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Behandlung von Lungenabszessen bei Fohlen

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Academic year: 2022

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(1)

Behandlung von Lungenabszessen bei Fohlen:

Vergleich der klinischen Wirksamkeit von

Tulathromycin, Azithromycin und der Kombination von Azithromycin und Rifampicin.

INAUGURAL – DISSERTATION zur Erlangung des Grades einer

Doktorin der Veterinärmedizin - Doctor medicinae veterinariae -

( Dr. med. vet. )

vorgelegt von Anne - Kathrin Rödiger

Eisenach

Hannover 2011

(2)

Wissenschaftliche Betreuung: Dr. Dr. habil. M. Venner, PhD. Dipl. ECEIM Klinik für Pferde

1. Gutachterin: Dr. Dr. habil. M. Venner, PhD. Dipl. ECEIM 2. Gutachter: Prof. Dr. H. Bollwein

Tag der mündlichen Prüfung: 10.11.2011

(3)

In Liebe und Dankbarkeit meinen Eltern,

meiner Familie und meinen Freunden

(4)
(5)

1 EINLEITUNG S. 13

2 SCHRIFTTUM S. 15

2.1 Pathomorphologie der Rhodokokkose S. 15 2.2 Krankheitsbild der Rhodokokkose beim Fohlen S. 15

2.2.1 Bronchopneumonie S. 15

2.2.2 Symptome der interstitiellen Pneumonie S. 16

2.2.3 Extrapulmonale Symptome S. 16

2.3 Diagnostik der R. equi-Pneumonie S. 17

2.4 Behandlung der Rhodokokkose beim Fohlen S. 18

2.4.1 Makrolide S. 18

2.4.1.1 Erythromycin S. 20

2.4.1.2 Azithromycin S. 21

2.4.1.3 Clarithromycin S. 23

2.4.1.4 Tulathromycin S. 24

2.4.2 Rifampicin S. 25

2.4.3 Kombination der Antiinfektiva S. 27

2.4.4 Wahl der Antiinfektiva für die Behandlung der R. equi-

Pneumonie des Fohlens S. 28

2.4.5 Dauer der Behandlung S. 28

2.4.6 Therapiebegleitende Maßnahmen S. 29

2.5 Prognose S. 29

(6)

3.1.1 Haltung hochtragender Stuten und neonater Fohlen S. 31

3.1.2 Haltung der älteren Fohlen S. 31

3.1.3 Bedingungen für die Aufnahme der Fohlen in die Studie S. 32

3.1.4 Studiendesign S. 32

3.2 Methode S. 33

3.2.1 Allgemeinuntersuchung und Untersuchung anderer

Organsysteme S. 33

3.2.2 Spezielle Untersuchung des Respirationstraktes S. 33 3.2.3 Bestimmung der Leukozytenzahl im venösen Blut S. 35 3.2.4 Sonographische Untersuchung der Lunge S. 35

3.2.4.1 Auswahlkriterien für eine sonographische

Untersuchung S. 35

3.2.4.2 Sonographische Untersuchung S. 35 3.2.5 Einteilung der Fohlen in die Behandlungsgruppen S. 37

3.2.6 Behandlung S. 37

3.2.7 Beurteilung des Therapieverlaufs S. 39

3.3 Statistische Auswertung S. 40

4 ERGEBNISSE S. 42

4.1 Parameter zum Zeitpunkt der Diagnosestellung S. 42 4.1.1 Erkrankungsalter zum Zeitpunkt der Diagnose S. 42 4.1.2 Gewicht der Fohlen zum Zeitpunkt der Diagnose S. 43

4.1.3 Geschlechterverteilung S. 44

(7)

Diagnose S. 46 4.1.6 Anzahl der Lungenabszesse zum Zeitpunkt der Diagnose S. 47 4.1.7 Abszess-Score zum Zeitpunkt der Diagnose S. 48

4.2 Verlauf der genesenen Fohlen S. 50

4.2.1 Anzahl der Fohlen S. 51

4.2.2 Behandlungsdauer bzw. Überwachungszeitraum S. 51 4.2.3 Verlauf der klinischen und sonographischen Befunde S. 52 4.2.3.1 Verlauf des klinischen Score S. 52 4.2.3.2 Verlauf der Leukozytenzahl im venösen Blut S. 54 4.2.3.3 Verläufe der Anzahl der Lungenabszesse und des

Abszess-Score S. 56

4.3 Verlauf der Fohlen, die unter Behandlung nicht genesen waren S. 58

4.3.1 Anzahl der Fohlen S. 58

4.3.2 Zeit bis zur Therapieumstellung S. 59 4.4 Gegenüberstellung/Vergleich der genesenen und nicht

genesenen Fohlen zum Zeitpunkt der Diagnosestellung T0 S. 60

4.4.1 Erkrankungsalter und Gewicht S. 60

4.4.2 Geschlechterverteilung S. 61

4.4.3 Anzahl der Lungenabszesse und Abszess-Score S. 62 4.5 Rezidive nach Beendigung der Therapie S. 64 4.6 Mortalitätsrate der erkrankten Fohlen S. 64

(8)

5.2 Therapieprotokolle S. 66

5.2.1 Tulathromycin S. 67

5.2.2 Azithromycin S. 68

5.2.3 Rifampicin in Kombination mit Azithromycin S. 69

5.2.4 Unbehandelte Kontrollgruppe S. 70

5.3 Therapieumstellungen S. 71

5.4 Rezidive S. 72

5.5 Schlussfolgerung S. 73

6 ZUSAMMENFASSUNG S. 75

7 SUMMERY S. 77

8 LITERATURVERZEICHNIS S. 79

9 ANHANG S. 91

(9)

< kleiner (weniger) als die nachfolgende Zahl

≤ kleiner (weniger) gleich als die nachfolgende Zahl

> größer (mehr) als die nachfolgende Zahl

≥ größer (mehr) gleich als die nachfolgende Zahl

± Plus/Minus

= gleich

% Prozent

°C Grad Celsius

α „Alpha“, Signifikanzniveau

Abb. Abbildung

BAL(F) bronchoalveoläre Lavage (-Flüssigkeit) bzw. beziehungsweise

ca. circa

cm Zentimeter (10-2 Meter) CYP Cytochrom-P-System d.h. das heißt

DNA Desoxyribonukleinsäure EDTA Äthylendiamintetraessigsäure EHV Equines Herpes Virus

exkl. exklusive

g Gramm

g/l Gramm pro Liter

ggr. geringgradig

(10)

hgr. hochgradig i.m. intramuskulär

i.v. intravenös

kg Kilogramm

KGW Körpergewicht

l Liter

l/kg Liter pro Kilogramm

Lnn. Lymphonodi

LVL Landesveterinär- und Lebensmitteluntersuchungsamt

m2 Quadratmeter

M. tuberculosis Mycobacterium tuberculosis

M. longissimus dorsi Musculus longissimus dorsi

M. tensor fasciae antebrachii Musculus tensor fasciae antebrachii M. triceps brachii Musculus triceps brachii

max. maximal

mg Milligramm (10-3 Gramm) mg/kg Milligramm pro Kilogramm mg/l Milligramm pro Liter

mg/ml Milligramm pro Milliliter mgr. mittelgradig

MHK minimale Hemmstoffkonzentration

MHK90/MHK50 minimale Hemmstoffkonzentration 90%/50%, beschreibt die Konzentration bei der 90% bzw. 50% der Isolate im Wachstum gehemmt wurden

(11)

μg Mikrogramm (10-3 Milligramm) μg/ml Mikrogramm pro Milliliter μl Mikroliter (10-3 Milliliter) μm Mikrometer (10-3 Millimeter)

n Stichprobenumfang

NANAT Nalidixin-Acid-Novobiocin-Acid-Tellurit

ng Nanogramm

ng/ml Nanogramm pro Milliliter obB ohne besonderen Befund P-Gp P-Glykoprotein

p-Wert Signifikanzwert

PCR Polymerase Chain Reaction PELF Pulmonary epithelial lining fluid

Pn Pneumonie / pneumonisch verändertes Lungenareal

p.o. per os

q Behandlungsintervall

R. equi Rhodococcus equi RNA Ribonukleinsäure

s. siehe

S. Seite

sog. sogenannt

ssp. subspezies

(12)

T0 Zeitpunkt der Diagnosestellung, Tag Null

Tab. Tabelle

TBS Tracheobronchialsekret z. B. zum Beispiel

(13)

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1 Einleitung

Atemwegserkrankungen zählen zu den häufigsten Krankheiten bei Fohlen, wobei Rhodococcus equi (R. equi) einer der bedeutendsten Erreger bei Bronchopneumonien darstellt. R. equi ist ein grampositives, pleomorphes, unbewegliches, von einer Polysaccharidkapsel umgebenes Bakterium mit einer Größe von 0,5-1 µm mal 1-2 µm (WILSON 1955; BARTON und HUGHES 1980).

Die Rhodokokken überdauern im Boden sowie im Kot von Pferden und gelten deshalb als ubiquitär. Dieses Bakterium wird vorwiegend aerogen über den kontaminierten Staub aufgenommen und gelangt über diesen Weg in die Lunge. Als fakultativ intrazelluläre Erreger dringen sie in die Makrophagen ein, in denen sie die Phagosom-Lysosom-Fusion verhindern (PRESCOTT und SWEENEY 1985). So kann R. equi in den Makrophagen überleben und sich vermehren, bis diese untergehen (BARTON und HUGHES 1980; PRESCOTT und SWEENEY 1985;

SWEENEY et al. 1987). Im umliegenden Gewebe kommt es zunächst zu einer Zellinfiltration, dann zu einer granulomatösen und später nekrotisierenden Veränderung des Lungenparenchyms (MAGNUSSON 1923; PRESCOTT und SWEENEY 1985; HIETALA und ARDANS 1987; RETTEG-PAULS 2010).

Die Entwicklung der Infektion zu einer klinisch manifesten Erkrankung ist von Virulenzfaktoren des Erregers, vom Infektionsdruck, vom Wirt und von Umweltfaktoren abhängig. Entgegen der früheren Annahme spielt das Absinken des kolostralen Antikörperspiegels dabei keine Rolle. Die Infektion findet bereits in den ersten Lebenstagen statt und die Erkrankung verläuft zunächst subklinisch. Erst Wochen später, wenn bereits ein großer Bereich der Lunge verändert ist, werden die Symptome offensichtlich. Dieser Zeitpunkt entspricht zufällig dem Zeitraum niedriger Antikörperspiegel (TRIKATIS 2004; PAUL 2005).

Die Erkrankung durch R. equi wird meistens erst im zweiten bis vierten Lebensmonat klinisch offensichtlich, obwohl die Lungenveränderungen in diesem Alter bereits schon häufig fortgeschritten sind (BARTON und HUGHES 1980; GIGUÈRE und PRESCOTT 1997; ALTHAUS 2004; COHEN et al. 2005). Die Rhodokokkose tritt auf

(14)

14

Pferde-Aufzuchtbetrieben sporadisch oder endemisch mit einer Erkrankungsrate von bis zu 60% auf (VENNER et al. 2009). Ohne Behandlung können bis zu 80% der Fohlen eines Bestandes an einer hochgradigen, purulenten Bronchopneumonie versterben (FALCON et al. 1985; ZINK et al. 1986; AINSWORTH 1999).

Nach der gesicherten Diagnose von R. equi bedingten Lungenabszessen kann nach heutigen Erkenntnissen allein eine intensive antiinfektiöse Chemotherapie von Erfolg sein. Derzeit gilt Rifampicin in Kombination mit einem Makrolid-Antibiotikum als Therapie der Wahl. Ab 1980 wurde Erythromycin eingesetzt, wodurch die Überlebensraten von 20% auf 80% gesteigert werden konnten (HILLIDGE 1987;

SWEENEY et al. 1987). Als wirksame Alternativen zu Erythromycin, erwiesen sich Azithromycin (JACKS et al. 2001) und Clarithromycin (JACKS et al. 2002; GIGUÈRE et al. 2004). Die Kosten dieser Wirkstoffe sind allerdings sehr hoch. Als weiteres mögliches Makrolid-Antibiotikum bietet sich das bereits beim Kalb und Ferkel zugelassene Tulathromycin an (VENNER et al. 2007a).

In einer klinischen Studie konnte Tulathromycin schon als wirksames Antibiotikum gegen eine R. equi-Erkrankung bestätigt werden (VENNER et al. 2007a). Allerdings lassen MHK-Werte von ≥ 64 µg/ml (CARLSON et al. 2010) und im Vergleich dazu Tulathromycinkonzentrationen in der BALF von 1.380 ± 1.063 ng/109 Zellen nach einmaliger Gabe beziehungsweise 1.748 ± 1.228 ng/109 Zellen nach viermaliger Applikation (SCHOCK 2008) Zweifel aufkommen. In der vorliegenden Arbeit sollte untersucht werden, ob Tulathromycin, im Vergleich zu Azithromycin sowie der Kombination von Azithromycin und Rifampicin, als effektives, wirtschaftlich ökonomisches Therapeutikum einer Pneumonie beim Fohlen eingesetzt werden kann.

Erwartet wurden neue Erkenntnisse zu der in vivo-Wirksamkeit in der Behandlung von Lungenabszessen bei Fohlen, im Vergleich zu der bewährten Azithromycin/Rifampicin-Behandlung.

(15)

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2 Schrifttum

2.1 Pathomorphologie der Rhodokokkose

Das pathologische Bild einer R. equi - Erkrankung ist von einer pyogranulomatösen Pneumonie mit Nekrosen im umliegenden Gewebe geprägt (PRESCOTT und SWEENEY 1985). Dabei zeigt sich die Lunge hyperämisch, ist nicht kollabiert und mit großen dünnwandigen Abszessen zwischen ödematösen und emphysematösen Arealen durchsetzt (MAGNUSSON 1923; BARTON und HUGHES 1980; FALCON et al. 1985), welche sich häufig in den kranioventralen Lungenbezirken, aber auch in kaudalen Regionen befinden (MAGNUSSON 1923; BARTON und HUGHES 1980;

ZINK et al. 1986; WEIMAR 2006). In hochgradigen, chronischen Fällen können einzelne Lungenbezirke hepatisiert sein (MAGNUSSON 1923).

2.2 Krankheitsbild der Rhodokokkose beim Fohlen

2.2.1 Bronchopneumonie

Das charakteristische Krankheitsbild einer R. equi-Infektion spiegelt sich in einer chronischen abszedierenden Bronchopneumonie, einhergehend mit einer eitrigen Lymphadenitis, wieder (ZINK et al. 1986; AINSWORTH 1999). Die auftretenden Symptome sind jedoch nicht pathognomonisch, da sie einer subakuten bis chronischen katarrhalischen Bronchopneumonie anderer Erreger sehr ähneln (MAGNUSSON 1923; FALCON et al. 1985; ALTHAUS 2004).

Erkrankte Fohlen können mit Inappetenz, Apathie, Fieber (bis 41°C), Tachykardie, Tachypnoe, Nüsternblähen, Nasenausfluss, Husten, verstärkter abdominaler Atmung und Lungengeräuschen wie Rasseln oder Giemen auffallen (MAGNUSSON 1923;

FALCON et al. 1985). Die klinischen Befunde korrelieren allerdings nicht immer mit dem Schweregrad der Pneumonie (GIGUÈRE und PRESCOTT 1997).

(16)

16 2.2.2 Symptome der interstitiellen Pneumonie

Bei wenigen mit R. equi erkrankten Fohlen kann es zu der fulminanter verlaufenden, subakuten Krankheitsform kommen. Hierbei treten plötzliche Atemnot (hochgradige Dyspnoe und Nüsternblähen) sowie hohes Fieber auf und die Fohlen versterben häufig trotz intensiver Behandlung innerhalb von 24 bis 48 Stunden nach Auftreten erster Symptome (GIGUÉRE und PRESCOTT 1997; AINSWORTH 1999).

2.2.3 Extrapulmonale Symptome

Bei ungefähr der Hälfte der an R. equi erkrankten Fohlen lassen sich intestinale Veränderungen finden (ZINK et al. 1986). Nur in wenigen Fällen manifestieren sich diese mit Fieber, Anorexie, Kolik, Depressionen, Gewichtsverlust sowie hochgradigem akuten oder chronisch-intermittierenden Durchfall klinisch (ZINK et al.

1986).

Aseptische Arthritiden und Polysynovitiden stellen sich mit hochgradig gefüllten Gelenken dar, die jedoch nicht mit Schmerzen oder Lahmheiten verbunden sind (SWEENEY et al. 1987). Septische Arthritiden werden durch eine hämatogene Streuung der Bakterien verursacht. Die Fohlen weisen eine deutliche Füllung, vermehrte Wärme sowie Schmerzhaftigkeit an den betroffenen Gelenken und eine hochgradige Lahmheit auf (COLLATOS et al. 1990; CHAFFIN und MARTENS 1997).

Des Weiteren wurden unspezifische Erkrankungsformen, wie ulzerative Lymphangitis, Infektionen des Harn- und Genitaltraktes, Uveitis, Keratokonjunktivitis, Peritonitis, Abszesse in Leber und Niere, Osteomyelitis sowie Diskospondylitis beschrieben (ELLENBERGER und GENETZKY 1986; CHAFFIN und MARTENS 1997). Kompressionen des Rückenmarks oder der Nerven können zu Paresen, Ataxien, Paralysen oder dem Cauda-equina-Syndrom führen (GIGUÈRE und PRESCOTT 1997).

R. equi wird hin und wieder in Proben aus den Atemwegssekreten adulter Pferde identifiziert (WILSON 1955; ZINK et. al. 1986). Das Bakterium hat in dieser

(17)

17

Altersklasse jedoch so gut wie keine pathogene Bedeutung und führt nur äußerst selten, bei geschwächten Tieren zu einer Erkrankung. Weiterhin wurde R. equi in einzelnen Fällen als Abortursache bei Stuten identifiziert (WILSON 1955; ZINK et al.

1986).

2.3 Diagnostik der R. equi-Pneumonie

Eine Diagnosestellung im frühen Stadium der Erkrankung ist wichtig, denn nur eine frühzeitige Behandlung mit adäquaten Wirkstoffen führt zu einer raschen Verbesserung und einer vollständigen Abheilung (GIGUÈRE und PRESCOTT 1997).

Die Verdachtsdiagnose der R. equi-Pneumonie wird anhand der klinischen Befunde (siehe Krankheitsbild), der meistens ausgeprägten Leukozytose und dem Nachweis von multifokalen Verdichtungen des Lungengewebes bei der röntgenologischen und der ultrasonographischen Untersuchung des Thorax der Patienten gestellt (FALCON et al. 1985; HILLIDGE 1986; GIGUÈRE und PRESCOTT 1997). Die Isolierungen von R. equi im Tracheobronchialsekret (TBS) und im Kot bestätigen den Verdacht, wenngleich der Erregernachweis nur bei ca. 50% der Patienten gelingt (HILLIDGE 1986; GIGUÈRE und PRESCOTT 1997; WEIMAR 2006; LÄMMER 2010). Die Kombination aus der Anzucht des Erregers und seinem Nachweis in den Zellen des Trachealsekretes gilt nach wie vor als „Goldstandard“ (PRESCOTT 1991; GIGUÈRE und PRESCOTT 1997). Der Nachweis im Kot von Fohlen ist allerdings durch das einfach zu gewinnende Probenmaterial und den in > 90% der Fälle mit den Ergebnissen aus Tracheobronchialsekreten übereinstimmenden Ergebnissen sehr einfach und zuverlässig (LÄMMER 2010).

Es existieren eine Reihe serologischer Tests zur Bestimmung der R. equi- Antikörpertiter. Diese eignen sich allerdings nicht zum Nachweis der R. equi- Pneumonie, da in endemisch betroffenen Betrieben auch klinisch gesunde Fohlen Antikörper ausbilden (TRISKATIS 2004).

(18)

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2.4 Behandlung der Rhodokokkose beim Fohlen

Neben der frühzeitigen Diagnose sind die Wahl der Antibiotika und eine ausreichende Behandlungsdauer für den Erfolg der Behandlung entscheidend (GIGUÈRE und PRESCOTT 1997). In erster Linie werden die physikalischen Eigenschaften des Wirkstoffes berücksichtigt. Hierbei spielt die hohe Lipophilie der Makrolide eine ganz entscheidende Rolle und ermöglicht eine hohe intrazelluläre Konzentration (HILLIDGE 1986). Viele Chemotherapeutika sind zwar gegen R. equi in vitro wirksam, dringen aber aufgrund ihrer geringen Fettlöslichkeit nur in geringem Maße in die Abszesse und in die Zellen ein, wodurch ihre Wirksamkeit in vivo gering ausfällt (PRESCOTT und SWEENEY 1985; HILLIDGE 1987). So verstarben beispielsweise früher Fohlen an einer R. equi-Pneumonie, wenn Penicillin und Gentamicin verabreicht wurden, obwohl in vitro die Sensibilität von Gentamicin gegeben war (SWEENEY et al. 1987).

Als Wirkstoffe der Wahl gelten Rifampicin in Kombination mit einem Makrolid- Antibiotikum. Ab 1980 wurde Erythromycin eingesetzt, wodurch die Überlebensraten von 20% auf 90% gesteigert werden konnten (HILLIDGE 1987; SWEENEY et al.

1987). Da das Erythromycin unerwünschte Nebenwirkungen, wie zum Beispiel eine lebensbedrohliche Kolitis bei Fohlen und Mutterstuten, hervorrufen kann (STRATTON-PHELPS et al. 2000), wurde es nach und nach von neueren und besser verträglicheren Makroliden abgelöst. Als wirksame Alternativen erwiesen sich Azithromycin (JACKS et al. 2001), Clarithromycin (JACKS et al. 2002; GIGUÈRE et al. 2004) oder Tulathromycin (VENNER et al. 2007a).

2.4.1 Makrolide

Makrozyklische Laktone bestehen aus einem 14- bis 16-gliedrigen Ring (siehe Abb.

1), an dem ein Neutral- oder Aminozucker gebunden ist (FREY und LÖSCHER 2002). Sie sind lipophil und besitzen deshalb die Eigenschaft Gewebe gut zu penetrieren und unter anderem in Makrophagen eindringen zu können (BURROWS 1980). Zudem unterliegen die Makrolide dem enterohepatischen Kreislauf und

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werden in der Leber hydrolytisch und enzymatisch in ihre aktive Form umgewandelt, wodurch sie ihren basischen Charakter erhalten (WILLIAMS und SEFTON 1993). Als schwache Basen werden sie im intrazellulären, sauren Milieu ionisiert, verlieren ihre Membrangängigkeit und reichern sich in den Zellen an (WILLIAMS und SEFTON 1993). Aufgrund dieser Eigenschaften konzentrieren sie sich in bestimmten Geweben, wie Lunge, Leber und Euter, 3-10 fach stärker als im Serum (WILLIAMS und SEFTON 1993). Ausgeschieden werden die Makrolide hauptsächlich über die Gallenflüssigkeit (WILLIAMS und SEFTON 1993) und ein kleinerer Teil in der aktiven Form über die Niere (BURROWS 1980). Ihre antibakterielle Wirkung ergibt sich aus ihrer Bindung an das Peptidyltransferasezentrum der 50s-Untereinheit der bakteriellen Ribosomen. Die Makrolide hemmen die bakterielle Proteinsynthese, indem die Elongation der bakteriellen Proteinkette und das Weitergleiten der Peptidyl-RNA von der Akzeptor- zur Donorstelle verhindert werden (VANUFFEL und COCITO 1996). Ihr Wirkspektrum umfasst viele grampositive und fakultativ intrazelluläre Erreger, wie Mykoplasmen oder Rhodokokken (WILLIAMS und SEFTON 1993). Als Nebenwirkungen wurden in erster Linie Störungen im Gastrointestinaltrakt in Form von Enteritis oder Kolitis beschrieben (WILLIAMS und SEFTON 1993; STRATTON-PHELBS et al. 2000; GIGUÈRE et al. 2004).

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Abb. 1: Einteilung der Makrolide (nach BRYSKIER et al. 1993)

2.4.1.1 Erythromycin

Erythromycin, ein aus 14 Gliedern bestehendes makrozyklisches Lakton, war das erste gegen die R. equi-Erkrankung eingesetzte Makrolid-Antibiotikum. Es gilt als Prototyp dieser Gruppe und wurde aus Streptomyces erythrens isoliert (STRATTON- PHELPS et al. 2000) (siehe Abb. 2).

Abb. 2: Strukturformel von Erythromycin (nach STAHLMANN und LODE 2001)

Makrolide

15-gliedriger Ring 16-gliedriger Ring 14 gliedriger Ring -

natürlich semisynthetisch semisynthetisch natürlich semisynthetisch

Erythromycin Oleandomycin

Sporamicin

Roxithromycin Dirithromycin Florithromycin Clarithromycin

Davercin

Azithromycin Gamithromycin

Josamycin Kitasamycin Spiramycin Medicamycin

Rokitamycin Miokamycin

(21)

21

Durch die schlechte Bioverfügbarkeit (14%) und die geringe Halbwertszeit von ein bis drei Stunden muss beim Fohlen das Behandlungsintervall auf sechs Stunden festgelegt werden (STRATTON-PHELPS et al. 2000; JACKS et al. 2001; FREY und LÖSCHER 2002), um einen ausreichenden Wirkstoffspiegel zu erreichen. Die Angaben über die MHK-Werte für R. equi (siehe Tab. 1) schwanken je nach Autor zwischen 0,12 µg/ml und 0,538 µg/ml (ROTHHAAR 2006; BUCKLEY et al. 2007). Bei einer einmaligen oralen Gabe erreicht Erythromycin (10 mg/kg, p.o.) eine maximale Konzentration in den Alveolarzellen von 1,0 ± 1,11 µg/ml, womit Erythromycin als Wirkstoff zur Behandlung der R. equi-Pneumonie geeignet ist (SUAREZ-MIER et al.

2007). Als Nebenwirkung ist die perakut verlaufende Kolitis der Mutterstuten von mit Erythromycin behandelten Fohlen beschrieben worden (STRATTON-PHELPS et al.

2000). Zudem liegen Berichte über Diarrhoe, Hyperthermie und Atemnot bei therapierten Fohlen vor (GIGUÈRE et al. 2004). Intramuskuläre Applikationen sind schmerzhaft und rufen eine Entzündung im Gewebe an der Injektionsstelle hervor (STRATTON-PHELPS et al. 2000; GIGUÈRE et al. 2004). Bei der intravenösen Anwendung können Unruhe, Schwitzen und Koliksymptome auftreten (STRATTON- PHELPS et al. 2000; GIGUÈRE et al. 2004), weshalb Erythromycin oral verabreicht wird. Die aufgezählten negativen Eigenschaften begründen die Suche nach neueren, effektiveren Wirkstoffen für die Behandlung der R. equi-Pneumonie des Fohlens.

2.4.1.2 Azithromycin

Azithromycin wurde unter anderem als Alternative zu Erythromycin untersucht. So besitzt es bessere pharmakokinetische Eigenschaften sowie weniger Nebenwirkungen (GIGUÈRE et al. 2004) und muss aufgrund der längeren Halbwertszeit von 16-20 Stunden nur einmal täglich verabreicht werden (JACKS et al. 2001). Es handelt sich um ein halbsynthetisches 15-gliedriges Makrolid und stellt ein Prototyp der Azalide dar (FREY und LÖSCHER 2002) (siehe Abb. 3).

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Abb. 3: Strukturformel von Azithromycin (nach STAHLMANN u. LODE 2001)

Sein Wirkspektrum ist im Vergleich zu Erythromycin um einige gramnegative Bakterien erweitert. Die Bioverfügbarkeit von Azithromycin ist mit 38-56% deutlich besser als die von Erythromycin mit 14% (PETERS et al. 1992; JACKS et al. 2001).

In der Kombination mit Rifampicin wird für Azithromycin eine Dosierung von 10 mg/kg täglich, p.o. über die ersten fünf Tage, danach nur noch jeden zweiten Tag

empfohlen (JACKS et al. 2001; GIGUÈRE et al. 2004). Bereits nach der fünfmaligen Gabe liegt die Konzentration in den Alveolarzellen um das 15 bis 170 fache höher als die Konzentration im Serum (JACKS et al. 2001). Nach der oralen Gabe von Azithromycin wurden keine (JACKS et al. 2001) bis maximal einige (5%) milde Durchfälle beobachtet (GIGUÈRE et al. 2004; KERTH 2005). Dieses Antibiotikum ist somit als sicher einzustufen. Lediglich nach intravenöser Injektion sind Symptome wie Gähnen, Zittern, Ataxie und Schwäche beschrieben worden (JACKS et al. 2001).

Je nach Autor liegt der MHK90 für R. equi bei <1 µg/ml (JACKS et al. 2003) beziehungsweise der MHK bei 0,5-4 µg/ml (ROTHHAAR 2006) (siehe Tab. 1). Dieser wird durch eine maximale Konzentration im Lungengewebe von 27,9 ± 20 µg/ml weit überschritten, sodass die Wirksamkeit gewährleistet sein sollte (SUAREZ - MIER et al. 2007).

(23)

23 2.4.1.3 Clarithromycin

Clarithromycin wird hauptsächlich in der Humanmedizin angewandt und als 14- gliedriges Markolid-Antibiotikum halbsynthetisch aus Erythromycin hergestellt (JACKS et al. 2002; FREY und LÖSCHER 2002) (siehe Abb. 4). Es wirkt effektiv in der Behandlung gegen die meisten grampositiven und einige gramnegative Bakterien (FREY und LÖSCHER 2002).

Abb. 4: Strukturformel von Clarithromycin (nach BURGER et al. 2006)

Durch eine Halbwertszeit von 4,8 Stunden nach einer Gabe von 10 mg/kg (p.o.) und der Erkenntnis, dass die Serumkonzentration dabei 12 Stunden oberhalb des MHK90

für R. equi liegt, lässt sich eine Dosierung von 7,5 mg/kg, p.o. alle 12 Stunden ableiten (JACKS et al. 2002). Die orale Bioverfügbarkeit erreicht 57% (WOMBLE et al. 2006) und liegt damit im selben Bereich wie diejenige von Azithromycin.

Nebenwirkungen wie Diarrhöen und Schwitzen sind beim Fohlen selten (WOMBLE et al. 2006). Mit Konzentrationen von 264 ± 375 ng/ml in der BALF 12 Stunden nach einmaliger Gabe von 7,5 mg/kg (BLOCK 2010) reichert sich Clarithromycin so stark in den alveolären Zellen an, dass es den MHK90-Wert von 120 ng/ml für R. equi (JACKS et al. 2003) übertrifft. Es wurden bisher noch keine Resistenzen beschrieben, was ebenso für den Einsatz von Clarithromycin spricht.

(24)

24 2.4.1.4 Tulathromycin

Tulathromycin ist ein neues Makrolid, welches in der Behandlung der Rhodokokkose Anwendung findet. Durch seine dritte Aminogruppe gilt es als Vertreter der Triamilide. In wässrigen Formulierungen liegt es zu 90% als 15-gliedriges Ringazalid (Isomer A) und zu 10% als 13-gliedriges Isomer (Isomer B) vor (siehe Abb. 5). Diese Eigenschaften machen es basischer als die vorhergehenden Makrolide. Dadurch und wegen seiner Amphiphilie kommt es zu einer noch stärkeren Anreicherung in den Zellen (TREADER und GROTHUES 2004).

Abb. 5: Strukturformel von Tulathromycin, Isomer A und B (nach NOWAKOWSKI et al. 2004)

Bei einer einmaligen Gabe von 2,5 mg/kg Tulathromycin intramuskulär wurden eine maximale Plasmakonzentration von 584 ng/ml nach 40 Minuten, eine Halbwertszeit von 129 Stunden und ein Verteilungsvolumen von 16,1 ± 5 l ermittelt (HÖHENSTEIGER 2005; VENNER et al. 2010). Eine neuere Untersuchung erbrachte, mit einer maximalen Plasmakonzentration von 447 ± 161 ng/ml in 0,33 Stunden und einer Halbwertszeit von 108 ± 25 Stunden, ähnliche Ergebnisse (VENNER et al. 2010). Durch die außerordentlich lange Halbwertszeit reicht eine Dosierung von 2,5 mg/kg intramuskulär einmal wöchentlich zur erfolgreichen Behandlung der R. equi-Pneumonie beim Fohlen aus (VENNER et al. 2010). Die minimale Hemmstoffkonzentration von R. equi gegenüber Tulathromycin wird mit

(25)

25

≥64 µg/ml angegeben (CARLSON et al. 2010). Im Gegensatz dazu geben Tulathromycinkonzentrationen von 1,56 ± 1,02 µg/ml (24 Stunden nach Injektion) in der BALF (VENNER et al. 2010) Anlass für weitere Untersuchungen zur klinischen Wirksamkeit dieses Makrolides. Als Nebenwirkungen werden Schwellungen an der Injektionsstelle, kurzfristige Temperaturerhöhungen von über 39,0°C und milde selbstlimitierende Durchfälle beschrieben (VENNER et al. 2007a).

2.4.2 Rifampicin

Rifampicin (siehe Abb. 6) zählt zu den Ansamycinen und wurde aus Streptomyces mediterranei isoliert (FREY und LÖSCHER 2002).

Abb. 6: Strukturformel von Rifampicin (nach STAHLMANN u. LODE 2001)

Das Wirkspektrum erstreckt sich über grampositive, einige gramnegative Bakterien (exkl. Enterobacteriaceae) sowie M. tuberculosis (FARR und MANDEL 1982). Es besitzt eine bakterizide Wirkung, indem es die DNA-abhängige RNA-Polymerase in den Mitochondrien der Bakterien hemmt, wodurch die Bildung mitochondrialer RNA und damit die Proteinsynthese gestoppt wird (FARR und MANDEL 1982). Rifampicin ist stark lipophil und in der Lage die Membran von Phagozyten zu passieren und die dort befindlichen Bakterien abzutöten (KOHN et al. 1993). Auf Grund dieser Eigenschaften ist es für die Therapie von therapieresistenten Staphylokokken- infektionen sowie die Therapie der Rhodokokkose des Fohlens geeignet (LÖSCHER

(26)

26

et al. 2006). Die orale Bioverfügbarkeit ist mit 48,8% (KOHN et al. 1993) nicht sonderlich hoch. Bei einer intramuskulären Injektion liegt sie bei 59,8% ± 3,2%

(BURROWS et al. 1985

)

. Es besitzt ein gutes Verteilungsvolumen (0,63 ± 0,06 l/kg bei einmaliger Gabe; 0,76 l/kg im Steady state) und eine Halbwertszeit von sechs Stunden (KOHN et al. 1993; BURROWS et al. 1985). Auf Grund dieser Daten wird eine Dosierung von 10 mg/kg per os einmal (BURROWS et al. 1985) bzw. zweimal (PRESCOTT und SWEENEY 1985) täglich empfohlen, um eine ausreichende Konzentration für sensitive, grampositive Bakterien mit einer minimalen Hemmstoffkonzentration (MHK) unter 1 µg/ml zu erreichen (BURROWS et al. 1985).

Bei höheren MHK-Werten und gramnegativen Keimen sollte die Dosis gesteigert oder eine andere Applikationsart gewählt werden (BURROWS et al. 1985).

Rifampicin gilt bei einer Dosierung von 10 mg/kg zweimal täglich per os als sicherer Wirkstoff in der Behandlung der Rhodokokkose des Fohlens (HILLIDGE 1987;

GIGUÈRE und PRESCOTT 1997). So wurde bei einer Gabe von 10 mg/kg q 12 h p.o. lediglich ein milder und selbstlimitierender Durchfall (HILLIDGE 1987) und eine Rotverfärbung des Urins beobachtet (GIGUÈRE und PRESCOTT 1997; KERTH 2005). In einer anderen Untersuchung hingegen konnten bei adulten Pferden und bei oraler Gabe keine Nebenwirkungen festgestellt werden (BURROWS et al. 1985). Bei der intramuskulären Applikation traten gelegentlich Schwellungen an der Injektionsstelle auf. Bei der intravenösen Verabreichung kann es zu einer allergischen Reaktion, einer kurzfristigen, generalisierten, zentralnervösen Depression, geminderten Appetit, Unruhe und zu einer moderaten Schweißbildung kommen (BURROWS et al. 1985). In den letzten Jahren konnte festgestellt werden, dass die MHK-Werte für R. equi, mit Werten von 0,081 µg/ml im Jahre 1996 und 0,187 µg/ml im Jahr 2006, stetig stiegen (BUCKLEY et al. 2007). Dies zeigt auf, dass R. equi peu à peu weniger empfindlich gegenüber Rifampicin wird.

In Tabelle 1 sind die MHK-Werte der gängigen Antibiotika in verschiedenen Jahren aufgeführt.

(27)

27

Tab. 1: Literaturangaben zu den minimalen Hemmstoffkonzentrationen (MHK) von R. equi gegenüber Erythromycin, Azithromycin, Clarithromycin, Tulathromycin und Rifampicin

Nordmann und

Ronco 1992 Rothhaar 2006 Buckley 2007

Carlson et al. 2010 MHK50

(µg/ml)

MHK (µg/ml)

MHK90

(µg/ml)

MHK (µg/ml)

MHK (µg/ml)

MHK (µg/ml) Erythromycin 0,25 0,06-0,25 0,25-0,5 0,12-0,5 0,538 0,5-1,0

Azithromycin - - 2,0 0,5-4,0 - 0,06-2,0

Clarithromycin 0,12 0,12-0,25 0,06 0,03-0,12 - ≤ 0,06-0,12

Tulathromycin - - - > 64

Rifampicin 0,06 0,03-25 0,06 ≤ 0,03-

0,06 0,187 ≤ 0,5

2.4.3 Kombination der Antiinfektiva

Bei der Anwendung zusammen mit anderen Antiinfektiva muss beachtet werden, dass Rifampicin über ein hohes Interaktionspotenzial verfügt. Als starker Enzyminduktor aktiviert es z.B. das CYP3-A4 Enzym und das P-Glykoprotein. Diese Enzyme sitzen an Endothelzellen und befördern Wirkstoffe aktiv aus dem Zytoplasma in das Darmlumen zurück. So konnte BLOCK (2010) zeigen, dass Rifampicin in der Kombination mit Clarithromycin zu einer signifikanten Senkung der Clarithromycinkonzentration im Plasma, in der Pulmonary Epithelial Lining Fluid (PELF) und den bronchoalveolären Zellen beim Fohlen führt. In Folge dessen muss unter Umständen die Dosierung des zweiten Präparates erhöht werden, um den nötigen Wirkspiegel zu sichern (SIEGMUND et al. 2003).

(28)

28

2.4.4 Wahl der Antiinfektiva für die Behandlung der R. equi-Pneumonie des Fohlens

Derzeit stehen drei erprobte Makrolide für die Behandlung der R. equi-Pneumonie beim Fohlen zur Verfügung. In einer Studie an Patienten wurde die Wirkung von Erythromycin, Azithromycin und Clarithromycin in Kombination mit Rifampicin verglichen (GIGUÈRE et al. 2004). Dabei wurden, bis auf eine längere Fieberphase unter der Erythromycin-Behandlung, keine Unterschiede im Verlauf der klinischen Befunde beobachtet. Allerdings wurde eine schnellere Rückbildung der Lungenabszesse unter der Clarithromycin-Therapie festgestellt (GIGUÈRE et al.

2004). Clarithromycin ist jedoch sehr kostenintensiv und verursacht in der Kombinationstherapie mit Rifampicin mehr Nebenwirkungen (Diarrhöen) als die Kombinationen aus Rifampicin mit Erythromycin oder Azithromycin (GIGUÈRE et al.

2004).

Tulathromycin wurde bereits erfolgreich in der Monotherapie sowie in der kombinierten Gabe mit Rifampicin gegen Lungenabszesse eingesetzt (VENNER et al. 2007a). Als Monotherapie weist es mit durchschnittlich 53 Tagen eine längere Behandlungsdauer auf, als die Therapie mit Rifampicin in Kombination mit Azithromycin (42 Tage) (VENNER et al. 2007a). Allerdings verringert es die Kosten und den Arbeitsaufwand durch die wöchentliche Gabe (HÖHENSTEIGER 2005;

VENNER et al. 2007a).

2.4.5 Dauer der Behandlung

Die Behandlungsdauer der R. equi-Pneumonie beim Fohlen sollte mindestens vier bis neun Wochen betragen (HILLIDGE 1987; GIGUÈRE und PRESCOTT 1997) und kann in Einzelfällen über fünf Monate notwendig sein (PRESCOTT und SWEENEY 1985). In jedem Fall sollten die Antibiotika solange verabreicht werden bis bei der ultrasonographischen Lungenuntersuchung keine Abszesse mehr festzustellen sind (PRESCOTT und SWEENEY 1985).

(29)

29 2.4.6 Therapiebegleitende Maßnahmen

Neben dem Einsatz von Chemotherapeutika werden in der Literatur weiterhin therapiebegleitende Maßnahmen zur Behandlung der Rhodokokkose aufgeführt.

Erkrankte Tiere sollten gesondert in sauberer, kühler, staubarmer und gut ventilierter sowie stressfreier Umgebung aufgestallt werden, um die gesunden Fohlen der Herde nicht zu infizieren (GIGUÈRE und PRESCOTT 1997). In hochgradigen Fällen mit Zyanose, Atemnot und Hypoxämie wird die Sauerstoffinsufflation empfohlen (GIGUÈRE und PRESCOTT 1997; AINSWORTH 1999). Bei Tieren mit hohem Fieber ist eine Behandlung mit nicht steroidalen Antiphlogistika angezeigt, um das Allgemeinbefinden zu verbessern und die Futteraufnahme des Fohlens aufrechtzuerhalten (ELLENBERGER und GENETZKY 1986). In einigen Fällen mit Hinweisen auf einen Bronchospasmus werden Bronchodilatatoren empfohlen (AINSWORTH 1999). Allerdings kann dies, bei nicht ausreichender kapillarer Durchblutung, eine bestehende arterielle Hypoxämie verstärken. In jedem Fall müssen solche Fohlen intensiv beobachtet und betreut werden (GIGUÈRE und PRESCOTT 1997). Bei starker Dyskrinie der Atemwege können Mukolytika, wie Dembrexin oder Acetylcystein eingesetzt werden.

2.5 Prognose

Bei früher Diagnose und angemessener, rechtzeitiger Therapie sind die Prognosen für quad ad vitam et functionem durchaus als gut einzustufen. Die meisten Schäden des Lungenparenchyms sind bei rechtzeitiger, gezielter Therapie reversibel (SWEENEY et al. 1987). So konnte die Mortalität mittels der Kombinationstherapie von Rifampicin und Erythromycin auf 12% gesenkt werden (HILLIDGE 1987) und mit Azithromycin auf 0% reduziert werden (PILTZ 2004). Wenn sie vollständig abgeheilt ist, hat eine Erkrankung mit R. equi keine negativen Auswirkungen auf die späteren sportlichen Leistungen des Patienten (AINSWORTH et al. 1998).

Bedenklich ist allerdings, dass die Empfindlichkeit von R. equi gegenüber den einsetzbaren Antibiotika stetig abnimmt. Deshalb ist ein sorgfältiger Umgang mit den

(30)

30

Präparaten unter Berücksichtigung der Dosierung, des Verabreichungsintervalls und der Behandlungsdauer von ganz besonderer Bedeutung für die zukünftige Behandlung der Rhodokokkose beim Fohlen (BUCKLEY et al. 2007).

(31)

31

3 Material und Methode

Ziel der vorliegenden Arbeit war die Feststellung ob Tulathromycin in der Monotherapie, im Vergleich zu Azithromycin sowie der Kombination von Azithromycin und Rifampicin, als effektives Therapeutikum einer Pneumonie bei Fohlen eingesetzt werden kann.

3.1 Probanden

Für die Durchführung der Studie wurden in der Zeit vom Juni 2010 bis Januar 2011 128 an einer Pneumonie erkrankte Fohlen auf einem Warmblutgestüt in Deutschland untersucht und in vier Gruppen mit unterschiedlicher Behandlung eingeteilt. Die Fohlen waren zum Zeitpunkt der Aufnahme in den Versuch zwischen 22 und 176 Tage alt.

Die Studie ist beim Landesveterinär- und Lebensmitteluntersuchungsamt (LVL) Mecklenburg-Vorpommerns angezeigt worden.

3.1.1 Haltung hochtragender Stuten und neonater Fohlen

Tragende Stuten wurden je nach Verhalten und Geburtsanzeichen sieben bis zehn Tage ante partum in eine circa 12 m2 große Einzelbox in einem vom restlichen Gestüt separierten Abfohlstall verbracht. Die Fohlen wurden bis zum 7. Lebenstag einmal täglich einer klinischen Allgemeinuntersuchung unterzogen. Dazu gehörte die Beurteilung von Haltung und Verhalten sowie des Habitus, die Adspektion des Nabels und das Messen der rektalen Körpertemperatur. Ab einem Alter von einer Woche wurden die Stuten mit ihren Fohlen in einen Laufstall mit bis zu 14 Stuten- Fohlen-Paaren gebracht.

3.1.2 Haltung der älteren Fohlen

Die Laufställe waren mit Stroh eingestreut und jedem Stall war ein betoniertes, jederzeit frei zugängliches Paddock angeschlossen. Allen Pferden stand Wasser und

(32)

32

Heu ad libitum zur Verfügung. Zusätzlich wurde zweimal täglich Mischfutter, bestehend aus Mais- und Grassilage, Hafer sowie Mineralstoffen, zugefüttert.

Die Fohlen wurden im Alter von 14 Tagen mit Fenbendazol (Panacur®, Intervet, Unterschleißheim) entwurmt.

Alle Pferde des Gestüts wurden regelmäßig mit wechselnden Wirkstoffen entwurmt und gegen Influenza, Tetanus, EHV-1 und EHV-4 geimpft.

3.1.3 Bedingungen für die Aufnahme der Fohlen in die Studie

Es wurden Fohlen in die Studie aufgenommen, welche ab April 2010 auf dem Gestüt geboren waren und sich zum Zeitpunkt der Diagnosestellung mindestens zwei Wochen im Laufstall befanden. Voraussetzungen zur Aufnahme in eine der Gruppen bestanden darin, dass die Probanden älter als drei Wochen sein mussten und in der ultrasonographischen Untersuchung der Lunge einen Abszess-Score (Addition der sonographisch auffälligen Veränderungen, siehe Kapitel 3.2.4.2) von 10 bis 100 mm aufwiesen. Des Weiteren durfte die Leukozytenzahl einen Wert von 22.000 Zellen/µl nicht überschreiten und klinisch keine Dyspnoe erkennbar sein.

3.1.4 Studiendesign

Bei der vorliegenden Arbeit handelt es sich um eine randomisierte und kontrollierte Blindstudie. Es wurden vier Gruppen mit je 32 Fohlen gebildet und mit unterschiedlichen Behandlungsmethoden therapiert. Eine Gruppe bekam eine Monotherapie mit Tulathromycin, eine andere Gruppe wurde mit Azithromycin behandelt und eine weitere Gruppe erhielt eine Kombinationstherapie aus Rifampicin und Azithromycin. Bei der vierten Gruppe handelte es sich um eine Kontrollgruppe, welche ohne antibiotische Behandlung beobachtet wurde. Die Randomisierung erfolgte nach dem Randomisierungsprogramm-Excel und wurde als Excel-Liste aufgesetzt. So wurde vor Beginn der Studie eine Liste aufgestellt, anhand welcher jedes Fohlen der Reihe nach der vorgegebenen Gruppe zugeteilt wurde.

Die Untersuchungen und die Behandlungen der Fohlen erfolgten über die gesamte Dauer der Studie durch zwei unterschiedliche Teams.

(33)

33

3.2 Methode

3.2.1 Allgemeinuntersuchung und Untersuchung anderer Organsysteme

Einmal wöchentlich wurde bei allen Fohlen, bis zum Absetzen mit einem Alter von mindestens 150 Tagen, eine klinische Untersuchung durchgeführt. Diese umfasste die Beurteilung von Haltung, Verhalten und Habitus. Zudem wurden die rektale Körpertemperatur erhoben, die Kotkonsistenz bestimmt und das Saugverhalten anhand der Euterfüllung der Mutterstuten beurteilt. Im Falle von Diarrhöen wurden die Fohlen auf ihren Dehydratationsstatus untersucht.

Des Weiteren wurden auf Umfangsvermehrungen, besonders an den Gelenken, geachtet sowie eine Palpation des Nabels durchgeführt.

3.2.2 Spezielle Untersuchung des Respirationstraktes

Hierbei wurden, ebenfalls alle sieben Tage, die Mandibularlymphknoten palpiert, auf Nasenausfluss sowie Husten geachtet, die Trachea und Lunge auskultiert.

Bei den Lymphonodi mandibulares beurteilte man die Größe und gegebenenfalls die Schmerzhaftigkeit. War bei einem Fohlen Nasenausfluss vorhanden, wurde die Art (serös, seromukös, mukös, mukopurulent, purulent) sowie die Menge bewertet.

Die Auskultation der Lunge fand auf beiden Thoraxseiten an drei verschiedenen Punkten des Lungenfeldes (kranioventral, mittig, kaudodorsal) statt und erfolgte über mindestens zwei Atemzüge. Dabei wurden der Grad eventueller Verschärfungen (gering-, mittel- und hochgradig) und eventueller Nebengeräusche wie Rasseln oder Giemen beurteilt.

Sämtliche Befunde wurden in einem Untersuchungsprotokoll dokumentiert (siehe 9 Anhang, Abb. 16) und mittels des „klinischen Scores“ nach OHNESORGE et al.

(1998) quantifiziert (siehe Tab. 2). Dabei wurde einzelnen klinischen respiratorischen Symptomen eine Punktzahl zugeteilt, sodass der klinische Zustand der Fohlen in folgende Erkrankungsgrade eingeteilt werden konnte:

(34)

34

 Gesamtscore zwischen 0-1: lungengesund

 Gesamtscore zwischen 2-3: geringgradig respiratorisch erkrankt

 Gesamtscore zwischen 4-5: mittelgradig respiratorisch erkrankt

 Gesamtscore zwischen ≥6: hochgradig respiratorisch erkrankt

Tab. 2: Klinischer Score zur Beurteilung des Schweregrades der klinischen respiratorischen Symptome (nach

OHNESORGE et al. 1998)

Merkmal Befund Punktzahl

Atemfrequenz bis 80 Atemzüge 0

ab 80 Atemzüge 1

Nasenausfluss

nein 0

serös, seromukös 1

purulent 2

Hustenauslösung

nicht auslösbar 0

mehrfach 1

spontan 2

Lnn. mandibularis obB 0

vergrößert 1

Ruhedyspnoe

nein 0

Einsinken der Interkostalräume,

Nüsternblähen

3

Lungenauskultation

vesikulär 0

hochgradig verschärft 1

Rasseln, Giemen 2

Tracheaauskultation obB 0

Rasseln 2

Gesamtscore 0 - 13

(35)

35

3.2.3 Bestimmung der Leukozytenzahl im venösen Blut

Im Zuge der wöchentlichen Untersuchung wurden jedem Fohlen circa zwei ml Blut aus einer Vena jugularis externa entnommen. Die Punktion erfolgte mit einer 1,2 mm x 40 mm Kanüle (BD MicrolanceTM, Becton Dickinson, Drogheda, Irland). Das Blut wurde in ein EDTA-Kalium beschichtetes Probenröhrchen gefüllt (EDTA K, 4 ml, Sarstedt AG, Nümbrecht). Die Leukozytenzahl pro µl Blut wurde anschließend mit Hilfe des automatischen Hämatologie-Analysators „SYSMEX KX-21N“ (Sysmex Deutschland GmbH, Hamburg) nach dem elektrischen Widerstandsprinzip bestimmt.

3.2.4 Sonographische Untersuchung der Lunge

3.2.4.1 Auswahlkriterien für eine sonographische Untersuchung

Die sonographische Untersuchung der Lunge erfolgte bei Fohlen, die in der klinischen Untersuchung auffällig waren beziehungsweise im weißen Blutbild eine Leukozytose aufwiesen. Bei folgender Symptomatik war eine Untersuchung mittels Ultraschall angezeigt:

 Leukozyten ≥ 13.000/µl

 rasselnde und giemende Trachea- oder Lungengeräusche bei der Auskultation

 purulenter Nasenausfluss

 Husten

 starke Dyspnoe

 Fieber ≥ 39,5°C bzw. mehrfach Temperaturen ≥ 39,0°C

3.2.4.2 Sonographische Untersuchung

Die ultrasonographische Untersuchung der Lunge fand im Laufstall am stehenden Fohlen, welches von zwei Hilfspersonen fixiert wurde, mit einem tragbaren, akkubetriebenen Ultraschallgerät (Esaote Tringa Linear®, Fa. Piemedical, Maastricht, Niederlande) und einem Linearscanner mit einer Frequenz von 7,5 MHz statt. Das Untersuchungsfeld wurde vom Schulterblatt mit seiner Muskulatur (M. triceps brachii,

(36)

36

M. tensor fasciae antebrachii) nach kranial, vom M. longissimus dorsi nach dorsal und ventral vom Sternum begrenzt. Der Schallkopf hatte eine Länge von 6,5 cm und eine Breite von 1,7 cm, wodurch auch bei jüngeren Fohlen eine gute Auflagefläche in den Interkostalräumen gewährleistet war.

Für die Untersuchung wurde das Lungenfeld mit Isopropyl-Alkohol (2–Propanol 99,5%, Rebo-Pharm, Bochholt) entfettet und an der dorsalen Lungengrenze parallel zu den Dornfortsätzen mit Transmissionsgel (Schoblocher Medizinaltechnik GmbH, Landsberg am Lech, Deutschland) versehen.

Der Schallkopf wurde für die Durchführung senkrecht zur seitlichen Bauchwand gehalten, sodass die Schallechos der Haut und der Pleura auf dem Bildschirm waagerecht wiedergegeben wurden. Beginnend im 12. Interkostalraum wurde der

Linearschallkopf von dorsal nach ventral und nach kranial bis zum 3. Zwischenrippenraum geführt. Zur besseren Beschreibung der Lokalisation von

eventuell vorhandenen Befunden unterteilte man den Thorax in drei vertikale

Bereiche (A-dorsal, B-mittig, C-ventral), womit sich auf jeder Körperseite 30 Beurteilungsfelder ergaben.

Für das Befunden und Auswerten der Veränderungen wurden hypoechogene Konsolidierungen von mindestens 10 mm als „Abszess“ und Veränderungen mit einem Durchmesser kleiner als 10 mm als „Pneumonien“ bezeichnet. Der Durchmesser ergab sich bei rundlichen Veränderungen aus der Höhe des scharf umschriebenen Bereichs, welche senkrecht von der Pleura bis zum tiefsten Punkt gemessen wurde. Bei unregelmäßigen, ovalen anechogenen Konsolidierungen wurde der Durchmesser errechnet, indem man die Länge mit der Tiefe addierte und durch zwei dividierte. Die Größen wurden in einem Untersuchungsprotokoll (siehe 9 Anhang, Abb. 15) dokumentiert. Im Anschluss daran wurde aus der Summe aller Abszessdurchmesser (≥ 10 mm) eines Untersuchungsprotokolls der sog. „Abszess- Score“ errechnet, welcher zur Beurteilung des Schweregrades der Lungenveränderungen des Fohlens diente. Die Fohlen tolerierten die Untersuchung in der Regel sehr gut.

(37)

37

Konnten abszessartige Veränderungen (≥ 10 mm) dargestellt werden, wurden die Fohlen der Studie zugeteilt und bis zu ihrer Entlassung zweimal wöchentlich ultrasonographisch untersucht.

3.2.5 Einteilung der Fohlen in die Behandlungsgruppen

Fohlen, die diesen Rahmenbedingungen (siehe 3.1.3) entsprachen, wurden in der Excel-Randomisierungsliste der Reihe nach aufgenommen und auf dieser Weise den folgenden vier Gruppen nach einem Zufallsprinzip zugewiesen:

Gruppe 1 = Tulathromycin (n=32) Gruppe 2 = Azithromycin (n=32)

Gruppe 3 = Rifampicin in Kombination mit Azithromycin (n=32) Gruppe 4 = unbehandelte Kontrollgruppe (n=32)

So kamen beispielsweise die Fohlen 1,3,6 und 7 in die Tulathromycingruppe und die Fohlen 2,4,5 und 9 wurden der Gruppe 4 (unbehandelt) zugeteilt.

3.2.6 Behandlung

Eine Behandlung entsprechend der vier Gruppen wurde bei den 128 Fohlen, nach der ultrasonographischen Diagnose eines Lungenabszesses, über mindestens 42 Tage durchgeführt.

Dafür wurden die Fohlen zweimal täglich (um 6:30 und um 18:30) von einer Person im Laufstall fixiert und von einer weiteren fachkundigen Person behandelt.

Für die erste Gewichtsbestimmung zum Zeitpunkt der Diagnosestellung wurde das Gewicht der Probanden mittels eines Maßbandes (Ponymaßband, Boehringer Ingelheim, Ingelheim am Rhein) geschätzt und mit den Gewichtsangaben einer Tierwaage (Fa. Die mobile Pferdewaage, Jagstzell) verglichen. Während der Studienzeit wurde das Körpergewicht im Zuge der wöchentlichen Untersuchung mit Hilfe des Maßbandes aktualisiert und die Dosierung entsprechend angepasst. Im Verlauf der Studie wurden stichprobenweise Fohlen auf der Tierwaage gewogen und mit der Gewichtsangabe des Maßbandes verglichen, um die Genauigkeit des Maßbandes zu überprüfen.

(38)

38

Alle Fohlen der vier Gruppen erhielten therapieflankierend zweimal täglich Acetylcystein (10 mg/kg KGW; Equimucin®, cp Pharma, Burgdorf) als Mukolytikum per os.

Gruppe 1 (Tulathromycin)

Die Fohlen dieser Gruppe erhielten alle sieben Tage Tulathromycin (Draxxin®

Injektionslösung 100 mg/ml, Pfizer GmbH, Karlsruhe) in einer Dosierung von 2,5 mg/kg (Draxxin®, 1 ml/40 kg KGW) als Monotherapie. Die intramuskuläre Injektion wurde wöchentlich abwechselnd in die rechte und linke Sitzbeinmuskulatur vorgenommen. Zusätzlich wurde ihnen zweimal täglich oral Acetylcystein (Equimucin®) verabreicht.

Gruppe 2 (Azithromycin)

Die Fohlen der Gruppe 2 wurden einmal täglich (um 6:30) mit Azithromycin (10 mg/kg KGW, q 24 h; Zithromax® Filmtabletten, Pfizer, Karlsruhe) antibiotisch

behandelt. Die Tabletten wurden zusammen mit dem Equimucin®-Pulver vor der Applikation im Wasser aufgelöst und mittels 60 ml Spritzen (BD PlastikTM, BD Drogheda, Irland) verabreicht. Für die zweite Behandlung am Tag (um 18:30) wurde den Tieren, wie bei Gruppe 1, alleinig das aufgelöste Acetylcystein (Equimucin®) oral appliziert.

Gruppe 3 (Rifampicin/Azithromycin)

Diese Fohlen bekamen eine Kombinationstherapie aus Rifampicin (Rifa® 600 mg, Grünenthal GmbH, Aachen) und Azithromycin (Zithromax® Filmtabletten, Pfizer, Karlsruhe). Das Rifampicin wurde mit 10 mg/kg KGW p.o. alle 12 Stunden dosiert, während das Azithromycin, entsprechend zur Azithromycin-Monotherapie-Gruppe, nur alle 24 Stunden in einer Dosierung von 10 mg/kg KGW p.o. gegeben wurde.

Hierfür wurden die Rifampicin-Dragées zusammen mit den Zithromax®-Filmtabletten sowie dem Equimucin®-Pulver vor der Gabe in Wasser aufgelöst. In der zweiten Behandlungsrunde wurde das Azithromycin aus der Mischung weggelassen.

(39)

39 Gruppe 4 (Kontrollgruppe)

Bei dieser Gruppe handelt es sich um eine antibiotisch unbehandelte Kontrollgruppe.

Diese Fohlen erhielten lediglich zweimal am Tag 10 mg/kg KGW Equimucin® per os, um die gleichen Haltungs- und damit Stressbedingungen (zweimal täglich einfangen sowie orale Applikation) zu gewährleisten.

3.2.7 Beurteilung des Therapieverlaufs

Nach der Diagnosestellung und Aufnahme in die Studie wurden die Fohlen weiterhin einmal in der Woche einer klinischen Allgemeinuntersuchung, inklusive der respiratorischen Untersuchung, unterzogen und eine Bestimmung der Leukozytenzahl im venösen Blut durchgeführt.

Die ultrasonographische Untersuchung der Lunge wurde von der Aufnahme in die Arbeit bis zur Entlassung zweimal pro Woche vorgenommen, um den Verlauf der abszedierenden Pneumonie feinmaschig bestimmen und kontrollieren zu können.

Die Therapie beziehungsweise die Kontrollphase wurde beendet, wenn während der minimalen Behandlungs- /Beobachtungsdauer von 42 Tagen mindestens die drei letzten aufeinanderfolgenden ultrasonographischen Untersuchungen der Lunge ohne Befund waren und die Blutleukozyten nach Ablauf dieser sechs Wochen unter einem Wert von 15.000 Zellen/µl Blut lagen.

Verschlechterte sich der Zustand der Fohlen innerhalb der Studienzeit, sodass der ermittelte Abszess-Score einen Wert von 100 mm überschritt oder hochgradige klinische Störungen, wie Dyspnoe, eine mindestens dreitägige Fieberphase mit 39,5°C oder Leukozytenwerte über 22.000 Zellen/µl, auftraten, wurde die Therapie auf ein anderes antibiotisches Präparat umgestellt. So erhielten Fohlen der Gruppe 1 (Tulathromycin) Rifampicin in Kombination mit Azithromycin, die der Gruppe 2 (Azithromycin) und Gruppe 3 (Rifampicin/Azithromycin) wurden auf Rifampicin in Kombination mit Tulathromycin umgestellt. Fohlen der unbehandelten Gruppe 4 wurden mit Rifampicin und Azithromycin therapiert.

(40)

40

Ebenso wurde das Behandlungsprotokoll gewechselt, wenn sich bei Fohlen mit einem Alter von über 150 Tagen und einer minimalen Therapiedauer von sechs Wochen kein ersichtlicher Therapieerfolg einstellte.

3.3 Statistische Auswertung

In der statistischen Auswertung wurden die folgenden Fragestellungen bearbeitet:

1. Vergleich des Erkrankungsalters, der Abszesszahl, des Abszess-Scores, des klinischen Scores und der Leukozytenwerte im Blut zum Zeitpunkt der Diagnosestellung in den vier Fohlengruppen

2. Anzahl der Fohlen, die während der Studie gesund wurden

3. Vergleich der durchschnittlichen Behandlungsdauer der vier Gruppen

4. Vergleich von Alter, Gewicht, Leukozyten, klinischem Score, Abszesszahl und Abszess-Score zum Zeitpunkt der Diagnosestellung zwischen den genesenen und in der Therapie umgestellten Fohlen

5. Untersuchung des Einflusses der Behandlung, Zeit und Interaktion von Behandlung und Zeit auf den klinischen Score, die Leukozytenzahl im Blut, die Abszesszahl und den Abszess-Score der genesen Fohlen der vier Gruppen.

Die statistische Auswertung erfolgte am College of Veterinary Medicine, University of Georgia, USA durch Prof. Dr. Steeve Giguère.

Die Normalverteilung und Gleichheit der Varianzen wurden mit dem Shapiro-Wilk und Levene´s Test bestimmt. Für den Vergleich der Ausgangswerte und den Behandlungsergebnissen zwischen den vier Gruppen wurde eine einfaktorielle Varianzanalyse durchgeführt (ANOVA). Daten, bei denen nicht die Annahmen für parametrische Prüfung zutrafen, wurden zwischen den Behandlungsgruppen mittels der Kruskal-Wallis Varianzanalyse auf Unterschiede verglichen. Der studentsche t Test und der Man-Whitney-U-Test wurden genutzt, um die Daten zum Zeitpunkt der Diagnosestellung, der Fohlen, die auf die Therapien ansprachen, mit denen der Fohlen, die in der Therapie umgestellt werden mussten, zu vergleichen. Für die Gegenüberstellung prozentualer Werte (z.B. Geschlechterverteilung) fand der Exakte

(41)

41

Test nach Fisher mit der Bonferroni-Korrektur für multiple Paarvergleiche Anwendung. Eine Zweiweg-Varianzanalyse mit wiederholten Messungen wurde genutzt um den Einfluss der Behandlung, der Zeit und der Interaktion zwischen Behandlung und Zeit auf den klinischen Score, die Leukozyten im Blut, die Abszess- anzahl und den Abszess-Score zu untersuchen. Der Holm-Sidak Test wurde für multiple Paarvergleiche verwendet.

Als Irrtumswahrscheinlichkeit α wurde ein Wert von 0,05 für p festgelegt (siehe Tab.

3).

Tab. 3: Signifikanz errechneter p-Werte p- Wert Signifikanz

> 0,05 nicht signifikant

< 0,05 schwach signifikant

< 0,01 signifikant

< 0,001 hoch signifikant

(42)

42

4 Ergebnisse

Ziel dieser Studie war es zu ermitteln, ob Tulathromycin im Vergleich zu Azithromycin und zu der Kombination von Azithromycin und Rifampicin, als wirksames Therapeutikum bei einer Pneumonie bei Fohlen eingesetzt werden kann. In der Zeit von April 2010 bis Juli 2010 wurden 444 Fohlen auf dem Warmblutgestüt geboren.

Davon entsprachen 128 Fohlen den in 3.1.3 beschriebenen Einschlusskriterien und wurden im Rahmen dieser Untersuchung mit vier unterschiedlichen Therapieprotokollen (Tulathromycin, Azithromycin, Rifampicin/Azithromycin, Kontrollgruppe) behandelt.

4.1 Parameter zum Zeitpunkt der Diagnosestellung

Zum Zeitpunkt der Diagnosestellung wurden von jedem Fohlen Geschlecht, Alter, Abszesszahl und -Score, klinischer Score und Leukozytenzahl, sowie die rektale Körpertemperatur erfasst. Ein Vergleich dieser Daten ermöglicht eine Aussage über die Homogenität der Gruppenzusammensetzung und dem Schweregrad der Erkrankung zum Zeitpunkt der Diagnosestellung in allen vier Gruppen.

4.1.1 Erkrankungsalter zum Zeitpunkt der Diagnose

Das Alter der Fohlen lag zum Erkrankungsbeginn zwischen 22 und 176 Tagen. Das durchschnittliche Alter betrug 88,9 ± 36,5 Tage. Die Verteilung in den einzelnen Gruppen ist der Tabelle 4 zu entnehmen. Das Erkrankungsalter unterschied sich in den vier Gruppen nicht signifikant.

(43)

43

Tab. 4: Erkrankungsalter der Fohlen zum Zeitpunkt der Diagnosestellung in Abhängigkeit von der Behandlung

n Alter in Tagen

Minimum - Maximum

Alter in Tagen MW ± SD Gruppe 1 (Tulathromycin) 32 32 – 173 89,7 ± 39,8

Gruppe 2 (Azithro) 32 34 – 176 90,2 ± 38,9

Gruppe 3 (Rifa/Azithro) 32 31 – 163 87,4 ± 29,6 Gruppe 4 (unbehandelt) 32 22 – 160 88,4 ± 38,1 n= Anzahl der Fohlen, MW= Mittelwert, SD= Standardabweichung, Azithro=

Azithromycin, Rifa= Rifampicin

4.1.2 Gewicht der Fohlen zum Zeitpunkt der Diagnose

Die Fohlen wogen zum Zeitpunkt der Diagnose im Durchschnitt 168,6 ± 43,5 kg, wobei das leichteste Tier 79 kg auf die Waage brachte und das Schwerste 279 kg (siehe Tab. 5). Es bestand kein signifikanter Unterschied im Gewicht der Fohlen zwischen den vier Gruppen.

Tab. 5: Gewicht der Fohlen zum Zeitpunkt der Diagnosestellung in Abhängigkeit von der Behandlung

n Gewicht in kg

Minimum - Maximum

Gewicht in kg MW ± SD Gruppe 1 (Tulathromycin) 32 99 – 250 169,1 ± 43,2

Gruppe 2 (Azithro) 32 90 – 282 168,0 ± 49,4

Gruppe 3 (Rifa/Azithro) 32 102 – 249 166,9 ± 33,58 Gruppe 4 (unbehandelt) 32 79 - 297 170,3 ± 48,1

n= Anzahl der Fohlen, MW= Mittelwert, SD= Standardabweichung, Azithro=

Azithromycin, Rifa= Rifampicin

(44)

44 4.1.3 Geschlechterverteilung

In die Studie wurden 128 Fohlen aufgenommen, wovon 71 (55%) männlich und 47 (45%) weiblich waren. In den einzelnen Gruppen gab es geringe, jedoch nicht signifikante Unterschiede in der Geschlechterverteilung. So waren 20 von 32 (63%) weibliche Fohlen in Gruppe 1 (Tulathromycin) und im Gegensatz dazu waren 23 von 32 (71%) männliche Fohlen in der Gruppe 3 (Rifampicin/Azithromycin). Die genaue Verteilung kann der Tabelle 6 entnommen werden.

Tab. 6: Verteilung der Geschlechter in den vier Behandlungsgruppen n

Männlich Weiblich

Anzahl Prozent Anzahl Prozent

Gruppe 1 (Tulathromycin) 32 12 38% 20 63%

Gruppe 2 (Azithro) 32 17 53% 15 47%

Gruppe 3 (Rifa/Azithro) 32 23 72% 9 28%

Gruppe 4 (unbehandelt) 32 19 59% 13 40%

Summe 128 71 55% 57 45%

n= Anzahl der Fohlen, Azithro= Azithromycin, Rifa= Rifampicin

4.1.4 Klinischer Score zum Zeitpunkt der Diagnose

Im Rahmen der klinischen Untersuchung wurden alle Befunde in einem klinischen Score zusammengefasst (siehe Kapitel 3.2.2). Mittels dieser Einteilung konnten die Fohlen als klinisch lungengesund (0-1), gering- (2-3), mittel- (4-5), oder hochgradig (≥6) respiratorisch erkrankt bewertet werden.

In Gruppe 1 (Tulathromycin) wurden acht Fohlen als lungengesund befunden, 19 als gering- und fünf als mittelgradig erkrankt eingestuft. Die Gruppe 2 (Azithromycin) wies am Tag der Diagnosestellung 12 klinisch gesunde und 19 geringgradig erkrankte Fohlen auf. Lediglich ein erkranktes Tier kam auf einen klinischen Score von vier und wurde somit als mittelgradig erkrankt angesehen. In der 3. Gruppe

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45

(Rifampicin/Azithromycin) befanden sich am Erkrankungstag 12 klinisch gesunde sowie 17 gering- und drei mittelgradig an den Atemwegen erkrankte Fohlen. In Gruppe 4 (unbehandelt) traten 25 Tiere mit geringgradigen Symptomen in Erscheinung. Des Weiteren waren fünf lungengesund und zwei mittelgradig erkrankt.

In keiner der vier Gruppen konnte ein klinischer Score von sechs und mehr errechnet werden (siehe Abb. 7). Der klinische Score unterschied sich nicht signifikant zwischen den vier Fohlengruppen.

Abb. 7: Erkrankungsgrad (klinischer Score nach OHNESORGE et al. 1998) der Fohlen zum Zeitpunkt der Diagnosestellung in den vier

Behandlungsgruppen (Azithro: Azithromycin, Rifa: Rifampicin, ggr: geringgradig, mgr: mittelgradig, hgr: hochgradig)

0 5 10 15 20 25 30

lungengesund (0-1)

ggr. erkrankt (2-3)

mgr. erkrankt (4-5)

hgr. erkrankt (≥6) Anzahl der

Fohlen

Erkrankungsgrad

Gruppe 1 (Tulathromycin) (n = 32)

Gruppe 2 (Azithro) (n = 32)

Gruppe 3 (Rifa/Azithro) (n = 32)

Gruppe 4 (unbehandelt) (n = 32)

(46)

46

4.1.5 Anzahl der Leukozyten im venösen Blut zum Zeitpunkt der Diagnose Einmal wöchentlich wurde bei jedem Fohlen die Leukozytenzahl im Blut erhoben.

Der Mittelwert der Blutleukozyten zum Zeitpunkt der Diagnosestellung lag bei 14.126 ± 3.129 Zellen/µl, wobei sich der niedrigste Wert auf 3.500 Zellen/µl und der Maximalwert auf 21.900 Zellen/µl beliefen. Die Gruppe 1 (Tulathromycin) wies einen Mittelwert von 14.422 ± 3.582 Leukozyten pro µl Blut auf. In Gruppe 2 (Azithromycin) konnte ein Mittelwert von 13.653 ± 3.623 Blutleukozyten/µl gemessen werden. In Gruppe 3 (Rifampicin/Azithromycin) wurden 13.938 ± 2.778 Zellen pro µl Blut ermittelt. Mit 14.491 ± 2.373 Leukozyten/µl lagen die Werte der Gruppe 4 (unbehandelt) im selben Bereich wie die der anderen drei Gruppen (siehe Abb. 8).

Demnach bestand kein signifikanter Unterschied in der Anzahl der Leukozyten in den vier Gruppen. Die Mittelwerte sowie Minimal- und Maximalwerte können der Tabelle 7 entnommen werden.

. Abb. 8: Leukozytenzahl im Blut zum Zeitpunkt der Diagnosestellung in den vier Behandlungsgruppen (Azithro: Azithromycin, Rifa: Rifampicin)

0 5000 10000 15000 20000 25000

Gruppe 1 (Tulathromycin)

Gruppe 2 (Azithro)

Gruppe 3 (Rifa/Azithro)

Gruppe 4 (unbehandelt) Leukozyten/µl

(47)

47

Tab. 7: Leukozytenzahl im Blut zum Zeitpunkt der Diagnosestellung in den vier Behandlungsgruppen

n

Leukozyten pro µl

Minimum -Maximum

Leukozytenzahl (Zellen/µl)

MW ± SD Gruppe 1 (Tulathromycin) 32 4.800 - 21.900 14.422 ± 3.582 Gruppe 2 (Azithro) 32 3.500 - 19.100 13.653 ± 3.623 Gruppe 3 (Rifa/Azithro) 32 4.200 - 18.500 13.938 ± 2.778 Gruppe 4 (unbehandelt) 32 9.700 - 19.300 14.491 ± 2.373 n= Anzahl der Fohlen, MW= Mittelwert, SD= Standardabweichung, Azithro=

Azithromycin, Rifa= Rifampicin

4.1.6 Anzahl der Lungenabszesse zum Zeitpunkt der Diagnose

Eine Bronchopneumonie wurde bei den Fohlen durch das Vorhandensein von hypoechogenen Konsolidierungen von mindestens 10 mm in der Tiefe (in dieser Arbeit als Lungenabszess interpretiert) in der ultrasonographischen Untersuchung der Lunge diagnostiziert. Zum Zeitpunkt der Feststellung einer Erkrankung wiesen die Fohlen durchschnittlich 2,5 ± 1,6 Lungenabszesse auf. Die Gruppe 1 (Tulathromycin) hatte im Durchschnitt 2,3 ± 1,6 Lungenabszesse zum Zeitpunkt der

Diagnosestellung. Die Gruppe 2 (Azithromycin) wies einen Mittelwert von 2,2 ± 1,4 Konsolidierungen auf. Die Fohlen der Gruppe 3 (Rifampicin/Azithromycin)

zeigten durchschnittlich 2,9 ± 1,7 Abszesse in der Lungenultraschalluntersuchung.

Das Mittel in der Gruppe 4 (unbehandelt) lag bei 2,5 ± 1,6 Abszessen zu Beginn der Erkrankung. Weitere Daten können der Tabelle 8 und der Abbildung 9 entnommen werden. Die Anzahl der Lungenabszesse unterschied sich nicht signifikant zwischen den vier Fohlengruppen.

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48

Abb. 9: Anzahl der Lungenabszesse zum Zeitpunkt der Diagnosestellung in den vier Behandlungsgruppen (Azithro: Azithromycin,

Rifa: Rifampicin)

4.1.7 Abszess-Score zum Zeitpunkt der Diagnose

Im Anschluss an die sonographische Lungenuntersuchung wurden pro Befundbogen die Durchmesser der Abszesse zusammenaddiert und ergaben somit den sog.

„Abszess-Score“ (siehe 3.2.4.2), wobei die meisten Fohlen einen Score zwischen 1,0 und 2,9 cm aufwiesen (siehe Abb. 10). Zu Erkrankungsbeginn T0 lag der Mittelwert der Abszessdurchmesser bei 3,6 cm. In Gruppe 1 (Tulathromycin) schwankte der Abszess-Score von 1,0 bis 9,0 cm, in den Gruppen 2 (Azithromycin), 3 (Rifampicin/Azithromycin) und 4 (unbehandelt) von 1,0 bis 9,5 cm. Der Mittelwert in der Gruppe 1 (Tulathromycin) sowie in der Gruppe 4 (unbehandelt) lag bei 3,3 cm.

In Gruppe 2 (Azithromycin) befand sich das Mittel bei 3,5 cm und in der 3. Gruppe 0

2 4 6 8 10 12 14 16

1 2 3 ≥4

Anzahl der Fohlen

Abszessanzahl

Gruppe 1 (Tulathromycin) (n = 32)

Gruppe 2 (Azithro) (n = 32)

Gruppe 3 (Rifa/Azithro) (n =32)

Gruppe 4 (unbehandelt) (n = 32)

(49)

49

(Rifampicin/Azithromycin) bei 4,4 cm. Die Mittelwerte sind in Tabelle 8 zu finden. Der Abszess-Score unterschied sich nicht signifikant zwischen den vier untersuchten Gruppen.

Abb. 10: Abszess-Score zum Zeitpunkt der Diagnosestellung in den vier Behandlungsgruppen (n: Anzahl der Fohlen, Azithro: Azithromycin, Rifa: Rifampicin)

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20

1,0 - 2,9 3,0 - 4,9 5,0 - 6,9 ≥7,0 Anzahl der

Fohlen

Abszesstiefe in cm

Gruppe 1 (Tulathromycin) (n = 32)

Gruppe 2 (Azithro) (n = 32)

Gruppe 3 (Rifa/Azithro) (n = 32)

Gruppe 4 (unbehandelt) (n = 32)

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