Aus der Medizinischen Klinik mit Schwerpunkt Gastroenterologie, Hepatologie
und Endokrinologie
der Medizinischen Fakultät Charité – Universitätsmedizin Berlin
DISSERTATION
Retrospektive Erhebung zur Diagnostik, Therapie und
Versorgungssituation von Patienten mit Akromegalie in 12
spezialisierten Zentren -
Entwicklung und Evaluation eines Fragebogens
zur Erlangung des akademischen Grades
Doctor medicinae (Dr. med.)
vorgelegt der Medizinischen Fakultät
Charité – Universitätsmedizin Berlin
von
Maximilian Johannes Königbauer
aus Landshut
Inhaltsverzeichnis
1 Zusammenfassung ... 7 2 Abstract ... 9 3 Abkürzungsverzeichnis ... 10 4 Einleitung ... 11 4.1 Allgemein ... 11 4.1.1 Definition ... 11 4.1.2 Historisches ... 11 4.1.3 Epidemiologie ... 12 4.1.4 Pathophysiologie ... 13 4.1.5 Symptome ... 14 4.1.6 Komorbiditäten ... 15 4.2 Diagnose ... 16 4.2.1 Allgemein ... 16 4.2.2 Biochemische Diagnostik ... 17 4.2.3 Bildgebende Diagnostik ... 18 4.3 Therapie ... 19 4.3.1 Allgemein ... 19 4.3.2 Operation ... 19 4.3.3 Medikamentöse Therapie ... 20 4.3.3.1 Dopaminagonisten ... 21 4.3.3.2 Somatostatinanaloga ... 21 4.3.3.3 GH-Rezeptor-Antagonisten ... 21 4.3.4 Therapiemonitoring ... 22 4.3.5 Strahlentherapie ... 22 4.4 Versorgungssituation ... 234.4.1 Guidelines ... 23
4.4.2 Management von Komorbiditäten und Vorsorgeuntersuchungen ... 23
4.4.3 Deutsches Akromegalie Register ... 23
4.5 Fragestellung ... 24
5 Material und Methode ... 25
5.1 Auswahl des Patientenguts und technische Umsetzung ... 25
5.2 Übertragung der Daten in einen selbst ausgearbeiteten Datenerfassungsbogen ... 26
5.3 Ein- und Ausschlusskriterien, Gewichtung ... 27
5.4 Labormethoden ... 28
5.5 Statistische Auswertung und Signifikanzanalyse mit Hilfe von SPSS ... 29
5.6 Literaturrecherche mit pubMed ... 29
6 Ergebnisse ... 30 6.1 Epidemiologie ... 30 6.2 Symptomatik ... 30 6.2.1 Schwitzen ... 30 6.2.2 Müdigkeit ... 32 6.2.3 Kopfschmerzen ... 33 6.2.4 Arthropathien ... 34 6.2.5 Parästhesien ... 35 6.3 Komorbiditäten ... 35 6.3.1 Blutdruck ... 35
6.3.2 Diabetes mellitus Typ II, Hba1c & BMI ... 36
6.3.3 Struma ... 37
6.3.4 Diverse Komorbiditäten ... 37
6.3.5 Neoplasien ... 38
6.3.6 Hypophysäre Insuffizienzen ... 38
6.3.6.2 Corticotrope Achse ... 38 6.3.6.3 Thyreotrope Achse ... 38 6.3.7 Hyperprolaktinämie ... 39 6.4 Therapie ... 39 6.4.1 Medikamentöse Therapie ... 39 6.4.2 Operative Therapie ... 41 6.4.2.1 Präoperative Therapie ... 41 6.4.2.2 Operation ... 41 6.4.3 Strahlentherapie ... 42 6.4.4 Biochemische Kontrolle ... 42 6.4.5 Heilungserfolg ... 43 6.5 Begleituntersuchungen ... 44 6.5.1 Schilddrüsen-Sonographie ... 44 6.5.2 Echokardiographie ... 45 6.5.3 Koloskopie ... 45 7 Diskussion ... 46 7.1 Methodik ... 46 7.2 Epidemiologie ... 46 7.3 Diagnostik ... 47 7.4 Symptomatik ... 47 7.5 Komorbiditäten ... 49 7.6 Hypophysäre Insuffizienzen ... 52 7.7 Therapie ... 52 7.8 Biochemische Kontrolle ... 54 7.9 Begleituntersuchungen ... 55 8 Literaturverzeichnis ... 56 9 Eidesstattliche Versicherung ... 63
10 Lebenslauf ... 64
11 Veröffentlichung ... 65
12 Danksagung ... 66
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1 Zusammenfassung
In der vorliegenden Arbeit wurden insgesamt 324 Patientenakten von Akromegalie-Patienten multizentrisch retrospektiv analysiert.
Es gibt starke Hinweise dafür, dass die Inzidenz der Akromegalie weit höher ist, als ursprünglich angenommen. Daher sollte ernsthaft über ein systematisches IGF-1-Screening von Risikogruppen wie Patienten mit Schlafapnoesyndrom, Diabetes mellitus, Karpaltunnelsyndrom oder Gelenkbeschwerden nachgedacht werden.
Trotz eines zunehmenden Bewusstseins für die Erkrankung wird die Diagnose noch immer in vielen Fällen erst nach jahrelanger symptomatischer Therapie der Komorbiditäten gestellt. Exzessives Schwitzen, Kopfschmerz, Müdigkeit und Arthropathien waren neben der typischen Morphologie in unserem Kollektiv die führenden Symptome, die unter adäquater Therapie zum Teil signifikant reversibel waren. Hyperhidrosis und Fatigue scheinen bisher unterschätzte Leitsymptome der Erkrankung darzustellen, die zukünftig eine höhere Beachtung erfahren sollten.
Eine Operation wurde bei 85% aller Patienten durchgeführt. 40% der Patienten konnten postoperativ unter Anwendung strenger Remissionskriterien als geheilt angesehen werden. IGF-1 wird bei den chirurgisch nicht geheilten Patienten unseres Kollektives, mit Hilfe des etablierten medikamentösen Therapiealgorithmus, weitgehend suffizient kontrolliert.
Die zum Teil hohe Divergenz unterschiedlicher Assays erschwert die Vergleichbarkeit von cutoff Werten im oGTT; dies konnte in unserem Kollektiv durch eine zentrale Laboranalyse umgangen werden und sollte auch für zukünftige Studien gefordert werden.
Die Auswertung der mittels des Fragebogens erhobenen Patientendaten spiegelt die aktuelle Versorgungssituation wieder. Diagnostik, Behandlung und Nachbeobachtung der untersuchten Patienten entspricht weitgehend den Empfehlungen der aktuellen Consensus Statements, allerdings bestehen vor allem in der Durchführung von empfohlenen Vorsorgeuntersuchungen noch Defizite. Die Nutzung des Fragebogens in der Patientendokumentation sichert eine leitliniengerechte Behandlung.
Aufgrund des in der Literatur bereits vorbeschriebenen gehäuften Vorkommens von Schilddrüsenkarzinomen und der hohen Prävalenz von obstruktivem Schlafapnoesyndrom sollte in die Guidelines zum Akromegalie Management die Empfehlung zur regelhaften Durchführung einer Schilddrüsen-Diagnostik und eines Schlafapnoe-Screenings aufgenommen werden.
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Bei der Auswertung der elektronischen Krankenakten fällt auf, dass trotz sorgfältiger ärztlicher Fürsorge, relevante Befunde häufig lückenhaft dokumentiert sind. Um zukünftig exaktere Informationen über die Erkrankung zu erhalten, ist eine prospektive Datenerhebung mittels eines standardisierten Fragebogens einer retrospektiven Recherche, wie sie im Rahmen dieser Arbeit oder auch im Deutschen Akromegalie Register vollzogen wurde, vorzuziehen. Der für diese Arbeit initial verwendete Datenerfassungsbogen wurde deshalb nochmals überarbeitet und dient seither als Grundlage für eine prospektive Forschung.
Die Literaturrecherche ergab eine insgesamt recht hohe Qualität in der Versorgung der Akromegalie-Patienten, die zukünftig nur durch bessere Standardisierung auf ein noch höheres Niveau gehoben werden könnte. Dafür sollte die Generierung eines Disease Management
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2 Abstract
Background:
Acromegaly is a rare but life-threatening disease. It is often diagnosed after a long period of treating associated comorbidities such as sleep apnea, diabetes, carpal tunnel syndrome or joint problems. Therefore, it is advisable to screen patients displaying these symptoms for acromegaly by measuring IGF-1.
Methods:
In this multicenter study a total of 324 medical records of patients with acromegaly were analyzed retrospectively. There are strong indications that the incidence of acromegaly is far higher than originally assumed.
Results:
The results confirm that acromegaly is often diagnosed after a progression of the disease. In addition to the typical morphology, excessive sweating, headache, fatigue and arthropathy were found to be presenting symptoms of acromegaly in our cohort. Some of them were reversible under adequate therapy. Hyperhidrosis and fatigue appear to be underestimated cardinal symptoms that should receive greater attention in the future. An operation was performed at 85% of all patients. 40% of patients were postoperatively considered as cured. IGF-1 can be used a control in those patients that are not cured by the operation. The evaluation of the patient data collected by the questionnaire reflects the current care situation. Diagnosis, treatment and follow-up of patients studied correspond to the recommendations of the current consensus statements. Due to the occurrence of thyroid cancer and the high prevalence of obstructive sleep apnea syndrome, a regularly conducted thyroid check-up and a sleep apnea screening should be included in the Guidelines for acromegaly management.
Conclusion:
Acromegaly is an endocrinological disease often diagnosed after a long time period. A standardized questionnaire, as used in this study, should be used prospectively in the clinical follow-up of patients. Beyond that a uniform German- or Europe-wide registry of Acromegaly should be established in the future and the generation of a Disease Management Program (DMP) Acromegaly should be considered.
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3 Abkürzungsverzeichnis
GH Wachstumshormon = Growth Hormone IGF-1 Insulin-like Growth Factor 1
oGTT Oraler Glukosetoleranztest
GHRH Growth Hormone Releasing Hormone MEN I Multiple Endokrine Neoplasie I
SAS Schlafapnoesyndrom BMI Body Mass Index
MRT Magnetresonanztomographie
CT Computertomographie
SSA Somatostatinanalogon
DA Dopaminagonist
DEXA Dual-energy X-ray absorptiometry
AACE American Association of clinical Endocrinologists DGE Deutsche Gesellschaft für Endokrinologie
DMP Disease-Management-Programm
ED Erstdiagnose
Z.n. Zustand nach
BMI Body Mass Index ED Erstdiagnose
CLSI Clinical and Laboratory Standards Institute AcroQoL Acromegaly Quality of Life
PASQ Patient-assessed acromegaly symptome questionnaire
TEP Totalendoprothese
IIEF-5 International Index of Erectile Dysfunction
DMP Disease Management Program
DGE Deutsche Gesellschaft für Endokrinologie
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4 Einleitung
4.1 Allgemein 4.1.1 Definition
Akromegalie bezeichnet das Resultat eines Wachstumshormon (GH) produzierenden Hypophysentumors, der zu anatomischen Veränderungen und metabolischen Dysfunktionen, verursacht durch exzessiv ausgeschüttetes Growth Hormone (GH) und Insulin-like Growth Factor (IGF-1), führt (1). Tritt die Krankheit im Kindheits- und Jugendalter, vor dem Verschluss der Epiphysenfugen auf, resultiert daraus Gigantismus in Form eines übermäßigen Längenwachstums (2).
4.1.2 Historisches
Akromegale und vor allem Menschen mit Gigantismus übten schon immer eine große Faszination auf ihre Umgebung aus und wurden nicht selten zur Schau gestellt oder abgebildet (3). Im Marburger Universitätsmuseum für Kulturgeschichte im Landgrafenschloss findet sich beispielsweise das Portraitbild „Die große Barb“, das eine adelige Frau mit typischen Zeichen einer Akromegalie zeigt. Laut zeitgenössischen Berichten war sie 4 Ellen, umgerechnet 224 cm groß (4).
Die Benennung der Krankheit erfolgte schließlich durch den französischen Neurologen Pierre Marie, der im Jahre 1886 über zwei Patienten mit Akromegalie berichtete (5). Zu diesem Zeitpunkt war aber noch nicht bekannt, dass die vergrößerte Hypophyse bei diesen Patienten nicht Symptom, sondern Ursache der Erkrankung war. Ein kausaler Zusammenhang wurde zwar bereits ein Jahr später von Oskar Minkowski in Königsberg vermutet. Dies bestätigte sich jedoch erst zu Beginn des 20. Jahrhunderts endgültig, als nach Hypophysen-Operation eine Besserung der Symptome eintrat (6).
12 Abb. 1: Die große Barb, Marburger Universitätsmuseum
4.1.3 Epidemiologie
In verschiedenen Studien der vergangenen Jahre konnte gezeigt werden, dass die Prävalenz der Akromegalie weitaus höher ist, als bisher angenommen (7). Systematisch wurden große Patienten-Kohorten nach verschiedenen Kriterien rekrutiert (z.B. Diabetiker, Patienten mit anamnestischer Vergrößerung der Akren) und einem IGF-1 Screening unterzogen, ggf. schloss sich anschließend weitere Diagnostik an. Ging man vorher noch von 60/1.000.000 aus (8), schätzt man die Prävalenz heute nach Zusammenschau verschiedener großer Studien auf 240-480/1.000.000 (7, 9), aber sogar Zahlen um 1.000/1.000.000 scheinen möglich zu sein (10, 11). Dies hängt mit technologischen Verbesserungen in der Diagnostik zusammen, die es ermöglichen, die Krankheit bereits früher und auch in klinisch asymptomatischen Patienten zu entdecken (7).
13 4.1.4 Pathophysiologie
Bei der Akromegalie besteht eine exzessive Ausschüttung von GH, die verschiedene Ursachen haben kann. Mit über 90% am häufigsten sind benigne Adenome des Hypophysenvorderlappens. Sie machen 10-15% aller Hypophysentumoren aus. 25% davon sekretieren gleichzeitig Prolaktin. Maligne somatotrophe Hypopohysentumore sind extremst selten (8, 12). Andere, seltene Ursachen für Akromegalie sind die ektope GH-Produktion im Rahmen eines Pankreas Inselzell-Tumors oder eines Lymphoms, sowie die unkontrollierte Growth Hormone Releasing Hormone (GHRH) Produktion durch einen hypothalamischen Tumor oder einen peripheren neuroendokrinen Tumor. Vereinzelt kommt die Akromegalie auch im Rahmen von familiären Syndromen, z.B. Multiple Endokrine Neoplasie I (MEN I), McCune-Albrigth Syndrom oder Carneys Complex, vor (13, 14).
GH bindet in der Peripherie an einen vor allem in Leber und Skelettmuskulatur vorhandenen Zytokin-Rezeptor und setzt dabei eine JAK-STAT-Signalkaskade in Gang, an deren Ende die Gewebetyp-entsprechende Wirkung steht (15). In der Leber wird durch GH-Einfluss das Somatomedin IGF-1 freigesetzt, das seinerseits am Zielgewebe Zellproliferation induziert und Apoptose verhindert (8, 16, 17). Die Sekretion von GH unterliegt physiologischerweise einem Regelkreis mit dem Hypothalamus als übergeordnetem Zentrum und einem negativen Rückkoppelungsmechanismus durch IGF-1. Dieser Mechanismus ist bei der Akromegalie gestört und was zur Diagnostik mittels oralen Glukosetoleranztest (oGTT) genutzt wird (6). GH hat zahlreiche anabole Effekte auf den Metabolismus: ähnlich dem Insulin erhöht es die Glukoseaufnahme, senkt die Lipolyse und verstärkt die Proteinbiosynthese. Eine vermehrte Natriumretention lässt das Gesamtkörperwasser ansteigen (18).
14 Abb. 2: Pathophysiologie
4.1.5 Symptome
Grundsätzlich werden Lokalsymptome des Tumors und durch GH-Exzess verursachte Symptome unterschieden.
Leitsymptome bei der Akromegalie sind die Vergrößerung der Akren und Vergröberung der Gesichtszüge. Aufgrund des Wachstums des Schädel- und Kieferknochens kommt es zur Prognathie. Durch den GH-Überschuss vergrößern sich Leber, Milz, Nieren, Herz, Prostata und Zunge. Letzteres führt zu der typisch klosigen Sprache und zu Atemproblemen. Patienten klagen über starkes Schwitzen verursacht durch die Hyperplasie der Schweißdrüsen, eine Verdickung der Haut und generalisierte Weichteilschwellung (6, 19).
Arthropathien kommen bei Patienten mit Akromegalie häufig vor und betreffen sämtliche Gelenke, insbesondere Knie und Wirbelsäule. Degenerative Prozesse im Temporomandibulargelenk führen zu Schmerzen beim Kauen. Pathophysiologisch liegt eine
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Knorpelhypertrophie vor. Die Gelenkzwischenräume sind zu Beginn oft pathologisch erweitert, bei lange bestehender Krankheit schließlich verschmälert. Die bereits existierenden degenerativen Veränderungen sind irreversibel, die Beschwerden lassen auch im Stadium der
controlled disease nur gering nach. Bei ungefähr einem Drittel der Patienten liegt ein
Karpaltunnelsyndrom vor (20, 21). Gesichtsfelddefekte sind heutzutage nur noch in 6% der Fälle zu sehen (22).
Tab. 1: Symptomatik, Prozentualangaben gemäß Petersenn et al. (23) Vergrößerung der Akren (100%)
Hyperhydrosis (60-80%) Arthropathie (53-76%) Cephalgien (55%) Müdigkeit (5%) Parästhesien (50%) Amenorrhoe (50-70%) Libidoverlust (50%) Gesichtsfelddefekte (20%) 4.1.6 Komorbiditäten
Bei der unbehandelten Akromegalie besteht eine 2-3fach erhöhte Mortalität und eine um ca 10 Jahre reduzierte Lebenserwartung. Dies lässt sich neben cerebrovaskulären und respiratorischen in erster Linie auf kardiovaskuläre Begleiterkrankungen zurückführen (24).
Die häufigste kardiale Pathologie ist die konzentrische biventrikuläre Hypertrophie, die sich meist unabhängig von einer Hypertonie entwickelt, dadurch aber verstärkt werden kann. Eine Herzhypertrophie liegt bei 20% der jungen, normotensiven Patienten und 90% der Patienten mit langer Krankheitsdauer vor. Sie kann über eine dilatative Dysfunktion langfristig in eine dilatative Kardiomyopathie übergehen. Bei Akromegalie-Patienten bestehen außerdem überdurchschnittlich oft Herzklappenvitien, Herzrhythmustörungen und Dyslipidämien.
Arterielle Hypertonie ist ein negativer prognostischer Marker und kommt bei 30-40% der Patienten vor (25, 26).
Eine große Zahl der Patienten leidet an Schlafapnoesyndrom (SAS), meist vom obstruktivem, seltener vom zentralen Typ. Schnarchen und Atemaussetzer, sowie morgendliche
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Kopfschmerzen sind typische Symptome. SAS prädisponiert für arterielle Hypertonie und zahlreiche Herzerkrankungen. Daneben besteht bei 80% der Akromegalie-Patienten ein vergrößertes Lungenvolumen, das häufig zu Emphysemen und Bronchiektasien führt (25). Sowohl Vorstufen in Form gestörter Glukosetoleranz, als auch manifeste Diabetes Erkrankungen kommen bei Akromegalie signifikant häufiger vor als in Kontrollgruppen. Daneben bestehen oft Dyslipidämien, insbesondere Hypertriglizämie und Low Density Lipoprotein-Erhöhung (25). Zum Zeitpunkt der Diagnose weisen zwischen 30 und 90% der Patienten eine Struma der Schilddrüse auf. 15% der Strumen enthalten kalte Knoten. Eine Hypothyreose durch niedrige TSH-Level ist am ehesten in Zusammenhang mit einer hypophysären Insuffizienz zu sehen, die vor allem bei Makroadenomen vorkommt (25). Weitere hypophysäre Insuffizienzen können auf der gonadotropen und kortikotropen Achse auftreten und zu einem sekundären Hypogonadismus respektive sekundärem Hypokortisolismus führen.
Bei 33% der Patienten lässt sich eine Hyperprolaktinämie nachweisen, die entweder auf einen mammo-somatotropen Mischtumor oder auf indirekte Effekte zurückzuführen ist (6).
Die Antwort auf die Frage, ob die Akromegalie mit einer erhöhten Mortalität durch neoplastische Erkrankungen verbunden ist, ist umstritten. Das Schilddrüsenkarzinom gilt als die häufigste mit Akromegalie in Verbindung stehende bösartige Neubildung. Daneben ist erwiesen, dass Akromegalie-Patienten überdurchschnittlich häufig Kolonpolypen entwickeln. Es gibt Hinweise, dass auch die Rate an malignen Entartungen verglichen mit der Normalbevölkerung erhöht ist (7, 27, 28).
4.2 Diagnose 4.2.1 Allgemein
Durchschnittlich erfolgt die Diagnosestellung 6-10 Jahre nach Einsetzen der ersten Symptome (29). Diese Latenz hat sich trotz technischem Fortschritt verglichen mit früheren Dekaden kaum verringert (23). Auch die Symptome, Komorbiditäten und Tumorgröße waren in einer New Yorker Studie, in der Patienten in 2006 interviewt wurden, im Vergleich zu retrospektiv ausgewerteten Daten aus 1981, weitgehend identisch (n=524). Dies deutet darauf hin, dass Akromegalie immer noch sehr oft über einen langen Zeitraum übersehen wird (22). Jedoch weisen längst nicht alle Patienten mit einem somatotrophen Hypophysenadenom eine Akromegalie-typische Morphologie auf. In einer Studie von Wade et al. nahm die Krankheit in
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50% der Fälle einen so unauffälligen Verlauf, dass selbst erfahrene Endokrinologen nach gründlicher körperlicher Untersuchung keinen eindeutig pathologischen Befund erhoben (30). Man unterscheidet dabei klinisch stumme Adenome mit erhöhtem IGF-1 von stummen Adenomen ohne biochemische Aktivität. Erstere bergen ein hohes Gefahrenpotential, das in erster Linie auf die Komorbiditäten zurückzuführen ist. Dies unterstreicht die Bedeutung von IGF-1 Screenings in Risikogruppen wie Patienten mit Diabetes, SAS oder Karpaltunnelsyndrom (7, 31). Eine Schlüsselrolle bei der Diagnose der Akromegalie kommt dabei neben Endokrinologen den Allgemeinmedizinern zu, da sie in 44% der Fälle die Diagnostik initiieren; häufig sind aber auch Gynäkologen, Rheumatologen, Zahnärzte oder Orthopäden involviert (29, 32).
4.2.2 Biochemische Diagnostik
Bei akutem Verdacht auf Akromegalie sollte IGF-1 bestimmt werden, da es im Gegensatz zu GH keinen großen Schwankungen unterliegt und somit einen geeigneten Screening Parameter darstellt. Allerdings sind für die Interpretation spezifische alters- und geschlechtsbezogene Referenzbereiche hinzuzuziehen und der Wert kann durch Leberinsuffizienz, Malnutrition oder schlecht eingestellten Diabetes verfälscht sein (21). Bei erhöhtem IGF-1 schließt sich eine GH-Bestimmung im Rahmen eines oGTT an. Dabei hat sich der Grenzwert für den GH-Nadir aufgrund der modernen ultrasensitiven Assays in den vergangenen Jahren von 1,0µg/l auf <0,4µg/l oder sogar <0,3µg/l verschoben (33). Die biochemische Diagnose wird schließlich nach Zusammenschau beider Parameter gestellt (19, 32).
Ein echtes Problem bei der Umsetzung der Guidelines in der klinischen Praxis stellt die schlechte Vergleichbarkeit der zahlreichen Assays, mit Unterschieden bis zu 200% in den gemessenen Werten, dar. Dies kann durch standardisierte Labormethoden und die Verwendung von modernen immunoluminometrischen Assays gemindert werden (34). Trotzdem können individuelle physiologische Faktoren und tagesabhängige Schwankungen zu paradoxen Ergebnissen führen und beispielsweise eine floride Akromegalie durch ein adäquat supprimiertes GH im oGTT maskieren, so dass der oGTT stets im klinischen Kontext zu betrachten ist (35). Im Rahmen der biochemischen Diagnostik muss auch der Prolaktinspiegel zum Ausschluss einer Hyperprolaktinämie bestimmt werden, sowie eine Testung aller Hypophysenachsen zur Offenlegung eventueller Insuffizienzen erfolgen (36).
18 4.2.3 Bildgebende Diagnostik
Sobald sich der Akromegalie-Verdacht biochemisch bestätigt hat, muss zur Komplettierung der Diagnostik eine Magnetresonanztomographie (MRT) der Hypophysenregion durchgeführt werden (36). Dabei ist in der Regel eine T1-gewichtete Untersuchung mit Kontrastmittel in Dünnschnitttechnik und 2 Ebenen die aussagekräftigste Variante (6). Durch die sich ständig verbessernde Technologie können damit immer kleinere Adenome diagnostiziert werden, was auch einen Hauptgrund für die steigende Prävalenz der Erkrankung darstellt (29). Eine Computertomographie (CT) ist nur zur ergänzenden Diagnostik bei der Frage nach knöchernen Destruktionen oder bei Patienten mit Kontraindikationen gegen MRT (z.B. Herzschrittmacher) notwendig (6). 70-80% aller somatotrophen Hypophysenadenome sind Makroadenome, das heißt größer als 1cm im Durchmesser. Für die neurochirurgische Therapieplanung spielt das eine große Rolle, da Mikroadenome eine weitaus bessere Prognose hinsichtlich einer kompletten Entfernung haben (29, 37).
19 4.3 Therapie
4.3.1 Allgemein
Es konnte gezeigt werden, dass die erhöhte Mortalitätsrate bei der Akromegalie durch eine effiziente Senkung des GH-Wertes signifikant verringert werden kann; bei Reduktion auf unter 2,5 ng/ml entspricht die Mortalität sogar der Normalbevölkerung, weshalb dieser Grenzwert in der Therapie zusammen mit einem alters- und geschlechtsspezifisch normwertigen IGF-1 auch angestrebt werden muss (38). Insgesamt aber scheint ein isoliert niedriger GH-Wert prognostisch eine wichtigere Rolle zu spielen als ein niedriges IGF-1 (24). Grundsätzlich gibt es 3 verschiedene Therapiekonzepte: Operation, medikamentöse Therapie und Bestrahlung (39). Die wichtigsten medizinischen Kriterien für die Wahl der Therapie sind die Tumorgröße und – ausdehnung, sowie die Höhe des GH- und IGF-1 Exzesses. Daneben spielt der Wunsch des Patienten eine wichtige Rolle (32). Insbesondere wenn durch eine Operation keine Heilung erreicht werden kann, bedarf es einer speziell auf den Patienten zugeschnittenen Betreuung durch einen erfahrenen Endokrinologen (32).
4.3.2 Operation
Die selektive transsphenoidale Adenomektomie durch einen erfahrenen, spezialisierten Neurochirurgen ist die Therapie der ersten Wahl bei Akromegalie (21).
Sie sollte bei allen Patienten mit Mikroadenomen durchgeführt werden, sofern eine Operation per se kein zu hohes Risiko darstellt. Auch bei Makroadenomen mit lokalen Tumorkompressionssyndromen wie z.B. Gesichtsfelddefekten ist eine Operation indiziert, ebenso bei Makroadenomen sofern chirurgisch eine Komplettentfernung möglich erscheint. Debulking-OPs zur Verringerung der Tumorlast und Sekundäreingriffe bedürfen individueller Entscheidungen in sorgfältiger Abwägung der Chancen und Risiken (36).
Zur positiven Beeinflussung der Heilungsrate und Senkung der Komplikationsrate, sollte die Operation in einem neurochirugischen Zentrum durch einen erfahrenen Chirurgen durchgeführt werden (40).
Postoperative Komplikationen treten selten auf. In einer Studie mit 506 Patienten litten lediglich 1-2% unter einer Rhinoliquorrhö, teilweise kompliziert durch eine Meningitis. In 15% der Fälle kommt es zu einem meist transienten Diabetes insipidus (41).
20 4.3.3 Medikamentöse Therapie
Eine Indikation zur medikamentösen Therapie besteht sowohl sekundär bei postoperativ florider Akromegalie (active disease), als auch primär bei Patienten, die für eine Operation nicht in Frage kommen oder diese verweigern. Außerdem besteht bei Makroadenomen eine allgemeine Empfehlung für eine präoperative Therapie mit Somatostatinanaloga (SSA) (42, 43). Diesbezüglich spielt aber auch die Präferenz des jeweiligen Chirurgen eine wichtige Rolle. Es gibt drei Substanzgruppen, die im weiteren Verlauf gesondert erläutert werden. Bezüglich des groben Therapie-Algorithmus herrscht weitgehend allgemeiner Konsens, allerdings gibt es eine große Variabilität an Kombinationsmöglichkeiten, die häufig noch nicht erforscht sind (44). Insgesamt kommt der medikamentösen Therapie ein immer größerer Stellenwert zu (45).
21 4.3.3.1 Dopaminagonisten
Aufgrund der niedrigen Therapiekosten und der oralen Verabreichung sollte bei allen Patienten mit niedriger biochemischer Aktivität (mild disease) ein Therapieversuch mit einem Dopaminagonisten (DA) durchgeführt werden (43). Dabei ist Cabergolin aufgrund der höheren Wirkpotenz das Mittel der Wahl. Bei bis zu 50% der Patienten ist eine Monotherapie ausreichend, ggf. kann eine Kombination mit einem SSA erfolgen. Der Einsatz ist insbesondere dann erfolgsversprechend, wenn ein Prolaktin-sezernierender Mischtumor vorliegt (45).
4.3.3.2 Somatostatinanaloga
SSA sind die am häufigsten verabreichten Medikamente. Sie wirken direkt an Somatostatin-Rezeptoren an der Hypophyse und führen in 50-70% zu einer Normalisierung von GH und IGF-1 mit konsekutiver Besserung der klinischen Symptomatik und einer Verringerung der Tumorgröße (43). In aktuellen Studien wird jedoch eine weitaus geringeren Ansprechrate um 25% diskutiert, was auf fehlerhaftes Studiendesign in der Vergangenheit zurückzuführen sei (1). In den meisten Fällen werden sie von den Patienten gut vertragen, manchmal kommt es jedoch zu Gallensteinen, Malabsorption, Obstipation, Haarausfall oder Verschlechterung des Glukosestoffwechsels. Die beiden gängigsten Präparate sind Octreotide LAR (intramuskulär) und Lanreotid Autogel (subkutan), die monatlich injiziert werden und in gleichem Maße wirksam sind. Sollte durch die SSA-Monotherapie keine ausreichende Normalisierung der Krankheit erreicht werden, sollte eine Kombination mit einem DA versucht werden (43).
Eine moderne, vielversprechende Substanz dieser Klasse ist der Multi Somatostatin-Rezeptor-Ligand Pasireotid (46). In einer prospektiven, randomisierten, doppelblinden Studie mit hoher Fallzahl konnte eine signifikante Überlegenheit gegenüber Octreotid hinsichtlich der biochemischen Kontrolle demonstriert werden (47).
4.3.3.3 GH-Rezeptor-Antagonisten
Anders als die anderen Substanzgruppen wirken GH-Rezeptor-Antagonisten nicht auf Hypophysenebene, sondern an peripheren GH-Rezeptoren (45). Der wichtigste Vertreter ist Pegvisomant, das meist täglich subkutan appliziert wird und als second line Medikation bei Therapieversagen der herkömmlichen Substanzen Anwendung findet (43). Darunter kommt es in bis zu 97% der Patienten zu einer Normalisierung von IGF-1, allerdings führt es nicht zu einer
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Schrumpfung des Tumors (48). Pegvisomant wird allgemein gut vertragen, in seltenen Fällen kann es aber zu einer pathologischen Erhöhung der Leberwerte kommen. Ein Problem stellen die aktuell noch sehr hohen Therapiekosten dar (44).
4.3.4 Therapiemonitoring
Der IGF-1 Wert unterliegt relativ geringen Schwankungen und korreliert bis zu einem gewissen Grad (15-20 µg/l) mit dem Mittelwert der täglichen GH-Ausschüttung. Somit ist er nicht nur ein geeigneter Parameter zur Diagnose, sondern auch zum Therapiemonitoring (19, 49) Zur Feststellung einer biochemischen Aktivität der Akromegalie (active disease) ist dabei IGF-1 dem GH in der Aussagekraft überlegen, selbst wenn dieses als 24h-Mittelwert bestimmt wird (50). Der GH-Nadir im ogTT eignet sich aufgrund von variablen Werten nicht zum Therapiemonitoring (51). Trotz relativ präziser Empfehlungen und Grenzwerte müssen sämtliche Werte stets im klinischen Kontext betrachtet werden, da der Zusammenhang zwischen GH und IGF-1 relativ komplex ist und es teilweise zu diskordanten Konstellationen kommt (7). Eine unbedingte Voraussetzung stellt die zunehmende Etablierung von standardisierten, hochsensitiven Assays, sowie methoden- und Assay-spezifischen Grenzwerten dar (52).
4.3.5 Strahlentherapie
Der Stellenwert der Strahlentherapie ist im Verlauf der vergangenen Jahre durch die Möglichkeiten der medikamentösen Therapie in den Hintergrund gerückt (29, 36). Hauptproblem ist die Entwicklung von Hypophyseninsuffizienzen, die alle Achsen betreffen können und nach 10 Jahren bei knapp 80% liegen. Nach Strahlentherapie besteht eine erhöhte Mortalitätsrate durch cerebrovaskuläre Erkrankungen (21). Die biochemische Kontrolle gelingt in bis zu 60% der Fälle mit einer Latenzzeit von bis zu 10 Jahren (53).
Über die neuartigen stereotaktischen Bestrahlungsmethoden (Gamma Knife, Radiosurgery) existieren Daten, die einen, im Vergleich zur konventionellen Bestrahlung, schnelleren Wirkungseintritt versprechen. Durch das exakt definierte Bestrahlungsfeld soll eine effektivere Behandlung unter Schonung des umliegenden Gewebes möglich sein (54). Eine definitive Aussage zu den Nebenwirkungen, insbesondere Gefahr der Hypophyseninsuffizienzen kann mangels prospektiver Studien aber noch nicht getroffen werden (36).
23 4.4 Versorgungssituation
4.4.1 Guidelines
Die Versorgung der Akromegalie-Patienten erfordert eine intensive interdisziplinäre Zusammenarbeit. Im langfristigen Follow-up kommt den Endokrinologen die wichtigste Rolle zu. Der jeweilige Forschungsstand wird in regelmäßigen Abständen evidence-based zusammengefasst und in klinischen Guidelines umgesetzt. Die wichtigsten Experten-Gremien sind:
● Acromegaly Consensus Group
● American Association of Clinical Endocrinologists (AACE)
● Arbeitsgruppe Hypophyse der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie (DGE)
4.4.2 Management von Komorbiditäten und Vorsorgeuntersuchungen
Zum Zeitpunkt der Diagnose sollte ein umfassendes Assessment aller Komorbiditäten erfolgen, insbesondere hinsichtlich eines arteriellen Hypertonus, Diabetes mellitus und SAS. Eine Herzechokardiographie und eine Koloskopie wird für alle Patienten empfohlen, außerdem ein umfassender (geschlechterspezifischer) Hormonstatus. Die Knochendichte sollte zum Ausschluss einer Osteoporose/Osteopenie mittels dual-energy X-ray absorptiometry (DEXA) bestimmt werden, Arthropathien sollten anamnestisch und klinisch evaluiert und ein besonderes Augenmerk auf das evtl. Vorhandensein eines Karpaltunnelsyndroms gelegt werden. Die Lebensqualität des Patienten sollte mittels AcroQol-Fragebogen erfasst werden (39).
Im Follow-up sollten die Untersuchungen in regelmäßigen Abständen, unter Berücksichtigung der initial erhobenen Befunde, wiederholt werden (36, 39).
4.4.3 Deutsches Akromegalie Register
Die Schaffung von Datenbanken zum retrospektiven Erkenntnisgewinn geschieht zumeist auf nationaler Ebene. Erwähnt sei beispielsweise das Französische, das Österreichische, das Spanische, das Finnische und das Britische Akromegalie Register. Transnationale Kooperationen konnten bis dato noch nicht etabliert werden.
Das Deutsche Akromegalie-Register ist eine 2002 durch die AG Hypophyse der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie (DGE) initiierte Datenbank. Darin sind bis heute Daten von
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insgesamt 3500 Patienten erfasst, 2009 davon befinden sich aktuell in insgesamt 57 Zentren in Behandlung. Die technische Umsetzung geschieht durch einen externen Health Care Consultant (Lohmann & Birkner GmbH). Ziel ist, die medizinische Versorgung der Akromegalie-Patienten zu verbessern und ein besseres Bewusstsein für die Krankheit zu schaffen, indem Daten zur Epidemiologie, Diagnose, Therapie und Langzeitprognose erhoben werden (40).
Im Jahre 2012 wurden 1344 Patienten im Rahmen einer retrospektiven Studie ausgewertet und die Versorgungssituation insbesondere nach biochemischen Remissionskriterien beurteilt (55). Die Ergebnisse werden anschließend im Diskussionsteil mit den Erkenntnissen dieser Arbeit verglichen.
4.5 Fragestellung
In Consensus Statements wurde der diagnostische und therapeutische Algorithmus bei Patienten mit Akromegalie auf der Grundlage von empirisch nachgewiesener Wirksamkeit festgelegt und aktuell werden viele Patienten in Datenbanken erfasst. Dennoch gibt es bis heute kein einheitliches Verfahren zur Erfassung von Patienten mit Akromegalie. Zur verbesserten Patientenversorgung wurde deshalb eine retrospektive Erhebung mit dem Ziel, den Umsetzungsgrad der „Guidelines zum Akromegalie Management“ festzustellen, durchgeführt. ● In dieser Arbeit sollte eine exakte retrospektive Erfassung sämtlicher Akromegalie-Patienten (n=324) in 12 zusammengehörigen, spezialisierten Zentren deutschlandweit, geleistet werden. Die Evaluation der Versorgungssituation, insbesondere hinsichtlich der biochemischen Kontrolle der Krankheit, ist Kernpunkt der Fragestellung. Durch die zentrale Labordiagnostik ist dabei ein hohes Maß an Vergleichbarkeit gegeben.
● Außerdem sollen diagnostische Procedere und Nachsorgestandards mit den aktuellen Guidelines verglichen werden. Komorbiditäten und Outcomes nach Operation werden aktuellen Literaturdaten gegenübergestellt.
● Schließlich wird als Voraussetzung für künftige prospektive Forschung ein Datenerfassungsbogen generiert und der Grundstein für die Generierung eines
Disease-Management-Programm (DMP) Akromegalie gelegt. Das Ziel ist letztlich ein verbessertes
25
5 Material und Methode
5.1 Auswahl des Patientenguts und technische Umsetzung
Bei der vorliegenden Arbeit handelt es sich um eine retrospektive Datenerhebung und -auswertung. Sämtliche Informationen wurden aus einer elektronischen Krankenakte (Praxissoftware MediStar) extrahiert – dies geschah mit höchster Sorgfalt über Fernzugriff (Remote Desktop), mit technischer Unterstützung des Endokrinologikum Hamburg. Die gezielte Suche nach den Akromegalie-Patienten geschah ICD-bezogen mit Hilfe folgender Begriffe, die logisch miteinander kombiniert wurden: icd=*E22.0G, icdd=*E22.0G*, icd=E22.0Z* und icdd=*E22.0Z*- Ein genehmigter Ethikantrag lag vor Studienbeginn vor. Die Auswahl des Patientengutes schloss zunächst alle, bis zum 14. Juli 2011 in einem der zwölf Endokrinologika behandelten Patienten ein - insgesamt 327 Akromegale. Die Daten wurden über einen Zeitraum von 5 Monaten erhoben und anonymisiert auf Grundlage der Zustimmung zur Versorgungsforschung durch die Ärztekammer Berlin, im Sinne einer Versorgungsforschung, ausgewertet.
ENDOKRINOLOGIKUM BERLIN am Gendarmenmarkt: 40 Patienten ENDOKRINOLOGIKUM DRESDEN: 53 Patienten
ENDOKRINOLOGIKUM FRANKFURT am Main: 2 Patienten MVZ ENDOKRINOLOGIKUM GÖTTINGEN: 19 Patienten ENDOKRINOLOGIKUM HAMBURG: 128 Patienten
ENDOKRINOLOGIKUM HANNOVER am Raschplatz: 8 Patienten ENDOKRINOLOGIKUM KARLSRUHE am Ettlinger Tor: 7 Patienten ENDOKRINOLOGIKUM MÜNCHEN am Promenadeplatz: 23 Patienten ENDOKRINOLOGIKUM OSNABRÜCK: 19 Patienten
ENDOKRINOLOGIKUM RUHR: 7 Patienten
ENDOKRINOLOGIKUM SAARBRÜCKEN MVZ im MEDIZEUM: 21 Patienten ENDOKRINOLOGIKUM ULM im Hafenbad: 7 Patienten
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Abb. 5: Endokrinologikum deutschlandweit (sämtliche Standorte)
5.2 Übertragung der Daten in einen selbst ausgearbeiteten Datenerfassungsbogen
Die gesamte Information über jeden Patienten wurde in einen, im Vorfeld ausgearbeiteten Datenerfassungsbogen übertragen. Darin wurden folgende Aspekte untersucht:
● Diagnose & Therapieverlauf ● Symptomatik & Komorbiditäten ● Aktuelle Therapie
● Biochemische Kontrolle ● Therapiemonitoring
Die Auswertung der Krankenakten erfolgte in den Räumlichkeiten des Endokrinologikum Berlin. Dadurch hatte der Promovend die Möglichkeit bei Interpretationsschwierigkeiten
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kurzfristig die Betreuer, Herrn Dr. Henrik Biering und Herrn Prof. Sven Diederich zu konsultieren. Dies spielte insbesondere zu Beginn der Arbeit eine wichtige Rolle.
5.3 Ein- und Ausschlusskriterien, Gewichtung
Symptomatik: Anhand der dokumentierten Beschwerden in Bezug auf Schwitzen, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Gelenkbeschwerden und Parästhesien wurde der Schweregrad durch den Promovenden eingeschätzt. Dies geschah sowohl bei Erstdiagnose (ED), als auch zum letztmaligen Besuch. Die Skala reichte dabei von „beschwerdefrei (o.B.)“, über leichte und mittlere bis hin zu starken Beschwerden. Fanden sich keine Angaben, wurde dies ebenfalls dokumentiert („k.A.“). In die Signifikanzanalyse flossen nur vollständige Datensätze mit Angaben zu beiden Zeitpunkten (ED + zuletzt) ein.
Komorbiditäten: Um das Auftreten von Komorbiditäten sowohl bei ED, als auch zum letztmaligen Zeitpunkt in möglichst objektivierbare Relation zu setzen, wurde zunächst die Datenlage für jeden Patienten zu beiden Zeitpunkten eingeschätzt. Lückenhafte Krankenakten (n=56, entspricht 17,1%) wurden in die Analyse nicht miteinbezogen. Der größte Augenmerk wurde auf die Akromegalie-typischen Krankheiten gelegt: Arterielle Hypertonie, Diabetes mellitus, Karpaltunnel-, Schlafapnoesyndrom, Zustand nach (Z.n.) Kardiovaskulären Ereignissen, Malignome, Struma, Darmpolypen, Arthrose und Z.n. TEP-Implantation. Es wurden aber auch in der Literatur bisher seltener beschriebene Häufungen von Krankheitsbildern, wie das vermehrte Auftreten von Depression oder Uterusmyomen mit nachfolgender Hysterektomie, dokumentiert.
Begleituntersuchungen: Im Sinne der Versorgungsforschung wurde verifiziert, ob sowohl bei Erstdiagnose, als auch im Verlauf Begleituntersuchungen durchgeführt wurden. War dies der Fall, wurde zusätzlich der Befund dokumentiert.
Hypophysäre Insuffizienzen: Der Grad der jeweiligen Insuffizienz wurde retrospektiv durch den Promovenden unter Beratung seines Betreuers bewertet. Dabei wurde für alle drei Achsen jeweils das Prädikat „komplette“, „partielle“ und „keine“ Insuffizienz vergeben. Eine komplette Insuffizienz bezeichnete dabei ausschließlich substitutionspflichtige Patienten bei eindeutiger
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insuffizienter Hormonkonstellation. Partielle Insuffizienzen bedurften keiner oder allenfalls geringer hormoneller Substitution und besaßen noch eine relevante Restsekretion.
Routineparamter: Blutdruckwerte, HbA1c-Wert und Body Mass Index (BMI) wurden in den meisten Fällen dokumentiert und flossen in die Auswertung mit ein.
Therapie/Outcome: Ob eine Operation oder Strahlentherapie durchgeführt wurde, ließ sich anhand der elektronischen Krankenakte gut nachvollziehen. Von großem Interesse war auch, ob postoperativ noch eine medikamentöse Therapie notwendig war oder eine durch ogTT nachgewiesene komplette Remission erreicht werden konnte.
5.4 Labormethoden
Sämtliche Laborparameter aller Zentren wurden zentral in einem modernen Speziallabor bestimmt:
Endokrinologikum Labore Hamburg Lornsenstraße 4-6
22767 Hamburg
Endokrine Assays: Die Bestimmung von IGF-1 erfolgte ausschließlich auf dem Siemens Immulite 2000 (WHO Standard NIBSC2. IS 98/574). GH wurde bis 27.01.2007 ebenfalls auf dem Immulite 2000 bestimmt und wurde dann auf den DiaSorin Liaison (WHO 2te IS 98/574) umgestellt. Beide Analysegeräte genügen hinsichtlich der analytischen und funktionalen Sensitivität den Anforderungen des Instituts für klinische und Laborstandards (Clinical and
Laboratory Standards Institute CLSI).
Der Immulite 2000 ist ein Enzym-markierter, immunometrischer Chemilumineszenz-Assay mit einer analytischen Sensitivität für IGF-1 von 20 ng/ml. Der verwendete Antikörper ist hochspezifisch und es wurde ein Methodenvergleich mit anderen Assays durchgeführt.
Der Liaison ist ein Einstufen-Sandwich-Chemilumineszenz-Immunoassay (CLIA) mit hoher Präzision. In Kontrollstudien wurden Kreuzreaktionen für sämtliche relevante Substanzen bis zu einem bestimmten Grenzwert ausgeschlossen.
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5.5 Statistische Auswertung und Signifikanzanalyse mit Hilfe von SPSS
Die statistische Auswertung der Daten und Generierung der Grafen und Tabellen erfolgte mit SPSS (Version 17.0). Zur Signifikanztestung wurden der Chi-Quadrat- (McNemar-Bowker-Test) und der t-Test verwendet. Die statistische Wahrscheinlichkeit wurde durch den p-Wert ausgedrückt, wobei eine Signifikanz angenommen werden konnte, wenn p < 0,05 war. Zur Veranschaulichung von vorher-nachher Verteilungsmustern wurden Kreuztabellen und Balkendiagramme angewendet. Die gesamte statistische Berechnung wurde vom Promovenden selbst vorgenommen.
5.6 Literaturrecherche mit pubMed
Die gesamte Literaturrecherche geschah mit Hilfe von pubMed (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed), hauptsächlich über VPN-Zugang der Charité Universitätsmedizin Berlin. Die wichtigsten Suchbegriffe waren Acromegaly, review, diagnosis,
therapy, consensus, guidelines, comorbidities. Die Verwaltung der Quellenangaben erfolgte mit
30
6 Ergebnisse
6.1 Epidemiologie
Insgesamt befanden sich zum Zeitpunkt der Datenerhebung 327 Patienten mit Akromegalie im ENDOKRINOLOGIKUM in Behandlung. Das Geschlechtsverhältnis zeigte eine leichte Bevorzugung der Frauen mit 196 (59,9%) gegenüber 131 (40,1%) männlichen Patienten. Alle Patienten wiesen die klinischen Symptome der Akromegalie auf, zum Teil bestanden fortgeschrittene Krankheitsstadien. Das Alter lag zwischen 22 und 92 Jahren (durchschnittlich 54,0 Jahre; Standardabweichung 14,65 Jahre).
Zum Zeitpunkt der Erstdiagnose „Akromegalie“ lag der Altersmittelwert bei 45,9 Jahren (Standardabweichung 13,4 Jahre; n=137). Bei 311 Patienten konnte eruiert werden, ob die Diagnose im ENDOKRINOLOGIKUM erfolgte, was bei 117 (37,6%) Patienten der Fall war. 194 (62,4%) Patienten wurden zur Fortführung der Therapie übernommen.
104 Patienten konnten vom Zeitpunkt der Erstdiagnose im ENDOKRINOLOGIKUM bis zum Zeitpunkt der letztmaligen Vorstellung über einen durchschnittlichen Zeitraum von 4,6 ± 4,5 Jahre dokumentiert werden.
Der häufigste Grund für die Initiierung einer Diagnostik in Richtung Wachstumshormonexzess waren in 63 von 122 Fällen (51,6%) typische, mit einer Akromegalie-assoziierte Begleitsymptome wie Artropathien oder therapieresistente Hypertonie in Verbindung mit der typischen Morphologie, gefolgt von isolierten Habitusveränderungen (47 von 122 Patienten; 38,5%). In 12 von 122 Fällen handelte es sich um eine Zufallsdiagnose, meist im Rahmen einer Schnittbildgebung.
Bei 60 Patienten lagen präzise Angaben zur Tumorgröße vor. Sie bewegte sich um einen Mittelwert von 1,8 cm (Standardabweichung 1,1 cm). Bei 136 Patienten konnte zumindest zwischen Makro- (111 Patienten; 81,6%) und Mikroadenom (25 Patienten; 18,4%) unterschieden werden.
6.2 Symptomatik 6.2.1 Schwitzen
Schwitzen ist ein Leitsymptom der Akromegalie. Zum Zeitpunkt der Erstdiagnose klagte je ein Drittel der Patienten über mittelstarkes, bzw. sehr starkes Schwitzen. Unter adäquater Therapie
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besserte sich die Symptomatik signifikant. Dies verdeutlicht sich insbesondere beim Betrachten der Kreuztabelle und wird durch den hier angewandten Chi-Quadrat-Test bestätigt (McNemar-Bowker-Test = 29,8, p-Wert < 0,001). So verringerte sich beispielsweise die Zahl der Patienten, die bei ED über starkes Schwitzen klagten von 19 auf einen Patienten.
Abb. 6: Schwitz-Symptomatik zuletzt (n=107) und bei ED (n=81)
Tab. 2: Kreuztabelle Schwitz-Symptomatik
Schwitzen bei Erstdiagnose
Gesamt o.B. leicht mittel schwer
Schwitzen zuletzt o.B. 4 2 8 10 24
leicht 0 1 4 4 9
mittel 0 1 2 4 7
schwer 0 0 0 1 1
32 6.2.2 Müdigkeit
Müdigkeit war bei Erstdiagnose ebenfalls ein weitverbreitetes Symptom, das im Verlauf deutlich abnahm. Bei 18 Patienten waren Daten im Verlauf erhebbar (Chi-Quadrat / McNemar-Bowker-Test = 7,3 ; p-Wert = 0,12).
Abb. 7: Müdigkeit zuletzt (n=114) und bei ED (n=34)
Tab. 3: Kreuztabelle Müdigkeit
Müdigkeit bei Erstdiagnose
Gesamt o.B. leicht mittel schwer
Müdigkeit zuletzt o.B. 5 1 0 0 6
leicht 2 0 3 2 7
mittel 0 0 1 2 3
schwer 0 0 0 2 2
33 6.2.3 Kopfschmerzen
Ausgeprägte Kopfschmerzen waren bei Erstdiagnose ein typisches Symptom. Bei 27 Patienten waren Verlaufsdaten eruierbar. Hierbei ergab sich eine deutliche Abnahme der Ausprägung zum Zeitpunkt der letzten Vorstellung.
Abb. 8: Kopfschmerzen zuletzt (n=109) und bei ED (n=52)
Tab. 4: Kreuztabelle Kopfschmerzen
Kopfschmerzen bei Erstdiagnose
Gesamt o.B. leicht mittel schwer
Kopfschmerzen zuletzt o.B. 7 2 4 13 leicht 0 5 4 9 mittel 0 0 4 4 schwer 0 0 1 1 Gesamt 7 7 13 27
34 6.2.4 Arthropathien
Arthropathien sind ebenfalls typische Symptome bei Erstdiagnose einer Akromegalie. Eine vorher-nachher Aussage ließ sich bei 19 Patienten treffen. Im Therapieverlauf konnte eine moderate Verbesserung festgestellt werden.
Abb. 9: Arthropathien zuletzt (n=106) und bei ED (n=36)
Tab. 5: Kreuztabelle Arthropathien
Arthropathien bei Erstdiagnose
Gesamt o.B. leicht mittel schwer
Arthropathien zuletzt o.B. 3 0 1 0 4 leicht 0 0 1 1 2 mittel 1 1 5 3 10 schwer 0 0 1 2 3 Gesamt 4 1 8 6 19
35 6.2.5 Parästhesien
Der Schweregrad der Parästhesien hat sich im Vergleich beider Zeitpunkte insgesamt deutlich verbessert. Dieses Ergebnis kann durch eine zu geringe Anzahl an gepaarten Stichproben jedoch nicht statistisch erhärtet werden.
Abb. 10: Parästhesien zuletzt (n=55) und bei ED (n=23)
6.3 Komorbiditäten 6.3.1 Blutdruck
Der systolische Blutdruck sank im Mittelwertvergleich von Erstdiagnose zum Zeitpunkt der letztmaligen Vorstellung von 137,8 mmHg Abw=21,9; n=69) auf 133,0 mmHg (Std-Abw=18,9; n=265).
Betrachtet man ausschließlich jene Fälle, wo sowohl ein systolischer Wert bei ED, als auch zum letztmaligen Zeitpunkt vorliegt, zeigt sich eine Senkung von 137,1 ± 22,3 mmHg auf 130,6 ±
36
19,9 mmHg, n = 56. Diese Veränderung ist statistisch signifikant (T-Test für verbundene Stichproben, p = 0,005).
Der diastolische Druck sank von 84,0 mmHg Abw =11,6; n=69) auf 82,0 mmHg (Std-Abw=11,6; n=265).
Auch hier war es in 56 Fällen möglich, die Werte von ein und demselben Patienten zu den beiden Zeitpunkten zu vergleichen mit dem Resultat, dass das Absinken des diastolischen Drucks noch deutlicher ausfällt: von 83,5 ± 11,7 mmHg auf 79,8 ± 12,6 mmHg. Auch diese Veränderung ist statistisch signifikant (T-Test für verbundene Stichproben, p = 0,041).
Ein arterieller Hypertonus lag anamnestisch bei Erstdiagnose bei 36,9% (38 von 103 Patienten) vor. Zuletzt wurden 43,3% (114 von 263 Patienten) antihypertensiv behandelt.
6.3.2 Diabetes mellitus Typ II, Hba1c & BMI
Ein manifester Diabetes mellitus bestand laut elektronischer Krankenakte bei Erstdiagnose bei 20,4% (21 von 103 Patienten), zum Zeitpunkt des letzten Besuches bei 23,6% (62 von 263 Patienten). Eine genauere Differenzierung ist unten stehender Tabelle zu entnehmen.
Der Hba1c Wert stieg minimal an und lag zum letztmaligen Zeitpunkt im Mittel bei 6,0% (Std-Abw=0,77, n=174). Bei Erstdiagnose betrug er 5,9% (Std-Abw=1,1, n=48). In immerhin 32 Fällen konnten Hba1-c Werte zu beiden Zeitpunkten (ED + zuletzt) ausgewertet werden. Hier kam es zu einer geringen nicht-signifikanten Senkung von 6,0 ± 1,3 % auf 5,8 ± 0,8 %.
Tab. 6: Vorkommen eines Diabetes mellitus Typ II zuletzt und bei ED
Form bei Erstdiagnose zuletzt
diätetisch 33,3% (7/21) 37,1% (23/62)
medikamentös 47,6% (10/21) 37,1% (23/62)
Insulin 19,1% (4/21) 25,8% (16/62)
Beim Vergleich des Body Mass Index (BMI) weisen die in Therapie befindlichen Patienten mit 28,9 (Abw=5,7, n=203) einen höheren Mittelwert auf als bei Erstdiagnose (27,9; Std-Abw=4,7, n=66). Dieses Ergebnis kann durch eine zu geringe Anzahl an gepaarten Stichproben (n = 9) nicht statistisch erhärtet werden.
37 6.3.3 Struma
35% der Patienten (36/103) wiesen bei Erstdiagnose eine Struma auf. Bei 6 von ihnen war in der Vorgeschichte eine Strumektomie dokumentiert, jedoch erhielt kein einziger eine Radiojodtherapie. 35 mal konnte sonographisch das Schilddrüsenvolumen erfasst werden. Der Mittelwert lag hier bei 28,6 ml (Std-Abw=17,4). Neben der Volumenbestimmung wurde auch nach knotigen Strukturen gesucht. Solche fanden sich bei 62% (23/37).
Im Verlauf der Therapie trat eine messbare Besserung ein. Zwar hatten zuletzt 40% des Patientenguts (107/263) eine Struma (gehabt), jedoch das Schilddrüsenvolumen ging im Mittelwert auf 24,5 ml zurück (Std-Abw=15,6;n=131). 60,8% der Sonographierten hatte überdies Knoten (93/153). Zu diesem Zeitpunkt hatten sich aber auch schon 12,9% der Akromegalen (34/263) einer Strumektomie unterzogen, 4,2% (11/263) hatten eine Radiojodtherapie hinter sich.
6.3.4 Diverse Komorbiditäten
Tab 7.: Häufigkeit von mit Akromegalie assoziierten Komorbiditäten
Komorbidität bei Erstdiagnose zuletzt
Schlafapnoesyndrom 15,5% (16/103) 11% (29/263) Karpaltunnelsyndrom 9,7% (10/103) 8,7% (23/263) Z.n. Kolonpolypen 4,9% (5/103) 11% (29/263) Libidoverl./Erekt. Dysf. 9,7% (10/103) 8,7% (23/263) Hypogonadismus 2,3% (1/44) 15,7% (17/108) Z.n. Hysterektomie 11,9% (7/59) 9,0% (14/155) Amenorrhoe 25,4% (15/59) 8,4% (13/155) Depression 4,9% (5/103) 12,9% (34/263) Z.n. TEP-Implantation 2,9% (3/103) 7,2% (19/263) Z.n. Myokardinfarkt 3,9% (4/103) 2,7% (7/263) KHK 4,9% (5/103) 7,2% (19/263) Epilepsie 1% (1/103) 3,4% (9/263) Gesichtsfeldeinschränkung 4,9% (5/103) 0,4% (1/263)
38 6.3.5 Neoplasien
Tab 8.: Häufigkeit von mit Akromegalie assoziierten Neoplasien
Art bei Erstdiagnose zuletzt
Schilddrüsen-Ca 1,9% (2/103) 2,7% (7/263) Kolon-Ca 1% (1/103) 1,9% (5/263) Nierenzell-Ca 1% (1/103) 1,9% (5/263) Mamma-Ca 1% (1/103) 1,5% (4/263) sonstige 2,9% (3/103) 3% (8/263) 6.3.6 Hypophysäre Insuffizienzen 6.3.6.1 Gonadotrope Achse
Bei 112 Patienten ließ sich eine Aussage treffen, ob zum Zeitpunkt der Erstdiagnose eine gonadotrope Insuffizienz bestand. 70 Patienten verfügten über eine regelrechte Funktion, bei 17 bestand eine partielle und bei 25 Patienten eine komplette Insuffizienz.
Zum Zeitpunkt der letzten Vorstellung lagen 294 vollständige Datensätze vor. Bei 196 Patienten ergab sich daraus keine, bei 32 eine partielle und bei 66 eine komplette Insuffizienz.
6.3.6.2 Corticotrope Achse
Bei 111 Patienten ließ sich eine Aussage treffen, ob zum Zeitpunkt der Erstdiagnose eine corticotrope Insuffizienz bestand. 103 Patienten verfügten über eine regelrechte Funktion, bei 2 bestand eine partielle und bei 6 Patienten eine komplette Insuffizienz.
Zum Zeitpunkt der letzten Vorstellung lagen 295 vollständige Datensätze vor. Bei 237 Patienten ergab sich daraus keine, bei 17 eine partielle und bei 41 eine komplette Insuffizienz.
6.3.6.3 Thyreotrope Achse
Bei 111 Patienten ließ sich eine Aussage treffen, ob zum Zeitpunkt der Erstdiagnose eine thyreotrope Insuffizienz bestand. 100 Patienten verfügten über eine regelrechte Funktion, bei 7 bestand eine partielle und bei 4 Patienten eine komplette Insuffizienz.
Zum Zeitpunkt der letzten Vorstellung lagen 294 vollständige Datensätze vor. Bei 239 Patienten ergab sich daraus keine, bei 19 eine partielle und bei 36 eine komplette Insuffizienz.
39 6.3.7 Hyperprolaktinämie
Zum Zeitpunkt der Erstdiagnose ließ sich bei 98 Patienten ein Prolaktinwert eruieren. Bei 43,9% der Patienten (43 von 98 Patienten) lag eine Hperprolaktinämie vor. Zum Zeitpunkt der letzten Vorstellung war bei 284 Patienten der Prolaktinwert erhebbar. Nur noch 7,4% der Patienten (21 von 284 Patienten) hatten eine Hyperprolaktinämie.
6.4 Therapie
6.4.1 Medikamentöse Therapie
Bei 312 Patienten konnte eine Aussage zur aktuellen medikamentösen Therapie getroffen werden: 144 (46,2%) wurden pharmakologisch behandelt, bei 168 (53,8%) blieb die Anamnese leer. Das häufigste medikamentöse Therapiekonzept ist die Monotherapie mit einem Somatostatinanalogon. 49,3% des in medikamentöser Therapie befindlichen Patientenguts (65 Fälle) erhielten eine solche. Monotherapien mit einem Dopaminagonisten und einem GH-Rezeptor-Antagonisten wurden bei 13,9% (19Fälle) respektive 15,3% (22 Fälle) angewandt. Falls eine Monotherapie nicht ausreichte, wurden Präparate kombiniert, wobei in relevanter Häufigkeit nur die Kombination von einem Somatostatinanalogon und einem Dopaminagonisten bzw. eines GH-Rezeptor-Antagonisten vorkam. Ersteres erhielten 8,3% der Patienten (12 Fälle), Zweiteres 11,8% (17 Fälle).
Bei der Differenzierung der einzelnen Substanzen hinsichtlich ihrer IGF-1 Wirkpotenz zeigt sich die beste Senkung bei GHRA gefolgt von SA-Monotherapie. Auch durch eine DA-Monotherapie, sowie die Kombination aus DA und SA konnte IGF-1 noch akzeptabel kontrolliert werden. Bei der Kombination von SA und GHRA fiel jedoch mit 402 ng/ml eine im Median recht niedrige Wirkpotenz auf.
40
Abb. 11: Verteilungsmuster auf Substanzgruppen und Kombinationen
Tab. 9.: Wirkpotenz der verschiedenen Substanzgruppen hinsichtlich ihrer IGF-1-Senkung Substanz Fälle IGF-1 Mittelwert Std-Abw.
GHRA 22 231,1 133,4 Somatostatin 65 275,5 194,0 Dopaminagonist 19 279,5 173,0 Somatostatin + Dopaminagonist 12 292,5 137,5 Somatostatin + GHRA 17 402,2 386,3
41 6.4.2 Operative Therapie
6.4.2.1 Präoperative Therapie
Bei 95 Patienten konnte retrospektiv nachvollzogen werden, ob präoperativ eine medikamentöse Therapie stattgefunden hatte. Bei 71 (74,7%) war dies der Fall, 24 (25,3%) erhielten keine. In 76% der Fälle erfolgte eine Monotherapie mit einem Somatostatinanalogon, 14% bekamen eine Kombination aus Somatostatinanalogon + Dopaminagonist und 10% nur einen Dopaminagonisten.
6.4.2.2 Operation
Abb. 12: Operation durchgeführt; nein: n=47 ja: n=269
Darüber hinaus erhielten 10,7% der Patienten (n=34) einen weiteren operativen Eingriff in Form einer Revisions-OP (in einem einzigen Fall sogar 2-malige Revision).
42 6.4.3 Strahlentherapie
Bei 283 Patienten ließ sich eine Aussage treffen. 44 (13,5%) von ihnen unterzogen sich einer Strahlentherapie.
6.4.4 Biochemische Kontrolle
Zum Zeitpunkt der Diagnosestellung lag bei 100 Patienten ein GH-Wert vor. Die Varianz war bei Erstdiagnose recht hoch. Im Mittel betrug er 22,1 ng/ml bei Std-Abw 24,0. Die IGF-1 Verteilung ist im unten stehenden Diagramm dargestellt.
Abb. 13: IGF-1-Verteilung bei ED
Zur Verlaufs-und Remissionskontrolle wurden bei allen Patienten regelmäßig die Serumkonzentrationen von IGF-1 und GH bestimmt.
43 Abb. 14: IGF-1 aller Patienten im Verlauf
6.4.5 Heilungserfolg
Um den Therapieerfolg durch Operation zu erfassen wurden die Patienten in folgende Gruppen eingeteilt:
Nicht geheilt: oGTT > 1 ng/ml oder eindeutige Zeichen eines Rezidivs, die eine Wiederaufnahme der medikamentösen Therapie zur Folge hatten.
Geheilt: oGTT < 0,4 ng/ml, entsprechend aktueller biochemischer Remissionskriterien. OGTT 0,4-1,0: per definitionem nicht mehr in Remission befindlich.
44 Abb. 15: Heilungserfolg nach Operation
6.5 Begleituntersuchungen 6.5.1 Schilddrüsen-Sonographie
Eine Schilddrüsen-Sonographie wurde entsprechend den in Tabelle 10 genannten Häufigkeiten durchgeführt.
Tab. 10: Schilddrüsen-Sonographie
SD-Sonographie bei Erstdiagnose im Verlauf
durchgeführt 43/97 160/260
nicht durchgeführt 54/97 100/260
45 6.5.2 Echokardiographie
Eine Echokardiographie wurde entsprechend den in Tabelle 11 genannten Häufigkeiten durchgeführt.
Tab. 11: Echokardiographie
Echokardiographie bei Erstdiagnose im Verlauf
durchgeführt 15/96 91/260
nicht durchgeführt 81/96 169/260
geplant/empfohlen 3/81 20/169
6.5.3 Koloskopie
Eine Koloskopie wurde entsprechend den in Tabelle 12 genannten Häufigkeiten durchgeführt. Tab. 12: Koloskopie
Koloskopie bei Erstdiagnose im Verlauf
durchgeführt 13/97
dabei in 4 Fällen Polypen
84/260
dabei in 21 Fällen Polypen
nicht durchgeführt 84/97 176/260
46
7 Diskussion
7.1 Methodik
Bei der Rekrutierung des Patientengutes wurde vom Standort Berlin aus auf sämtliche Standorte deutschlandweit mittels Fernzugriff (Remote Desktop) zugegriffen. Diese Methode funktionierte unter zu Hilfenahme der Systemadministration problemlos und lieferte plausible Fallzahlen. Lediglich im Endokrinologikum Frankfurt kam es rückblickend aufgrund einer problematischen Datenübermittlung zu einer unvollständigen Patientenerfassung.
Grundsätzlich trug aber die Arbeit in den Räumlichkeiten des Endokrinologikums Berlin und die damit verbundene Nähe zum Betreuer, Herrn Dr. Biering und Doktorvater Herrn Prof. Diederich zu einer hohen Güte der Datenqualität bei.
Aufgrund des retrospektiven Charakters der Datenerhebung kam es zu den dafür typischen Schwierigkeiten, insbesondere lückenhafter oder spärlicher Informationslage. Dem wurde mit großer Gewissenhaftigkeit und selektivem Ausschluss von nicht-aussagekräftigen Datensätzen entgegengetreten.
Möglicherweise hätte die Qualität der Datenakquise durch eine telefonische Rücksprache mit einzelnen Ärzten aus verschiedenen Zentren verbessert werden können. Allerdings war die Beurteilung der Dokumentationsqualität Ziel der Arbeit, so dass dies bewusst nicht erfolgte. Bei der Bestimmung der Akromegalie-spezifischen Laborwerte GH und IGF-1 kann die gute Vergleichbarkeit der Werte durch die Analyse auf modernen, hochsensitiven Assays bei gleichzeitig zentraler Labordiagnostik hervorgehoben werden. Diese Vergleichbarkeit ist so bei anderen Datenbanken, wie z.B. dem Deutschen Akromegalie Register nicht gegeben (23). Trotzdem müssen insbesondere die GH-Werte stets assayspezifisch interpretiert werden. Dies erschwert die Vergleichbarkeit mit anderen Assays, so dass jeder Assay seinen eigenen Grenzwert bedürfte. Arafat et al konnten beispielsweise zeigen, dass die auf dem Siemens Immulite 2000 gemessenen Grenzwerte um das 2,3fache höher lagen, als auf dem Nichols und sogar 6fach höher als auf de, Diagnostic Systems Laboratories (56).
7.2 Epidemiologie
Der Altersmittelwert zum Zeitpunkt der ED lag mit 45,9 Jahren im typischen Bereich (22). Die Geschlechterverteilung entspricht annähernd dem Verhältnis in vergleichbaren Kollektiven wie
47
dem Deutschen Akromegalie Register. Die durchschnittliche Follow-up Zeit von 4,6 Jahren ist hingegen um ca. ein Jahr höher (55).
7.3 Diagnostik
Der häufigste Grund für die Initiierung einer Akromegalie-Diagnostik war in unserem Patientengut nicht primär das äußere Erscheinungsbild, sondern Akromegalie-assoziierte Begleitsymptome und Komorbiditäten in Kombination mit der typischen Morphologie. Es ist bekannt, dass ungefähr 50% aller Akromegalie-Patienten phänotypisch relativ milde Symptome haben (30). Dies lässt vermuten, dass nach wie vor viele Erkrankungen unentdeckt bleiben und die Prävalenz der Akromegalie weitaus höher ist. Hochrechnungen reichen von 240-480/1000000 (7, 57) bis hin zu 1000/1000000 (10).
Bei 38,5% war die Morphologie so stark ausgeprägt, dass ein direkter Akromegalie-Verdacht aufkam. Die zunehmende Zahl an Zufallsbefunden, in unserem Fall 9,9%, sind durch den verstärkten Einsatz von Schädel-MRTs erklärbar (29).
Dass nur in 37,6% der Fälle die Diagnosestellung im Endokrinologikum erfolgte, weist darauf hin, dass auch bei Ärzten anderer Fachrichtungen ein Bewusstsein für die Erkrankung herrscht. Giustina et al vermuten dass ein gewisser Teil der Patienten initial an einen Neurochirurgen angebunden werden und erst postoperativ in die endokrinologische Nachsorge überführt werden. Allerdings ist der Weg zur Diagnose auch geprägt vom jeweiligen Gesundheitssystem eines Landes (32). In einer Arbeit von Nachtigall et al aus Boston wurde beispielsweise darauf verwiesen, dass in 44% der Fälle die Diagnostik durch den Allgemeinmediziner initiiert wurde. Der mit 81,6% hohe Anteil von Makroadenomen bei unseren Patienten entspricht den Literaturangaben (37, 55). Die mittlere Tumorgröße liegt bei 1,8cm und ist damit für eine komplette operative Resektion bereits oftmals zu groß (37). Verglichen mit früheren Dekaden ist die Tumorgröße aber deutlich rückläufig. Dies zeigt sich klinisch beispielsweise darin, dass lediglich bei 5% der Patienten ein Gesichtsfelddefekt bestand. Dies entspricht relativ exakt den aktuellen Literaturdaten (22).
7.4 Symptomatik
Die vom Patienten subjektiv wahrgenommene Verbesserung der Symptomatik spielt eine Schlüsselrolle bei der Behandlung der Akromegalie.
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Sie spiegelt auch direkt den Therapieerfolg im Sinne einer dauerhaften IGF-1 Kontrolle wieder, wie sich sowohl in bisherigen Studien, als auch in unseren Ergebnissen demonstrieren ließ (58). Besonders aussagekräftig sind hierbei die Aussagen der Kreuztabellen, da in sie nur Daten einflossen, wenn Informationen im Verlauf bei ein und demselben Patienten vorlagen. Eine standardisierte Dokumentation ist für die Zukunft anzustreben.
Exzessives Schwitzen scheint ein in seiner Intensität bisher unterschätztes Symptom bei der Akromegalie darzustellen, dass sich nach adäquater Therapie signifikant bessert. Über 75% unserer Patienten klagten zum Zeitpunkt der ED über starkes oder mittelstarkes Schwitzen, wohingegen in der Literatur teilweise lediglich von 34% die Rede ist (59). Generell divergieren die Angaben zur Symptomatik häufig relativ stark. Nachtigall et al geben beispielsweise die Häufigkeit für akrale Veränderungen mit 20%, Almalki et al hingegen mit 79,2% und Reis et al mit 96% an (22, 29, 59). In unserem Kollektiv war bei mehr als 90% der Patienten eine akrale Veränderung nachvollziehbar oder sogar eine typische Vergröberung der Gesichtszüge offensichtlich.
Kopfschmerzen sind ein Leitsymptom der Akromegalie. Das zeigte sich auch in unserem Patientengut, in dem insgesamt 60% unter mindestens mittelstarken Cephalgien litten (davon 38,5% starke). In der Literatur finden sich dazu ähnliche Zahlen (6, 21). Anhand der Kopfschmerzsymptomatik ließ sich auch deutlich aufzeigen, in welchem Maße sich eine adäquate Therapie auf die Beschwerden auswirkte: hatten anfangs von 27 Patienten 13 schwere Kopfschmerzen, waren es zuletzt nur noch einer.
Abgeschlagenheit und Müdigkeit wurden in unserem Kollektiv als typische Symptome identifiziert, die mit einer floriden Akromegalie einhergehen, zu einem gewissen Maß aber auch darüberhinaus im Stadium der controlled disease bestehen bleiben. Die Ursachen dafür sind meist multifaktoriell. Zum Teil lassen sie sich auf hypophysäre Insuffizienzen, zum Teil auf Medikamenten-bedingte Nebenwirkungen in Zusammenhang mit dem chronischen Krankheitsgeschehen zurückführen. Bei der Literaturrecherche zeigt sich, dass der Symptomkomplex Müdigkeit, Abgeschlagenheit und Fatigue-Symptomatik in anderen Arbeiten kaum Erwähnung findet oder die Zahlen sehr gering sind.
Bei den Arthropathien fällt auf, dass sich die Symptomatik zum Zeitpunkt der letztmaligen Vorstellung im Vergleich zur ED nur leicht besserte, was die Annahme, dass es sich dabei um eine irreversible Schädigung handelt, unterstützt (20). Darüberhinaus konnte Neggers et al. auch zeigen, dass Arthropathien zu einer signifikanten Verschlechterung des subjektiven Wohlbefindens, gemessen am AcroQoL, führten. Dies war selbst dann der Fall wenn IGF-1 kontrolliert vorlag (58).
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Gesichtsfelddefekte traten in unserem Patientengut zum Zeitpunkt der Erstdiagnose in 4,9% der Fälle auf, zuletzt nur noch in 0,4%. Dies entspricht relativ exakt aktuellen Literaturangaben (22). Die Regelhaftigkeit einer perimetrische Untersuchung war dabei stark zentrumsabhängig.
Laut Kropf et al. besteht in einem Drittel der Fälle ein Karpaltunnelsyndrom. In unserer Kohorte konnten wir dies aber lediglich bei knapp 10% feststellen; allerdings wurden nur diejenigen Patienten erfasst, bei denen eine operative Therapie erfolgte. Die Interpretation der Parästhesien fällt schwer, da die Dokumentation recht unspezifisch erfolgte. Immerhin knapp 50% klagten bei ED über relevante Beschwerden.
Libidoverlust und erektile Dysfunktion können multiple somatische und psychische Ursachen haben und sind ernstzunehmende Symptome, die auch in Verbindung mit Depression auftreten, bzw. dazu führen können. Eine systematischere Erfassung und Detektion dieser Störungen, z.B. mittels International Index of Erectile Function (IIEF-5)-Bogen wäre sinnvoll, um den Patienten gezieltere Therapieansätze anbieten zu können, sowohl in Form von Psychotherapie, als auch mittels PDE-5 Hemmern bei Erektiler Dysfunktion.
Amenorrhoe ist ein typisches Erstsymptom, das bei Diagnose häufig besteht. Mit 25,4% der Patientinnen bestätigt sich das auch in unserer Untersuchung. Unter adäquater Therapie ist diese Rate signifikant rückläufig.
Der Acromegaly Quality of Life Fragebogen (AcroQoL) und der Patient-assessed acromegaly symptome questionnaire (PASQ) sind krankheitsspezifische Fragebögen zur Evaluation der psychischen und physischen Lebensqualität des Patienten (58, 60). Leider konnten sie in unserem Kollektiv nicht zur Verlaufskontrolle angewendet werden, da sie aufgrund der Umständlichkeit nur sehr vereinzelt zum Einsatz kamen.
7.5 Komorbiditäten
Kardiovaskuläre Risikofaktoren stellen die am häufigsten zum Tode führende Komorbidität bei der Akromegalie dar (24). Arterieller Hypertonus konnte dabei als negativer prognostischer Marker identifiziert werden (25, 26).
Die Auswertung der verbundenen Stichproben (n=56 zeigt eine signifikante Senkung des systolischen Blutdruckes um 6,5 mmHg auf 130,6 mmHg nach adäquater Therapie. Beim diastolischen Druck fällt die Senkung sogar noch deutlicher aus, nämlich um 11,7 mmHg auf 79,8 mmHg. Dass zum letztmaligen Zeitpunkt mehr Patienten antihypertensiv behandelt wurden (43,3% vs 36,9%), ist am ehesten auf das systematische Screening zurückzuführen.
