Univ.-Prof. Dr. Salah Amasheh
Fachbereich Veterinärmedizin, Institut für Veterinär-Physiologie
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Physiologie des Wasserhaushalts Physiologie der Ausscheidung
Univ.-Prof. Dr. Salah Amasheh - Biologie der Tiere - Wasserhaushalt und Ausscheidung
¾ Physiologie des Wasserhaushalts
• Wasserbilanz
• Verteilung des Körperwassers
• Osmolarität, Osmolalität, Tonizität
• Wassertransport über Epithelien
• Regulation des Wasserhaushalts
¾ Physiologie der Ausscheidung
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Was passiert bei zu viel....
....oder zu wenig Flüssigkeit?
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Abgabe Haut
Atemwege
Urin Kot
Milch etc.
insensibler Wasserverlust
sensibler Wasserverlust (Schwitzen, Hecheln)
+ Wasserbilanz
Aufnahme und Abgabe
Thermoregulation Aufnahme
Trinkwasser Nahrung
Regulation im Rahmen des
Wasserhaushalts
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Wasserbilanz
Der Mensch
Getränke Nahrung Metabolismus
Stuhl Schweiß Atmung und Haut
Urin
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Wasserbilanz
Die Kuh – laktierend und nicht laktierend
v. Engelhardt, Breves;
Physiologie der Haustiere
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Glucose + Sauerstoff → Kohlenstoffdioxid + Wasser
C 6 H 12 O 6 + 6 O 2 6 CO 2 + 6 H 2 O + 36 ATP
Also:
1 mol Glucose 6 mol Wasser = 6·18 g = 108 g Wasser.
1 g Glucose 108 g/180 g = 0,6 g Wasser ~ 0,6 ml .
Wasserbedarf des Menschen: ca. 35 mg/kg Körpergewicht
Ein Mensch mit 70 kg müßte also täglich 4 kg Glucose verbrennen, um seinen Wasserbedarf zu decken.
Wasserbilanz
Oxidationswasser: Glukose
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Tripalmitin + Sauerstoff → Kohlenstoffdioxid + Wasser
2 C
51H
980
6+ 145 0
2 102 C0
2+ 98 H
20 Also:
2 mol Tripalmitin= 2·266 g 98 mol Wasser ~ 1,7 Liter 1 g Tripalmitin 3,315 g = 3,3 ml Wasser
Ein Mensch mit 70 kg müßte also täglich 750 g Fett verbrennen, um seinen Wasserbedarf zu decken.
Wasserbilanz
Oxidationswasser: Fett
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Auch das Kamel kann seinen Wasserbedarf nicht aus dem Fett seines Höckers beziehen.
Es ist in der Lage, starke Hyperthermie zu vertragen und muss daher nicht schwitzen oder hecheln. Ausserdem verträgt es starke Dehydratation.
Wasserbilanz
Kamel
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Verteilung des Körperwassers
v. Engelhardt, Breves;
Physiologie der Haustiere
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Minimale und Maximale Urinmenge verschiedener Tierspezies
Urinmenge (ml/kg/d)
0 20 40 60 80 100 120
Maximale Urinosmolalität verschiedener Spezies
Maximale Urinos molalität (mos m /k g)
0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5
Minimale und Maximale Urinausscheidung verschiedener Spezies
Wasserbilanz
Wasserabgabe über die Niere
Adaptiert nach:
v. Engelhardt-Breves, Physiologie der Haustiere
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Osmolarität, Osmolalität, Tonizität
Definitionen
Osmolarität: Konzentration der osmotisch wirksamen Teilchen in Mol pro Liter Lösung.
Osmolalität: Konzentration der osmotisch wirksamen Teilchen in Mol pro Kilogramm Lösungsmittel.
Tonizität: Relative Beurteilung des osmotischen Druckes einer Lösung auf einer Seite einer Membran im Vergleich zu dem osmotischen
Druck der Lösung auf der anderen Seite.
Osmolarität:
Osmolalität:
Tonizität:
Nur bei den Begriffen Molalität bzw. Osmolalität ist das
zahlenmäßige Mischungsverhältnis zwischen Teilchen der gelösten
Substanz und Teilchen des Lösungsmittels allein aus der Angabe
Mol pro Kilogramm bzw. Osmol pro Kilogramm entnehmbar.
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Hyperton Folge: Wasserausstrom aus der Zelle o Zellschrumpfung
Isoton Folge: kein Nettotransport von Wasser o Zellvolumen bleibt gleich Hypoton Folge: Wassereinstrom in die Zelle o Zellschwellung; evtl. Platzen
der Zelle.
Osmolarität vs. Tonizität
Wenn außer Wasser auch die gelöste Substanz durch die Membran diffundieren kann:
Reflexionskoeffizient < 1
Osmolarität z Tonizität Reflexionskoeffizient:
Wenn gelöste Substanzen vom Durchtritt durch die Membran vollständig ausgeschlossen wird, Wasser aber nicht:
Reflexionskoeffizient = 1
Tonizität = Osmolarität
Substanz gelösten
der hl Teilchenza
Teilchen ltenen
zurückgeha Membran
der von der Zahl
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140 mM NaCl
Reflexionskoeffizient ~ 1
Isoosmolar, Isoton
H 2 O
280 mOsm
280 mOsm
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50 mM NaCl
Reflexionskoeffizient ~ 1
Hypoosmolar, Hypoton
H 2 O 280 mOsm 100 mOsm
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500 mM NaCl
Reflexionskoeffizient ~ 1
Hyperosmolar, Hyperton
H 2 O
280 mOsm
1000 mOsm
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280 mM Harnstoff
Reflexionskoeffizient << 1
Isoosmolar, Hypoton
H 2 O 280 mOsm 560 mOsm 280 mOsm
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280 mOsm
H 2 O
780 mOsm 500 mM Harnstoff
Reflexionskoeffizient << 1 Hyperosmolar, Hypoton
500 mOsm
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280 mOsm
H 2 O 580 mOsm
H 2 O
Reflexionskoeffizient << 1 140 mM NaCl
Reflexionskoeffizient ~ 1 300 mM Harnstoff Hyperosmolar, Isoton
580 mOsm
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Protein B Protein A
Basallamina Apikale Plasma-
membran
Laterale Plasma- membran
Basale Plasma- membran
Tight Junction
Basolaterale Plasma- membran luminal
serosal
Molecular Biology of the Cell, 4
thedition
Epithelien und Endothelien
mucosal
interstitiell
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www.nastech.com
parazellulärer Weg
Occludin Tricellulin Claudine
Tsukita et al.
1993 2005 1998 Mucus-Schicht
Zelle ohne Bürstensaum Becherzelle
Kapillaren
Basalzelle Tight Junction Zelle mit Bürstensaum
apikal
basolateral
Tight Junction- Proteinkomplex
Tight Junctions
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Transzellulärer Transport Parazellulärer
Transport
Transport an Epithelien
Trans-
zytose
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Lecke Epithelien
f Absolute Permeabilität zumeist hoch
f Tight Junction: permeabler als apikale Zellmembran f transportieren viel, aber
nicht gegen nennenswerte Gradienten
f Transzellulärer Transport ist hoch, parazellulärer Transport kann noch viel höher sein
G
para/G
trans> 1
Lecke Epithelien
Leitfähigkeit G
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Dichte Epithelien
f Transportieren wenig, aber können Gradienten aufbauen und erhalten
f Schlussleiste: weniger permeabel als apikale Zellmembran f Transport vorwiegend transzellulär und zu einem kleineren Teil
parazellulär
f Durch Hormone (z.B. Aldosteron, ADH) in einem weiten Bereich geregelt
f Absolute Permeabilität der dichten Epithelien meist gering
G
para/G
trans< 1
Dichte Epithelien
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Undurchlässige Epithelien
f Sind selten, transportieren extrem wenig, dienen vor allem als Barriere
f Undurchlässige Epithelien sind lediglich die Epidermis und die Harnblase
Zum Glück undurchlässig:
Die Haut G
para/G
trans< 100
Undurchlässige Epithelien
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transzellulär
Wassertransport durch Aquaporine (apikal + basolateral!)
Wassertransport über Epithelien
parazellulär
Wassertransport durch parazelluläre Poren (Claudin-2)
Rosenthal et al. 2010 J Cell Sci 123:1913 Angelow & Yu 2009 J Biol Chem 284:29205
Parazelluläre Poren
Parazellulärer Transport
http://en.wikipedia.org/wiki/Aquaporin
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Regulation des Wasserhaushalts
Osmoregulation und Volumenregulation
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Regulation des Wasserhaushalts
Osmoregulation und Volumenregulation
v. Engelhardt, Breves;
Physiologie der Haustiere
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Regulation des Wasserhaushalts
Renin-Angiotensin-Aldosteron-System
v. Engelhardt, Breves;
Physiologie der Haustiere
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Physiologie der Ausscheidung
• Bau und Aufgaben der Niere
• Funktion der Nephronsegmente
• Autoregulation der GFR
• Diureseformen
• Clearance
• Konzentrierungsmechanismen
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Gestalt:
• bohnenförmig,
konvexe Seite lateral, konkave Seite medial
• Hilus mit Nierenarterie und -vene
Nieren- rinde
Nieren- mark
Kelch
Nieren- becken A. renalis
V. renalis
Ureter
Klinke, Silbernagl: Lehrbuch der Physiologie
Niere
Lage & Größe:
• paarig unterhalb des Zwerchfells beiderseits der Wirbelsäule
• Größe: ca. 5 x 10 cm,
• Gewicht 120-200 g
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• Ausscheidung harnpflichtiger Substanzen
• Konservierung erhaltenswerter Substanzen
• Konstanthaltung/Regulation:
Aufgaben:
• Wasser- und Elektrolythaushalt
• Blutdruck
• Säure-Basen-Haushalt
• Bildung/Inaktivierung von Hormonen: EPO, Vitamin D 3
Nieren- rinde
Nieren- mark
Kelch
Nieren- becken A. renalis
V. renalis
Ureter
Klinke, Silbernagl: Lehrbuch der Physiologie
Niere
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Nieren- rinde
Nieren- mark
Kelch
Nieren- becken A. renalis
V. renalis
Ureter
Klinke, Silbernagl: Lehrbuch der Physiologie
Von der Niere zum Nephron
Mensch: 2 u 1 Mio. Nephrone Rind: 2 u 8 Mio.
Hund: 2 u 400.000 Katze: 2 u 200.000
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2. Tubuläre Resorption von ~99% des Filtrates zur Rückgewinnung von erhaltenswerten
Substanzen & Wasser (auch: Sekretion)
1. Hohe Durchblutung und „vorläufige“ Ausscheidung durch Filtration
3. Regulation: Die Ausscheidung wird hormonell reguliert
4. Die filtrierten und dann nicht resorbierten Stoffe werden ausgeschieden
Strategie der renalen Exkretion
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proximaler Tubulus
Sammelrohr distaler Tubulus
Henle-Schleife
Nephronsegmente
Glomerulus
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5 Grundprozesse: einige Zahlen
1. Renaler Blutfluss RBF 1800 l/d
Renaler Plasmafluss RPF 900 l/d
V . U
5. Ausscheidung 1,8 l/d
2. Glomeruläre Filtrationsrate GFR 180 l/d
3. tubuläre Resorption
im Nettoeffekt 178,2 l/d 4. tubuläre Sekretion
pro Tag
Durchblutung, Filtration, Resorption, Sekretion, Ausscheidung
Anschaulich:
f 20% des RPF wird filtriert
f 1% des Filtrats wird ausgeschieden
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Nephrone und Blutgefäße
Henle-Schleife kommt immer zum eigenen Glomerulus zurück!
Zwei Kapillar- gebiete hintereinander 1
2a
2b
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Forschungsmethode der '60er Jahre:
Vor über 40 Jahren an der FU Berlin:
„Öltropfenmethode"
u.a. nach Gertz
Zugabe für
Resorptionsmessung
Zugabe für Sekretionsmessung
Aus: Klinke/Silbernagl
Funktionell intakte Nieren von narkotisierten Ratten
Größe etwa wie Kidney- Bohnen
f Zugabe und Abnahme von
Tubulusflüssigkeit Analyse
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Glomerulus
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Glomerulus- membran
Radius 75 nm
Radius 1-4 nm wird immer enger Podozyt
mit Fußfortsatz Schlitzmembran
Basalmembran Endothel
mit Poren
Ultra-
filtration
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Ladungsabhängigkeit der Ultrafiltration
Endothelporen Radius 75 nm
Fenestrierte Podozyten Radius 1-4 nm
Basalmembran m. neg. Wandladung
Def.: gesund Nephrot. Syndrom
< 150 mg / d > 3.5 g / d
Pathophysiologie:
Renale
Albuminausscheidung
die meisten Proteine !
Nephritis:
Verlust der Filterladungen
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Autoregulation
Zwischen 80 und 180 mmHg bleiben RPF und GFR fast konstant
Aus: Schmidt/Thews/Lang
Durchblutung und Filtration werden konstant gehalten.
2 Mechanismen:
1. Bayliss-Effekt
lokale myogene Reaktion
2. Tubulo-glomerulärer Feedback
Adenosin-vermittelt
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RPF und GFR, Autoregulation
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Bayliss-Effekt:
n RPFo n Wandspannung im Vas afferens
o n dehnungsaktivierte Ca 2+ -Kanäle o n Ca 2+ i o Vasokonstriktion
RPF und GFR, Autoregulation
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Tubulo-glomerulärer Feedback:
p RPFo p Flußrate durch Henle o p [Na + ] und p [Cl
–] an tubulären MD-Zellen o p Adenosinsekretion o p Ca 2+ i in Epitheloidzelleno Vasodilatation (Vas aff.)
RPF und GFR, Autoregulation
Aus: Schmidt/Thews/Lang
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2. Tubuläre Resorption von ~99% des Filtrates zur Rückgewinnung von erhaltenswerten
Substanzen & Wasser
1. Hohe Durchblutung und „vorläufige“ Ausscheidung durch Filtration
3. Regulation: Die Ausscheidung wird hormonell reguliert
4. Die filtrierten und dann nicht resorbierten Stoffe werden ausgeschieden
1. Hohe Durchblutung und „vorläufige“ Ausscheidung durc ng durc Filtration
Strategie der renalen Exkretion
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Klinke, Silbernagl:
Lehrbuch der Physiologie
Tubulusepithel
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• Kanäle, Carrier
- transzellulär - parazellulär
Na/H-Exchanger H
+: sekundär aktiv
Peptid-Transporter Peptide: tertiär aktiv
- Uniporter - Symporter - Antiporter
- passive - aktive
NHE3
PepT1 PepT2
Tripeptide
Na
+/K
+- ATPase Na
+: primär aktiv
SLC9A3
SLC15A1
SLC15A2
Transportproteine
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• Kanäle, Carrier
- transzellulär
- parazellulär - Uniporter - Symporter - Antiporter
- passive - aktive
Transportproteine
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Transport von Zuckern
Aus: Schmidt/Thews/Lang
f als Monosaccharide:
Glucose, Galaktose, Fruktose
f mit zwei Na
+ist ein Transport
gegen steilere Gradienten möglich
f SGLT 1, 2, GLUT 2, 5
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Diureseformen
• Antidiurese: Normaler Ausscheidungsstatus, Schutz gegen Austrocknung
• Wasserdiurese
• omotische Diuresen
• Druckdiurese
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Diureseformen im Vergleich
Aus: Schmidt/Thews/Lang
ADH ADH Glukose
>10 mM
Mannit, Süßstoff
Saluretika Blutdruck
"Osmotische Diurese im engeren Sinn"
(die Solute selbst sind Diuretikum)
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Beispiel 1: 1l Tee
• Plasma wird leicht hypoosmolal
• Osmorezeptoren und ADH-Synthese im Hypothalamus
• ADH-Speicherung im Hypophysenhinterlappen
• Durch Erniedrigung der Rate von Nervenimpulsen:
Verminderte ADH-Ausschüttung.
• Bei Fehlen von ADH ist die Wasserpermeabilität der distalen Tubuli und der Sammelrohre stark erniedrigt.
• Obergrenze für eine maximale Wasserdiurese: 15% der GFR.
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ADH und Wasserhaushalt
Aus: Deetjen/Speckmann
Wirkort
ADH-Ausschüttung ausgelöst durch
f Anstieg von [osmol] P Zellschrumpfung 1 Osmorezeptoren im Hypothalamus 2 Osmorezeptoren in der Leber f Volumenmangel
3 Volumenrezeptoren Herzvorhof 4 Barorezeptoren im Karotissinus 1
2 3
4
Diabetes insipidus
f zentral: ADH nicht gebildet
f renal: Aquaporin-2 nicht wirksam
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Signaltransduktion von ADH (=VP) zu AQP2
AQP2 = Aquaporin-2
f apikal f nur im Sammelrohr f als einziger hormonell geregelt
Andere Wasserkanäle in Epithelien:
f apikal: AQP1, seltener AQP7 f basolateral: überall AQP3, AQP4
ADH
ADH
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Diabetes insipidus renalis
► Ursache:
Gestörter Einbau von AQP-2 in die apikale Membran von Tubuluszellen durch Mutationen im AQP2- und VR-Gen
Auch: durch Schädigung von Nierentubuli durch chron. Nierenerkrankungen oder Medikamente
Wasserverlust, Hypernatriämie, hypertone Dehydratation.
► Therapie: Behandlung der Grunderkrankung, Flüssigkeitszufuhr
Aquaporin
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Diureseformen im Vergleich
Aus: Schmidt/Thews/Lang
ADH ADH Glukose
>10 mM
Mannit Saluretika Blutdruck
"Osmotische Diurese im engeren Sinn"
(die Solute selbst sind Diuretikum)
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Natriuretische Peptide (NP) senken Blutdruck und steigern Na
+-Ausscheidung f ANP (atrial natriuretic peptide) aus Herz-VH
f Urodilatin aus Niere
Urodilatin
Bildung: aus ANP (im dist. Tubulusepithel) Abgabe: ins Lumen
Renaler Effekt: hemmt ENaC Na
+-Resorption im Sammelrohr Ein endogenes Diuretikum:
ANP = Atriales natriuretisches Peptid
Bildung: hauptsächlich rechter Herzvorhof
Auslöser: Hypervolämie Dehnung des Vorhofmyokards, und weitere Auslöser
Rezeptor: Natriuretic-Peptide-Rezeptor Typ A (NPR-A) Effekte: f allg. Vasodilatation Blutdruck
f Dilatation Vas afferens RBF GFR
f Na
+-Resorption nicht durch ANP, sondern durch Urodilatin insgesamt: Natriumausscheidung Diurese, Blutdruck
Beispiel 2: Isotone Getränke (~300 mosmol)
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Natrium-Resorption im Sammelrohr
Epithelialer Na + -Kanal (ENaC)
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Variationen „isoosmolarer“ Getränke
1 Liter Suppe erst Stunden später milde Diurese Suppe: Isoosmolar
Sportdrink: Isoosmolar, z.T. mit Zuckeraustauschstoffen Limonade : Isoosmolar, z.T. mit Zuckeraustauschstoffen Cola: Isoosmolar + Koffein
Bier: Isoosmolar + EtOH
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Allgemeine Clearance-Formel
V . U
[x] U
· [x] P
ml / min · mmol / l mmol / l
c X [ ml / min ] = [ ]
Definitionen der Clearance:
1. „die funktionelle“: Verhältnis der pro Zeiteinheit ausgeschiedenen Substanzmenge zur Plasmakonzentration der betreffenden Substanz
Clearance: Das Klärvermögen der Niere
2. „die akademische“: Menge Plasmaflüssigkeit pro Zeit, die bei einmaliger Nierenpassage vollständig von Substanz X befreit wird
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Kreatinin-Clearance als Maß der GFR
V . U
[ Kr ] U [ Kr ] P = ·
GFR ·
Kreatinin: - ist ein harnpflichtiges Stoffwechselendprodukt - wird endogen konstant gebildet
- wird frei filtriert
[ ml / min ] [ mmol / l ] [ ml / min ] [ mmol / l ]
V . U
[ Kr ] U
·
[ Kr ] P = C Kr
GFR =
Kreatinin-Filtration pro Zeit f
Kreatinin-Ausscheidung pro Zeit
konstant
[ Kr ] P
GFR = y = 1 / x Hyperbel
Da Kreatinin konstant gebildet wird, wird es auch mit konstanter Rate ausgeschieden.
Eine Abschätzung der GFR ist daher allein aus [Krea tinin] P möglich:
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[Kreatinin] P als grobes Maß der GFR
Kreatinin-Bildung 1,2 g/d
1,7 g/d 2,3 g/d
individuelle Konstante je nach Muskelmasse
Aus: Schmidt/Thews/Lang
Muskelmasse hängt ab von - Alter ()
- Gewicht ( )
- Geschlecht (w:, m: )
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Henle-Schleife
proximaler Tubulus distaler Tubulus
Sammelrohr
Henle-Schleife dünner abstei-
gender Teil
dünner aufstei- gender Teil
dicker aufstei- gender Teil
"frühproximal"
"spätproximal"
Macula densa
"spätdistal"
"kortikales Sammelrohr"
"frühdistal"
Konzentrierungsmechanismen
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Aufbau des Gegenstromgradienten
1. Schritt:
Überall gleiche Osmolarität von 300 mosmol/l 2. Schritt:
NaCl-Resorption ins Interstitium. Δ100 mosmol/l 3. Schritt:
Nachströmen von 300 mosmol/l Flüssigkeit 4. Schritt:
NaCl-Resorption ins Interstitium. Δ100 mosmol/l 5. Schritt:
Nachströmen von 300 mosmol/l Flüssigkeit ... ... u.s.w.
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Transportcharakteristika der Harnkonzentrierung:
1. Na
+- und Cl
–-Resorption in dicken aufsteigenden Teil der Henle-Schleife, 2. Wasserimpermeabilität des aufsteigenden Teils der Henle-Schleife, 3. Harnstoff-Resorption im medullären Sammelrohr,
4. geringe Durchblutung der Vasa recta im Markbereich.
Harnkonzentrierung
Aus: Schmidt/Thews/Lang
2. Wasserimpermeabilität des aufsteigenden Teils der Henle-Schleife, 4. geringe Durchblutung der Vasa recta im Markbereich.
3. Harnstoff-Resorption im medullären Sammelrohr,
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Distaler Tubulus & Sammelrohr
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Natrium-Transporter im gesamten Tubulus
Aus: Schmidt/Thews/Lang
Na
+Cl
–-Symporter: NCC
basolat. Cl
–-Kanal: ClC-Kb
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Liddle-Syndrom
► Ursache: Defektmutation des Natriumkanals ENaC, E- und/oder J-Unit
ist ständig geöffnet und wird verlangsamt abgebaut
Na + -Resorption K + -Sekretion
H + -Sekretion
► Folgen: [Na + ] P = Hypernatriämie Bluthochdruck
[ Aldosteron] P
[K + ] P = Hypokaliämie
[H + ] P = metabol. Alkalose
► Therapie: Diuretikum Amilorid blockiert ENaC
Shimkets RA et al. (1994) Liddle's Syndrome: heritable human hypertension caused by mutations in the
Esubunit of the epithelial sodium channel. Cell 79: 407-414
ENaC OMIM #177200
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