01 ng/ml
BNP CLIA < 100 pg/ml
3.5 Dokumentation, Auswertung und Statistik
Die Daten wurden in Microsoft Excel Version 11.0 (Microsoft Corporation, Redmond, WA, USA) eingegeben und ausgewertet. Durch die sowohl digitale als auch analoge Datenspeicherung war eine maximale Datensicherheit gegeben. Die statistische Analyse erfolgte mit dem Softwareprogrammen Excel Version 11.0 (Microsoft Corporation, Redmond, WA, USA) und JMP Version 3.2.2. (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA). Unterschiede zwischen verschiedenen Parametern wurden mit Hilfe eines t-Tests (One-way ANOVA) ermittelt. Die Korrelation einzelner Parameter zueinander wurde anhand einer Varianzanalyse (lineare Regression) berechnet.
4 Ergebnisse
4.1 Myopathien und Verteilung des BNPs 4.1.1 Myopathien des Patientenkollektivs
Beim Patientenkollektiv konnten acht verschiedene Muskelerkrankungen festgestellt werden. Die Einteilung in die entsprechenden Subgruppen sowie deren Verteilung ist auf folgender Seite dargestellt.
n=18 (10,7%) n=9 (5,4%) n=34 (20,2%) n=10 (6,0%) n=34 (20,2%) n=18 (10,7%) n=33 (19,6%) n=12 (7,1%) 0 5 10 15 20 25 30 35 40 prog ress ive Mus keld ystro phie here ditä re M yopa thie myo tone Myo path ie met abol isch e M yopa thie entz ündl iche Myo path ie mito chon dria le M yopa thie Myo path ien unkl arer Ätio logi e asym ptom atis che Hyp erC Käm ie Hauptdiagnose S tu d ie n te il n e h m e r (n )
Tab. V: Hauptdiagnosen und Einteilung der Subgruppen HAUPTDIAGNOSE Anzahl (n/%) Progressive Muskeldystrophie • Becker-Muskeldystrophie • Emery-Dreifuss-Muskeldystrophie • Fazioskapulohumerale Muskeldystrophie • Gliedergürteldystrophie Dysferlinopathie Calpainopathie unklare Ätiologie • Okulopharyngeale Muskeldystrophie 34 (20,2 %) 4 (2,4 %) 2 (1,2 %) 21 (12,5 %) 5 (3,0 %) 1 (0,6 %) 3 (1,8 %) 1 (0,6 %) 2 (1,2 %) Kongenitale Myopathien mit Strukturanomalien
• Desminopathie • Filaminopathie • Zentronukleäre Myopathie • Matrinopathie • ZASPOpathie • Muskel-Auge-Gehirn-Erkankung (MEBD) 10 (6,0%) 1 (0,6 %) 2 (1,2 %) 3 (1,8 %) 1 (0,6 %) 2 (1,2 %) 1 (0,6 %) Myotone Myopathie
• Myotone Dystrophie Typ I • Myotone Dystrophie Typ II
• Chlorid-Kanal-Myotonie Typ Becker
34 (20,2%) 15 (8,9 %) 18 (10,7 %)
1 (0,6%) Metabolische Myopathie
• Glykogenspeicherkrankheit Morbus Pompe • Lipidspeichermyopathie 9 (5,4%) 7 (4,2%) 2 (1,2%) Entzündliche Myopathie • Myositis • Einschlusskörpermyositis 18 (10,7%) 7 (4,2%) 11 (6,6 %) Mitochondriale Myopathie
• Chronisch progressive externe Opthalmoplegie • Andere Phänotypen
18 (10,7%) 7 (4,2 %) 11 (6,6 %)
Myopathie unklarer Ätiologie 33 (19,6%)
Asymptomatische HyperCKämie 12 (7,1%)
4.1.2 Höhe des BNPs in den Hauptdiagnosegruppen
Es gibt keinen signifikanten Unterschied zwischen den BNP-Werten in den einzelnen Hauptdiagnosegruppen (p=0,796). Da keine Normalverteilung vorliegt, werden auch die Mediane angegeben.
Tab. VI: BNP in Hauptdiagnosegruppen
BNP [pg/ml]
HAUPTDIAGNOSE Patienten (n) MW (± SD) MEDIAN (range) Progressive Muskeldystrophie 34 44,79 (± 69,35) 22,5 (5-358) Kongenitale Myopathien mit Strukturanomalien 10 53,4 (± 56,58) 25,5 (12-184) Myotone Myopathie 34 50,59 (± 54,62) 31 (5-220) Metabolische Myopathie 9 60,22 (±120,48) 19 (5-379) Entzündliche Myopathie 18 48,39 (± 54,67) 27,5 (6-223) Mitochondriale Myopathie 18 30,5 (± 23,07) 21 (4-74) Myopathie unklarer Ätiologie 33 44,5 (±77,71) 17 (4-442) HyperCKämie unklarer Ätiologie 12 27 (±25,66) 17,5 (6-84) GESAMT 168 44,83 (± 63,54) 23 (4-442)
Abb. VIII: BNP-Höhe (logarithmische Skalierung) in den jeweiligen Hauptdiagnosegruppen, Normwert <100 pg/ml.
4.2. BNP und kardiale Beteiligung
Zur Evaluierung der diagnostischen Wertigkeit von BNP hinsichtlich kardialer Erkrankungen wurden die Patienten anhand von Vorbefunden, Individual- und Familienanamnese, klinisch kardiologischer Untersuchungen, laborchemischer Untersuchungen, EKG, 24-Std-EKG, Echokardiographie und Stressechokardiographie in zwei Gruppen geteilt: Eine Gruppe ohne Herzbeteiligung (n=133) und eine Gruppe mit bekannter Herzbeteiligung (n=35). Die BNP-Konzentrationen wurden für beide Gruppen gemessen.
Es konnte ein signifikanter Unterschied des BNP-Spiegels zwischen der Gruppe mit und der Gruppe ohne kardiale Beteiligung gefunden werden (p < 0,05). Die BNP-Konzentration bei den Patienten ohne Herzbeteiligung (n=133; 33,6 pg/ml) war im Mittel zweifach kleiner als bei den Patienten mit Herzbeteiligung (n=35; 78,9 pg/ml), befand sich jedoch in beiden Gruppen im Normbereich.
1 10 100 1000 Progressive Muskeldystrophie Kongenitale Myopathie Myotone Myopathie Metabolische Myopathie Entzündliche Myopathie Mitochondriale Myopathie Myopathien unklarer Ätiologie Asympto- matische Hyper- CKämie Diagnosegruppe BNP in pg/ml
Tab. VII: BNP-Spiegel und Herzbeteiligung BNP [pg/ml] Patienten mit Herzbeteiligung (n=35) Patienten ohne Herzbeteiligung (n=133) Mittelwert (± SD) 83,4 (±100,38) 35,23 (±45,87) Median (Range) 46,5 (8-442) 22 (4-379)
Bei 17 Patienten war das BNP pathologisch erhöht. Von diesen konnte bei 7 Patienten keine kardiale Beteiligung festgestellt werden. Bei 10 Patienten konnte eine Herzbeteiligung festgestellt werden, die sich hauptsächlich in Form einer dilatativen Kardiomyopathie sowie in Form von Störungen im Reizbildungs- und Reizleitungssystem zeigte.
Bei insgesamt 25 Patienten der Studienpopulation liegt eine Herzbeteiligung vor obwohl sich das BNP im Normbereich befindet. Der Mittelwert des BNPs innerhalb dieser Gruppe beträgt 32,84 pg/ml mit einer Standardabweichung von ± 22,5. Der Median entsprechend 20 pg/ml (Spannweite: 8-77).
Tab. VIII: Herzbeteiligung und BNP-Erhöhung
Patienten mit Herzbeteiligung (n)
Keine
Herzbeteiligung (n) Gesamt
pathologischem BNP 10 7 17
normalwertigem BNP 25 126 151
Gesamt 35 133 168
Aus oben stehender Kontingenztafel ergeben sich folgende Resultate:
• Sensitivität (Richtig-Positiv-Rate): 29 % (Wahrscheinlichkeit, dass bei Nichtgesunden die kardiale Beteiligung auch erkannt wird).
• Spezifität (Richtig-Negativ-Rate): 95 % (Wahrscheinlichkeit, dass bei Gesunden keine kardiale Beteiligung erkannt wird).
• Falsch-Positiv-Rate: 5 %. • Falsch-Negativ-Rate: 71 %. • Positiver prädiktiver Wert: 59 %. • Negativer prädiktiver Wert: 83 %.
Es ergaben sich eine Sensitivität von 29% und eine Spezifität von 95% für das BNP. Als Umkehrschluss folgten eine Falsch-Positiv-Rate von 5% und eine Falsch-Negativ-Rate von 71%. Das heißt also, dass durch die Bestimmung des BNPs mit einer Wahrscheinlichkeit von 5% beim Gesunden trotzdem eine Pathologie erkannt wird und beim Kranken mit einer Wahrscheinlichkeit von 71% keine Pathologie erkannt wird.
4.2.1 Patienten mit erhöhtem BNP
Bei 17 von 168 Patienten (10,12%) ist das BNP erhöht. Der Mittelwert sämtlicher Patienten mit erhöhtem BNP beträgt 195,98 pg/ml (SD 105,21 pg/ml), der Median beträgt 171 pg/ml. Von den 17 Patienten sind 11 Patienten weiblichen und 6 Patienten männlichen Geschlechts. Das mittlere Alter der Patienten mit erhöhtem BNP beträgt 61 Jahre, der Altersmedian beträgt 52 Jahre.
n=2 n=8 n=5 n=1 n=1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 16-30 31-45 46-60 61-75 76-90 Alte r in Jahre n A n z a h l d e r S tu d ie n te il n e h m e r
Abb. IX: Altersverteilung der Studienteilnehmer mit erhöhtem BNP.
Abb. X: Darstellung der BNP-Serumkonzentration aufgeteilt nach Diagnosen bei Patienten mit pathologischer BNP-Konzentration.
Die kardiologischen Beteiligung der Patienten mit pathologisch erhöhtem BNP (n =10) stellte sich in Form einer dilatativen, hypertensiven oder koronaren Kardiopathie und/oder in Form von Herzrhythmusstörungen dar.
Tab. IX: Alle Patienten mit pathologisch erhöhtem BNP und Herzbeteiligung
Diagnose des Patienten Dilatative Kardio-pathie Herz- ryhthmus-störung Hyper-tensive Kardiopathie Koronare Kardiopathie BNP [pg/ml] Becker-Muskeldystrophie + + 358 Becker-Muskeldystrophie + + 101 Dysferlinopathie + + 231 Gliedergürteldys-trophie unklarer Ätiologie + + 125,7 Gliedergürteldys-trophie unklarer Ätiologie + + 442 Desminopathie + + 184 Zaspopathie + 121 DM1 + 112 Einschluss-körpermyositis + + 128 Polymyositis + + 223
4.3 BNP und andere klinische Charakteristika 4.3.1 BNP und Alter
Es konnte ein signifikanter Zusammenhang zwischen Höhe des BNPs und Alter der Patienten gefunden werden (p< 0,05).
Abb. XI: BNP-Spiegel in Abhängigkeit vom Alter.
4.3.2 BNP und Geschlecht
Bei den Patienten mit BNP-Konzentration im Normbereich, konnte bei den Frauen ein höherer Mittelwert bzw. Median des BNP-Spiegels festgestellt werden. Dies war statistisch jedoch nicht signifikant (p = 0,069).
Tab. X: BNP und Geschlecht.
BNP [pg/ml]
Mittelwert (± SD) Median (Range)
Männer Frauen 19,97 (±14,45) 32,76 (±22,85) 16 (4-358) 24 (5-442) 4.3.3 BNP und Blutdruck
Es konnte keine signifikante Korrelation zwischen Höhe des BNPs und Höhe des systolischen Blutdrucks gefunden werden (p=0,72).
0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 20 30 40 50 60 70 8 0 90 Alter in Jahren
0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500 50 70 90 110 130 150 170 190 210 230 RR systolisch B N P i n p g /m l
Abb. XII: BNP und systolischer Blutdruck.
4.3.4 BNP und Herzfrequenz
In folgender Graphik ist der Zusammenhang von BNP und Herzfrequenz anhand eines Punkte-Diagramms dargestellt. Der errechnete Korrelationskoeffizient von -0,094 lässt darauf schließen, dass es keinen Zusammenhang zwischen BNP und Herzfrequenz gibt.
Abb. XIII: Darstellung von BNP und Herzfrequenz; Normbereich von BNP <100 (waagerechte Linie) 0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 Herzfrequenz BNP
4.3.5 BNP und Lebensqualität
Es konnte keine signifikante Korrelation zwischen Höhe der BNP-Konzentration und Punktwert des Fragebogens gefunden werden (p=0,48). Bei erreichbaren Punktwerten zwischen 0 und 100 lag der mittlere Punktwert des Fragebogens bei 33,34 und der Median bei 33. Von allen Studienteilnehmern haben 91,67 % (n=154) den Fragebogen beantwortet. Basierend auf Empfehlungen aus der Literatur wurden die Patienten anhand ihrer Ergebnisse im Fragebogen in drei Gruppen geteilt. Ein Punktwert <24 im „Minnesota Living With Heart Failure Questionnaire“ repräsentiert eine gute Lebensqualität, ein Punktwert zwischen 24 und 45 repräsentiert eine mittelmäßige Lebensqualität und ein Punktwert >45 entspricht einer schlechten Lebensqualität (Behlouli et al., 2009). 0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
gut mittelmäßig schlecht
Punktwert des Fragebogens und Quarakter der Lebensqualität
B N P i n p g /m l
Abb. XIV: BNP und Punktwert des Fragebogens.
4.3.6 Herzbeteiligung und Lebensqualität
Zwischen Lebensqualität und Herzbeteiligung konnte kein statistischer Unterschied gefunden werden (p = 0,28).
Abb. XV: Lebensqualität und Herzbeteiligung.
4.4 BNP und andere Laborparameter
Troponin I
Die Höhe des Troponin I befand sich bei allen Studienteilnehmern innerhalb des Referenzbereichs. Eine Korrelation zum BNP-Spiegel bzw. zur entsprechenden Diagnose konnte daher nicht gefunden werden.
Troponin T
Die Daten der folgenden Tabelle zeigen, dass bei elf der 26 Patienten mit
Herzbeteiligung weder Troponin T noch BNP erhöht waren. Auch kann man erkennen, dass jede mögliche Kombination aus BNP, Troponin T und Herzbeteiligung existiert.
Tab. XI: Verteilung von BNP, Troponin T und Herzbeteiligung
Herzbeteiligung (n) Keine Herzbeteiligung (n) Gesamt Trop T normal (BNP normal) (BNP pathologisch) 13 (11) (2) 66 (61) (5) 79 Trop T pathologisch (BNP normal) (BNP pathologisch) 13 (10) (3) 34 (32) (2) 47 Gesamt 26 100 126 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 JA (n=32) NEIN (n=120) Herzbeteiligung P u n k tw e rt d e s F ra g e b o g e n s
Aus oben stehender Kontingenztafel ergeben sich folgende Resultate für das Troponin T:
• Sensitivität (Richtig-Positiv-Rate): 50 % (Wahrscheinlichkeit, dass bei Nichtgesunden die kardiale Beteiligung auch erkannt wird).
• Spezifität (Richtig-Negativ-Rate): 66 % (Wahrscheinlichkeit, dass bei Gesunden keine kardiale Beteiligung erkannt wird).
• Falsch-Positiv-Rate: 36 %. • Falsch-Negativ-Rate: 50 %. • Positiver prädiktiver Wert: 28 %. • Negativer prädiktiver Wert: 84 %.
Zwischen der Gruppe mit normalem und erhöhtem Troponin-T, konnte hinsichtlich des BNP-Spiegels kein signifikanter Zusammenhang gefunden werden (p = 0,96).
1 10 100 1000 pathologisch (n=47) physiologisch (n=79) Troponin T B N P [ p g /m l]
Abb. XVI: Zusammenhang von BNP und Troponin T (Normbereich von BNP < 100 pg/ml; logarithmische Skalierung)
BNP- und Kreatinkinase
Es konnte bei einem p=0,343 keine signifikante Korrelation zwischen Höhe der Kreatinkinase- und der BNP-Serumkonzentration der Studienteilnehmer gefunden werden.
1 10 100 1000 0 20 40 60 80 100 120 140
CK in µmol/ls
B
N
P
i
n
p
g
/m
l
Abb. XVII: BNP (logarithmische Skalierung) und Kreatinkinase.
BNP und Kreatinkinase-MB
Es konnte bei einem p=0,883 keine signifikante Korrelation zwischen Höhe der Kreatinkinase-MB und des BNPs der Studienteilnehmer gefunden werden.
0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500 0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,9 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 1,5 1,6 1,7 1,8 1,9 2,0 CK-MB in µmol/ls B N P i n p g /m l
5 Diskussion
In der vorliegenden Arbeit wurde die kardiale Beteiligung bei Patienten mit Muskelerkrankungen und deren Erkennbarkeit mit Hilfe des Biomarkers BNP untersucht.
Die zentrale Fragestellung der Studie lautete: Kann man anhand der BNP-Serumkonzentration eine Herzbeteiligung bei Patienten mit Muskelerkrankung erkennen?
5.1 BNP und kardiale Beteiligung
In vorliegender Studie zeigten 17 von 168 Patienten einen pathologischen BNP-Wert. Von diesen zeigte sich bei 10 Patienten ein Hinweis auf Herzbeteiligung, die durch ein pathologisches EKG in 9 Fällen und/oder eine pathologische Herzsonographie in 8 Fällen festgestellt wurde. Die vorgefundene Herzbeteiligung der betroffenen Patienten äußerte sich v. a. in Form einer dilatativen Kardiomyopathie, in Herzrhythmusstörungen sowie Blockbildungen. Diese Ergebnisse sind vergleichbar mit denen der Literatur. In einer Übersichtsarbeit von Perrot et al. betrifft die Herzbeteiligung bei Patienten mit Muskelerkrankung meist das Myokard in Form einer dilatativen Kardiomyopathie und/oder das Reizleitungssystem in Form bradykarder Rhythmusstörungen (Perrot et al., 2005).
Bei der Betrachtung des BNP-Spiegels in den jeweiligen Hauptdiagnosegruppen wurde der Median herangezogen, weil keine Normalverteilung vorlag. Hier zeigte sich, dass vor allem in den Gruppen der Patienten mit myotoner Myopathie, mit entzündlicher Myopathie, mit kongenitaler Myopathie mit Strukturveränderungen und bei Patienten mit progressiver Muskeldystrophie der Median des BNP-Spiegels am höchsten ist. Dieses Ergebnis war zu erwarten, da bekannt ist, dass besonders diese muskulären Erkrankungen häufig mit Herzbeteiligung einhergehen und der BNP-Plasmaspiegel mit der Schwere der Herzbeteiligung korreliert (Palazzuoli et al., 2009; Neudecker, 2003). Dieser direkte Zusammenhang von BNP-Serumkonzentration und Herzbeteiligung ist jedoch bei Patienten mit Muskelerkrankungen in dieser Form vorher noch nie untersucht worden. Alle Patienten mit mitochondrialer Myopathie sowie mit asymptomatischer HyperCKämie unklarer Genese hatten normwertige BNP-Werte. Bei 60 % der Patienten mit bekannter Herzbeteiligung und gleichzeitiger BNP-Erhöhung (n=10; Tab. IX) lag eine Dilatation der Vorhöfe und/oder Ventrikel vor. Bei den Patienten mit bekannter Herzbeteiligung ohne BNP-Erhöhung (n=27; Tab. IX) lagen als Ursache häufig (n=20, 74%) Störungen der Erregungsbildung und –ausbreitung vor. Der fehlende Anstieg der BNP-Serumkonzentration lässt darauf schließen, dass die Erregungsstörungen bei diesen Patienten die einzige Form der Herzbeteiligung war, da
