Das Chondrosarkom: Eine retrospektive klinische Studie von 155 Patienten und Evaluation von prognoserelevanten Faktoren

Aus der Klinik für Chirurgie und Onkologische Chirurgie

Campus Berlin Buch, Robert-Rössle-Klinik

der Medizinischen Fakultät Charité – Universitätsmedizin Berlin

DISSERTATION

Das Chondrosarkom. Eine retrospektive klinische Studie

von 155 Patienten und Evaluation von prognoserelevanten

Faktoren

zur Erlangung des akademischen Grades Doctor medicinae (Dr.med.)

vorgelegt der Medizinischen Fakultät Charité – Universitätsmedizin Berlin

von Sebastian Ruppin aus Berlin

Gutachter: 1. Prof. Dr. Dr. h. c. P. M. Schlag 2. Prof. Dr. med. A. Kurth

3. Prof. Dr. med. N. P. Haas Datum der Promotion: 21.11.2008

Inhaltsverzeichnis

1 Einleitung 5

1.1 Inzidenz 5

1.2 Ätiologie 5

1.3 Metastasierung / Maligne Potenz 5

1.4 Lokalisation 5

1.5 Anamnese 6

1.6 Radiologische Diagnostik 6

1.7 Alters- und Geschlechtsverteilung 7

1.8 Histologie 7

1.8.1 Histopathologische Subklassififkation 7

1.8.2 TNM – Klassifikation 9

1.8.3 Stadieneinteilung maligner Knochentumore nach ENNEKING 10

1.9 Therapie des Chondrosarkoms 11

1.10 Zielstellung 11

2 Patienten und statistische Methoden 12

2.1 Patienten 12

2.2 Patientencharaktaristika 13

2.2.1 Patientencharaktaristika in der Gesamtgruppe 12

2.2.2 Altersverteilung 12 2.2.3 Geschlechtsverteilung 13 2.2.4 Tumorlokalisation 13 2.2.5 Sekundäre Chondrosarkome 14 2.2.6 Histologische Klassifikation 14 2.2.7 Grading 15 2.2.8 TNM-Stadium 15 2.2.9 Pathologische Fraktur 16 2.2.10 Chirurgische Therapie 16 2.2.11 Operationstechnik 16 2.3 Methoden 17 2.3.1 Feste Variablen 17 2.3.2 Statistische Methoden 17 3 Ergebnisse 19 3.1 Gesamtgruppe 19

3.1.3 Metastasierung und Gesamtüberleben/rezidivfreies Überleben 20

3.1.4 Pathologische Frakturen 21

3.1.5 Grading 22

3.1.6 Chirurgische Therapie und Gesamtüberleben/rezidivfreies Überleben 23 3.1.7 Operationstechnik und Gesamtüberleben/rezidivfreies Überleben 24

3.1.8 Geschlecht 26

3.1.9 Alter und Gesamtüberleben 27

3.1.10 Prognostische Faktoren in der Gesamtgruppe 27 3.2 Lokalisation und Gesamtüberleben/rezidivfreies Überleben 28

3.2.1 Stammskelett 28 3.2.2 Untere Extremität 33 3.2.3 Obere Extremität 37 3.3 Postoperative Komplikationen 40 4 Diskussion 43 4.1 Einleitung 43

4.2 Gesamtüberleben und rezidivfreies Überleben 43

4.3 Metastasierung 44

4.4 Lokalrezidive 46

4.5 Prognostische Faktoren 48

4.5.1 Alter und Geschlecht 48

4.5.2 Grading 48 4.5.3 Lokalisation 49 4.5.4 Tumorvolumen 52 4.5.5 Pathologische Fraktur 52 4.5.6 Chirurgische Therapie 53 4.5.7 Operationstechnik 55 4.6 Ausblick 56 5 Zusammenfassung 59 6 Literaturverzeichnis 62 Danksagung: 65 Eidesstattliche Erklärung: 66 Lebenslauf: 67

1 Einleitung 1.1 Inzidenz

Von allen Malignomen im Erwachsenenalter sind ca. 1% primär maligne Knochentumore. Im Kindesalter machen sie etwa 7,5% aus. Das Osteosarkom ist der häufigste Knochentumor, gefolgt vom Chondrosarkom. Beim Chondrosarkom handelt es sich um einen Tumor mit ei-nem breiten Spektrum hinsichtlich der klinischen, radiologischen und histologischen Varian-ten. Sie reichen vom lokal aggressiven und nicht metastasierenden Tumor bis zum dediffe-renzierten Chondrosarkom mit einer sehr schlechten Prognose. Jährlich erkranken in Deutschland etwa 120 Menschen an einem Chondrosarkom.

1.2 Ätiologie

Die Ätiologie des Chondrosarkoms ist unbekannt. Sekundäre Chondrosarkome können sich aus gutartigen Primärläsionen entwickeln. Äußerst selten ist die maligne Entartung eines solitären Enchondroms. Ein erhöhtes Entartungsrisiko besteht jedoch bei der Enchondroma-tose mit und ohne Vorliegen eines Morbus Ollier und beim Maffucci-Syndrom. Für solitäre Osteochondrome liegt die Rate der malignen Transformation unter 1%. Ein höheres Risiko mit ca. 10% weisen multiple heriditäre kartilaginäre Exostosen auf.[1] Weiterhin wurden se-kundäre Chondrosarkome als seltene Komplikation beim Morbus Paget und der fibrösen Dysplasie [2, 3], beim Knocheninfarkt [4], nach Radiotherapie von benignen Knochentumo-ren [5] oder nach intravenöser Gabe von Thoriumdioxid beobachtet.[6]

1.3 Metastasierung / Maligne Potenz

Gut differenzierte Chondrosarkome metastasieren relativ selten. Eine Metastasierung ist häu-fig mit einer schlechten histologischen Differenzierung assoziiert und erfolgt vorwiegend hä-matogen, selten lymphogen.[7, 8] Die Lunge ist das häufigste Zielorgan der Metastasierung des Chondrosarkoms, weitere Lokalisationen sind seltener

1.4 Lokalisation

Chondrosarkome können grundsätzlich in jedem Skelettabschnitt des menschlichen Körpers vorkommen. In knorpelig vorgebildeten nicht-skelettalen Strukturen, wie den Bronchien, dem Nasenseptum oder dem Schildknorpel, werden sie selten beobachtet. Becken und Femur stellen die häufigsten Lokalisationen im knöchernen Skelett dar. Im Femur finden sich 23% der Läsionen; hier präsentieren sich zwei Drittel der Tumoren in der proximalen Meta- und Diaphyse, ein Drittel in der distalen Metaphyse. Nach dem Os ilium mit 19% folgen die Rip-pen und der Humerus mit jeweils 10%. Am Humerus finden sich die Tumoren vor allem in der proximalen Meta- und Diaphyse. Schließt man den Humerus mit ein, sind 16% aller Chondrosarkome im Bereich des Schultergürtels lokalisiert. Skapula, Wirbelsäule, Tibia und

Os pubis stellen jeweils 5-6% der Fälle dar. [1, 10] Wird die Verteilung der Chondrosarkome unter Berücksichtigung ihrer Lage innerhalb des Knochens betrachtet, so findet sich im Be-reich des Femur, der Tibia, des Humerus und der Wirbelsäule eine überwiegend zentrale Lage. Im Bereich des Beckens überwiegt, wenn auch gering, die zentrale Lage. Beim Auftre-ten in der Skapula und den Rippen überwiegt der exzentrische Sitz der Chondrosarkome. Ein extraskelettales Vorkommen in den Weichteilen wird in 1% der Fälle beobachtet. [1, 10] Nur gering unterscheidet sich die Lokalisation von sekundären Chondrosarkomen. Die häu-figsten Lokalisationen sind hier das Becken, der Rumpf und das Femur. [11] Beim jungen Menschen ist das Chondrosarkom bevorzugt am proximalen Humerus und am proximalen Femur lokalisiert. Weiterhin ist der Anteil von sekundären Chondrosarkomen im Erwachse-nenalter höher als im Kindes- und Jugendalter. [12] [13]

1.5

Anamnese

Der Schmerz stellt das klinische Leitsymptom, besonders beim zentralen Chondrosarkom dar. Dabei handelt es sich um einen dumpfen, häufig nur diskreten Schmerz. Die Anamne-sedauer kann bei den unterschiedlichen Subtypen des Chondrosarkoms stark variieren. Bei gut differenzierten Chondrosarkomen kann die Symptomatik jahrelang bestehen. Im Gegen-satz dazu ist sie beim dedifferenzierten Chondrosarkom deutlich kürzer. Die Schmerzintensi-tät ist bei Tumoren mit einer Destruktion der Kompakta und insbesondere bei einer patholo-gischen Fraktur intensiver. Beim exzentrisch lokalisierten Chondrosarkom steht nicht selten die schmerzlose Schwellung im Vordergrund der klinischen Symptomatik. Die ärztliche Vor-stellung erfolgt häufig erst nach Jahren, dann häufig nach einem plötzlichen Wachstums-schub der Läsion, der zu einer progredienten Beschwerdesymptomatik führen kann.

1.6 Radiologische Diagnostik

In der Diagnostik des Chondrosarkoms nimmt das konventionelle Röntgenbild eine zentrale Stellung ein. Im Bereich der Tumorlokalisation sollte die Röntgenuntersuchung mindestens zwei Ebenen umfassen. Röntgenologisch zeigt sich beim zentral wachsenden Chondrosar-kom meistens ein mehr oder weniger gut erkennbarer osteolytischer Defekt, Zeichen einer Kompakta-Beteiligung, periostale Reaktionen und eine unterschiedlich ausgeprägte Matrix-ossifikation. Treten die Tumore in platten Knochen auf, zeigen sich Osteolysen wie beim zentralen Chondrosarkom. Die Destruktion der Kompakta erscheint ausgeprägter, die peri-ostalen Reaktionen erscheinen geringer.[14]

Die lokale Diagnostik mittels Computertomografie ist von Vorteil bei der Darstellung der korti-kalen Knochenstrukturen. Die Vorzüge in der Darstellung der Weichteilinfiltration werden bei den verschiedenen Gewichtungen in der Magnetresonanztomografie mit und ohne Kon-trastmittel genutzt und ermöglichen weiterhin eine bessere Beurteilung der

Nachbarstruktu-ren des Tumors. Bei der Anwendung von Gadolinium in der T1-Wichtung konnte vor allem bei niedrig-malignen Chondrosarkomen ein typisches septales Enhancement beobachtet werden, welches zur Diagnostik genutzt werden kann. [15]

Die Skelettszintigrafie dient zum Ausschluß bzw. zum Nachweis von extrem seltenen Kno-chenmetastasen bei der Primärdiagnostik. Der szintigrafische Befund des Chondrosarkoms unterscheidet sich von dem anderer Knochentumoren. Eine Anreicherung in tumorfreien Röhrenknochen kommt hier seltener vor. Dadurch erhöht sich der Stellenwert der Skelett-szintigrafie in der Ausbreitungsdiagnostik. [16] Der Einsatz der Positronen-Emmissions-Tomografie ist momentan Gegenstand weiterer klinischer Untersuchungen. Analysen mit Flourin-18-Flourodeoxyglukose zeigen, dass das maximale standardisierte Uptake-Volumen, besonders in Kombination mit dem histopathologischen Grading, ein Prädiktor für das pro-gressionsfreie Überleben sein kann.[17] Erste Ergebnisse belegen zudem, dass sich hoch-maligne Chondrosarkome durch einen erhöhten Glukose-Metabolismus auszeichnen. [34] Die Wertigkeit dieser Untersuchungstechnik ist jedoch noch nicht ausreichend validiert.

1.7 Alters- und Geschlechtsverteilung

Das Chondrosarkom ist ein Tumor, der typischerweise im Erwachsenenalter bzw. in der 2. Lebenshälfte auftritt. Im Gegensatz zur Gruppe der Ewing-Sarkome und zum Osteosarkom sind Manifestationen in der ersten Lebensdekade selten. Der Erkrankungsgipfel findet sich in der 6. Lebensdekade. Von der 2. bis zur 6. Dekade nimmt die Inzidenz konstant zu. Zwi-schen primärem und sekundärem Chondrosarkom besteht ein Unterschied in der Altersprädi-lektion. Primäre Chondrosarkome werden vor allem in der 4. – 6. Lebensdekade beobachtet. Das sekundäre Chondrosarkom tritt bei Patienten auf, welche im Durchschnitt ca. 10 Jahre jünger sind als Patienten, die an einem primären Chondrosarkom leiden.[13]

Männer erkranken häufiger an einem Chondrosarkom als Frauen. Die Geschlechtsverteilung im Verhältnis männlich zu weiblich entspricht 1,8:1.[1, 10]

1.8 Histologie

Definition (WHO): „Beim Chondrosarkom handelt es sich um einen malignen Tumor, dessen Zellen Knorpel produzieren und keinen Knochen bilden. Der Tumor unterscheidet sich vom Chondrom durch stärkeren Zellreichtum und Pleomorphie sowie durch das Vorkommen von plumpen Zellen mit großen Kernen und/oder deutlicher Doppelkernzahl, Mitosen sind selten.“

1.8.1 Histopathologische Subklassifikation

Aus klinisch diagnostischer Sicht wird das Chondrosarkom in weitere Subtypen unterteilt. Entsteht ein Chondrosarkom in einem Knochen ohne präexistente Läsion, so spricht man von einem primären Chondrosarkom. Geht ein Tumor aus einer gutartigen knorpeligen

Läsi-on hervor, so wird er als sekundäres ChLäsi-ondrosarkom klassifiziert. Die Erfahrung zeigt aber, dass in praktisch jedem hoch differenziertem Chondrosarkom Abschnitte nachweisbar sind, die von einem Enchondrom nicht zu unterscheiden sind. Unabhängig davon besteht dem-nach Übereinstimmung darüber, dass sekundäre Chondrosarkome nur solche sind, bei de-nen eine vorbestehende Läsion klinisch gesichert werden kann. Da nur in den seltensten Fällen eine röntgenologische Verlaufskontrolle vor der Diagnosestellung eines Chondrosar-koms vorliegt, ist eine eindeutige Differenzierung nicht immer möglich.

1.Zentrales Chondrosarkom

2. Juxtakortikales (periostales) Chondrosarkom

3. Dedifferenziertes Chondrosarkom (histologisch Grad IV) 4. Klarzellchondrosarkom

Sekundäres Chondrosarkom Ausgangstumor

Zentrales Chondrosarkom 1. Chondrom (Enchondrom)

2. Multiple Enchondrome bzw. En-chondromatose mit oder ohne Ollier-Erkrankung

Peripheres Chondrosarkom 3. solitäres Osteochondrom 4. (Multiple) Osteochondromatose 5. Juxtakortikales (periostales)

Chondrom Tab. 1: Klassifikation der Chondrosarkome (nach Schajowicz 1994)

Das mesenchymale Chondrosarkom als seltene histologische Variante zeichnet sich, neben mehr oder weniger differenziertem Knorpel, durch Areale mit hochvaskularisiertem spindel-oder rundzelligem mesenchymalen Gewebe aus. Weniger als 2% aller Chondrosarkome sind mesenchymale Chondrosarkome. [19] Es besteht im Gegensatz zum konventionellen Chondrosarkom eine deutliche Gynäkotropie, vor allem in der 2. – 3. Lebensdekade. In bis zu 49% der Fälle ist es extraskelettal lokalisiert, während dies beim konventionellen

Chondrosarkom nur in ca. 1% der Fall ist. [20] Das mesenchymale Chondrosarkom wird heu-te den Weichheu-teilsarkomen zugeordnet.

Das dedifferenzierte Chondrosarkom ist definiert durch das Vorkommen von anaplastischen Arealen neben niedrigmalignen Anteilen. 5% aller peripheren und 13% alle zentralen Chondrosarkome weisen diese Besonderheit auf. Die Prognose ist mit einer 5-Jahres-Überlebenszeit von 13% schlechter als beim klassischen Chondrosarkom. [21]

Eine weitere seltene Variante stellt das Klarzell-Chondosarkom dar. Der Anteil an allen Chondrosarkomen beträgt weniger als 5%. Es kommt bei Männern fast doppelt so häufig vor wie bei Frauen und wächst typischerweise epiphysär. Es handelt sich um einen niedrig malignen Tumor. Genaue Aussagen die Prognose betreffend sind jedoch aufgrund des sel-tenen Auftretens schwierig. [22]

1.8.2 TNM – Klassifikation

Die Einteilung der malignen Knochentumore nach der TNM – Klassifikation erfolgt anhand der folgenden Kriterien:

• lokale Tumorausdehnung (T1: Tumor 8 cm oder weniger in der größten Ausdehnung, T2: Tumor mehr als 8 cm in der größten Ausdehnung, T3: diskontinuierliche Ausbreitung im primär befallenen Knochen)

• regionärer Lymphknotenstatus (N0: keine regionären Lymphknotenmetastasen, N1: re-gionäre Lymphknotenmetastasen)

• Fernmetastasierung (M0: keine Fernmetastasierung, M1: Fernmetastasierung, M1a: Lungenmetastasen, M1b: andere Fernmetastasen)

• histomorphologisches Grading (G1: gut differenziert, G2: mäßig differenziert, G3: schlecht differenziert, G4: undifferenziert).

Daraus ergibt sich die in Tabelle 2 dargestellte Stadiengruppierung. Stadium 1a G1 T1 N0 M0 Stadium 1b G1 T2 N0 M0 Stadium 2a G2, G3 T1 N0 M0 Stadium 2b G2, G3 T2 N0 M0 Stadium 3 Jedes G T3 N0 M0

Stadium 4a jedes G jedes T N1 M0

Stadium 4b jedes G jedes T jedes N M1

Tab. 2: Stadiengruppierung der malignen Knochentumoren (TNM – Klassifikation)

1.8.3 Stadieneinteilung maligner Knochentumore nach Enneking

Das von Enneking und Mitarbeitern (1980) erarbeitete „System of Surgical Staging“ berück-sichtigt die klinisch relevanten Aspekte stärker. Es wird im Gegensatz zum TNM-System der UICC nur zwischen Low-Grade-Tumoren (G1) und High-Grade-Tumoren (G2) unterschieden. Bei der lokalen Tumorausdehnung wird zwischen intrakompartmental (T1) und extrakom-partmental (T2) differenziert. Das Fehlen oder Vorhandensein von Metastasen wird ebenfalls berücksichtigt, wobei nicht zwischen Fern- und Lymphknotenmetastasen unterschieden wird.[23] Es ergibt sich folgende Einteilung.

Stadium IA G1 T1 M0

Stadium IB G1 T2 M0

Stadium IIA G2 T1 M0

Stadium IIB G2 T2 M0

Stadium IIIA G1 oder G2 T1 M1

Stadium IIIB G1 oder G2 T2 M1

1.9

Therapie des Chondrosarkoms

Bislang ist die Domäne der Behandlung des Chondrosarkoms die operative Therapie im nicht metastasierten Stadium der Erkrankung. Unter kurativer Intention ist eine lokale Tumor-kontrolle bei High-Grad-Chondrosarkomen nur mit einer R0-Resektion zu erreichen. Eine Ausnahme können hoch differenzierte (G1) Chondrosarkome des proximalen Humerus dar-stellen. Hier kann eine intraläsionale Resektion und Defektauffüllung mit Palacos sowohl unter onkologischen als auch funktionellen Gesichtspunkten akzeptiert werden. Die Progno-se der Chondrosarkome korreliert mit dem Grading. So weiProgno-sen etwa 90 % der Patienten mit einem G1-Chondrosarkom eine 5-Jahres-tumorfreie-Übelebenszeit von etwa 90 % auf, hin-gegen beträgt die 5-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit bei High-Grade-Chondrosarkomen wie auch beim dedifferenzierten Chondrosarkom weniger als 30 %. In Abhängigkeit von der Tumorlokalisation stehen für die Rekonstruktion nach weiter Resektion eines Chondrosar-koms die Möglichkeiten der Implantation einer Tumorendoprothese, seltener biologische Re-konstruktionen, zur Verfügung. Im Bereich der Scapula, des Beckens oder auch der Fibula ist eine alleinige Resektion ohne Rekonstruktion möglich. Bislang wurde eine systemische Chemotherapie nur im metastasierten Stadium der Erkrankung vorgenommen. Aufgrund der schlechten Überlebensraten dedifferenzierter Chondrosarkome wird empfohlen, die Patien-ten im Rahmen des EURO-B.O.S.S.-Protokolls zu therapieren. Ziel dieser Behandlungsstu-die ist es, das Langzeitüberleben unter Anwendung einer systemischen Chemotherapie zu verbessern. Da diese Studie erst seit etwa zwei Jahren Patienten rekrutieren kann, sind der-zeit noch keine Aussagen zum Outcome zu treffen.

1.10 Zielstellung

Ziel der vorgelegten Arbeit ist die Evaluierung der onkologischen Ergebnisse von 182 Patien-ten, die an einem Chondrosarkom erkrankt waren und seit 1970 in der Robert-Rössle-Klinik behandelt wurden. Es sollen prognoserelevante Faktoren im Bezug auf die Gesamtüberle-benswahrscheinlichkeit und die rezidivfreie ÜberleGesamtüberle-benswahrscheinlichkeit ermittelt werden. Dabei sollen die Faktoren Alter, Geschlecht, Grading, Tumorlokalisation, Tumorvolumen, chi-rurgische Therapie, Operationstechnik und pathologische Frakturen beurteilt werden. Um eine Vergleichbarkeit mit anderen Studien zu garantieren, wurden Einschlusskriterien festge-legt.

2 Patienten und statistische Methoden 2.1 Patienten

182 Patienten, die an einem Chondrosarkom erkrankten, wurden in der Zeit von 1970 bis 2005 in der Robert-Rössle-Klinik behandelt. Einschlusskriterien der Auswertung waren ein histologisch gesichertes konventionelles Chondrosarkom, keine Vorbehandlung, keine primä-re Metastasierung und keine die Therapie beeinflussende Zweiterkrankung. 27 der 182 Pati-enten konnten nicht in die Auswertung miteinbezogen werden. Diese 27 PatiPati-enten setzten sich wie folgt zusammen: 7 Patienten hatten zum Zeitpunkt der Erstdiagnose Fernmetasta-sen. Bei 7 Patienten wurde unter primär palliativer Intention operiert (Tumordebulking). Bei 5 Patienten handelte es sich um ein primär extraskelettales Chondrosarkom. 8 Patienten wur-den in einer anderen Einrichtung nachbehandelt. Über diese Patienten konnten trotz Kontak-tierung der nachbehandelnden Einrichtungen keine weiteren Daten erlangt werden und sie gelten somit als „lost-to-follow-up“ und wurden ausgeschlossen. Somit erfüllten 155 Patien-ten die Einschlusskriterien.

2.2 Patientencharakteristika

2.2.1 Patientencharakteristika in der Gesamtgruppe

Im Zeitraum von 1970 bis 2005 erfüllten 155 von 182 Patienten die Einchlusskriterien. Das mediane Alter zum Zeitpunkt der Erstdiagnose betrug 50 Jahre. Der jüngste Patient war 12 Jahre und der älteste Patient 79 Jahre alt.

2.2.2 Altersverteilung

Bei den untersuchten Patienten zeigte sich die in Abbildung 1 dargestellte Altersverteilung. 2.2.3 Geschlechtsverteilung

Von den untersuchten Patienten waren 94 (60,6%) männlichen Geschlechts und 61 (39,4%) weiblichen Geschlechts. Das Verhältnis beträgt somit männlich zu weiblich 1,5 : 1.

Abbildung 2: Geschlechtsverteilung

2.2.4 Tumorlokalisation

Es traten 64 Chondrosarkome (41,3%) im Bereich des Stammskelettes auf. 91 Tumore (58,7%) waren im Bereich der Extremitäten lokalisiert, davon 62 an der unteren Extremität und 29 im Bereich der oberen Extremität.

Die Häufigkeit des Auftretens eines Chondrosarkoms an den einzelnen Lokalisationen sind der Abbildung 4 zu entnehmen.

Abbildung 4: Häufigkeit des Auftretens an den Lokalisationen im Einzelnen

2.2.5 Sekundäre Chondrosarkome

In dieser Untersuchung wurden Chondrosarkome als sekundär betrachtet, wenn eine prä-existente benigne Knochenläsion röntgenologisch bzw. histologisch nachgewiesen wurde. Nach diesen Kriterien traten 16 sekundäre Chondrosarkome (10,3%) auf. Bei vier Patienten traten die Tumore im Zusammenhang mit multiplen Exostosen auf. In Verbindung mit einer solitären Exostose traten 12 sekundäre Chondrosarkome auf.

2.2.6 Histologische Klassifikation

Ein klarzelliges Chondrosarkom wurde bei einem Patienten diagnostiziert (0,6%). Bei vier der eingeschlossenen Patienten (2,6%) zeigte sich ein dedifferenziertes Chondrosarkom. Bei den übrigen 150 Patienten handelte es sich um ein konventionelles Chondrosarkom.

2.2.7 Grading

Bei 75 der evaluierten Patienten (48,7%) zeigte sich ein gut differenziertes Chondrosarkom. Eine mäßige Differenzierung wiesen 56 Patienten (36,4%) auf. Ein schlecht differenziertes Chondrosarkom lag bei 24 Patienten (15,5%) vor.

Abbildung 5: Verteilung des Grading

2.2.8 TNM-Stadium

Nach der zuvor genannte TNM-Klassifikation befanden sich befanden sich 35 Patienten im Stadium 1a (22,6%), 39 Patienten im Stadium 1b (25,2%), 12 Patienten (7,7%) im Stadium 2a sowie 69 Patienten (44,5%) im Stadium 2b.

2.2.9 Pathologische Fraktur

Das Auftreten einer pathologischen Fraktur wurde bei 13 Patienten (8,4%) beobachtet. 2.2.10 Chirurgische Therapie

Bei allen 155 eingeschlossenen Patienten wurde eine operative Therapie des Primärtumors durchgeführt. Es wurden folgende Resektionstypen unterschieden: intraläsionale Resektion, marginale Resektion sowie weite Resektion. Bei 26 Patienten (16,8%) erfolgte eine intraläsi-onale Resektion. Eine marginale Resektion wurde bei 8 Patienten (5,2%) durchgeführt. 121 Patienten (78,1%) wurden im Sinne einer weiten Resektion operiert.

Abbildung 7: Chirurgische Therapie

2.2.11 Operationstechnik

Bei 45 Patienten (29%) wurde eine ablative Operation durchgeführt. 94 Patienten (60,6%) wurden Extremität erhaltend operiert. Bei 16 Patienten (10,3%) wurde eine alleinige Resekti-on ohne ossäre RekResekti-onstruktiResekti-on im Bereich der Rippen, der Wirbelsäule bzw. des Os sacrum durchgeführt.

Abbildung 8: Häufigkeit der verschiedenen Operations-Techniken

2.3 Methoden

Bei der vorlegten Arbeit handelt es sich um eine retrospektive Analyse. Es wurden die Kran-kenakten von Patienten, welche die Einschlusskriterien erfüllten analysiert. Diese Patienten wurden im Zeitraum von 1971 bis 2005 in der Robert-Rössle-Klinik Berlin-Buch behandelt.

2.3.1 Feste Variablen

Es wurden die Variablen Alter, Geschlecht, Tumorlokalisation, Metastasierung, Auftreten ei-nes Lokalrezidivs, Auftreten einer pathologischen Fraktur, Tumorvolumen sowie Operations-technik mit dem Ziel der Bestimmung von prognoserelevanten Faktoren analysiert.

2.3.2 Statistische Methoden

Es wurden alle Patienten, welche die Einschlusskriterien erfüllten, in die Auswertung mitein-bezogen. Als Gesamtüberlebenswahrscheinlichkeit wurde die Zeit von der Erstdiagnose bis zum Tod des Patienten definiert, unabhängig von der Todesursache. Als rezidivfreie Überle-benswahrscheinlichkeit wurde die Zeit von der definitiven Resektion des Tumors bis zum Auftreten eines Lokalrezidivs, bis zum Auftreten von Metastasen bzw. dem Tod des Patienten definiert. Die Überlebenszeiten wurden mit Hilfe der Kaplan-Meier-Schätzung bestimmt. [24] Zum Vergleich der Überlebenskurven wurde als nicht-parametrischer Ansatz der Log-Rank-Test verwendet.[25] Die Nullhypothese H0 wurde wie folgt festgelegt: Die Werte der Überle-bensfunktionen S1(t) und S2(t) unterscheiden sich nicht im gesamten beobachteten Zeitinter-vall, d.h. in allen Punkten t. Die Nullhypothese H0 wird abgelehnt, falls der zugehörige p-Wert kleiner als 0,05 ausfällt. Die Parameter Grading, Lokalrezidiv, Metastasierung, pathologische Fraktur, Alter, Resektionsgrenze und Tumor-Volumen wurden im Weiteren einer multivariaten

Analyse nach dem Cox-Regressions-Modell unterzogen. [26] Die Analyse wurde schrittweise und rückwärts bedingt durchgeführt um signifikante Prädiktoren festzustellen. Bei 27 von 155 Patienten konnte kein Tumorvolumen festgestellt werden. Für diese Patienten wurde im Rahmen der multivariaten Analyse das Tumorvolumen festgelegt, dass dem Mittelwert des Tumorvolumens der verbliebenen Patienten entsprach. Die statistischen Berechnungen wurden mit dem Programm SPSS Version 12.0 (SPSS Inc., Chicago, USA) durchgeführt. Um die Aussagekraft der multivariaten Analyse nicht einzuschränken, wurde diese nur für die Gesamtgruppe durchgeführt.

3 Ergebnisse 3.1 Gesamtgruppe

3.1.1 Gesamtüberleben und rezidivfreies Überleben

Von den 182 analysierten Patienten erfüllten 155 die geforderten Eingangskriterien (84,7%). Die mediane Nachbeobachtungszeit der Gesamtgruppe betrug 65 Monate. Die Spannweite lag zwischen 6 Monaten und 255 Monaten

In der Kaplan-Meier-Analyse lag die Gesamtüberlebenswahrscheinlichkeit therapie-unabhängig nach 5 bzw. 10 Jahren bei 68,8% bzw. 64,4%. Zum letzten Beobachtungszeit-punkt waren von 155 ausgewerteten Patienten noch 104 am Leben. Davon sind 88 Patienten tumorfrei, 15 Patienten leben sekundär tumorfrei und ein Patient lebt mit einem Lokalrezidiv. Von den eingeschlossenen Patienten sind 51 verstorben. 34 Patienten verstarben an ihrem Tumorleiden durch progrediente Fernmetastasierung oder ein Lokalrezidiv. Zwei Patienten erlitten postoperativ eine fulminante Lungenarterienembolie, ein Patient erlitt postoperativ eine Thrombose der Arteria femoralis und verstarb dann an einer Aortendissektion. Zwei Pa-tienten verstarben intraoperativ, davon erlitt ein Patient einen akuten Myokardinfarkt und ein Patient erlitt infolge einer Blutung einen massiven hämorrhagischen Schock. 7 Patienten verstarben an anderen Erkrankungen, zwei weitere Patienten durch Suizid.

Abbildung 9:Gesamtüberlebenswahrscheinlichkeit der Gesamtgruppe

Das rezidivfreie Überleben betrug in der Gesamtgruppe therapieunabhängig nach 5 bzw. 10 Jahren 58,6% bzw. 48,3%.

Abbildung 10: Rezidivfreie Überlebenswahrscheinlichkeit in der Gesamtgruppe

3.1.2 Lokalrezidive und Gesamtüberleben

Von den 155 eingeschlossenen Patienten entwickelten 44 (28,4%) mindestens ein Lokalrezi-div. 111 Patienten blieben rezidivfrei (71,6%). Bei Auftreten eines Lokalrezidivs lag die Ge-samtüberlebenswahrscheinlichkeit nach 5 bzw. 10 Jahren bei 45,3% bzw. 40,3%. Ohne ein Lokalrezidiv lag die Gesamtüberlebenswahrscheinlichkeit bei 81,4% bzw. 77,4%.

Abbildung 11: Gesamtüberlebenswahrscheinlichkeit und Lokalrezidiv in der Gesamtgruppe

3.1.3 Metastasierung und Gesamtüberleben/rezidivfreies Überleben

Eine systemische Ausbreitung der Erkrankung in Form einer Metastasierung erlitten 34 (22,1%) der 155 evaluierten Patienten. 121 Patienten (78,1%) blieben metastasenfrei.

Patienten mit einer Metastasierung hatten nach 5 bzw. 10 Jahren eine Gesamtüberlebens-wahrscheinlichkeit von 23,5% bzw. 14,7%. Ohne das Auftreten einer Metastasierung lag die Gesamtüberlebenswahrscheinlichkeit nach 5 bzw. 10 Jahren bei 85,1% bzw. bei 83,1%.

Abbildung 12: Gesamtüberlebenswahrscheinlichkeit und Metastasierung in der Gesamtgruppe

Patienten, die einen systemischen Rückfall in Form einer Metastasierung erlitten hatten eine rezidivfreie Überlebenswahrscheinlichkeit nach 5 Jahren von 6,1%. Nach 10 Jahren war kei-ner dieser Patienten am Leben. In der Gruppe der nicht-metastasierten Chondrosarkome lag die rezidivfreie Überlebenswahrscheinlichkeit nach 5 bzw. 10 Jahren bei 74,9% bzw. 64,5 %.

3.1.4 Pathologische Frakturen

Von 155 Patienten erlitten 13 (8,4%) Patienten eine pathologische Fraktur vor Beginn der definitiven Therapie.

Bei Auftreten einer pathologischen Fraktur lag die Gesamtüberlebenswahrscheinlichkeit nach 5 bzw. 10 Jahren bei 46,9% bzw. bei 15,6%. Trat keine pathologische Fraktur vor The-rapiebeginn auf, lag die Gesamtüberlebenswahrscheinlichkeit nach 5 bzw. 10 Jahren bei 70,4% bzw. 68,2%.

Abbildung 13: Gesamtüberleben bei pathologischer Fraktur in der Gesamtgruppe

Die rezidivfreie Überlebenswahrscheinlichkeit nach 5 bzw. 10 Jahren lag bei Patienten, die eine pathologische Fraktur erlitten, bei 39,9% bzw. bei 19,9%. Für Patienten, die keine pa-thologische Fraktur erlitten ergab sich eine rezidivfreie Überlebenswahrscheinlichkeit von 59,8% bzw. 50,0%.

3.1.5 Grading

Patienten mit einem gut differenzierten Chondrosarkom (G1) hatten nach 5 Jahren und 10 Jahren eine Gesamtüberlebenswahrscheinlichkeit von 82,4%.

Die rezidivfreie Überlebenswahrscheinlichkeit in dieser Gruppe beträgt nach 5 bzw. 10 Jah-ren 72,1% bzw. 62,6%.

Abbildung 15: rezidivfreies Überleben und Grading in der Gesamtgruppe

Im Falle eines mäßig differenzierten Tumors (G2) betrug die Gesamtüberlebenswahrschein-lichkeit nach 5 Jahren 63% und nach 10 Jahren 53,1%. Patienten mit einem mäßig differen-zierten Tumor (G2) hatten nach 5 bzw. 10 Jahren eine rezidivfreie Überlebenswahrschein-lichkeit von 50,9% bzw. 39,2%.

Die Gesamtüberlebenswahrscheinlichkeit der Patienten mit einem schlecht differenzierten Chondrosarkom (G3 und dedifferenziert) betrug nach 5 bzw. 10 Jahren 41,1% bzw.35,2%. Die rezidivfreie Überlebenswahrscheinlichkeit nach 5 bzw. 10 Jahren betrug in dieser Gruppe 27,2% bzw. 20,4%.

3.1.6 Chirurgische Therapie

Eine weite Resektion konnte bei 121 von 155 Patienten (78,1%) erreicht werden. In 26 Fäl-len (16,8%) wurde eine intraläsionale Resektion durchgeführt und in 8 FälFäl-len (5,2%) eine marginale Resektion.

Die Gesamtüberlebenswahrscheinlichkeit nach 5 bzw. 10 Jahren lag bei Patienten, bei de-nen eine weite Resektion erreicht werden konnte bei 68,1% bzw. 63,2%. Für die Patienten, bei denen eine intraläsionale Resektion durchgeführt wurde, ergab sich eine Gesamtüberle-benswahrscheinlichkeit nach 5 und 10 Jahren von 66,9%. Die Gesamtüberlebenswahr-scheinlichkeit im Falle einer marginalen Resektion lag nach 5 bzw. 10 Jahren bei 87,5% und 72,9%. Der Unterschied zwischen den einzelnen Gruppen in der Gesamtüberlebenswahr-scheinlichkeit war nicht signifikant.

Nach 5 und 10 Jahren ergab sich für die rezidivfreie Überlebenswahrscheinlichkeit ein Wert von 62,2% respektive 58,3% in Hinblick auf die weite Resektion. Im Falle einer intraläsiona-len Resektion wurde nach 5 bzw. 10 Jahren eine rezidivfreie Überlebenswahrscheinlichkeit von 47,7% bzw. 15,9% erreicht. Bei Patienten, die eine marginale Resektion erhielten, wurde eine rezidivfreie Überlebenswahrscheinlichkeit nach 5 und 10 Jahren von 50% erreicht. In der univariaten Analyse ergab sich ein signifikanter Unterschied in der rezidivfreien Überle-benswahrscheinlichkeit nach weiter Resektion gegenüber der intraläsionalen Resektion (p = 0,02).

Abbildung 16: rezidivfreie Überlebenswahrscheinlichkeit und chirurgischen Therapie

3.1.7 Operationstechnik

Bei 45 Patienten (29%) wurde eine ablative Operation durchgeführt. 94 Patienten (60,6%) wurden einer die Extremität erhaltenden Therapie zugeführt. Bei 16 Patienten (10,3%) wurde eine Resektion im Bereich der Rippen, der Wirbelsäule bzw. des Os sacrum durchgeführt. Bei 12 von 45 Patienten (26,7%), die einer ablativen Operation unterzogen wurden, kam es zu einem Lokalrezidiv. Das mediane Rezidivintervall betrug 18 Monate (Minimum 2, Maxi-mum 64). Einen systemischen Progress in Form einer Metastasierung erlitten 13 der 45 abla-tiv operierten Patienten (28,9%) bei einem medianen Metastasierungsintervall von 17 Mona-ten (Minimum 1, Maximum 140).

Die Gesamtüberlebenswahrscheinlichkeit lag bei Patienten, die einer Amputation unterzogen wurden, nach 5 respektive 10 Jahren bei 60,3% respektive 50,8%. Die rezidivfreie Überle-benswahrscheinlichkeit lag in dieser Gruppe nach 5 bzw. 10 Jahren bei 46,5% bzw. 38,9%.

Abbildung 17: Gesamtüberleben und Operationstechnik in der Gesamtgruppe

Von 94 Patienten, die einer die Extremität erhaltenden Operation unterzogen wurden, entwi-ckelten 24 Patienten (30,9%) ein Lokalrezidiv. Das mediane Rezidivintervall lag bei 17 Mona-ten (Minimum 5 Monate; Maximum 96 Monate). Eine Fernmetastasierung trat bei 18 von 94 Patienten auf (19,1%). Das mediane Metastasierungsintervall lag bei 16 Monaten (Minimum 1 Monat; Maximum 263 Monate).

Patienten, die einer die Extremität erhaltenden Operation unterzogen wurden, hatten eine Gesamtüberlebenswahrscheinlichkeit nach 5 und 10 Jahren von 70,4%. Die rezidivfreie Ü-berlebenswahrscheinlichkeit nach 5 respektive 10 Jahren lag bei 61,5% respektive 51,1%. In der univariaten Analyse unterschied sich die Gesamtüberlebenswahrscheinlichkeit zwischen der Gruppe der ablativen Operations-Technik und der Gruppe der Extremität erhaltenden Gruppe signifikant (p < 0,01) zugunsten der Extremität erhaltenden Operationstechnik. Der Unterschied bezüglich der rezidivfreien Überlebenswahrscheinlichkeit zwischen diesen bei-den Gruppen war nicht signifikant (p = 0,08)

Abbildung 18: rezidivfreies Überleben und Operationstechnik in der Gesamtgruppe

3.1.8 Geschlecht

Von den evaluierten Patienten waren 94 (61%) männlich und 61 (39%)weiblich. Die Gesamt-überlebenswahrscheinlichkeit bei männlichen Patienten lag nach 5 bzw. 10 Jahren bei 67,3% bzw. 62,6%. Bei weiblichen Patienten lag die Gesamtüberlebenswahrscheinlichkeit nach 5 bzw. 10 Jahren bei 71,5% bzw. 66,8%.

3.1.9 Alter

46 Patienten waren zum Zeitpunkt der Erstdiagnose jünger als 40 Jahre. In dieser Gruppe lag die Gesamtüberlebenswahrscheinlichkeit nach 5 respektive 10 Jahren bei 85,6% respek-tive 82,8%.

Abbildung 20: Gesamtüberlebenswahrscheinlichkeit bei Patienten < 40 Jahre in der Gesamtgruppe

Die 73 Patienten im Alter von 41 bis 60 Jahren hatten nach 5 Jahren bzw. 10 Jahren eine Gesamtüberlebenswahrscheinlichkeit von 64,2% bzw. 56,9%. Zum Zeitpunkt der Erstdiagno-se waren 36 Patienten älter als 60 Jahre. In dieErstdiagno-ser Gruppe lag die Gesamtüberlebenswahr-scheinlichkeit nach 5 Jahren und 10 Jahren bei 54%.

3.1.10 Prognostische Faktoren in der Gesamtgruppe

Im Bezug auf das Gesamtüberleben konnte für die Faktoren Geschlecht, Operationstechnik, chirurgische Therapie keine Signifikanz in der univariaten Analyse gesichert werden (p > 0,05). Als höchst signifikant bezüglich des Gesamtüberlebens im 5- und 10-Jahres-Intervall zeigte sich das Auftreten von Fernmetastasen (p < 0,001) und das Grading (p < 0,001). Das Vorliegen einer pathologischen Fraktur zum Zeitpunkt der Diagnose zeigt sich ebenfalls als prognostischer Faktor im Bezug auf das Gesamtüberleben (p = 0,028). Ein Alter von unter 40 Jahren war in der univariaten Analyse ebenfalls prognostisch günstiger in Bezug auf das Gesamtüberleben (p = 0,001). Für das rezidivfreie Überleben zeigt sich das Erreichen einer weiten Resektion im Rahmen der chirurgischen Therapie (p = 0,02) neben dem Grading (p < 0,01) und dem Auftreten von Fernmetastasen (p < 0,01) als signifikanter Prognosefaktor in der univariaten Analyse.

Im Rahmen der multivariaten Regressionsanalyse wurden die Faktoren Alter, Geschlecht, Grading, Auftreten eines Lokalrezidivs, Tumorvolumen, Lokalisation, Auftreten einer patholo-gischen Fraktur und die chirurgische Therapie sowie die Operationstechnik hinsichtlich ihres Einflusses als unabhängige Prognosefaktoren untersucht. Für die Gesamtüberlebenswahr-scheinlichkeit ergaben sich nach dem dritten Schritt folgende signifikante Prädiktoren: Gra-ding (p < 0,01), Auftreten eines Lokalrezidivs (p < 0,01), Alter (p < 0,01) und eine weite Re-sektion (p = 0,035). Die verbleibenden Faktoren erreichten nicht das Signifikanzniveau. Für die rezidivfreie Überlebenswahrscheinlichkeit wurden die Faktoren Alter, Grading, chirurgi-sche Therapie, Lokalisation und Tumorvolumen multivariat analysiert. Hier zeigten sich als unabhängige Prädiktoren: das Grading (p < 0,001), das Tumorvolumen (p = 0,006), sowie die weite Resektion (p = 0,018). Keiner der verbliebenen Parameter erreichte das Signifi-kanzniveau.

3.2 Lokalisation und Gesamtüberleben/rezidivfreies Überleben

Es traten 64 Chondrosarkome (41,3%) im Bereich des Stammskelettes auf. 91 Tumore (58,7%) waren im Bereich der Extremitäten lokalisiert, davon 62 an der unteren Extremität und 29 im Bereich der oberen Extremität inklusive des Schultergürtels.

3.2.1 Stammskelett

3.2.1.1 Gesamtüberleben und rezidivfreies Überleben

In der Gruppe der Patienten mit einem Chondrosarkom des Stammskelettes (Becken, Wir-belsäule inkl. Os sacrum und Rippen) betrug die Gesamtüberlebenswahrscheinlichkeit nach 5 Jahren bzw. 10 Jahren 62,1% bzw. 57,4%. Die rezidivfreie Überlebenswahrscheinlichkeit betrug in diesem Kollektiv 50,8% bzw. 40,9% nach 5 bzw. 10 Jahren. Sowohl die Gesamt-überlebenswahrscheinlichkeit (p = 0,08) als auch die rezidivfreie Überlebenswahrscheinlich-keit (p = 0,11) unterscheiden sich in der univariaten Analyse nicht signifikant von dem Kollek-tiv der Patienten mit einem Chondrosarkom der Extremitäten.

Abbildung 21: Gesamtüberleben im Vergleich der Lokalisation Stammskelett und Extremitäten

3.2.1.2 Lokalrezidive und Gesamtüberleben

Von 64 Patienten mit einem Chondrosarkom im Bereich des Stammskelettes entwickelten 23 Patienten im Verlauf der Erkrankung ein Lokalrezidiv (35,9%). Das mediane Rezidivintervall lag bei 17 Monaten mit einer Spannweite von 75 Monaten (Minimum 2, Maximum 77). Pati-enten mit einem Lokalrezidiv eines Chondrosarkoms des Stammskelettes hatten eine Ge-samtüberlebenswahrscheinlichkeit nach 5 respektive 10 Jahren von 38,7% respektive 29,0%. In der univariaten Analyse zeigte sich ein signifikanter Unterschied (p = 0,00) zu Pati-enten mit einem Chondrosarkom des Stammskelettes ohne Lokalrezidiv.

3.2.1.3 Metastasierung und Gesamtüberleben/rezidivfreies Überleben

19 von 64 Patienten (29,7%) in diesem Kollektiv entwickelten Metastasen. Das mediane Me-tastasierungsintervall lag bei 19,5 Monaten mit einer Spannweite von 139 Monaten (Minimum 1, Maximum 140).

Bei einer systemischen Ausbreitung der Erkrankung in Form einer Metastasierung lag die Überlebenswahrscheinlichkeit nach 5 bzw. 10 Jahren bei 31,6% bzw. bei 21,1%. In der uni-variaten Analyse zeigte sich ein signifikanter Unterschied (p = 0,00) zur Patienten ohne Me-tastasierung. Die rezidivfreie Überlebenswahrscheinlichkeit nach 5 bzw. 10 Jahren betrug bei Patienten mit systemischer Erkrankung 5,6% bzw. 0,0%. Auch hier zeigte sich in der univari-aten Analyse eine signifikanter Unterschied (p = 0,00) zur Gruppe der Patienten ohne Me-tastasierung.

3.2.1.4 Pathologische Fraktur

In der Gruppe der Patienten mit einem Chondrosarkom des Stammskeletts traten keine pa-thologischen Frakturen auf.

3.2.1.5 Grading und Gesamtüberleben/rezidivfreies Überleben

Im Kollektiv der Patienten mit einem Chondrosarkom des Stammskelettes traten 29 gut diffe-renzierte Tumore (45,4%), 22 mäßig diffediffe-renzierte Tumore (34,4%) und 13 schlecht differen-zierte Tumore (20,3%) auf.

Die Gesamtüberlebenswahrscheinlichkeit nach 5 und 10 Jahren lag in der Gruppe der G1-Tumore bei 67,3%. Bei mäßig differenzierten G1-Tumoren lag die Gesamtüberlebenswahr-scheinlichkeit nach 5 bzw. 10 Jahren bei 62,5% bzw. bei 55,6%. In der Gruppe der schlecht differenzierten Tumore wurde eine Gesamtüberlebenswahrscheinlichkeit nach 5 bzw. 10 Jah-ren von 51,9% bzw. 41,9% erreicht. Die Gesamtüberlebenswahrscheinlichkeit in den Grup-pen G1 und G3 unterschied sich in der univariaten Analyse signifikant (p = 0,03).

Abbildung 23: Gesamtüberlebenswahrscheinlichkeit und Grading am Stammskelett

Die rezidivfreie Überlebenswahrscheinlichkeit nach 5 bzw. 10 Jahren lag in der Gruppe der G1-Tumore bei 61,6% bzw. 53,9%. Im Kollektiv der Patienten mit G2-Tumoren wurde rezi-divfreie Überlebenswahrscheinlichkeit von 48,5% respektive 40,4% nach 5 respektive 10 Jahren erreicht. Nach 5 bzw. 10 Jahren hatten Patienten mit einem schlecht differenzierten Chondrosarkom des Stammskelettes eine rezidivfreie Überlebenswahrscheinlichkeit von 30,8% bzw. 15,4%. Die rezidivfreie Überlebenswahrscheinlichkeit in den Gruppen der G1-und der G3-Chondrosarkome des Stammskelettes unterschied sich signifikant (p = 0,01).

3.2.1.6 Operationstechnik und Gesamtüberleben/rezidivfreies Überleben

24 von 64 (37,5%) Patienten wurden einer ablativen Operation zugeführt, während 31 Pati-enten (48,4%) extremitäterhaltend operiert wurden. Bei 9 PatiPati-enten erfolgte eine Operation an Wirbelsäule, Os sacrum oder an den Rippen.

Patienten, die sich einer ablativen Operation unterzogen, hatten eine Gesamtüberlebens-wahrscheinlichkeit nach 5 bzw. 10 Jahren von 65,6% bzw. 59,7%. Die rezidivfreie Überle-benswahrscheinlichkeit nach 5 bzw. 10 Jahren lag in dieser Gruppe bei 53,5% bzw. 47,4%. Im Falle einer die Extremität erhaltenden Operation lag die Gesamtüberlebenswahrschein-lichkeit nach 5 und 10 Jahren bei 52,6%. Die rezidivfreie ÜberlebenswahrscheinGesamtüberlebenswahrschein-lichkeit lag in dieser Gruppe nach 5 respektive 10 Jahren bei 41,0% respektive 30,7%.

Im univariaten Vergleich ergab sich zwischen den beiden unterschiedlichen Operationsarten sowohl im Bezug auf die Gesamtüberlebenswahrscheinlichkeit als auch im Bezug auf die rezidivfreie Überlebenswahrscheinlichkeit kein signifikanter Unterschied.

3.2.1.7 Chirurgische Therapie und Gesamtüberleben/rezidivfreies Überleben

Bei 7 von 64 Patienten wurde eine intraläsionale Resektion durchgeführt. Eine marginale Resektion wurde bei 6 Patienten durchgeführt. Bei 51 Patienten erfolgte eine weite Resekti-on.

Wurde eine intraläsionale Resektion durchgeführt, erreichten die Patienten eine Gesamt-überlebenswahrscheinlichkeit nach 5 und 10 Jahren von 42,9%. Patienten, bei denen eine marginale Resektion durchgeführt wurde, hatten eine Gesamtüberlebenswahrscheinlichkeit nach 5 respektive 10 Jahren von 83,3% respektive 62,5%. Im Falle einer weiten Resektion lag die Gesamtüberlebenswahrscheinlichkeit nach 5 bzw. 10 Jahren bei 62,7% bzw. 59,2%. Die rezidivfreie Überlebenswahrscheinlichkeit lag im Falle einer intraläsionalen Resektion nach 5 Jahren bei 28,0%. Kein Patient in dieser Gruppe lebte nach 10 Jahren tumorfrei. Nach 5 und 10 Jahren betrug die rezidivfreie Überlebenswahrscheinlichkeit bei Durchführung einer marginalen Resektion 33,3%. Erfolgte eine weite Resektion, so lag die rezidivfreie Ü-berlebenswahrscheinlichkeit bei 57,6% bzw. 54% nach 5 und 10 Jahren.

In der univariaten Analyse ergab sich in Bezug auf die rezidivfreie Überlebenswahrschein-lichkeit im Vergleich zwischen intraläsionaler und weiter Resektion ein signifikanter Unter-schied. (p = 0,04)

Abbildung 24: rezidivfreie Überlebenswahrscheinlichkeit und chirurgische Therapie am Stammske-lett

3.2.1.8 Prognostische Faktoren

In der durchgeführten univariaten Analyse ergab sich in Bezug auf das Gesamtüberleben für die Faktoren Geschlecht und Operationsart keine signifikanter Unterschied (p > 0,05). Als

signifikante Risikofaktoren für das Gesamtüberleben konnten das Auftreten eines Lokalrezi-divs, das Auftreten von Fernmetastasen, ein Alter bei Erstdiagnose über 40 Jahren sowie ein schlechter Differenzierungsgrad des Tumors (G3) gesichert werden.

In Bezug auf das rezidivfreie Überleben zeigte sich neben den für das Gesamtüberleben ungünstigen Faktoren zusätzlich die Durchführung einer intraläsionalen Resektion als signifi-kanter Risikofaktor.

3.2.2 Untere Extremität

3.2.2.1 Gesamtüberleben und rezidivfreies Überleben

Patienten mit einem Chondrosarkom der unteren Extremität erreichten eine Gesamtüberle-benswahrscheinlichkeit nach 5 respektive 10 Jahren von 75,4% respektive 69,8%. Die rezi-divfreie Überlebenswahrscheinlichkeit nach 5 bzw. 10 Jahren lag bei 60,4% bzw. 53,4%.

3.2.2.2 Lokalrezidive und Gesamtüberleben

16 von 62 Patienten (25,8%) mit einem Chondrosarkom der unteren Extremität entwickelten im Verlauf ihrer Erkrankung ein Lokalrezidiv. Das mediane Rezidivintervall lag bei 18,5 Mona-ten mit einer Spannweite von 77 MonaMona-ten (Minimum 5 Monate; Maximum 82 Monate). Im Falle eines Lokalrezidivs betrug die Gesamtüberlebenswahrscheinlichkeit nach 5 und 10 Jahren 56,3% (p = 0,08).

Abbildung 25: Gesamtüberleben und Lokalrezidiv an der unteren Extremität

3.2.2.3 Metastasierung und Gesamtüberleben/rezidivfreies Überleben

Im Kollektiv der Patienten mit einem Chondrosarkom der unteren Extremität trat bei 10 von 62 Patienten (16,1%) eine Metastasierung im Verlauf der Erkrankung auf. Das mediane

Me-tastasierungsintervall betrug 3 Monate mit einer Spannweite von 262 Monaten (Minimum 1 Monat; Maximum 263 Monate). Bei Auftreten von Metastasen lag die Gesamtüberlebens-wahrscheinlichkeit nach 5 respektive 10 Jahren bei 20% respektive 10%. Sie unterscheidet sich signifikant (p = 0,00) von der Gesamtüberlebenswahrscheinlichkeit der Gruppe der Pa-tienten ohne Metastasierung. Die rezidivfreie Überlebenswahrscheinlichkeit nach 5 bzw. 10 Jahren lag bei 10,0% bzw. 0,0%. (p = 0,00)

Abbildung 26: Gesamtüberleben und Metastasierung an der unteren Extremität

3.2.2.4 Pathologische Fraktur und Gesamtüberleben/rezidivfreies Überleben

Bei 8 von 62 Patienten (12,9%) mit einem Chondrosarkom der unteren Extremität trat eine pathologische Fraktur auf. Bei diesen Patienten betrug die Gesamtüberlebenswahrschein-lichkeit nach 5 bzw. 10 Jahren 45,0% bzw. 15,0%. Für die rezidivfreie Überlebenswahr-scheinlichkeit nach 5 respektive 10 Jahren ergaben sich in dieser Gruppe 33,3% respektive 16,7%. In der univariaten Analyse ergab sich für das Gesamtüberleben ein signifikanter Un-terschied (p = 0,00).

Abbildung 27: Gesamtüberleben und pathologische Fraktur der unteren Extremität

3.2.2.5 Grading und Gesamtüberleben/rezidivfreies Überleben

Im Kollektiv der Patienten mit einem Chondrosarkom der unteren Extremität traten 28 gut differenzierte Chondrosarkome (45,2%), 28 mäßig differenzierte Chondrosarkome (45,2%) sowie 6 schlecht differenzierte Tumore (9,7%) auf. In der Gruppe der gut differenzierten Tu-more betrug die Gesamtüberlebenswahrscheinlichkeit nach 5 und 10 Jahren 92,1%. Patien-ten mit einem mäßig differenzierPatien-ten Tumor erreichPatien-ten nach 5 bzw. 10 Jahren eine Gesamt-überlebenswahrscheinlichkeit von 63,7% bzw. 49,2%. Die Gesamtüberlebens-wahrscheinlichkeit in der Gruppe der schlecht differenzierten Tumore betrug nach 5 und 10 Jahren 40,0%.

In der univariaten Analyse zeigte sich ein signifikanter Unterschied im Gesamtüberleben zwi-schen G1- und G2-Tumoren (p = 0,02) sowie zwizwi-schen G1 und G3-Tumoren (p = 0,01).Die rezidivfreie Überlebenswahrscheinlichkeit nach 5 und 10 Jahren lag in der Gruppe der G1-Chondrosarkome bei 70,6%. Patienten mit einem G2-Tumor erreichten nach 5 bzw. 10 Jah-ren eine rezidivfreie Überlebenswahrscheinlichkeit von 50,6% bzw. 34,7%. In der Gruppe der Patienten mit schlecht differenzierten Tumoren wurde nach 5 und 10 Jahren eine rezidivfreie Überlebenswahrscheinlichkeit von 44,5% erreicht. Die rezidivfreie Überlebenswahrschein-lichkeit unterschied sich in der univariaten Analyse nicht signifikant.

3.2.2.6 Operationstechnik und Gesamtüberleben/rezidivfreies Überleben

Von den 62 Patienten mit einem Chondrosarkom der unteren Extremität wurden 19 Patienten (30,6%) ablativ operiert, während 43 Patienten (69,4%) Extremität erhaltend operiert wurden. Die Gesamtüberlebenswahrscheinlichkeit bei Patienten, bei denen eine ablative Operation durchgeführt wurde, betrug nach 5 bzw. 10 Jahren 60,8% bzw. 42,5%. Im Falle einer die Ex-tremität erhaltenden Operation betrug die Gesamtüberlebenswahrscheinlichkeit nach 5 und 10 Jahren 82,4%.

Die rezidivfreie Überlebenswahrscheinlichkeit betrug in der Gruppe der ablativen tionen 43,1% nach 5 Jahren und 32,3% nach 10 Jahren. Für die extremitäterhaltende Opera-tion ergab sich nach 5 respektive 10 Jahren eine rezidivfreie Überlebenswahrscheinlichkeit von 69,1% respektive 64,1%.

In Bezug auf das Gesamtüberleben ergab die univariate Analyse einen signifikanten Vorteil für die Gruppe der die Extremität erhaltenden Operation (p = 0,00). Die Signifikanz wurde hinsichtlich des rezidivfreien Überlebens nicht erreicht (p = 0,05).

3.2.2.7 Chirurgische Therapie und Gesamtüberleben/rezidivfreies Überleben

Eine intraläsionale Resektion ist bei 10 Patienten (16,1%) mit einem Chondrosarkom der unteren Extremität erfolgt. Eine weite Resektion wurde bei 50 Patienten (80,6%) durchge-führt, während bei zwei Patienten (3,2%) eine marginale Resektion durchgeführt wurde. Im Falle einer intraläsionalen Resektion lag die Gesamtüberlebenswahrscheinlichkeit nach 5 und 10 Jahren bei 80,0%. Patienten, bei denen eine weite Resektion durchgeführt wurde, hatten eine Gesamtüberlebenswahrscheinlichkeit nach 5 respektive 10 Jahren von 73,0% respektive 65,1%.

Die rezidivfreie Überlebenswahrscheinlichkeit lag in der Gruppe der Patienten mit intraläsio-naler Resektion bei 40,0% bzw. 30,0% nach 5 bzw. 10 Jahren. Im Falle einer weiten Resek-tion wurden nach 5 bzw. 10 Jahren 63,1% bzw. 58,4% erreicht.

3.2.2.8 Prognostische Faktoren

Als prognostische Faktoren bei einem Chondrosarkom der unteren Extremität im Bezug auf das Gesamtüberleben ergaben sich in der univariaten Analyse neben dem Auftreten von Me-tastasen und dem Grading auch das Auftreten einer pathologischen Fraktur sowie die Opera-tionstechnik. In Hinblick auf das rezidivfreie Überleben zeigte sich nur das Auftreten von Me-tastasen als prognostisch signifikanter Faktor.

3.2.3 Obere Extremität

3.2.3.1 Gesamtüberleben und rezidivfreies Überleben

Die Gesamtüberlebenswahrscheinlichkeit von Patienten mit einem Chondrosarkom der obe-ren Extremität betrug nach 5 und 10 Jahobe-ren 69,7%. Die rezidivfreie Überlebenswahrschein-lichkeit lag bei diesen Patienten nach 5 bzw. 10 Jahren bei 72,8% bzw. 48,5%.

3.2.3.2 Lokalrezidive und Gesamtüberleben

Bei 5 von 29 Patienten (17,2%) dieser Gruppe kam es zu einem Lokalrezidiv. Das mediane Rezidivintervall betrug 22 Monate bei einer Spannweite von 84 Monaten (Minimum 12; Ma-ximum 96). Patienten mit einem Lokalrezidiv hatten eine Gesamtüberlebenswahrscheinlich-keit nach 5 und 10 Jahren von 40% (p = 0,09).

3.2.3.3 Metastasierung und Gesamtüberleben/rezidivfreies Überleben

Einen Progress in Form einer Metastasierung erlitten 5 von 29 Patienten (17,2%) mit einem Chondrosarkom der oberen Extremität. Das mediane Metastasierungsintervall betrug 19 Mo-nate mit einer Spannweite von 19 MoMo-naten (Minimum 9 MoMo-nate; Maximum 28 MoMo-nate). Diese Patienten hatten eine Gesamtüberlebenswahrscheinlichkeit nach 5 und von 0,0% (p = 0,00). Die rezidivfreie Überlebenswahrscheinlichkeit lag ebenfalls bei 0,0% nach 5 Jahren (p = 0,00).

Abbildung 30: Gesamtüberleben und Metastasierung obere Extremität

3.2.3.4 Pathologische Fraktur und Gesamtüberleben/rezidivfreies Überleben

Patienten mit einem Chondrosarkom der oberen Extremität hatten beim Auftreten einer pa-thologischen Fraktur nach 5 und 10 Jahren eine Gesamtüberlebenswahrscheinlichkeit von 75,0%. Die rezidivfreie Überlebenswahrscheinlichkeit betrug in diesem Fall 80,0% nach 5 und 10 Jahren. In der univariaten Analyse ergab sich kein signifikanter Unterschied hinsicht-lich der Gesamtüberlebenswahrscheinhinsicht-lichkeit oder der rezidivfreien Überlebenswahrschein-lichkeit.

3.2.3.5 Grading und Gesamtüberleben/rezidivfreies Überleben

Im Kollektiv der Patienten mit einen Chondrosarkom der oberen Extremität traten 18 gut dif-ferenzierte Chondrosarkome (62,1%), 6 mäßig difdif-ferenzierte Chondrosarkome (20,7%) und 5 schlecht differenzierte Chondrosarkome (17,2%) auf.

Die Gesamtüberlebenswahrscheinlichkeit nach 5 und 10 Jahren lag in der Gruppe der G1-Tumore bei 91,7%. Patienten mit einem mäßig differenzierten Tumor hatten eine

Gesamt-überlebenswahrscheinlichkeit nach 5 und 10 Jahren von 62,5%. In der Gruppe der schlecht differenzierten Tumore lag die Gesamtüberlebenswahrscheinlichkeit nach 5 und 10 Jahren bei 20,0%. In der univariaten Analyse unterschied sich die Gesamtüberlebenswahrschein-lichkeit zwischen den Gruppen G1 und G2 (p = 0,04) sowie G1 und G3 (p = 0,00) signifikant.

Abbildung 31: Gesamtüberleben und Grading an der oberen Extremität

In der Gruppe der G1-Tumore lag die rezidivfreie Überlebenswahrscheinlichkeit nach 5 bzw. 10 Jahren bei 91,7% bzw. 45,8%. Patienten mit einem G2-Chondrosarkom der oberen Ex-tremität erreichten eine rezidivfreie Überlebenswahrscheinlichkeit nach 5 und 10 Jahren von 62,5%. Die rezidivfreie Überlebenswahrscheinlichkeit lag in der Gruppe der Patienten mit einem schlecht differenzierten Tumor nach 5 und 10 Jahren bei 20%. Eine Signifikanz im Vergleich der rezidivfreie Überlebenswahrscheinlichkeit ließ sich in der univariaten Analyse nur zwischen den Gruppen G1 und G3 nachweisen (p = 0,00).

3.2.3.6 Operationstechik und Gesamtüberleben/rezidivfreies Überleben

Von den 29 Patienten, die an einem Chondrosarkom der oberen Extremität erkrankt waren wurden zwei Patienten (6,8%) ablativ und 27 Patienten (93,2%) die Extremität erhaltend ope-riert.

Nach 5 Jahren war keiner der beiden Patienten, die ablativ operiert wurde, am Leben. In der Gruppe der Patienten, die Extremität erhaltend operiert wurden, lag die Gesamtüberlebens-wahrscheinlichkeit nach 5 und 10 Jahren bei 72,1%. Die rezidivfreie Überlebenswahrschein-lichkeit lag in dieser Gruppe nach 5 und 10 Jahren bei 79,0% und 47,3%.

3.2.3.7 Chirurgische Therapie und Gesamtüberleben/rezidivfreies Überleben

Bei 8 (27,6 %) der 29 an einen Chondrosarkom der oberen Extremität erkrankten Patienten wurde eine intraläsionale Resektion durchgeführt. Bei 14 Patienten (72,4%) wurde eine weite Resektion durchgeführt.

Die Gesamtüberlebenswahrscheinlichkeit lag im Falle einer intraläsionalen Resektion nach 5 und 10 Jahren bei 72,9%. Wurde eine weite Resektion durchgeführt, lag die Gesamtüberle-benswahrscheinlichkeit nach 5 und 10 Jahren bei 68,5%.

Hinsichtlich der rezidivfreien Überlebenswahrscheinlichkeit ergab sich bei intraläsionaler Re-sektion nach 5 Jahren ein Wert von 76,2%. Der 10-Jahres-Wert wurde nicht erreicht. In der Gruppe der Patienten, die eine weite Resektion erhielten, lag die rezidivfreie Überlebens-wahrscheinlichkeit nach 5 und 10 Jahren bei 71,4%.

3.2.3.8 Prognostische Faktoren

Für die Faktoren „Auftreten eines Lokalrezidivs“ sowie „chirurgische Therapie“ konnte keine prognostische Signifikanz in Hinblick auf das Gesamtüberleben sowie das rezidivfreie Über-leben gesichert werden. Im Bezug auf das GesamtüberÜber-leben zeigten sich das Auftreten von Metastasen (p = 0,00), das Grading (p = 0,00), sowie die Operationstechnik (p = 0,02) als signifikant. Auf die rezidivfreie Überlebenswahrscheinlichkeit bezogen, waren das Auftreten von Metastasen (p = 0,00) sowie das Grading signifikant.

3.3 Postoperative Komplikationen

Alle eingeschlossenen Patienten wurden einer operativen Therapie zugeführt. Bei 62 Patien-ten (40,9%) trat mindesPatien-tens eine postoperative Komplikation auf. Drei PatienPatien-ten verstarben an der postoperativen Komplikation. Zwei Patienten erlitten eine fulminante Lungenarterien-embolie (am 10. bzw. 11 postoperativen Tag). Ein Patient verstarb intraoperativ an einem hämorrhagischen Schock in Folge massiver Blutung.

Abbildung 32 zeigt die Art der aufgetretenen Komplikation und deren Häufigkeiten in der Ge-samtgruppe.

Abbildung 32: postoperative Komplikationen im Einzelnen

Von den 64 Patienten mit einem Chondrosarkom im Bereich des Stammskelettes erlitten 33 (51,0%) eine Komplikation. Von den aufgetretenen Komplikationen erforderten 10 (15,6%) eine erneute operative Intervention. In der Gruppe der Patienten mit einem Chondrosarkom der unteren Extremität trat in 25 Fällen (40,3%) eine Komplikation auf. Hier war bei 11 Pati-enten (17,7%) eine operative Intervention notwendig. Bei PatiPati-enten mit einem Chondrosar-kom der oberen Extremität trat in 13,8% der Fälle (4 von 29) eine Komplikation auf. In zwei Fällen (2%) erforderte diese Komplikation eine operative Therapie. Bei Patienten, die einer ablativen Operation zugeführt wurden (n = 45), trat in 25 Fällen (55,6%) eine Komplikation auf. In 4 dieser Fälle (8,9%) wurde eine operative Intervention notwendig. Patienten, die ei-ner die Extremität erhaltenden Operation zugeführt wurden (n = 94), erlitten in 35,1% (n = 33) der Fälle eine Komplikation. Von diesen 33 Patienten wurde bei 17 Patienten (18,1%) eine erneute Operation notwendig.

In der Gesamtgruppe hatten Patienten, die eine Komplikation erlitten, eine Gesamtüberle-benswahrscheinlichkeit nach 5 respektive 10 Jahren von 67,4% respektive 61,9%. Die rezi-divfreie Überlebenswahrscheinlichkeit nach 5 bzw. 10 Jahren lag bei 60,7% bzw. 51,4%. In der univariaten Analyse ergab sich kein signifikanter Unterschied in der Überlebenszeit (p = 0,325 bzw. p = 0,967).

Abbildung 33: Gesamtüberleben und Komplikationen in der Gesamtgruppe

Patienten, die eine erneute operative Therapie nach dem Auftreten eine Komplikation erhiel-ten, wiesen eine Gesamtüberlebenswahrscheinlichkeit nach 5 respektive 10 Jahren von 86,3% respektive 75,3% auf. Die rezidivfreie Überlebenswahrscheinlichkeit lag bei diesen Patienten nach 5 bzw. 10 Jahren bei 77,2% bzw. 55,6%. Ein signifikanter Unterschied im Gesamtüberleben sowie im rezidivfreien Überleben ergab sich in der univariaten Analyse nicht (p = 0,131 bzw. p = 0,119).

4 Diskussion 4.1 Einleitung

Primär maligne Knochentumore sind seltene Neoplasien. Um die Behandlung der verschie-denen Tumor-Entitäten zu optimieren, wurden in den letzten Jahrzehnten interdisziplinäre Knochentumorzentren gebildet. In der Robert-Rössle-Klinik werden seit mehr als 30 Jahren Patienten mit primär malignen Knochentumoren behandelt. Für bestimmte Entitäten, wie das Osteosarkom, haben sich gleichzeitig internationale multizentrische Gruppen gebildet, wie zum Beispiel die European-Osteosarcoma-Group. Diese Entwicklung ermöglicht die Behand-lung der betroffenen Patienten in Standard-Therapie-Protokollen. Für das Chondrosarkom fehlen bis dato solche Standard-Therapie-Protokolle. In den letzten 30 Jahren wurden in der Robert-Rössle-Klinik über 180 Patienten mit einem Chondrosarkom behandelt. Damit steht diese Klinik in der Tradition der weltweit größten Einzelzentren wie dem „Instituto Orthopedi-co“ Rizzoli/Italien und der Mayo-Clinic/USA.

4.2 Gesamtüberleben und rezidivfreies Überleben

In Bezug auf die Anzahl der eingeschlossenen Patienten zeigt sich eine gute Vergleichbar-keit der eigenen Daten mit den in den letzten zwei Jahrzehnten veröffentlichten Publikationen zum Chondrosarkom der großen Zentren in Nordamerika und Europa. Diese Tatsache wider-spiegelt sich auch im Bereich der demografischen Faktoren. In unserem Patientenkollektiv zeigt sich eine Dominanz des männlichen Geschlechts gegenüber dem weiblichen Ge-schlecht von 1,5:1. Die Altersverteilung mit einem Gipfel im 5. Lebensjahrzehnt ist typisch für das Chondrosarkom. Es wurde in unserem Patientenkollektiv von 155 Patienten eine Ge-samtüberlebenswahrscheinlichkeit nach 5 Jahren von 68,8% und 10 Jahren von 64,4% er-reicht. Im Vergleich hierzu berichtet die Arbeitsgruppe um Gitelis über eine Gesamtüberle-benswahrscheinlichkeit nach 5 bzw. 10 Jahren von 67,5% bzw. 50% bei insgesamt 125 ausgewerteten Patienten. [27] Björnsson beschreibt eine Serie von 233 Patienten. [28] Hier ergibt sich eine Gesamtüberlebenswahrscheinlichkeit nach 5 respektive 10 Jahren von 77% respektive 66%. Fiorenza zeigt in seinem Patientenkollektiv von insgesamt 153 Patienten eine Gesamtüberlebenswahrscheinlichkeit von 78% bzw. 70% nach 5 bzw. 10 Jahren.[29] Betrachtet man die Studien, die vor mehr als 30 Jahren veröffentlicht wurden, so zeigt sich keine wesentliche Änderung der Überlebenszeiten bei Patienten mit einem Chondrosarkom. Evans berichtet 1970 in einer Serie von 71 Patienten von einer Gesamtüberlebenswahr-scheinlichkeit von 77% nach 5 Jahren und 67% nach 10 Jahren.[30] 1980 veröffentlichte Pritchard seine Daten mit 130 Patienten.[31] Hier liegt die Gesamtüberlebenswahrschein-lichkeit nach 5 respektive 10 Jahren bei 79% respektive 66%. Es zeigt sich, dass trotz der Innovationen, vor allem der operativen Therapie des Chondrosarkoms und der damit ver-bundenen Verbesserung der funktionellen Ergebnisse, keine wesentliche Verbesserung des

onkologischen Outcome zu verzeichnen ist. Diesen Trend betätigt eine zusammenfassende Veröffentlichung von Überlebensdaten im Rahmen des National Cancer Data Base Reports durch Damron.[32] Hier wurden die deskriptiven und Überlebensdaten von insgesamt 9606 Fällen eines Chondrosarkoms jeglicher Lokalisation zusammengefasst. Es wurden für die Zeiträume von 1985-1988, 1989-1993 und 1994-1998 ein relatives 5-Jahresüberleben von 74,7%, 76,5% und 74% nachgewiesen.

4.3 Metastasierung

Im Patientenkollektiv erlitten 34 von 155 Patienten (22,1%) einen systemischen Progress ihrer Erkrankung in Form einer Fernmetastasierung. Das Auftreten einer Fernmetastasierung korreliert direkt mit der Gesamtüberlebenswahrscheinlichkeit. Die Gesamtüberlebenswahr-scheinlichkeit lag für die Patienten nach 5 respektive 10 Jahren bei 23,5% respektive 14,7%. Das Gesamtüberleben ist in der univariaten Analyse signifikant ungünstiger im Vergleich zu Patienten ohne eine Fernmetastasierung (p < 0,01).

Wird die Lokalisation der Fernmetastasen betrachtet, so zeigt sich die für das Chondrosar-kom eine typische Verteilung. 28 von 34 Patienten hatten pulmonale Metastasen. Ein Patient präsentierte sich mit mediastinalen Lymphknotenmetastasen. Je ein Patient hatte zusätzlich zu pulmonalen Metastasen Metastasen des Gehirns, des Knochens, der Haut, axillärer Lymphknoten und mediastinaler Lymphknoten. Dieses typische Verteilungsmuster beschrei-ben auch Evans sowie Ozaki und Kollegen.[30, 33]

Analysiert man die Gruppe der Patienten mit einer Fernmetastasierung hinsichtlich des Gra-ding, zeigt sich bei vier von 75 Patienten (5,3%) mit einen gut differenzierten Chondrosarkom (G1) eine Fernmetastasierung. Bei 13 von 56 Patienten (23,2%) mit einem mäßig differen-zierten Chondrosarkom traten Fernmetastasen auf. Im Falle eines schlecht differendifferen-zierten Chondrosarkoms (G3) traten in 70,8% der Fälle (17 von 24 Patienten) Fernmetastasen auf. Ein Vergleich des Auftretens von Fernmetastasen bei einem Low-Grade-Chondrosarkom und einem High-Grade-Chondrosarkom weist einen signifikanten Unterschied auf (p < 0,01). Auch Gitelis et al bestätigen diese Beobachtung. [27] In ihrer Serie trat bei 28% der 125 untersuchten Patienten eine Fernmetastasierung auf. Die Verteilung lag bei 9% für gut differenzierte Chondrosarkome, 33% für mäßig differenzierte Chondrosarkome und 44% für schlecht differenzierte Chondrosarkome. Der Unterschied zwischen High-Grade- und Low-Grade-Chondrosarkomen war auch hier signifikant.

Betrachtet man den Zusammenhang zwischen Fernmetastasierung und dem Auftreten eines Lokalrezidivs, zeigt sich, dass bei 13 von 44 (29,5%) Patienten vor Diagnose der Fernmetas-tasen ein Lokalrezidiv aufgetreten ist. Jedoch war bei 4 von 13 Patienten der Abstand zwi-schen dem Auftreten eines Lokalrezidivs und Metastasierung kleiner bzw. gleich 6 Monate. Somit ist also eher von einem synchronen Befall im Sinne eines lokalen Progresses und

ei-ner Fernmetastasierung auszugehen. Ozaki et al berichten in eiei-ner Serie mit 11 Patienten, die eine Fernmetastasierung bei einem Chondrosarkom erlitten über 6 Patienten, die sowohl ein Lokalrezidiv als auch eine Fernmetastasierung erlitten. [9] Bei 5 dieser Patienten trat die Metastasierung in einem unmittelbaren zeitlichen Zusammenhang mit dem Lokalrezidiv auf. Die entscheidende Rolle der lokalen Tumorkontrolle in der Therapie des Chondrosarkoms wird auch in der Arbeit von Björnsson und Kollegen demonstriert.[28] Hier zeigte sich bei 13,7% der eingeschlossenen Patienten eine Fernmetastasierung. In 38% der Fälle ging auch hier dem systemischen Progress ein Lokalrezidiv voraus. Björnsson berichtet über ein sechs-fach erhöhtes Risiko einer Fernmetastasierung nach vorausgegangenem Lokalrezidiv.

Für die Patienten mit einer Fernmetastasierung ergab sich in unserem Patientenkollektiv 5 Jahre nach Diagnose der Metastasen eine Überlebenswahrscheinlichkeit von 14,7%. 10 Jah-re nach Diagnosestellung waJah-ren alle Patienten verstorben. Von den 34 Patienten, bei denen im Verlauf ihrer Erkrankung Fernmetastasen auftraten, erfolgte bei 14 Patienten aufgrund der fortgeschrittenen Erkrankung nur eine symptomatische Therapie. All diese Patienten verstar-ben in einem Zeitraum von 3 bis 31 Monaten nach Diagnosestellung. Bei 5 Patienten wurde eine operative Therapie bei solitären Metastasen eingeleitet. 7 Patienten erhielten eine Chemotherapie. Drei Patienten erhielten eine Chemotherapie und eine Operation. Drei Pati-enten wurden palliativ bestrahlt und zwei PatiPati-enten erhielten eine Kombination aus Strahlen-und Chemotherapie. Vergleicht man die Überlebenszeit nach Diagnosestellung der Patien-ten, die keine weitere tumorspezifische Therapie erhielPatien-ten, und der PatienPatien-ten, die eine weite-re Therapie erhielten, zeigt sich ein signifikanter Vorteil (p < 0,01) in der univariaten Analyse für die Patienten, die eine weitere Therapie erhielten. Bei der begrenzten Anzahl der Patien-ten relativiert sich dieses Ergebnis jedoch in Anbetracht der Tatsache, dass drei PatienPatien-ten nach einer Operation von solitären Metastasen eine Überlebenszeit von mehr als 5 Jahren hatten. Auch Ozaki et al berichten über ein Langzeitüberleben nach erfolgter Metastasekto-mie beim metastasierten Chondrosarkom.[9] Zwei Patienten, die in dieser Untersuchung eine Metastasektomie erhalten hatten, überlebten 15 bzw. 29 Monate.

Vergleicht man die Überlebenswahrscheinlichkeit nach Diagnose von Fernmetastasen der Patienten, die eine Chemotherapie erhielten, und der Patienten die keine weitere tumorspe-zifische Therapie erhielten, so zeigt sich kein signifikanter Überlebensvorteil (p=0,14) für eine der Gruppen. Hier wird der dringende Bedarf zur Entwicklung neuer Therapie-Konzepte zur Behandlung des metastasierten Chondrosarkoms deutlich.