Archiv "Hypertonie: Die Fixkombination Nebivolol plus Valsartan ist effektiv" (01.09.2014)

Deutsches Ärzteblatt

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STUDIEN IM FOKUS

Bei der Hypertonie ist die Fixkom- bination von zwei Antihypertensi- va mit unterschiedlichem Angriffs- punkt im Allgemeinen effektiver als eine hochdosierte Monotherapie.

Ob das auch für die Fixkombina - tion des Betablockers Nebivolol mit dem Angiotensin-II-Rezeptoranta- gonisten Valsartan gilt, war Frage- stellung einer multizentrischen, pla- cebokontrollierten Doppelblindstu- die. 4 161 Hypertoniker (< 180 mm Hg systolisch, 90–110 mmHg dias- tolisch) nahmen teil. Auf eine 6-wöchige Placebo-Auswaschpha- se folgten 4 Wochen Therapie: Mit Fixkombinationen aus täglich 5/80 mg Nebivolol/Valsartan oder 5/160 mg oder 10/80 mg dieser Kombination oder einer Monothe- rapie mit 5 oder 20 mg Nebivolol oder 80 oder 160 mg Valsartan oder Placebo. Ab der 5. Woche wurden die Dosierung jeweils verdoppelt bis zur Woche 8.

Danach ergab sich unter täglich 20/320 mg Nebivolol/Valsartan als Fixkombination eine signifikant höhere Reduktion des diastolischen Blutdrucks gegenüber der Baseline als unter 40 mg Nebivolol/Tag (–1,2 mmHg; 95-%-Konfidenzin- tervall (KI): –2,3 bis –0,1;

p = 0,030) sowie 320 mg/Tag Vals- artan (–4,4 mmHg, –5,4 bis – 3,3;

p < 0,0001). Auch bei allen anderen Vergleichswerten zum Blutdruck war die Fixkombination signifikant überlegen, die Verträglichkeit aber vergleichbar: 30 bis 36 % der Teil- nehmer pro Gruppe hatten min - destens eine behandlungspflichtige Nebenwirkung.

Fazit: Die Studie zeigt erstmalig, dass auch die bislang nicht unter- suchte Fixkombination aus Beta- blocker und Angiotensin-Rezeptor- blocker der jeweiligen Monothera- pie in der Blutdrucksenkung überle- gen ist, wobei die Verträglichkeit

der Fixkombination gegenüber den jeweiligen Monosubstanzen unver- ändert war. „In dieser Hinsicht er-

füllt die Kombination Nebivolol plus Valsartan die von der FDA formulierten Zulassungskriterien für eine antihypertensive Fixkom- bination“, kommentiert Prof. Dr.

med. Reinhold Kreutz von der Charité Berlin, Vorstandsmitglied der Deutschen Hochdruckliga e.V.

Die Sicherheit und prognostische Bedeutung dieser interessanten Kombinationsstrategie bei länger- fristiger Anwendung müsse aller- dings in einer Endpunktstudie be- legt werden. Das Potenzial für ei- nen prognostischen Benefit bei Hypertonikern mit erhöhtem kar- diovaskulärem Risiko aufgrund kardialer und/oder renaler Organ- schädigung sei bei dieser Kombina- tion aufgrund von Daten zu den je- weiligen Monokomponenten durch- aus vorhanden. Christine Vetter Giles T, et al.: Efficacy and safety of nebivolol and valsartan as fixed-dose combination in hypertension: a randomized, multicenter stu- dy, Lancet 2014; 383; 1889–98.

HYPERTONIE

Die Fixkombination Nebivolol plus Valsartan ist effektiv

Patienten mit Rheumatoider Arthri- tis (RA) haben ein erhöhtes Risiko für schwere Infektionen und es kann durch Biologika-Therapie weiter zunehmen. Unklar war bis- lang, wie sich Biologika im Einzel- nen auf das Risiko für opportunisti- sche Infekte mit Pilzen, Viren (v. a.

Herpesviren) und Mykobakterien auswirken. Dies wurde in einer gro- ßen Metaanalyse untersucht.

Berücksichtigt wurden 70 rando- misierte Studien mit insgesamt 32 504 RA-Patienten. Jeweils ein zugelassenes Biologikum wurde mit einer Kontrollsubstanz vergli- chen und die opportunistischen In- fekte erfasst. 21 916 Patienten wa- ren mit einem Biologikum, 10 588 im Kontrollarm behandelt worden.

TNF-alpha-Blocker waren in 46 Studien eingesetzt worden, und

zwar Infliximab (9 Studien, 3 416 Patienten), Etanercept (13 Studien, 4 869 Patienten), Adalimumab (14 Studien, 5 308 Patienten), Cer- tolizumab (5 Studien, 3 131 Patien- ten) und Golimumab (5 Studien, 2 357 Patienten). Andere Biologika wurden in 25 Studien verwendet:

Anakinra (4 Studien, 2 791 Patien- ten), Abatacept (8 Studien, 3 609 Patienten), Tocilizumab (8 Studien, 4 733 Patienten) und Rituximab (5 Studien, 2 400 Patienten). Die Kontrollgruppen wurden vorwie- gend Methotrexat-basiert behan- delt. Die Nachbeobachtungszeit be- trug 24 Wochen im Median.

Insgesamt wurden 98 opportu- nistische Infektionen berichtet, 75 bei Behandlung mit einem Biologi- kum und 23 in den Kontrollgrup- pen. Damit hatten die mit Biologika BIOLOGIKA ZUR THERAPIE DER RHEUMATOIDEN ARTHRITIS

Das Risiko für opportunistische Infekte ist leicht erhöht

GRAFIK

Änderung des diastolischen Blutdrucks von Studienbeginn bis zur Woche 8 (primärer Endpunkt)

Durchschnittliche Änderung vom Ausgangswert (mmHg)

Placeb o

FDC* 10 und 8 0 m

g/Tag

Valsartan 160 mg /Tag

Nebivolol 10 m g/Tag

FDC 1 0 und 3

20 mg/TAg

Valsartan 32 0 m

g/Tag

Nebivolol 40 m g/Tag

FDC 20 und 3 20 mg/Tag

*FDC: Fixe-Dosis- Kombination

modifiziert nach: Lancet 2014; 383; 1889–98

99,8 99,6 99,8 99,9 99,6 99,7 99,8 99,9 0

-2 4

-6

-8

-10

-12

-14

-16

-18 p<0,0001 p<0,0001 p<0,0001 p=0,030 p<0,0001 p<0,0001

M E D I Z I N R E P O R T

A 1472 Deutsches Ärzteblatt

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Risiko, an einer opportunistischen Infektion zu erkranken (Odds-Ratio (OR): 1,79; 95-%-Konfidenzinter- vall [KI]: 1,17–2,74). Dies ent- spricht 1,7 zusätzlichen opportunis- tischen Infekten pro 1 000 behan- delten Patienten (Number needed to harm: 582). Biologika erhöhten das Risiko für Infekte mit Mykobakte- rien (OR: 3,73; 95-%-KI:

1,72–8,13) und für alle viralen In- fekte signifikant (OR: 1,91, 95-%-KI: 1,02–3,58). Keine signi- fikanten Unterschiede ergaben sich für alle Pilze, für P.-jirovecii-Pneu- monie und Varizella zoster. Die In- fektsterblichkeit unterschied sich zwischen den beiden Gruppen ebenfalls nicht.

Die Ergebnisse bestätigen die klinische Erfahrung vor allem bei langjährigen Erkrankungen, kom- mentiert Prof. Dr. med. Hans-Peter Tony, Leiter des Schwerpunkts Rheumatologie am Universitätskli- nikum Würzburg. Dass das höchste Risiko und die stärkste Evidenz für die Tuberkulose gefunden wurde, unterstreiche die Bedeutung des Tbc-Screenings vor Einleitung ei- ner Therapie mit Biologika. „Tbc- Screening und eventuell eine Tbc- Prophylaxe sind effektiv.“ Dennoch bleibe vor allem die Tbc-Reaktivie- rung ein klinisch relevantes Thema.

„In Zukunft wird auch mehr über eine Prophylaxe der erhöhten Rate an Zosterreaktivierungen zu spre- chen sein, wenn der Effekt von Zos-

tervakzinen unter Immunsuppressi- on besser untersucht ist.“

Fazit: Die Therapie von RA-Patien- ten mit Biologika ist mit signifikant erhöhtem Risiko für opportunisti- sche Infekte assoziiert, vor allem Tuberkulose und virale Infektionen.

Die Sterblichkeit nimmt aber nicht zu. Weil dies insgesamt sehr seltene Komplikationen sind, lassen sich Daten zu Unterschieden zwischen verschiedenen opportunistischen Erregern und einzelnen Biologika nur aus großen Registern erheben.

Dr. rer. nat. Susanne Heinzl

Kourbeti IS, et al.: Biologic Therapies in Rheu- matoid Arthritis and the Risk of Opportunistic Infections: A Meta-analysis. CID 2014; 58:

1649–57.

Die Alzheimer-Krankheit ist neuro- pathologisch durch die Ablagerung von Amyloid-Plaques und Neurofi- brillen definiert. Eine seit langem verfolgte therapeutische Strategie versucht, das lösliche ß-Amyloid zu neutralisieren. Da aktive Immuni- sierungen schwere Nebenwirkun- gen hatten, wird eine Art „passive

Immunisierung“ mit monoklonalen Antikörpern erprobt. Nun liegen die Daten aus großen Phase-III-Studien mit den Amyloid-Antikörpern Sola- nezumab und Bapineuzumab vor.

In den Studien EXPEDITION 1 und 2 erhielten jeweils circa 1 000 Patienten mit leichter bis mittel- schwerer Alzheimer-Demenz (AD) 18 Monate lang alle vier Wochen 400 mg Solanezumab oder Placebo i.v. Beim primären Endpunkt, den Änderungen in den kognitiven Ska- len ADAS-cog und ADCS-ADL nach 80 Wochen, waren die Diffe- renzen zwischen den Armen mini- mal und nicht signifikant. In der Subgruppe mit leichter Demenz gab es leichte Verbesserungen in kogni- tiven und funktionellen Parametern.

In zwei Studien mit Bapineuzu- mab wurden ebenfalls Patienten mit leichter bis mittelschwerer AD ein- geschlossen: 1 121 Träger des Apo- lipoprotein-E-Gens (ɛ4-Allel) und 1 331 Patienten ohne ɛ4-Allel. Ba- pineuzumab oder Placebo wurde al- le 13 Wochen infundiert, insgesamt über 78 Wochen. Auch hier gab es keine nennenswerten Unterschiede zwischen den Gruppen bei ADAS- cog- und der Disability Assessment for Dementia (DAD)-Skala.

Fazit: Das Konzept, das ß-Amyloid bei Alzheimerpatienten durch Anti- körper unschädlich zu machen und damit den Krankheitsverlauf zu verbessern, hat sich bislang nicht bewährt. Mögliche Gründe: Die Er- krankung war bei den Studienteil- nehmern zu weit fortgeschritten, um mit dieser Strategie klinische Effekte zu erzielen. Derzeit laufen Antikörper-Studien bei Patienten mit präklinischer Erkrankung. Au- ßerdem, so Prof. Dr. med. Hans Förstl, München, „sind alte demen- te Patienten keine Alzheimer-Amy- loid-Mäuse. Sie leiden neben einer Anreicherung von Amyloid- und Tau-Proteinen unter weiteren neu- rodegenerativen, vaskulären und entzündlichen Erkrankungen.“ Da- her sei auch bei einer klaren Diag- nose „Demenz vom Alzheimertyp“

ein Amyloid-Ansatz allein nicht sehr erfolgversprechend, das heißt

„bescheidenere Erwartungen sind angebracht“, so Förstl. Möglicher- weise müsse man mehrere Strate- gien kombinieren, um verschiedene Facetten der zugrunde liegenden Neuropathologie effektiv zu behan-

deln. Josef Gulden

1. Doody RS, et al.: Phase 3 trials of solanezu- mab for mild-to-moderate Alzheimer´s disease. NEJM 2014; 370: 311–21.

2. Salloway S, et al.: Two phase 3 trials of ba- pineuzumab in mild-to-moderate Alzhei- mer´s disease. NEJM 2014; 370: 322–33.

ALZHEIMERSCHE KRANKHEIT

Kommen therapeutische Amyloid-Antikörper zu spät?

GRAFIK

ADAS-cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale*) bei Patienten mit Apolipoprotein-E-Gen (ε4-Allel) unter Behandlung mit Bapineuzumab und Placebo

Durchschnittliche Änderung des ADAS-cog vom Ausgangswert

Erhebung bei Arztbesuch (jeweils Woche) Besserung

10

8

6

4

2

0

0 13 26 39 52 65 78 Bapineuzumab 0,5 mg/kg Placebo

*Score von 0–70; höhere Werte beim ADAS-cog korrelieren mit schlech - terem Verlauf

modifiziert nach: NEJM 2014; 370: 322–33

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