03. März 2016
mCRPC: Mit Abirateronacetat oder Enzalutamid beginnen?
Anpassungs- und Resistenzmechanismen treten auch unter der modernen antihormonellen Therapie des metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinoms (mCRPC) oft auf. Sie können die Wirksamkeit der aktuellen Therapien und ggf.
auch der Folgetherapien beeinträchtigen. Daher wurde anlässlich des Deutschen Krebskongresses in Berlin die Frage diskutiert, von welcher Therapie die Patienten am besten profitieren könnten.
In der Erstlinientherapie des nicht oder mild symptomatischen mCRPC nach Versagen der konventionellen
Androgendeprivationstherapie kommen laut Prof. Dr. Jürgen Gschwend, Direktor der Urologischen Klinik und Poliklinik der Technischen Universität München am Klinikum rechts der Isar, heute oft Abirateronacetat (Zytiga®) plus
Prednison/Prednisolon oder Enzalutamid zum Einsatz. Der Androgenbiosynthese-Inhibitor Abirateronacetat von Janssen blockiert – im Gegensatz zu LHRH-Agonisten/Antagonisten (LHRHa) – die Androgenbiosynthese nicht nur in den Hoden, sondern auch in den Nebennieren und im Tumorgewebe selbst, indem er selektiv das Enzym 17-α-Hydroxylase/C17,20- lyase (CYP17) inhibiert (1). Enzalutamid ist demgegenüber ein starker Inhibitor des Androgenrezeptor-Signalwegs, der – anders als die konventionellen Androgenrezeptor-Blocker – nicht nur die Bindung von Androgenen an den
Androgenrezeptor, sondern auch zwei nachgeschaltete Schritte in der Androgenrezeptor-Signalkaskade unterdrückt (2).
Die Wirksamkeit der beiden antihormonellen Wirkstoffe der nächsten Generation war in den Zulassungsstudien nach den Ausführungen von Gschwend grob vergleichbar: Abirateronacetat erzielte in der Studie COU-AA-302 gegenüber Placebo (je plus Prednison/Prednisolon) eine Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens von 4,4 Monaten (34,7 vs. 30,3 Monate, Hazard Ratio (HR) 0,81, p=0,0033) (3). Enzalutamid verlängerte in der Studie PREVAIL das mediane Gesamtüberleben im Vergleich zu Placebo um 4,0 Monate (35,3 vs. 31,3 Monate, HR 0,77, p=0,0002) (4).
Anpassungs- und Resistenzmechanismen
Wie bei den LHRHa und den konventionellen Androgenrezeptor-Blockern bestehe jedoch auch bei den modernen Wirkstoffen das Risiko, dass sich mit der Zeit Anpassungen und Resistenzen entwickelten, die die Wirksamkeit der Behandlung und ggfs. auch die Wirksamkeit von Folgebehandlungen beeinträchtigen könnten, erinnerte Dr. Natascha Schuier, Janssen-Cilag GmbH, Neuss (5,6).
Diese Anpassungs- und Resistenzmechanismen der Androgenrezeptor-Achse scheinen nach ihren Ausführungen gemäß präklinischen Modellen und klinischen Studien im Wesentlichen auf zwei wichtigen Säulen zu basieren: zum einen
Deregulationen auf mRNA- und Proteinebene sowie zum anderen Mutationen auf DNA-Ebene (5,7).
Zu den Deregulationen auf mRNA- und Proteinebene zählt die Überexpression von Enzymen, die eine zentrale Rolle bei der Androgenbiosynthese und dem Androgenmetabolismus spielen, etwa CYP17A1 (8,9,10). Dies kann im Folgenden zu einer gesteigerten Androgenproduktion führen. Sogar die Tumorzellen können die Fähigkeit erlangen, ihr wachstumsförderndes Hormon selbst herzustellen.
Auch bei den Androgenrezeptoren (AR) ist eine vermehrte Expression möglich (11). Eine Begleiterscheinung dieser vermehrten Rezeptorproduktion könne zudem das vermehrte Auftreten von alternativen Androgenrezeptor-
Splicevarianten wie AR-V7 sein, führte Schuier fort. Ihnen liegen fehlerhafte post-transkriptionelle Modifikationen zugrunde, durch die die Androgenrezeptoren dauerhaft aktiviert sind – auch ohne Bindung eines Liganden (12,13). Diese
Anpassungsmechanismen auf Protein- und mRNA-Ebene scheinen sich nach Ende des Selektionsdrucks wieder zurückzubilden (11,12).
Außerdem existierten laut Schuier so genannte „Gain-of-function“-Mutationen des Androgenrezeptors auf DNA-Ebene (14,15,16,17). Durch diese Mutationen entstehen beispielsweise multiresponsive Rezeptoren, die nicht nur durch
Testosteron, sondern auch durch andere Steroide oder sogar durch die Androgenrezeptor-Blocker selbst aktiviert werden können. Hierzu gehören die Mutationen T877A und W741C, die bereits seit Langem für die Androgenrezeptor-Blocker Flutamid und Bicalutamid bekannt sind (15,16). Beide Mutationen hätten zur Folge, dass die Androgenrezeptor-Blocker selbst als Agonisten am Androgenrezeptor wirken und dessen Aktivierung auslösen könnten, erläuterte Schuier (14). Ihre Selektion scheint bei Nachlassen des Selektionsdrucks zu persistieren (14,15,16,17). Zudem können solche
Punktmutationen ggfs. Auswirkungen auf das Ansprechen der Folgetherapie haben.
Sequenzen in der mCRPC-Therapie
Aufgrund der bislang unzureichenden Daten und fehlenden Zulassungen für Kombinationstherapien werden die
verfügbaren Optionen für die mCRPC-Therapie heute sequenziell eingesetzt. Daher stelle sich zunehmend die Frage, ob es – beispielsweise aufgrund von unterschiedlichen Resistenzmechanismen und deren Einfluss auf Folgetherapien –
Unterschiede in der Wirksamkeit der möglichen Sequenzen gebe und – wenn ja – von welcher Sequenz die Patienten am besten profitieren könnten, betonte Gschwend. Auch hier ist die Evidenz noch schwach. Doch nach Gschwends
Ausführungen gibt es mehrere kleinere, retrospektive Studien, die erste Hinweise liefern (6,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30).
Zu ihnen zählt eine aktuelle Untersuchung, die beim diesjährigen Genitourinary Cancers Symposium der amerikanischen Gesellschaft für klinische Onkologie (ASCO GU) vorgestellt wurde (18). Es handelt sich um eine retrospektive Analyse der Daten von 71 mCRPC-Patienten, die mit der Sequenz Abirateronacetat gefolgt von Enzalutamid (Abirateron -> Enzalutamid, n=58) bzw. Enzalutamid gefolgt von Abirateronacetat (Enzalutamid -> Abirateron, n=13) behandelt worden waren. 26% bzw.
7% hatten zuvor bereits Docetaxel erhalten. Die Auswertung ergab einen signifikanten Unterschied im kombinierten progressionsfreien Überleben unter beiden Therapielinien: Es sei unter Abirateron -> Enzalutamid im Median 3,8 Monate
länger gewesen als unter Enzalutamid -> Abirateron, fasste Gschwend zusammen (median 16,3 vs. 12,5 Monate, HR 0,53, p=0,04). Das Gesamtüberleben seit Beginn der Erstlinientherapie war numerisch, jedoch nicht signifikant länger (median 29,0 vs. 21,0 Monate, HR 0,51, p<0,10) (18).
Eine zweite retrospektive Analyse vom diesjährigen ASCO GU basierend auf den Daten von 40 mCRPC-Patienten, die unmittelbar nach Progress unter Abirateronacetat/Prednison mit Enzalutamid behandelt worden waren (35% Post-
Docetaxel), spricht gemäß Gschwend ebenfalls für eine relativ gute Wirksamkeit von Enzalutamid nach Abirateron (19). Hier erzielte die Folgetherapie mit Enzalutamid bei 32% der Patienten einen Abfall des PSA-Wertes um mindestens 25%
gegenüber dem Beginn der Behandlung (PSA25-Ansprechen). Das PSA50-Ansprechen (≥50%iger Abfall) lag bei 20% (19).
Frühere retrospektive Studien, die eine Größe von mindestens 30 Teilnehmern hatten und ausschließlich im Post- Chemotherapie-Setting vorgenommen wurden, zeigten einen ähnlichen Trend: Bei Patienten, die in der mCRPC-
Therapiesequenz mit Abirateronacetat gefolgt von Enzalutamid behandelt worden waren, lag das PSA50-Ansprechen unter der zweiten Therapie im zweistelligen Bereich (10-29%) (6,20,21,22,23,24,25,26,27,28). In der Sequenz Enzalutamid gefolgt von Abirateronacetat waren die PSA50-Ansprechenraten unter der zweiten Therapie einstellig (4-8%) (29,30).
Um diese Daten zu erhärten und künftig bessere Aussagen zum sequentiellen Einsatz von Abirateronacetat und
Enzalutamid zu ermöglichen, wird derzeit in einer prospektiven randomisierten Phase-II-Studie bei mCRPC-Patienten nach Versagen der chirurgischen oder medikamentösen Kastration mit LHRHa im Cross-over-Design das Ansprechen der Sequenz Abirateronacetat gefolgt von Enzalutamid – sowie umgekehrt – untersucht (31).
Quelle: Janssen-Cilag
Literatur:
(1) Aktuelle Fachinformation Zytiga®. (2) Fachinformation Xtandi®, Stand 11/2015.
(3) Ryan CJ, et al. Abiraterone acetate plus prednisone versus placebo plus prednisone in chemotherapy-naive men with metastatic castration-resistant prostate cancer (COU-AA-302): final overall survival analysis of a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Lancet Oncol 2015; 16(2):152-60.
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(31) https://clinicaltrials.gov (NCT02125357).
