METATHESEKATALYSATOREN
vorgelegt von
Diplom-Chemiker David Alexander Schlesiger
aus Berlin
Von der Fakultät II – Mathematik und Naturwissenschaften
der TECHNISCHEN UNIVERSITÄT BERLIN
zur Erlangung des akademischen Grades
Doktor der Naturwissenschaften
– Dr. rer. nat. –
genehmigte Dissertation
Promotionsausschuss:
Vorsitzender: Prof. Dr. rer. nat. Thomas Friedrich
Erster Berichter: Prof. Dr. rer. nat. Siegfried Blechert
Zweiter Berichter: Prof. Dr. rer. nat. Hans-Ulrich Reißig
Tag der wissenschaftlichen Aussprache: 20. April 2012
Berlin 2012
D 83
Diese Arbeit befasst sich im ersten Teil mit der Synthese neuartiger Metathesekatalysatoren auf Rutheniumbasis. Diese zeichnen sich durch eine Monosubstitution im Rückgrat des N-heterocyclischen Carben-Liganden (NHC-Liganden) aus. Der Präkatalysator Ru-8 wurde hierbei ausgehend von L-Valin hergestellt. Der Weg verlief über eine Sulfamidat-Zwischenstufe und war bezüglich Ausbeute und Flexibilität dem ursprünglichen Syntheseweg überlegen. Die hoch flexible Route über das Sulfamidat ermöglichte die Herstellung von Ru-8 über sieben Stufen mit einer Gesamtausbeute von 23 %.
Der Präkatalysator ist unter Luft- und Wasserausschluss in Lösung selbst bei höheren Temperaturen (40 °C) über mehrere Wochen stabil, in fester Form ist er auch an Luft über Monate stabil. Er ist auch bei tiefen Temperaturen (−20 °C) noch aktiv und kann Reaktionen schnell initiieren.
Dieser Katalysatortyp benötigt für die asymmetrische Ringschlussmetathese (ARCM) erhöhte Reaktionstemperaturen (40 °C) für kurze Reaktionszeiten. Durch Zugabe von Styrol-Additiven oder Ethylen konnte die Reaktionsgeschwindigkeit so gesteigert werden, dass die Reaktion bei 0 °C durchgeführt werden konnte. Diese Temperaturerniedrigung hatte nur einen kleinen Effekt auf die Enantioselektivität in dieser Reaktion. Man erhielt ee-Werte von bis zu 68 % ee.
In der asymmetrischen Ringöffnungskreuzmetathese (AROCM) konnten die besten Resultate erzielt werden. Mit Styrol als Kreuzpartner und Norbornenanhydrid 21 konnten mit Ru-12 bei −10 °C ee-Werte von bis zu 93 % ee erreicht werden, mit Ru-8 71 % ee bei −20 °C. Das E/Z-Verhältnis erreichte Werte von 50:1 und mehr. Die Katalysatoren erzielten bei einer Katalysatorbeladung von 0.02 Mol-% eine turn over number (TON) von 5000 und damit die höchste TON aller bisher bekannten chiralen rutheniumbasierten Olefinmetathese-katalysatoren. Neben neuen Substraten für die AROCM wurde eine Reihe neuer oder selten verwendeter Kreuzpartner verwendet. Mit Allylsilanen konnten neben hohen ee-Werten (bis 92 % ee) hohe E/Z-Verhältnisse (bis >30:1) erzielt werden. Bei borhaltigen Allylverbindungen erhielt man bei einem E/Z-Verhältnis von 1.4:1 ein ee-Wert für das (Z)-Isomer von 90 % ee. Der erzielte Enantiomerenüberschuss hing bei den getesteten Kreuzpartnern nur bedingt von den elektronischen Eigenschaften des Kreuzpartners ab. Mit Styrol waren die ee-Werte deutlich höher als bei der Verwendung von elektronenreichen und elektronenarmen Styrolderivaten. Die Enantioinduktion war in den meisten Fällen von der
Die große Ausnahme bezogen auf den sterischen Einfluss sind Allylalkohole und dessen höhere Homologe. Mit bis zu 94 % ee wurden die höchsten ee-Werte bei den sterisch anspruchslosen ungesättigten Alkoholen erzielt. Dies kann auf hohe Koordinationsfähigkeit der Alkohole zurückgeführt werden. Über Wasserstoffbrücken kann der Alkohol an die Chloridoliganden des Rutheniums angebunden werden.
Am Ende der Arbeit wurde damit begonnen die bei der AROCM gewonnenen Produkte in Folgereaktion einzusetzen. Bei der Verwendung der silanhaltigen AROCM-Produkte gelang erstmals der Aufbau von Vinylcyclobutanonen mittels TiCl4-vermittelter intramolekularer Sakurai-Reaktion. Die dabei selektiv entstehenden Bicyclo[3.2.0]heptane konnten in guten Ausbeuten (76 % über drei Stufen) synthetisiert werden.
UNIVERSITÄT BERLIN angefertigt.
Herrn Prof. Dr. SIEGFRIED BLECHERT danke ich für die Aufnahme in seinen Arbeitskreis, die interessante Themenstellung, die Unterstützung und für das in mich gesetzte Vertrauen bei der Durchführung dieser Arbeit.
Herrn Prof. Dr. HANS-ULRICH REIßIG danke ich für die Übernahme der zweiten Berichterstattung und Herrn Prof. Dr. THOMAS FRIEDRICH für die Übernahme des Vorsitzes im Promotionsausschuss.
Den Mitarbeitern des Institutes für Chemie danke ich für die gute Zusammenarbeit. Herr Dr. REINHARD ZEISBERG und Frau Dr. JENNIFER FRICKE danke ich für die Unterstützung bei der NMR-Spektroskopie und allen dabei auftretenden Problemen. Frau KLOSE und Frau Dr. SCHLANGEN danke ich für die Aufnahme von Massen- und IR-Spektren. MARIANNE LEHMANN, MICHAEL GRENZ, MONIKA ULLRICH und JUANA KERN danke ich für jegliche Unterstützung bei kleineren und größeren Problemen. Bei ROSWITHA HENTSCHEL bedanke ich mich für alles Organisatorische und der tatkräftigen Hilfe bei aller Art von Formalitäten.
Besonderer Dank gilt allen gegenwärtigen und ehemaligen Kollegen des Arbeitskreises für die gute Zusammenarbeit. Hervorgehoben seien hier meine Laborkollegen ANKE BERGER, Dr. CHRISTIAN BLESCHKE, CHRISTIAN KUHN, STEFFEN KRESS, Dr. SEBASTIAN STECKO, Dr. SASCHA TIEDE und JOHANNA TORNATZKY.
Für das Korrekturlesen dieser Arbeit danke ich ANKE BERGER,MATTHIAS GRABOWSKI,AXEL KANNENBERG,CHRISTIAN KUHN undSTEFFEN KRESS.
I
NHALTSVERZEICHNISI. EINLEITUNG ... 1
1. Olefinmetathese ... 1
1.1 Asymmetrische Olefinmetathese ... 4
1.2 Zielsetzung und Konzept ... 9
II. ALLGEMEINER TEIL ... 14
1. Katalysatorsynthese ... 14
1.1 Retrosynthese ... 14
1.2 Synthese von Ru-8 ... 16
1.3 Eigenschaften des Katalysators Ru-8 ... 22
1.3.1 Kristallstrukturen ... 22
1.3.2 Stabilitätstests ... 24
2. Asymmetrische Ringschlussmetathese ... 27
2.1 Einfluss von Additiven auf die Ringschlussmetathese ... 29
3. Asymmetrische Ringöffnungskreuzmetathese ... 32
3.1 Asymmetrische Ringöffnungskreuzmetathese mit Styrol als Kreuzpartner . 32 3.1.1 Allgemeines ... 32
3.1.2 Einfluss des Katalysators und der Styrolkonzentration in der AROCM ... 34
3.1.3 Einfluss von Lösungsmittel, Temperatur und Katalysatorbeladung ... 37
3.1.5 Einfluss von Additiven auf die Ringöffnungskreuzmetathese ... 41
3.2 Neue Substrate in der AROCM mit Styrol ... 44
3.2.1 Synthese neuer Substrate ... 44
3.2.2 Verwendung neuer Substrate in der AROCM ... 46
3.3 Asymmetrische Ringöffnungskreuzmetathese mit Silanen ... 50
3.4 Geschützte Alkohole in der asymmetrischen Ringöffnungskreuzmetathese . 57 3.5 Borane, Sulfide, Halogenide und Malonester als Kreuzpartner in der asymmetrischen Ringöffnungskreuzmetathese ... 60
3.5.1 Borverbindungen ... 60
3.5.2 Sulfide, Halogenide und Malonester als Kreuzpartner in der AROCM .... 61
3.6 Alkohole in der asymmetrischen Ringöffnungskreuzmetathese ... 63
3.6.1 Effekte von Alkoholen in der Olefinmetathese ... 63
3.6.2 Ungesättigte Alkohole in der AROCM ... 65
4. Reaktionen mit Produkten aus der AROCM ... 68
4.1 Sakurai-Reaktionen ... 68
4.1.1 Intramolekulare Sakurai-Reaktionen ... 69
4.1.2 Intermolekulare Sakurai-Reaktionen ... 73
4.1.3 Cyclisierungsexperimente unter Fluoridkatalyse ... 74
4.2 Verwendung der Produkte der AROCM mit Alkoholen ... 75
4.2.1 Versuche zu Lactonisierungen ... 75
III. EXPERIMENTELLER TEIL ... 82
1. Allgemeine Angaben ... 82
2. Katalysatorsynthese ... 86
2.1 Palladiumkatalysierte Synthese des Diamins 5 ... 86
2.2 Sulfamidat-Syntheseweg des Diamins 5 ... 89
2.3 Synthese des Katalysator Ru-8 ... 93
3. Substratsynthese ... 98 4. Metathese-Reaktionen ... 102 4.1 Asymmetrische Ringschlussmetathesen ... 102 4.1.1 Allgemeine Vorschriften ... 102 4.1.2 Kinetik-Daten ... 102 4.2 Asymmetrische Ringöffnungskreuzmetathesen ... 104 4.2.1 Allgemeine Vorschriften ... 104
4.2.2 Kinetik-Daten der AROCM mit Styrol ... 104
4.2.3 AROCM mit Styrol und Styrolderivaten ... 107
4.2.4 AROCM mit Allylsilanen ... 121
4.2.5 AROCM mit geschützten Allylalkoholen ... 131
4.2.6 AROCM mit Boranen, Halogeniden und Malonestern ... 140
4.2.7 AROCM mit ungesättigten Alkoholen ... 145
4.2.8 Nebenprodukte ... 151
5. Sakurai- und Hydrierungsreaktionen ... 153
5.1 Sakurai-Reaktionen ... 153
IV. ANHANG ... 162
1. Abkürzungsverzeichnis ... 162
Teile dieser Arbeit wurden veröffentlicht:
Wissenschaftliche Publikationen:
„Hochaktive chirale Ruthenium-Metathesekatalysatoren durch Monosubstitution im N-heterocyclischen Carben“, S. Tiede, A. Berger, D. Schlesiger, D. Rost, A. Lühl, S. Blechert, Angew. Chem. 2010, 122, 4064-4067; Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 3972-3975.
Kapitel
I
I. E
INLEITUNG
1. Olefinmetathese
Nach der Synthese des ersten genau definierten rutheniumbasierten Metallkomplexes für die Olefinmetathese durch Grubbs und Mitarbeiter im Jahre 1992[1] wurden viele neue Katalysatorklassen für die homogene, aber auch für die heterogene, Metathesereaktion entwickelt.[2] Neben den auf Ruthenium basierenden Olefinmetathesekatalysatoren gibt es noch die Klasse der molybdän- und wolframbasierenden Katalysatoren.[3] Diese zeichnen sich durch eine geringere Toleranz gegenüber sauerstoffhaltigen funktionellen Gruppen aus, sind meist extrem empfindlich gegenüber Sauerstoff und Wasser und weisen meist die höhere Reaktionsgeschwindigkeit auf. Rutheniumkatalysatoren haben in der Regel die höhere Toleranz gegenüber funktionellen Gruppen. Ruthenium vermittelte Reaktionen sind in protischen Lösungsmittel inkl. Wasser möglich,[4] was mit Molybdänkomplexen bisher nicht möglich ist. Nachhaltige Konzepte, z.B. für die Wiedergewinnung des Katalysators oder Entfernen von Metallresten, gibt es bisher in der Olefinmetathese hauptsächlich bei Ruthenium-Katalysatoren.[5]
Rutheniumkatalysatoren der sogenannten ersten Generation, enthalten ein bis zwei Phosphin-Liganden (PCy3) am Ruthenium. Die bekanntesten Beispiele sind der Grubbs I (GI) und der Hoveyda I (HI) genannten Katalysatoren, (Abbildung 1). Durch die schnell fortschreitende Entwicklung der NHC-Liganden in anderen Bereichen der Übergangsmetallkatalyse[6, 7] und der Organokatalyse[8] wurde auch die Metathese-Reaktion entscheidend geprägt. Es wurden im Folgenden die Katalysatoren der zweiten Generation entwickelt. Die zweite Katalysatorgeneration zeichnet sich durch die Substitution eines Phosphin-Liganden durch einen NHC-Liganden des SIMes-Typ aus. Die bekanntesten Beispiele sind die Katalysatoren Grubbs II (GII) und Hoveyda II (HII).[9]
Abbildung 1: Ruthenium-Katalysatoren der ersten und zweiten Generation.
Diese Ligandensubstitution mit NHC-Liganden führte zu einer deutlich höheren Stabilität des Katalysators, was sich am stärksten bei dem phosphinfreien Katalysator HII auswirkt. Mit der höheren Stabilität war auch die standardmäßige Durchführung der Olefinmetathese bei höheren Temperaturen und damit auch der Aufbau von hochsubstituierten Doppelbindungen und die Verwendung von elektronenarmen Olefinen möglich. Ein Nachteil der Katalysatoren der zweiten Generation (GII und HII) ist, dass sie im Vergleich zu der ersten Katalysatorgeneration relativ langsam initiieren und die Reaktionszeiten sich damit teilweise erheblich verlängern können. Sperrige[10] oder elektronenziehende Reste[11] am Styrolether, sowie Erhöhung der Reaktionstemperaturerhöhung bewirken eine schnellere Initiierung der Metathese-Reaktion und können diesen Nachteil kompensieren.
Die Olefinmetathese ist im erhöhten Maße von Substratabhängigkeit gekennzeichnet und es gibt viele verschiedene Reaktionen die unter dem Begriff Olefinmetathese zusammengefasst werden. Obwohl schon viele Metathese-Katalysatoren entwickelt wurden, gibt es nicht den einen Katalysator für Metathesereaktionen.[2] Daher ist auf diesem Gebiet die fortlaufende Weiter- und Neuentwicklung von Katalysatoren für spezielle Metathesereaktionen wichtig und notwendig.[12]
In vielen Fällen sind die rutheniumbasierten Katalysatoren bei der Kreuzmetathese (CM) und der Ringöffnungskreuzmetathese (ROCM) E-selektiv. Diese beruht primär auf sterischen Wechselwirkungen im Metallazyklus-Intermediat der Metathese. Anders als bei Molybdänkatalysatoren[3b, 13] gibt es bisher nur wenige Beispiele für die Z-selektive Kreuzmetathese. In einigen Fällen kann durch die entsprechende Wahl des Kreuzpartners das Z-Produkt bevorzugt gebildet werden.[14] In einem anderen Fall wird der sterisch anspruchsvolle Adamantyl-Rest im NHC-Liganden eingebaut. Dieser Ligand ist bidentat durch CH-Insertion mit dem Ruthenium verbunden. Man erhielt dabei gute Z/E-Selektivitäten von bis zu 9:1.[15] Die ROCM ist eine gängige Metathesevariante, die mit der ROMP
konkurrieren kann. Dabei werden oft gespannte cyclischen oder bicyclische Systeme verwendet. Die thermodynamische Triebkraft dieses Reaktionstyps ist in diesen Fällen der Abbau der Ringspannung, die bei cyclischen Systemen relativ hoch sein kann. Am höchsten sind die Ringspannungen bei Cyclopropenen, -butenen und Norbornenen.[16–18] Bei größeren Ringsystemen, wie Cylopenten und -hexen, ist hingegen fast keine Ringspannung mehr vorhanden und es sind weniger ROCM mit diesen Substraten bekannt (Tabelle 1).
Tabelle 1: Ringspannung ausgewählter cyclischer Systeme
Substanz Ringspannung [kcal∙mol-1 ] Substanz Ringspannung [kcal∙mol-1 ] 53.7 1.4 29.8 29.7 5.9
1.1 Asymmetrische Olefinmetathese
Der Bereich der asymmetrischen Olefinmetathese mit rutheniumbasierenden Komplexen ist, im Gegensatz zur Molybdänkatalyse, ein noch relativ junges und weniger erforschtes Gebiet. Bisher gibt es die asymmetrischen Varianten der Ringschlussmetathese (RCM), der Ringöffnungskreuzmetathese (ROCM) und der Kreuzmetathese (CM). Die asymmetrische rutheniumbasierende Olefinmetathese wird von zwei Katalysatortypen dominiert. Die NHC-Liganden sind dabei entweder monodentat oder bidentat mit dem Ruthenium verbunden (Abbildung 2). Die Chiralität kann dabei im Rückgrat des NHC-Liganden oder in den Seitenketten der NHC-Stickstoffatome liegen.
Abbildung 2: Mono- und bidentate Katalysatortypen.
Bei Katalysatoren in denen die Chiralität in den Seitenketten liegt, sind eine oder beide Mesitylgruppen durch andere Substituenten ersetzt worden. Sie wurden durch chirale Gruppen wie Zucker-Derivate (Ru-1)[19] und gesättigte Alkylketten (Ru-2)[20] ausgetauscht (Abbildung 3). Eine weitere Möglichkeit besteht in der Einführung der chiralen Information durch eine BINOL-Einheit, die direkt über beide Sauerstoffatome mit dem Ruthenium verbunden ist (analog zu Molybdänkatalysatoren).[21] Diese Katalysatoren liefern allerdings nur geringe Enantiomerenüberschüsse von bis zu 33 %. Der Transfer der Chiralität aus den Seitenketten ins Reaktionszentrum ist folglich nur bedingt für die rutheniumkatalysierte Olefinmetathese geeignet.[19-21]
Die monodentat verknüpften chiralen NHC-Liganden in Ruthenium-Komplexen sind hauptsächlich von Grubbs[22] und Collins[23] entwickelt worden und wurden in der asymmetrischen Olefinmetathese erfolgreich verwendet. Die Chiralität wird durch Verdrillung der ortho-substituierten N-Aryle übertragen, wichtig dabei ist, dass durch die Rückgrat-Substituenten die freie Drehbarkeit des N-Aryls eingeschränkt wird. Die Katalysatoren von Grubbs zeichnen sich zusätzlich durch C2-Symmetrie des NHC-Liganden aus. Beide Stickstoffatome des NHC-Liganden tragen den gleichen Substituenten, meist mehrfach mit großen Resten substituierte Aromaten um die Drehbarkeit zu unterbinden (Abbildung 4, Ru-3). Ru-3 konnte sowohl in der AROCM als auch in der ARCM erfolgreich verwendet werden. Dieser Katalysatortyp ist bis heute der einzige auf Ruthenium basierende, der in der asymmetrischen Kreuzmetathese verwendet wurde, wenn auch mit hoher Katalysatorbeladung und bestenfalls moderater Enantioselektivität. Bei den von Collins und Mitarbeitern entwickelten Katalysatoren sind die Stickstoffatome unterschiedlich substituiert. Der eine Substituent ist ein sterisch anspruchsvoller Aromat, der andere Alkyl-Rest (z.B. Methyl, Propyl oder Benzyl). Die NHC-Liganden sind somit nicht mehr C2-symmetrisch (Abbildung 5, Ru-4). Der Vorteil dieses Typs ist die erhöhte Reaktivität, die allerdings einhergeht mit einer Erniedrigung der Katalysator-Stabilität. Diese Instabilität ist zugleich ihr größter Nachteil. Diese Katalysatoren wurden bisher nur in der ARCM verwendet, aus der AROCM sind keine Ergebnisse bekannt. Die ARCM konnte erfolgreich in der Synthese des Naturstoffs (−)-5-epi-Citreoviral verwendet werden.[24]
Abbildung 4: Monodentate Rutheniumkatalysatoren von Grubbs[22] und Collins.[23d]
Die Katalysatoren von Hoveyda und Mitarbeitern zeichnen sich durch bidentate NHC-Liganden aus. Der Transfer der Stereoinformation wird dabei in allen Fällen durch direkte
Chelatisierung einer Phenoxy-Funktionalität an das Rutheniumzentrum vollzogen (Abbildung 5, Ru-5 und Ru-6).[25] Durch die zweite Bindung des Liganden an das Ruthenium ist keine Drehbarkeit des Liganden mehr möglich. Durch den Austausch eines Chlorido-Liganden durch den Phenoxyrest wird die Reaktivität des Katalysators drastisch reduziert. Durch Verwendung des phenylsubstituierten Styrenethers und Substitution von Chlor durch Iod kann die Reduzierung der Aktivität leicht abgemildert werden. Bei Reaktionen in der AROCM fallen diese Katalysatoren durch lange Reaktionszeiten bei hohen Katalysatorbeladungen auf. Sie konnten erfolgreich in der Synthese des Naturstoffs (+)-Baconipyron C eingesetzt werden.[25h] Aus der ARCM oder ACM sind keine Beispiele mit diesen Katalysatoren bekannt.
Abbildung 5: Bidentate chirale Metathese-Katalysatoren von Hoveyda.[25d]
Anhand der vorgestellten chiralen Katalysatoren kann man erkennen, dass es auf Grund der hohen Substratabhängigkeit der Metathese immer noch eine große Herausforderung für den organischen Chemiker ist, effizient asymmetrische Metathesereaktion durchzuführen. Daher besteht auch bei den chiralen Metathesekatalysatoren ein großer Bedarf an neuen Katalysatoren, um die bekannten zu ergänzen oder zu ersetzen.
Mit der Entwicklung eines neuen Katalysatortyps wurde vor kurzem in unserer Arbeitsgruppe begonnen. Diese erste Synthese wurde in unserer Arbeitsgruppe von Anja Lühl entwickelt.[26] Dabei handelt es sich um chirale im NHC-Rückgrat monosubstituierte Katalysatoren, die auf den im chiral pool vorhandenen Aminosäuren basieren.
Die Synthese beginnt ausgehend von der natürlichen Aminosäure L-Valin 1. Die geplante Verknüpfung von Mesidin mit der Aminosäure wurde über Aktivierung des C-Terminus mit Pivaloylchlorid durchgeführt. Um Reaktionen mit dem N-Terminus zu verhindern, wurde dieser in L-Valin im ersten Schritt mit Di-tert-butyldicarbonat geschützt und das Amid 2 dann
durch Kupplung mit Mesidin gebildet. Das Amid wurde in einer Ausbeute von 66 % über zwei Stufen erhalten. Nach Abspaltung der Boc-Gruppe mit TFA erhielt man das Amid 3 quantitativ (Schema 1).
Schema 1: Synthese des Amids 3.
Die dann geplante Buchwald-Hartwig-Kupplung mit dem Amid 3 schlug fehl. Daher wurde das Amid 3 zunächst mit Boran-Dimethylsulfid-Komplex zum Amin 4 reduziert. Ob die in einer solchen Reduktion mögliche Racemisierung des Stereozentrums auftrat, konnte im Rahmen dieser Diplomarbeit nicht überprüft werden. Das auf diese Weise generierte Diamin 4 wurde nun im Schlüsselschritt in einer Buchwald-Hartwig-Reaktion mit 1-Iod-2-iso-propylbenzol zu 5 umgesetzt. Als Katalysator-Liganden-System diente dabei Pd(OAc)2 und (±)-BINAP. Man erhielt das Diamin 5 in einer maximalen Ausbeute von 85 % über zwei Stufen (Schema 2). Die Reaktion gestaltete sich dabei schwierig, da die Ergebnisse nicht zuverlässig reproduzierbar waren, in den meisten Fällen erhielt man Ausbeuten von unter 40 %. Das Produkt enthielt zudem starke Verunreinigungen von Palladium und weitere Nebenprodukte, welche sich nicht komplett abtrennen ließen. Das Diamin 5 wurde nach fünf Stufen in einer Gesamtausbeute von 8-55 % erhalten.
Schema 2: Palladiumkatalysierte Diaminsynthese von 5.
Das Diamin 5 konnte mit HC(OEt)3, NH4BF4 und Ameisensäure zum NHC-Salz 6 mit einer Ausbeute von 53 % umgesetzt werden.[27] Die Synthese des Katalysator Ru-8 gelang über Deprotonierung des NHC-Salzes 6 mit Kalium-tert-amylat, gefolgt von der Zugabe von Grubbs I-Katalysator und 2-Isopropoxystyrol mit einer Ausbeute von 45 % (Schema 3).[28]
Schema 3: Synthese von Ru-8 ausgehend von dem Diamin 5.
Der Katalysator Ru-8 konnte über diese Syntheseroute nur in kleinen Mengen und stark verunreinigt erhalten werden, so dass keine Olefinmetathese-Reaktionen mehr mit ihm durchgeführt werden konnten. Der Enantiomerenüberschuss von 6 bzw. Ru-8 war nicht bekannt.
1.2 Zielsetzung und Konzept
Auf Grund der vorgestellten schlecht reproduzierbaren Synthese des Katalysators Ru-8 musste eine neue effizientere Synthesestrategie für diesen Katalysatortyp entwickelt werden. Neben der Synthese des Katalysators Ru-8 in ausreichender Reinheit und Menge musste eine möglicherweise auftretende Racemisierung im Reduktionsschritt entweder ausgeschlossen werden oder minimiert werden. Da die Substratbreite bezüglich Edukten und Kreuzpartnern derzeit noch stark eingeschränkt ist, ist ein weiterer wichtiger Aspekt, der in dieser Arbeit behandelt werden wird, die Ausweitung des Substratspektrums der asymmtrischen Metathese. Bisher sind Produkte aus der asymmetrischen Olefinmetathese, bis auf wenige Aus- nahmen,[24, 25h] nicht in Folgereaktionen weiterverwendet worden. Durch die Verwendung neuer Substrate, die andere funktionelle Gruppen im Edukt oder Kreuzpartner enthalten, könnten neue Reaktionswege hin zu interessanten Synthesebausteinen gefunden werden. Das Konzept, das zur Entwicklung des Katalysator Ru-8 führte (Abbildung 6), wird in dem folgenden Abschnitt erläutert.
Abbildung 6: Grundkonzept der monosubstituierten Metathesekatalysatoren und bereits synthetisierter
Katalysator Ru-8.
Substituenten im Rückgrat der NHC-Liganden sind neben Quelle der Chiralität auch wichtig für die Stabilität des Liganden. Jensen und Mitarbeiter schlugen mehrere neuere NHC-Liganden für die Olefinmetathese vor, deren Methylidenspezies sich in DFT-Berechnungen als besonders stabil und reaktiv herausgestellt haben (Abbildung 7). Diese NHC-Liganden zeichnen sich durch sperrige Rückgrat-Substitution (tert-Butyl, iso-Propyl) oder durch eine Tri- oder Tetrasubstitution aus. Der NHC-Ligand NHC-3 in Abbildung 7 ist ein bereits
bekannter Ligand. Er ist als hoch aktiver Ligand in der Olefinmetathese, z.B. der ARCM, eingesetzt worden.[29] Dieser Ligand wurde in den DFT-Berechnungen von Jensen und Mitarbeitern als ähnlich reaktiv eingestuft wie die Liganden NHC-1 und NHC-2.[30]
Abbildung 7: Als besonders stabil und reaktiv vorhergesagte NHC-Liganden für die rutheniumkatalysierte
Olefinmetathese.
Die beiden Liganden NHC-1 und NHC-2 besitzen zwei iso-Propyl- bzw. tert-Butyl-Substituenten im Rückgrat. Dies führte zu der Schlussfolgerung, dass diese beiden Substituenten als besonders vielversprechend für die Synthese von neuen chiralen Metathesekatalysatoren auf Rutheniumbasis angesehen werden können.
In der Gruppe von Grubbs führten experimentelle Studien zu der Erkenntnis, dass die Reaktivität der Katalysatoren sowohl vom sterischen Anspruch der N-Arylsubstituenten als auch den Rückgrat-Substituenten abhängt (Abbildung8). Je größer der sterische Anspruch der Arylgruppen und je höher der Substitutionsgrad des NHC-Rückgrats, desto stabiler waren die Katalysatoren und desto geringer war die Reaktivität.[31] Bisher gibt es keine Berechnungen oder theoretischen Vorhersagen für das Verhalten von monosubstituierten NHC-Liganden. Alle bisher bekannten Berechnungen beziehen sich auf 2,3-disubstituierte Liganden.
Bei Untersuchungen der Gruppen von Grubbs und Grisi konnte festgestellt werden, dass ortho-substituierte Aromaten eine starke Wechselwirkung mit den Chlorido-Liganden am Ruthenium eingehen (Abbildung 9). Der Aromat auf der Seite der Chloratome war deutlich stärker verdrillt (~35°) als der Aromat auf der Benzylidenseite, der quasi planar angeordnet ist. Dieses Phänomen gilt sowohl für die im Rückgrat unsubstituierten[32] als auch für substituierten NHC-Liganden.[33] Die Methylgruppe des Tolylrings befand sich wie erwartet auf der gegenüberliegenden Seite des Rückgratsubstituenten.
Abbildung 9: Verdrillung von ortho-subsituierten NHC-Liganden.
Durch diese Verdrillung des Aromaten kommt das ortho-ständige Wasserstoffatom, z.B. bei Katalysatoren der Grubbs II-Typs, dem Rutheniumzentrum relativ nahe. Durch diese Annäherung liegt der sterisch weniger gehinderte Bereich auf der Seite der ortho-Substituenten.[34] Ein Angriff durch das Substrat kann daher nicht auf der Seite des ortho-Wasserstoffs erfolgen, sondern erfolgt von der Seite des ortho-Arylsubstituenten. Da durch die Kombination von Rückgratsubstitution und Chlorido-Liganden die Verdrillung der N-Aromaten verursacht wird, sollte durch das Fehlen eines solchen Substituenten auch die Verdrillung entfallen (vgl. Abbildung 9). Der Aromat auf der Seite des fehlenden Substituenten sollte daher annähernd planar vorliegen. Das hat den Vorteil, dass dadurch die Benzyliden-Einheit eine sterisch wenig gehinderte Umgebung aufweisen sollte. Als Aromat sollte an dieser Position eine Mesitylgruppe zum Einsatz kommen, da dessen ortho-Disubstitution mit Methylgruppen eine Desaktivierungsreaktion durch CH-Aktivierungsreaktionen verhindert. Freie ortho-Positionen an Aromaten können thermisch und durch Reaktion mit Sauerstoff CH-aktiviert werden und den Katalysator desaktivieren.[35–39]
Anhand der bisherigen theoretischen Berechnungen und experimentellen Befunden könnte die Struktur des Katalysators Ru-8 in groben Zügen vorhersagbar sein. Durch die Verwendung einer Monosubstitution im Rückgrat müsste eine Verdrillung des aromatischen Substituenten auf der Seite der Rückgratsubstitution erreicht werden. Je stärker diese Verdrillung, desto mehr nähert sich das ortho-ständige Kohlenstoffatom dem Ruthenium an und desto besser sollte die Chiralität des Rückgrats auf das Ruthenium übertragen werden. Auf der anderen Seite hingegen sollte eine planare Anordnung der Mesityl-Gruppe vorliegen. Je nach Größe von R1 und R2 müsste die Rotation der σ-Bindung zwischen Aromat und NHC eingeschränkt sein. In Abbildung 10 ist das Konzept für monosubstituierte Katalysatoren auf Rutheniumbasis noch einmal zusammengefasst.
Abbildung 10: Vorhersage für die Struktur von monosubstituierte Metathesekatalysatoren.
Nach der Konzipierung einer neuen Syntheseroute für die Herstellung von Ru-8 und verwandter Katalysatoren, steht die vollständige Charakterisierung des Katalysators und seiner Eigenschaften an. Wenn die Strukturvorhersagen stimmen und die Übertragung der Chiralität vom Rückgrat auf das Ruthenium gut funktioniert, können neue Substrate und Kreuzpartner in der asymmetrischen Olefinmetathese getestet werden.
Kapitel
II
Allgemeiner
Teil
II. A
LLGEMEINER
T
EIL
1. Katalysatorsynthese
1.1 Retrosynthese
Für die Katalysatorsynthese wurden Synthesebausteine gesucht, die bereits die gewünschte chirale Rückgratsubstitution vorweisen konnten. Durch die dabei nötige Flexibilität des Chiralitätszentrums fiel unsere Wahl auf die aus dem „chiral pool“ stammenden Aminosäuren, die sowohl in der L- als auch der D-Form käuflich und zudem preiswert erhältlich sind.
In der von Anja Lühl durchgeführten Synthese wurde das Diamin 5 über eine palladiumkatalysierte Buchwald-Hartwig-Kupplung hergestellt (Schema 4).[40] Als Ausgangs-stoffe dienten dabei das Amin 4 und 1-Iod-2-iso-propylbenzol (vgl. Einleitung).
In der neu geplanten Syntheseroute wird das Diamin 5 über eine nucleophile Ringöffnung eines Sulfamidats 7 hergestellt, für dessen Herstellung aus Aminoalkoholen mehrere Literaturvorschriften bekannt sind.[41, 42] Die N-substituierten Aminoalkohole sind in einem Schritt aus den entsprechenden Aminosäuren herstellbar, diese wiederum sind über ullmannartige kupferkatalysierte Kupplungen aus den entsprechenden natürlichen Aminosäure herstellbar (Schema 4).[43]
Schema 4: Retrosynthese von Ru-8.
Bei diesem Syntheseweg werden im Gegensatz zu der Route von Anja Lühl keine Schutzgruppen benötigt. Die kupferkatalysierte Kupplung ist nur wenig anfällig gegenüber sterischen Einflüssen des Kupplungspartners. Es können daher sterisch anspruchsvolle Aromaten leicht eingeführt werden und diese Methode ist zudem deutlich kostengünstiger als die Buchwald-Hartwig-Kupplung. Palladiumsalze sind erheblich teurer als Kupfersalze (Pd(OAc)2 vs. CuI). Auf der Stufe des Sulfamidats können ebenfalls leicht unterschiedliche Substituenten eingeführt werden können. Die nucleophile Öffnung von Sulfamidaten ist eine gut beschriebene Methode um unter milden Bedingungen 1,2-Diamine herzustellen. Als Nucleophile können dabei viele verschiedene, selbst sterisch anspruchsvolle, Stickstoffverbindungen, aber auch Sauerstoff- und Schwefelverbindungen, dienen. Die Buchwald-Hartwig-Kupplung läuft hingegen meist bei deutlich drastischeren Bedingungen (hohe Temperaturen) ab und ist bei der Kupplung zwischen sterisch anspruchsvollen Molekülen, wie z.B. iso-propylsubstituierten Aromaten, nur eingeschränkt verwendbar.
1.2 Synthese von Ru-8
Gemäß der in der in Schema 4 dargestellten Retrosynthese wurde L-Valin 1 mit 1-Iod-2-iso-propylbenzol in einer kupferkatalysierten Ullmann-Kupplung umgesetzt. Derartige Reaktionen wurden bereits erfolgreich bei der Verknüpfung von Aromaten mit Aminosäuren genutzt.[44, 45] Diese Kupplung hat gegenüber anderen Kupplungen den großen Vorteil, dass sie ohne Schutzgruppen am C-Terminus in Gegenwart der freien Säurefunktion durchgeführt werden kann und sie funktioniert auch bei sterisch anspruchsvolleren Substraten. Die Kupplung der beiden Substrate mithilfe des Liganden 8 bei Raumtemperatur lieferte das Produkt in einer Ausbeute von 50 % (Tabelle 2, Eintrag 1). Die Reaktion in DMA bei 90 °C ergab lediglich 35 % von der gewünschten Aminosäure (Eintrag 2). In DMSO erhielt man bei 110 °C das gewünschte Produkt mit 71 % Ausbeute (Eintrag 4). Längere Reaktionszeiten (> 4 d) ergaben keine höheren Ausbeuten, vielmehr kam es zur vollständigen Zersetzung des gewünschten Produkts 9 zu nicht identifizierbaren Substanzen (Eintrag 3).
Tabelle 2: Kupferkatalysierte Aminosäurekupplung von L-Valin.
Eintrag Lösungsmittel Additive T [°C] t [h] Ausbeute [%]
1 DMF K3PO4, 8 RT 70 50
2 DMA K2CO3 90 60 35
3 DMSO K2CO3 110 120 Zersetzung
4 DMSO K2CO3 110 94 71
Das arylierte L-Valin 9 wurde mit Natriumborhydrid und Bortrifluorid-Diethyletherat erfolgreich zum Aminoalkohol 10 (97 %) reduziert.[46] Durch Umsetzen des Aminoalkohols 10 mit Pyridin und Thionylchlorid erhielt man das Sulfamidit 11 in guter Ausbeute
(Schema 5).[47] Das Diastereomerenverhältnis des Sulfamidats 11 konnte mit Hilfe von 1 H-NMR-Spektroskopie bestimmt werden und betrug 1:1. Das Produkt wurde ohne weitere Aufarbeitung bzw. Isolierung im nächsten Schritt eingesetzt.
Schema 5: Synthese des Sulfamidits 11.
Die ersten Versuche zur Oxidation des Sulfamidits 11 zum Sulfamidat 7 mit RuCl3∙3 H2O und NaIO4 in Acetonitril mit pH 7-Phosphatpuffer schlugen fehl.[42] Wegen schlechtem Umsatz und schneller Zersetzung des Produkts unter den gewählten Bedingungen gelang dessen Isolierung nicht. Die Reaktion verlief schließlich in wässrigem Essigsäureethylester mit auf Kieselgel geträgertem Natriumperiodat erfolgreich.[41] Die Ausbeute betrug 91 % über zwei Stufen ausgehend vom Aminoalkohol 10. Im nächsten Schritt musste das Sulfamidat nucleophil geöffnet werden. Der Versuch das Sulfamidat direkt mit Mesidin zur Reaktion zu bringen, gelang auf Grund der zu geringen Nucleophilie des Mesidins nicht. Durch Schützung des Mesidins mit Di-tert-butyldicarbonat wurde die N−H-Acidität deutlich erhöht[25a] und durch Deprotonierung des Boc-geschützten Mesidins gelang aufgrund der nun deutlich erhöhten Nucleophilie die nucleophile Ringöffnung des Sulfamidats 7. Nach Abspaltung der Boc- und der SO3-Gruppe durch Reaktion in Trifluoressigsäure erhielt man das Diamin 5 in 84 % Ausbeute (Schema 6).
Schema 6: Synthese des Katalysators Ru-8 ausgehend von Sulfamidit 11.
Im nächsten Schritt wurde Diamin 5 mit Ameisensäure, Orthoameisensäureethylester und Ammoniumtetrafluorborat versetzt[27] und in einer Ausbeute von 81 % erhielt man das NHC-Salz 6 (Schema 6). Die Verwendung von Orthoameisensäureethylester anstelle des Methylesters führte zu einer deutlichen Steigerung der Ausbeute. Mit hoher Ausbeute und Reinheit erhielt man 6 allerdings nur über den neu ausgearbeiteten Syntheseweg. Das Diamin aus dem ursprünglichen Syntheseweg (Schema 2) war mit Palladiumresten und Nebenprodukten verunreinigt. Diese störten offensichtlich die Ringschlussreaktion zum NHC-Salz 30, welches nur in einer Ausbeute von 53 % erhalten wurde.
Im letzten Schritt wurde 6 nun zum Katalysator Ru-8 umgesetzt. 6 wurde dafür bei Raumtemperatur mit KHMDS deprotoniert und dann mit dem Hoveyda I-Katalysator umgesetzt.[48] Für eine erfolgreiche Reaktion von 6 zu Ru-8 musste das NHC-Salz zur Reinigung und Vortrocknung mehrfach aus Dichlormethan/n-Hexan umkristallisiert werden. Wurde nicht mehrfach umkristallisiert entstand neben dem gewünschten Katalysator auch ein Nebenprodukt, bei Reaktionen in n-Hexan und Kalium-tert-butylat als Base erhielt man diese Verbindung als Hauptprodukt. Bei dem Nebenprodukt handelt es sich um das Hydrolyse- bzw. Ringöffnungsprodukt 12 (Abbildung 11). Durch das sorgfältige Umkristallisieren des
Imidazoliumsalzes 6 und Variation der Stöchiometrie der Reaktanden konnte die Bildung von 12 erfolgreich unterbunden werden. Die besten Ergebnisse konnten bei der Verwendung von äquimolaren Mengen von Hoveyda I und 6 mit 1.1 Äquivalenten KHMDS erzielt werden.
Abbildung 11: Hydrolyseprodukte des NHC-Salzes 6.
Bei der Reduktion der Aminosäure 9 zu dem Aminoalkohol 10 mit NaBH4 und ähnlichen Reduktionsmitteln kann Racemisierung des Stereozentrums auftreten. Daher musste der Enantiomerenüberschuss des Katalysators Ru-8 bestimmt werden. Die direkte Bestimmung des ee-Wertes des Katalysators war nicht möglich, da der Katalysator auf den vorhandenen chiralen HPLC-Säulen nicht vermessen werden konnte. Daher musste auf einer früheren Stufe der Synthese der Enantiomerenüberschuss überprüft werden. Von vorherigen Arbeiten in unserem Arbeitskreis war bekannt, dass die Diaminstufe die dafür am besten geeignete Stufe ist.[49] Dafür musste das Imidazoliumsalz 6 in das Diamin 5 überführt werden (Schema 7). Hierfür wurde 6 mit NaBH4 zunächst in das Aminal 13 überführt,[49] welches nach Reaktion mit Malonsäure und Pyridin in Ethanol zum Diamin 5 weiterreagierte.[50] Das erhaltene Diamin 5 wurde im Folgenden mit einer racemischen Probe verglichen. Über chirale HPLC konnte ein Enantiomerenüberschuss von 98 % ee festgestellt werden. Der Enantiomerenüberschuss des Ausgangsmaterials L-Valin betrug laut Hersteller >98 % ee, so dass eine teilweise Racemisierung im Reduktionsschritt so gut wie ausgeschlossen werden kann.
Schema 7: Bestimmung des Enantiomerenüberschusses von Diamin 5.
Um sterische Effekte der Rückgratsubstituenten und Einflüsse der aromatischen Substituenten auf Katalysatorstruktur, Reaktivität, Stabilität und Enantioselektivität aufklären zu können, wurden neben der Synthese von Ru-8 in unserer Arbeitsgruppe parellel eine ganze Reihe ebenfalls auf Aminosäuren basierenden Rutheniumkatalysatoren für die Olefinmetathese hergestellt (Abbildung 12).[51]
Sascha Tiede und Daniel Rost synthetisierten die auf tert-Leucin basierenden Katalysatoren Ru-9 und Ru-10.[52, 53] Anke Berger stellte den bromhaltigen Katalysator Ru-11 und die Biphenyl-Katalysatoren Ru-12 und Ru-15 auf Valin-Basis her. Katalysatoren in denen der ortho-substituierte Aromat durch eine Naphthylgruppe ausgetauscht wurde (Ru-13, Ru-14) wurden von Anke Berger und Sebastian Stecko synthetisiert.[54, 55] Die Synthesewege der hier genannten Katalysatoren Ru-9 – Ru-12 sind im Wesentlichen gleich, lediglich bei der Synthese von Ru-12, wurde eine zusätzliche Suzuki-Kupplung zur Einführung des Phenylsubstituenten verwendet.
Abbildung 12: Im Arbeitskreis Blechert hergestellte monosubstituierte Ru-Katalysatoren.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass mit dieser neuen Route eine hoch flexible, leicht durchzuführende Syntheseroute für die Herstellung von monosubstituierten ruthenium-basierenden Olefinmetathesekatalysatoren entwickelt werden konnte.
1.3 Eigenschaften des Katalysators Ru-8
1.3.1 Kristallstrukturen
Nach der Synthese der Katalysatoren Ru-8, Ru-9 und Ru-12 gelang von diesen die Herstellung von Einkristallen zur Röntgenstrukturanalyse. Die für die unten gezeigten Kristallstrukturen benötigten Einkristalle wurden dabei von Anja Lühl (Ru-8),[26] Anke Berger (Ru-12)[54] und Sascha Tiede (Ru-9)[52] hergestellt (Abbildung 13). Anhand dieser Strukturen waren wir nun in der Lage einen genaueren Blick auf die Beschaffenheit der Katalysatoren im Festkörper zu werfen. Wir konnten damit den Einfluss der unterschiedlichen Substituenten im Rückgrat und im ortho-substituierten Aromaten auf die Kristallstruktur der Katalysatoren untersuchen, um damit einen eventuell vorhandenen Zusammenhang zwischen Enantioselektivität und Struktur dieser Katalysatoren ermitteln zu können.
Abbildung 13: Kristallstrukturen der Ruthenium-Katalysatoren Ru-8, Ru-9 und Ru-12.
Das Ziel bei der Synthese der monosubstituierten Katalysatoren war eine effektive Übertragung der chiralen Information vom Rückgrat auf das Reaktionszentrum am Ruthenium durch gehinderte Rotation der σ-Bindung zwischen ortho-substituiertem Aromaten und dem NHC. Je stärker die ortho-substituierten Aromaten auf die Chlorido-Liganden einwirken, desto größer könnte die Enantioselektivität sein.
Eine starke Verdrillung konnte bei allen drei Katalysatoren im Festkörper festgestellt werden (Abbildung 13 und Tabelle 3). Hoher sterischer Anspruch des ortho-Substituenten führte zu einem hohen Grad an Verdrillung. Bei dem Phenylsubstituenten in Ru-12 liegt ein
Diederwinkel von 126.3° vor, bei dem größeren iso-Propylsubstituenten in Ru-8 116.8° und beim kleinsten Methylsubstituenten in Ru-9 nur noch 97.8° (Tabelle 3). Der sehr große iso-Propylrest ist wahrscheinlich so groß, dass es zu einer starken Abstoßung mit dem Rückgrat-Substituenten kommt und der Diederwinkel nicht noch größer werden kann als beim kleineren Phenylrest. Die Mesityleinheit war, wie erwartet, bei allen Katalysatoren annähernd planar und nur leicht verdrillt, die Diederwinkel zwischen NHC und Mesitylsubstituent lagen zwischen 98.8° und 102.3°.
Tabelle 3: Vergleich der Kristallstrukturen der Katalysatoren Ru-8, Ru-9 und Ru-12.1
Eintrag Katalysator Diederwinkel 1[a] Diederwinkel 2[b] ∢ (Cl−Ru−Cl) r (Ru−o-C) [Å] 1 Ru-8 116.78° 99.79° 158.54° 3.231(9) 2 Ru-9 97.77° 98.78° 160.70° 3.499(4) 3 Ru-12 126.32° 102.32° 154.66° 3.1578(4)
[a] Winkel zwischen ortho-subst. Aromat und NHC; [b] Winkel zwischen Mesityl und NHC.
Mit größerer Verdrillung kommt es zu einer stärkeren Annäherung des ortho-ständigen Kohlenstoffatoms an das Ruthenium (Tabelle 3). Der Abstand verringert sich von 3.50 Å bei Ru-9 bis hin zu 3.16 Å bei Ru-12. Entsprechend des kleiner werdenden Abstands nimmt auch der Cl−Ru−Cl-Winkel zu, er vergrößert sich von 154.7° auf 160.7°.
Die Werte verhalten sich dabei so wie erwartet. Durch die hohe Verdrillung wird der Abstand zwischen Kohlenstoff und Ruthenium verringert und dadurch der Winkel zwischen den Chlorido-Liganden vergrößert, daher könnte man erwarten, dass bei dem phenylsubstituierten Aromaten die Chiralität des Rückgrats am effektivsten auf das Rutheniumzentrum übertragen werden müsste.
1.3.2 Stabilitätstests
Für Metathesekatalysatoren ist die thermische Stabilität ein wichtiges Merkmal. Chirale Katalysatoren des Typs Ru-3 werden nur in einigen Fällen bei höheren Temperaturen eingesetzt,[22a] da es vermutlich zu Zersetzung des Katalysators kommt. Höhere Temperaturen als 40 °C sind bei diesem Typ nicht beschrieben. Ebenfalls wichtig ist eine gute Lagerstabilität.
Die Katalysatoren Ru-8 und Ru-12 sind dunkelgrüne kristalline Feststoffe, die bei Raumtemperatur und an Luft auch nach mehreren Monaten keine Zersetzungserscheinungen aufzeigen und daher problemlos an Luft gelagert werden können. Sind Ru-8 und Ru-12 in Dichlormethan oder Benzol gelöst, zersetzten sie sich bei Raumtemperatur mit Luftkontakt innerhalb von mehreren Stunden vollständig. Von allen untersuchten Katalysatoren ist der bromhaltige Katalysator Ru-11 am empfindlichsten, der dunkelgrüne Feststoff zersetzt sich auch unter Sauerstoff- und Feuchtigkeitsausschluss innerhalb von Wochen vollständig. In Dichlormethan oder Benzol ist er ebenfalls instabiler als Ru-8 und Ru-12 und zersetzt sich unter Luftatmosphäre innerhalb von einer Stunde komplett.[54]
Um zu überprüfen wie stabil der neue Katalysatortyp in verschiedenen Lösungsmitteln bei verschiedenenen Temperaturen ist, wurden Tests mit Ru-8 und Ru-11 durchgeführt. Dazu wurden in einer Glovebox unter Sauerstoff- und Feuchtigkeitsausschluss die Katalysatoren in dem entsprechenden deuterierten Lösungsmittel gelöst. Die danach zugeschmolzenen NMR-Röhrchen wurden nun bei erhöhten Temperaturen (40 °C) gelagert und alle paar Stunden NMR-spektroskopisch vermessen. 1,3-Bis(trifluormethyl)-benzol diente, da es unter den getesteten Bedingungen stabil ist, als interner Standard (Abbildung 14). Als Referenzsignale dienten dabei das Proton zwischen den beiden Trifluormethylgruppen (δ = 7.55 ppm in C6D6 bzw. 7.87 ppm in CD2Cl2) und das Proton neben der Benzylidengruppe des Styrenethers
(δ ≈ 8.8 ppm in beiden Lösungsmitteln). Aufgrund des Verhältnisses der beiden Integrale zu verschiedenen Messzeiten konnte die Menge, die sich vom entsprechenden Katalysator zersetzt hatte, bestimmt werden.
Abbildung 14: 1H-NMR-Verschiebung des internen Standards und des Styrenethers.
Werden die Katalysatoren Ru-11 und Ru-8 in deuteriertem Dichlormethan auf 40 °C erhitzt, liegen nach 15 Stunden noch knapp 90 % des jeweiligen Katalysators intakt in Lösung vor. Nach 200 Stunden liegen vom Ru-11 noch knapp 30 % in Lösung vor, von Ru-8 immerhin noch 75 % (Tabelle 4). Die starke Zersetzung in den ersten 10 bis 15 Stunden wurde auf kleine Verunreinigungen der Katalysatorproben zurückgeführt. Nachdem die Verunreinigungen ungefähr 10 % des Katalysators zersetzt hatten, verlief der Abbau des Katalysators deutlich langsamer. Die Katalysatoren waren auch in deuteriertem Benzol bei 40 °C über Tage (Ru-11) und Wochen (Ru-8, Ru-12) stabil, ohne größere Zersetzungserscheinungen zu zeigen. Die gleichen Ergebnisse konnten auch bei Verwendung von höheren Temperaturen (60 °C) beobachtet werden.
Tabelle 4: Temperatur-Experimente von Ru-8 und Ru-11 in CD2Cl2.[a]
Eintrag
Ru-11 Zeit [h]
Verhältnis der Integrale Ru-11/interner Standard[b]
Ru-8 Zeit [h]
Verhältnis der Integrale Ru-8/interner Standard[b] 1 0 1 0 1 2 2 0.99 2.4 1 3 4.8 0.99 5.1 0.94 4 7.6 0.99 7.8 0.93 5 10.5 0.96 15.2 0.91 6 13.3 0.93 135 0.80 7 90 0.45 177 0.78 8 113 0.40 400 0.56 9 210 0.29 10 300 0.23 11 400 0.16
[a] Bedingungen: 1.4 µmol Katalysator, 0.3 mg 1,3-Bis(trifluormethyl)-benzol, 0.6 mL CD2Cl2; [b] bestimmt über 1H-NMR.
Katalysatoren des Grubbs II-Typs sind im Allgemeinen weniger temperaturbeständig als Katalysatoren des Hoveyda II-Typs. So ist es nicht erstaunlich, dass sich z.B. der chirale Katalysator Ru-3, der als Vergleichssystem verwendet wurde, bei 40 °C in deuteriertem Dichlormethan bereits nach einigen Stunden komplett zersetzt hatte.
Bei verschiedenen monodentaten Ruthenium-Katalysatoren, die von Collins entwickelt wurden,[56] traten verschiedene Rotationsisomere auf, die NMR-spektroskopisch voneinander unterschieden werden konnten. Diese konnten sich bei Raumtemperatur ineinander umwandeln. Nur in einigen Fällen gelang die Trennung der beiden Rotamere. In einem dieser Fälle lieferten die einzelnen Rotamere in ARCM-Reaktionen deutlich unterschiedliche Enantiomerenüberschüsse und Umsätze. Da sich die Rotamere folglich in den Punkten Enantioselektivität und Reaktivität unterscheiden können, musste überprüft werden, ob unsere Katalysatoren Rotamere bilden. Ru-8 und Ru-12 bilden nur ein einziges im 1 H-NMR-Spektrum nachweisbares Rotationsisomer aus.[51, 54] Auch bei höheren Temperaturen von 80 °C bilden sich keine im NMR-Spektrum nachweisbaren Rotamere aus. Daher können störende Effekte durch Rotationsisomere bei den Katalysatoren Ru-8 und Ru-12 ausgeschlossen werden.
2. Asymmetrische Ringschlussmetathese
Um zu testen ob Ru-8 RCM-Reaktionen katalysieren kann, wurde eine erste Testreaktion mit dem Diallylamin 14 durchgeführt (Schema 8).[57]
Schema 8: Ringschlussmetathese mit Ru-8.
Mit fünf Molprozent des Katalysators Ru-8 bei einer Konzentration von 0.03 mol∙L−1 in Dichlormethan und Raumtemperatur erhielt man nach 20 h 90 % Umsatz zu 15. Die Reaktion ist damit verhältnismäßig langsam. Mit GI erhält man bei gleichen Bedingungen nach einer Stunde kompletten Umsatz.[57]
Als Testsubstrat für die ARCM wurde die meso-Verbindung 16 ausgewählt (Schema 9). Das Besondere an diesem Substrat sind die sich im sterischen Anspruchs stark voneinander unterscheidbaren Doppelbindungen. Der Metathesekatalysator sollte dadurch selektiv an der terminalen Doppelbindung angreifen. Im nächsten Schritt erfolgt dann der Aufbau des Stereozentrums. Dieses Trien wurde bisher mit vielen chiralen Katalysatoren erfolgreich umgesetzt.[22a, 23a, 23b, 23d, 56] Damit hat man eine gute Möglichkeit für einen direkten Vergleich der Katalysatoren.
Schema 9: ARCM von 16 zu 17.
Zuerst wurde die Lösungsmittelabhängigkeit der Reaktion untersucht. Von anderen Katalysatoren ist bekannt, dass z.B. durch die Verwendung von perfluoriertem Benzol die
Reaktionsgeschwindigkeit, der Umsatz sowie in einigen Fällen auch der Enantiomerenüberschuss erhöht werden konnte.[23c, 58–60] Man erhielt mit 5 Mol-% Ru-8 in Hexafluorbenzol, Benzol und Dichlormethan bei 40 °C nach jeweils zwei Stunden quantitativen Umsatz. Der über chirale GC bestimmte Enantiomerenüberschuss unterschied sich deutlich, in Hexafluorbenzol erhielt man 42 % ee, in Benzol 52 % ee und in Dichlormethan 55 % ee (Tabelle 5). Auch bei den anderen Katalysatoren ergab die Reaktion in Hexafluorbenzol die jeweils niedrigsten und in Dichlormethan die höchstens Enantiomerenüberschüsse.[52, 54] Versuche von Sascha Tiede mit Mikrowellenstrahlung[60] führten nur zu einer geringen Umsatzerhöhung bei gleichbleibenden Enantiomerenüberschüssen.[52] Mit den Katalysatoren Ru-11 und Ru-12 erzielte man die höchsten Enantiomerenüberschüsse von 58 bzw. 68 % ee, allerdings war der Umsatz mit 50 bzw. 87 % deutlich geringer. Der chirale Katalysator Ru-3 lieferte das Produkt 17 mit 25 % ee und 93 % Umsatz.[22b] Mit allen von uns synthetisierten Katalysatoren erhielt man laut chiraler GC-Analyse, nicht das gleiche Enantiomer wie bei der Verwendung von Ru-3. Laut Grubbs und Mitarbeitern wird bei der Reaktion von 16 mit Ru-3 das (S)-konfigurierte Enantiomer gebildet. Bei der Verwendung von Ru-8 bis Ru-12 entstand also im Umkehrschluss das (R)-konfigurierte Enantiomer (R)-17.
Tabelle 5: Einfluss des Lösungsmittels in der ARCM von 16 und Katalysator-Vergleich.[a]
Eintrag [Ru] Lösungsmittel Umsatz [%][b] ee [%][c]
1 Ru-8 C6F6 100 42 2 Ru-8 C6D6 100 51 3 Ru-8 CH2Cl2 100 55 4[54] Ru-11 CH2Cl2 50 58 5[54] Ru-12 CH2Cl2 87 68 6 Ru-3 CH2Cl2 93 −25[d]
[a] Reaktionsbedingungen: 16, 5 Mol-% [Ru], Lösungsmittel (c = 0.05 M), [b] bestimmt mittels 1H-NMR; [c] bestimmt mittels chiraler GC, (R)-Konfiguration des Produkts; [d] Bildung des (S)-Enantiomers,
Literaturwert beträgt 30 % ee.[22c]
Mit dem reaktivsten Katalysator Ru-8 in der ARCM wurde nun die Temperaturabhängigkeit der Reaktion getestet (Tabelle 6). Bei 40 °C ist nach zwei Stunden der Umsatz der Reaktion komplett. Bei Raumtemperatur hat man nach zwei Stunden 86 % Umsatz, für kompletten Umsatz benötigt man 6.5 Stunden. Senkt man die Temperatur hingegen auf 0 °C hat man
nach sechs Stunden nur noch 18 % Umsatz. Durch die Temperaturerniedrigung von 40 °C auf 0 °C erhielt man nur eine minimale Steigerung des Enantiomerenüberschusses von 55 auf 59 % ee.
Tabelle 6: Einfluss der Temperatur auf die ARCM von 16.[a]
Eintrag Katalysator t [h] T [°C] Umsatz [%][b] ee [%][c]
1 Ru-8 6.5 RT 100 55
2 Ru-8 2 RT 86 56
3 Ru-8 6 0 18 59
[a] Reaktionsbedingungen: 16, 5 Mol-% Ru-8, CH2Cl2 (c = 0.05 M), N2-Atmosphäre; [b] bestimmt mittels 1 H-NMR; [c] bestimmt mittels chiraler GC.
2.1 Einfluss von Additiven auf die Ringschlussmetathese
Da die anderen Katalysatoren (Ru-11 und Ru-12) eine deutlich langsamere Reaktionsgeschwindigkeit als Ru-8 aufwiesen (vgl. Tabelle 5), wurden im Folgenden nach Wegen gesucht, die Reaktionsgeschwindigkeit bei der ARCM-Reaktion des Triens 16 so zu erhöhen, dass man auch die anderen Katalysatoren, die bei Raumtemperaturen höhere ee-Werte lieferten, bei niedrigeren Temperaturen verwenden kann.
Collins und Mitarbeiter entdeckten bei der Synthese von enantiomerenangereicherten [7]Helicenen stark ausgeprägte Effekte von olefinischen Additiven und aromatischen Lösungsmittel auf die ARCM.[23c] Durch Zugabe von Styrol konnte z.B. der Enantiomerenüberschuss von 10 auf 55 % ee erhöht werden. Wahrscheinlich wird durch den hohen Überschuss des Styrols die Anbindung des Substrats an den Katalysator reversibel und durch eine kinetische Racematspaltung wird der höhere Enantiomerenüberschuss erhalten oder die Reaktivität der propagierenden Spezies wird so stark verändert, dass sich ein deutlicher Effekt auf den ee-Wert ausbilden kann. Sogar die Bildung der jeweiligen Enantiomere konnte durch die Zugabe unterschiedlicher Additive beeinflusst werden. Der Umsatz wurde durch Additive leicht verbessert, aber in einzelnen Fällen auch verschlechtert. Unterschiedliche Lösungsmittel hatten ebenfalls erheblichen Einfluss auf den Enantiomerenüberschuss, besonders geeignet war in diesem Fall Hexafluorbenzol.
Die Verwendung aromatischer Lösungsmittel führte in unserem Fall nicht zu einer Erhöhung, sondern zu einer Erniedrigung des Enantiomerenüberschusses (vgl. Tabelle 5). Durch die Zugabe von Styrol oder para-Methoxystyrol konnte die Reaktionsgeschwindigkeit allerdings drastisch gesteigert werden (Diagramm 1). Bei Raumtemperatur und ohne Styrol-Zusatz erhielt man nach 15 Stunden einen Umsatz von 40 %; mit Styrol- bzw. para-Methoxystyrol-Zugabe hatte man nach der gleichen Zeitspanne einen Umsatz von 96 bzw. 90 %.
Diagramm 1: Einfluss von Additiven auf die Ringschlussmetathese von 16 mit Ru-12.
Beim Vergleich der TON erkennt man eine Steigerung um den Faktor 2.4 bzw. 2.2 gegenüber der additivfreien Reaktion (Tabelle 7). Die TON hing auch stark von der Styrol-Konzentration in der Reaktionslösung ab. Bei Verringerung der Konzentration auf ein Fünftel war die TON nur noch um den Faktor 1.6 größer. Durch Ändern der Katalysatorbeladung auf 2.5 bzw. 1 Mol-% sank der Umsatz, aber die Reaktionsbeschleunigung blieb ungefähr gleich.
Der Einsatz von Ethylen zur Reaktionsbeschleunigung in der Olefinmetathese ist ebenfalls bekannt. Die Gruppe um Mori nutzte die beschleunigende Wirkung von Ethylen in der
Enin-0 50 100 0 150 300 450 600 750 900 Um satz [% ] Zeit [min] mit Styrol ohne Styrol pMeO-Styrol
Ringschlussmetathese.[61] Der Einsatz von Ethylen hat bei Ru-8 und Ru-12 einen ähnlichen Effekt auf die Reaktionsgeschwindigkeit wie die Zugabe von Styrolderivaten. Die Aktivität des Katalysators wird in dem gleichen Maße wie bei der Zugabe von Styrol erhöht. Bei der Zugabe von Styrolderivaten wird wahrscheinlich die entsprechende Benzylidenspezies und bei Ethylen die entsprechende Methylidenspezies gebildet. Diese beiden Verbindungen sind vermutlich deutlich reaktiver als die ursprüngliche Styrenetherverbindung (vgl. Einleitung, Reaktivität von GII vs. HII) und können die ARCM auch bei niedrigeren Temperaturen katalysieren.
Tabelle 7: Einfluss von Additiven und der Katalysatorbeladung in der ARCM von 16.[a]
Eintrag Mol-% t [h] Umsatz [%][b] ee [%][c] TON Additiv 1 5 15 96 66 19.2 5 eq p-MeO-Styrol 4 78 2 5 15 90 66 18 5 eq Styrol 4 73 3 5 15 40 66 8 -- 4 20 4 5 20 64 66 12.8 1 eq Styrol 5 2.5 20 55 66 22.0 1 eq Styrol 6 2.5 50 51 66 20.4 -- 7 1 20 35 66 35.0 1 eq Styrol 8 1 20 21 66 21.0 --
[a] Reaktionsbedingungen: 16, Ru-12, CH2Cl2, RT, N2-Atmosphäre; [b] bestimmt mittels 1H-NMR; [c] bestimmt mittels chiraler GC.
Trotz deutlicher Reaktionsbeschleunigung und damit ermöglichter Erniedrigung der Reaktionstemperatur von 40 °C auf 0 °C erhielt man bei der Verwendung von Ru-12 keine Erhöhung des Enantiomerenüberschusses.
Zur Erweiterung der Substratbreite und in der Hoffnung auf eine Steigerung der Enantiodiskriminierung wurden weitere Substrate hergestellt und getestet. Das Substrat 19 wurde als nächstes in der ARCM getestet. Es wurde von Sascha Tiede aus dem Alkohol 18 synthetisiert (Schema 10). Bei der ARCM von 19 zu 20 mit den Katalysatoren Ru-8 und
Ru-9 erhielt man bei langer Reaktionszeit allerdings nur geringe Umsätze (60-70 %) und geringe Enantiomerenüberschüsse (bis 40 % ee).[52]
Schema 10: Synthese und ARCM von 19.
3. Asymmetrische Ringöffnungskreuzmetathese
Nach erfolgreicher Durchführung der ARCM sollte im nächsten Schritt der neue Katalysatortyp in weiteren Metathesearten getestet werden. Für die folgenden Katalysatorstudien wurde die asymmetrische Ringöffnungskreuzmetathese (AROCM) ausgewählt.
3.1 Asymmetrische Ringöffnungskreuzmetathese mit Styrol als Kreuzpartner
3.1.1 Allgemeines
Als erstes Substrat setzten wir das käuflich erhältliche Norbornenderivat 21 ein, welches oft in solchen Reaktionen verwendet wurde.[49] Bei der ROCM wird sowohl die gespannte Doppelbindung im Norbornensystem geöffnet als auch eine Kreuzmetathese mit einem Kreuzpartner durchgeführt. Die Reihenfolge der dabei ablaufenden Schritte ist dabei nicht gänzlich geklärt. Unabhängig von der Reihenfolge erhält man das gewünschte Reaktionsprodukt 23 (Schema 11). Als Produkte können dabei sowohl das (E)- als auch das (Z)-Isomer entstehen, bei vielen bekannten auf Ruthenium basierenden Katalysatoren wird die Bildung des (E)-Isomers bevorzugt. Um einen direkten Vergleich mit den von Grubbs und Mitarbeitern synthetisierten Katalysatoren des Typ Ru-3 zu ermöglichen, wurde als
Kreuzpartner Styrol ausgewählt, da diese bisher lediglich mit Styrol als Kreuzpartner eingesetzt wurden.
Schema 11: Asymmetrische Ringöffnungskreuzmetathese mit Styrol.
Die berichteten Enantioselektivitäten für diese Reaktion schwanken stark.[22a, 25d] Zudem sind die ee-Werte für das (E)- und das (Z)-Isomer sehr verschieden. Grubbs und Mitarbeiter schlugen als Erklärung zwei Reaktionspfade vor.[22a] In dem einen Weg reagiert das Anhydrid 21 mit einem Katalysator-Methyliden-Komplex in einem enantiomerenbestimmenden Schritt. Im nächsten Schritt reagiert das System mit Styrol, welcher das E/Z-Verhältnis festlegt. Da der Wert im ersten Schritt generiert wird, müssten (E)- und (Z)-Isomer den gleichen ee-Wert aufweisen (Abbildung 15, oben). Im anderen Fall reagiert das Anhydrid 21 mit einem Benzyliden-Komplex, wobei (E)- und (Z)-Produkt einen unterschiedlichen ee-Wert haben sollten. (Abbildung 15, unten).
3.1.2 Einfluss des Katalysators und der Styrolkonzentration in der AROCM
Für den direkten Vergleich der Katalysatoren Ru-3 und Ru-8 wurden, wie von Grubbs und Mitarbeitern beschrieben,[22a] zehn Äquivalente Styrol bei der AROCM von 21 verwendet. Bei einer Katalysatorbeladung von 1 Mol-% von Ru-8 erhielt man bei Raumtemperatur vollständigen Umsatz und eine Ausbeute von 80 % des gewünschten bicyclischen System 23 (Tabelle 8). Die Reaktion war dabei bereits nach einer Stunde beendet, der Enantiomerenüberschuss betrug 71 % ee für das (E)-Isomer und 46 % ee für das (Z)-Isomer. Überraschend war, dass das E/Z-Verhältnis mit >50:1 sehr hoch war. Bei Verwendung des Katalysators Ru-3 von Grubbs erhielt man das gewünschte Produkt als 1:1-Mischung mit 76 % ee für das (E)-Isomer und 4 % ee für das (Z)-Isomer.[22a] Die Katalysatoren Ru-11 und Ru-12 lieferten das Produkt 23 mit einem ee-Wert von 83 bzw. 88 % ee für das (E)-Isomer bei einem E/Z-Verhältnis von 19:1 bzw. >50:1.[51, 54] Das Isomerenverhältnis konnte also durch die Verwendung unserer Katalysatoren bei monodentaten Rutheniumkomplexen erhöht werde. Über das bisher höchste bekannte E/Z-Verhältnis in dieser Reaktion unter Verwendung von bidentaten Binaphthoyl-Katalysatoren (>98:2) berichtete die Arbeitsgruppe Hoveyda.[25a] Der Enantiomerenüberschuss konnte ebenfalls beträchtlich gesteigert werden. Wie erwartet erzeugte der Katalysator mit der höchsten Verdrillung des ortho-substituiertem Aromaten Ru-12 den höchsten ee-Wert. Ru-8 mit seiner deutlich geringen Verdrillung zeigte eine geringere Enantioinduktion.
Tabelle 8: AROCM von Norbornenanhydrid 21 mit Styrol bei 25 °C.
Eintrag Katalysator ee [%][a] E/Z[b]
1 Ru-8 71 (E), 49 (Z) >50:1
2[54] Ru-11 83 (E) 19:1
3[54] Ru-12 88 (E), 65 (Z) >50:1
4 Ru-3 76 (E), 4 (Z) 1:1
Die absolute Konfiguration des AROCM-Produkts 23 wurde von Grubbs und Mitarbeitern über eine Röntgenstrukturanalyse identifiziert. Dafür wurde das Anhydrid 23 in ein N-(para-Bromphenyl)-imid umgewandelt und über die Kristallstruktur konnte die absolute Konfiguration bestimmt werden.[22a] Durch direkten Vergleich der AROCM-Produkte, die von Ru-3 und Ru-8 hergestellt wurden, konnte mittels chiraler HPLC festgestellt werden, dass hier im Gegensatz zur ARCM beide Katalysatoren bevorzugt das gleiche Enantiomer bilden.
Im Folgenden wurde untersucht, wie sich die Konzentration des Kreuzpartners in Dichlormethan auf die Reaktion auswirkt (Tabelle 9). Bei der Halbierung der Styrolkonzentration von zehn auf fünf Äquivalente konnte kein Unterschied festgestellt werden, die Reaktion war in unter einer Stunde beendet. Bei der Reduzierung auf zwei bzw. ein Äquivalent Styrol sank der Umsatz hingegen deutlich auf 50 bzw. 22 %. Je höher also die Konzentration von Styrol ist, desto schneller ist die Reaktion und desto höher ist der erreichbare Umsatz.
Tabelle 9: Einfluss von Styrolkonzentration in der AROCM von 21 mit Ru-8.[a]
Eintrag Styrol-
Äquivalente c (Styrol) [mol∙L −1 ] Umsatz [%][b] ee [%][c] 1 10 0.67 100 71 2 5 0.33 100 71 3 2 0.13 50 71 4 1 0.06 22 71
[a] Reaktionsbedingungen: 21, 1 Mol-% Ru-8, RT, 2.1 mL CH2Cl2; [b] Umsatz nach 1 h, bestimmt mittels 1 H-NMR; [c] ee des (E)-Isomer, bestimmt mittels chiraler HPLC.
Bei dieser Reaktion konnte keine Polymerisation des Norbornens festgestellt werde. Die einzigen Nebenprodukte, die über GC-Analyse identifiziert werden konnten, waren Stilben und das disubstituierte meso-Produkt 24 (Abbildung 16).
Abbildung 16: Nebenprodukt der AROCM in der Reaktion von 21 mit Styrol und Ru-12.
Es wurde im Folgenden untersucht, wie schnell die Reaktionsgeschwindigkeiten der Katalysatoren Ru-8, Ru-9 und Ru-12 in der AROCM-Reaktion von 21 mit Styrol sind (Diagramm 2). Die Experimente dazu wurden in abgeschmolzenen NMR-Röhrchen durchgeführt und der Umsatz wurde mittels 1H-NMR-Spektroskopie bestimmt. Verglichen wurden die Katalysatoren Ru-8, Ru-9 und Ru-12. Mit Abstand am schnellsten initiierte dabei Ru-8, nach fünf Minuten betrug der Umsatz bereits 35 %, bei Ru-12 12 % und bei Ru-9 war auch nach zehn Minuten noch kein Umsatz feststellbar. Nach knapp 40 Minuten war der Umsatz bei Verwendung von Ru-8 und Ru-12 vollständig, Ru-9 brauchte mehrere Stunden für den kompletten Umsatz.
Diagramm 2: Umsatz von 21 und Styrol mit Ru-8, Ru-9 und Ru-12.
0 50 100 0 20 40 60 80 100 Um satz [% ] Zeit [min] Ru-8 Ru-9 Ru-12
Diese Fähigkeit schnell zu initiieren hängt primär von der Fähigkeit der Styrolliganden ab vom Präkatalysator abzudissoziieren.[62–69] Bei Grubbs II-Typ-Katalysatoren dissoziiert der Phosphinligand, bei Hoveyda II-Typ-Katalysatoren deuten Experimente darauf hin, dass der Styrenether abdissoziiert.[70–72] Möglicherweise hängt in unserem Fall die schnelle Initiierung auch mit der hohen Verdrillung des ortho-substituierten Aromaten zusammen. Die Katalysatoren mit hoher Verdrillung des Aromaten (Ru-8 und Ru-12) initiieren die AROCM deutlich schneller als die Katalysatoren mit geringer Verdrillung (Ru-9) und erreichen dabei auch schneller kompletten Umsatz.
3.1.3 Einfluss von Lösungsmittel, Temperatur und Katalysatorbeladung
Bei vielen Metathesereaktionen hängt die Reaktivität des Katalysators und der Enantiomerenüberschuss von dem verwendeten Lösungsmittel ab.[23c, 73] Wir haben diesen Effekt bei unserem Katalysatoryp auch in der ARCM aufzeigen können (vgl. Kapitel 2). Daher wurde im Folgenden die Lösungsmittelabhängigkeit geprüft. In Tabelle 10 sind die Ergebnisse der AROCM von 21 mit Styrol und Ru-8 in den Lösungsmitteln Benzol, Dichlormethan und Tetrahydrofuran (THF) aufgeführt. Nach einer Stunde Reaktionszeit war der Umsatz in Benzol am höchsten (89 %) und in Dichlormethan am geringsten (50 %). In Dichlormethan und THF erhielt man mit 71 bzw. 70 % ee einen deutlichen höheren ee-Wert als in Benzol (58 % ee) und anderen Lösungsmitteln (Hexafluorbenzol, Toluol, 2-Methyl-THF).[52, 54] Da auch mit anderen Substraten in Dichlormethan der höchste Enantiomerenüberschusses erzielt werden konnte,[52] wurde dieses Lösungsmittel in allen folgenden Reaktionen verwendet.
Tabelle 10: Lösungsmitteleinfluss auf die AROCM von 21 mit Styrol.
Eintrag Lösungsmittel Umsatz [%][a] ee [%][b]
1 Dichlormethan 50 71
2 Benzol 89 58
3 Tetrahydrofuran 74 70
[a] Umsatz nach 1 h, bestimmt mittels 1H-NMR; [b] ee des (E)-Isomers, bestimmt mittels chiraler HPLC.
Da unsere Katalysatoren innerhalb von Minuten leicht initiieren (vgl. Kapitel 3.1.2), müsste eine ROCM-Reaktion auch bei niedrigeren Temperaturen möglich sein. AROCM-Reaktionen mit Ru-3 konnten bei 0 °C durchgeführt werden, allerdings hatten hier die Temperaturen nur einen minimalen Einfluss auf den ee-Wert, er stieg leicht von 80 % ee auf 82 % ee.[22a] Um zu prüfen wie sich Ru-8 bei verschiedenen Temperaturen verhält, wurde die Reaktion von 21 und Styrol bei verschiedenen Temperaturen zwischen 25 °C und −20 °C durchgeführt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 11 zusammengefasst.
Tabelle 11: Temperaturabhängigkeit in der AROCM von 21 mit Styrol.[a]
Eintrag Katalysator T [°C] t [h][b] ee [%][c] 1 Ru-8 25 0.7 71 2 Ru-8 10 3 72 3 Ru-8 0 6 74 4 Ru-8 −10 12 76 5 Ru-8 −20 45 78 6[51] Ru-12 25 0.7 88 7[51] Ru-12 −10 12 93
[a] Reaktionsbedingungen: 21, 1 Mol-% [Ru], CH2Cl2 (c = 0.05 M), 5 eq. Styrol; [b] Reaktionszeit bis zum kompletten Umsatz; [c] ee-Wert des (E)-Isomers, bestimmt mittels chiraler HPLC.
Bei allen getesteten Temperaturen konnte mit dem Katalysator Ru-8 bei einer Katalysatorbeladung von 1 Mol-% vollständiger Umsatz erzielt werden (Einträge 1-5). Erhielt
