366 Deutsches Ärzteblatt
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Jg. 111|
Heft 20|
16. Mai 2014M E D I Z I N
DISKUSSION
Mitochondriale DNA spielt eine wichtige Rolle
Die Autoren (1) weisen in ihrem Beitrag zur Pathogenese der alters- abhängigen Makuladegeneration (AMD) nicht auf die zentrale Be- deutung der mitochondrialen DNA (mtDNA) bei der AMD hin. Die AMD ist mehr als nur eine möglicherweise Komplement-assoziierte Erkrankung, die von Störungen der nukleären DNA (nDNA) im Zellkern begleitet wird. Zwar wird in der Arbeit die Genetik nukleär lokalisierter Gendefekte erwähnt, aber die mitochondrial lokalisier- ten Störungen der AMD-Erkrankung bleiben unerwähnt.
Inzwischen gibt es zahlreiche Hinweise, dass die durch oxidati- ven Stress in der Atmungskette der Mitochondrien verursachten Stö- rungen eine weitaus größere Bedeutung bei der Entstehung der AMD haben, als bislang angenommen. Gerade der oxidative Stress durch die offenbar genetisch determinierte mangelnde Inaktivierung hochreaktiver Sauerstoffradikale (ROS) in den Mitochondrien führt scheinbar insbesondere bei AMD-Patienten zu gravierenden DNA-Schäden der mtDNA (2). Ebenso scheinen zusätzlich die DNA-Reparaturmechanismen der AMD-Patienten auf mitochon- drialer Ebene weitaus stärker beeinträchtigt zu sein als bei der Repa- ratur nukleär lokalisierter DNA (nDNA) (3). Die Kenntnis um diese Umstände bietet die Chance für neue Therapieoptionen, die bereits vor der möglichen Aktivierung Komplement-assoziierter Pathome- chanismen bei dem späten Vollbild der AMD-Erkrankung durch eine Verbesserung der Stoffwechselprozesse auf mitochondrialer Ebene bereits in den Frühstadien der AMD-Erkrankung die Chance bieten, die deletären Spätstadien der AMD zu verhindern.
Ein tieferes Verständnis der AMD-Erkrankung beim Menschen ist ohne Berücksichtigung mitochondrialer Prozesse nicht möglich.
Die Kenntnis um die bereits in der Frühphase bestehenden mito- chondrialen Störungen der AMD sind jedoch Voraussetzung zur Etablierung suffizienter Therapien – ehe sich das deletäre Vollbild der AMD-Erkrankung beim Patienten manifestiert.
DOI: 10.3238/arztebl.2014.0366a
LITERATUR
1. Weber BHF, Charbel Issa P, Pauly D, Herrmann P, Grassmann F, Holz FG:The role of the complement system in age-related macular degeneration. Dtsch Arztebl Int 2014; 111: 133–8.
2. Blasiak J, Glowacki S, Kauppinen A, Kaarniranta K: Mitochondrial and nuclear DNA damage and repair in age-related macular degeneration. Int J Mol Sci 2013; 14: 2996–3010.
3. Jarrett SG, Lin H, Godley BF, Boulton ME: Mitochondrial DNA damage and its po- tential role in retinal degeneration. Prog Retin Eye Res 2008; 27: 596–607.
Cord Uebermuth
Praxis für Augenheilkunde, Düsseldorf Cord.Uebermuth@gmx.de
Interessenkonflikt
Der Autor erklärt, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Schlusswort
Wir sind Herrn Uebermuth für seine wichtigen Hinweise auf die Bedeutung einer mitochondrialen Dysfunktion im Pathogenese- prozess der AMD dankbar. Selbstverständlich ist diese multifak- torielle Erkrankung nur im Kontext einer komplexen Ätiologie zu verstehen, bei der multiple genetische und nichtgenetische Faktoren in einem bisher nur unzureichend verstandenen Wech- selspiel Einfluss auf die Entwicklung von einer gesunden hin zu einer erkrankten Netzhaut nehmen. Zu diesen Faktoren zählen unter anderem auch Polymorphismen des mitochondrialen Erb- gutes, die als definierte Haplogruppen in der Bevölkerung auftre- ten und deren modifizierende Einflüsse auf nukleäre genetische Faktoren ganz aktuell diskutiert werden (1). Interessanterweise finden diese neueren Arbeiten, dass solche Einflüsse auch Aus- wirkungen auf die Expression von nukleären Genen der alternati- ven Komplementkaskade haben, was einen Paradigmenwechsel in unserem Verständnis von mitochondrialen-nukleären Wech- selwirkungen darstellt und gleichzeitig einen weiteren wichtigen Hinweis auf die zentrale Rolle des angeborenen Immunsystems bei der AMD liefert.
Aufgrund der Vielschichtigkeit und Komplexität des Themas war unser Beitrag (2) bewusst auf einen Teilaspekt der AMD- Forschung fokussiert, der heute jedoch bereits erste Schritte ei- ner therapeutischen Intervention im Rahmen von klinischen Stu- dien eröffnet. Uns ist jedoch bewusst, dass jüngere wissenschaft- liche Erkenntnisse weitere vielversprechende Zusammenhänge mit der AMD-Pathogenese aufzeigen (zum Beispiel oxidativer Schaden, Lipofuszin-Anreicherung, chronische Entzündung), die zusätzliche wichtige Zielstrukturen für zukünftige Therapie - entwicklungen liefern.
DOI: 10.3238/arztebl.2014.0366b LITERATUR
1. Cristina Kenney M, Chwa M, Atilano SR, et al.: Inherited mitochondrial DNA vari- ants can affect complement, inflammation and apoptosis pathways: insights into mitochondrial-nuclear interactions. Hum Mol Genet 2014; 4: [Epub ahead of print].
2. Weber BHF, Charbel Issa P, Pauly D, Herrmann P, Grassmann F, Holz FG:The role of the complement system in age-related macular degeneration. Dtsch Arztebl Int 2014; 111: 133–8.
Für die Autoren:
Prof. Dr. rer. nat. Bernhard H. F. Weber Institut für Humangenetik, Regensburg
Prof. Dr. med. Frank G. Holz Universitäts-Augenklinik Bonn Frank.Holz@ukb.uni-bonn.de
Interessenkonflikt
Prof. Weber wurde honoriert für Beratertätigkeiten und Vorträge und erhielt Reisekostener- stattung von den Firmen Alcon und Novartis.
Prof. Holz wurde honoriert für Beratertätigkeit und für Vorträge von den Firmen Acucela, Al- con, Allergan, Genentech, Novartis, Roche, Merz, Heidelberg Engineering und Bayer. Er be- kam Reisekosten- und Kongressgebührenerstattung von den Firmen Roche, Novartis, Ge- nentech und Bayer. Studienunterstützung wurde ihm zuteil durch die Firmen Bayer, Novar- tis, Genentech, Acuela und Pfizer.
zu dem Beitrag
Bedeutung des Komplementsystems für die altersabhängige Makuladegeneration
von Prof. Dr. rer. nat. Bernhard H. F. Weber,
Prof. Dr. med. Peter Charbel Issa, Dr. rer. nat. Diana Pauly, Dr. med. Philipp Herrmann, Felix Grassmann, MSc, Prof. Dr. med. Frank G. Holz in Heft 8/2014
