(LQVDW]YRQ$]LWKURP\FLQ]XU3URSK\OD[HYRQ /XQJHQDEV]HVVHQEHLP)RKOHQ
INAUGURAL-DISSERTATION zur Erlangung des Grades einer Doktorin der Veterinärmedizin
(Dr. med. vet.)
durch die Tierärztliche Hochschule Hannover
Vorgelegt von
%LUWH5HLQKROG aus Hamburg
Hannover 2006
Wissenschaftliche Betreuung: Univ.- Prof. Dr. K. Feige
1. Gutachter: Univ.- Prof. Dr. K. Feige
2. Gutachter: PD Dr. R. Goethe
Tag der mündlichen Prüfung: 23.11.2006
0HLQHQ(OWHUQ XQG
PHLQHP%UXGHU'LUN
(LQOHLWXQJ
/LWHUDWXUEHUVLFKW
2.1. Erreger von Lungenabszessen beim Fohlen ... 13
5KRGRFRFFXVHTXL... 13
2.1.1.1. Geschichte und Taxonomie ... 13
2.1.1.2. Morphologie, Kultur und biochemische Eigenschaften ... 14
2.1.1.3. Virulenzfaktoren... 14
2.1.1.4. Bedeutung, Vorkommen und Tenazität ... 15
6WUHSWRFRFFXVHTXLVXEVS]RRHSLGHPLFXV... 17
2.1.3. Weitere bakterielle Pneumonieerreger beim Fohlen... 18
2.2. Rhodokokkose ... 18
2.3. Klinische Symptome der Rhodokokkose beim Fohlen... 18
2.3.1. Pathomorphologische Veränderungen ... 20
2.3.2. Diagnostik von Lungenabszessen beim Fohlen... 20
2.3.2.1. Hämatologie... 21
2.3.2.2. Bildgebende Verfahren ... 21
2.3.2.3. Mikrobiologie... 22
2.3.2.4. PCR ... 22
2.3.2.5. Serologie... 23
2.3.3. Behandlung von Lungenabszessen beim Fohlen ... 23
2.3.4. Prognose ... 25
2.4. Das Immunsystem des Fohlen in Zusammenhang mit der 5HTXLInfektion ... 25
2.4.1. Die humorale Abwehr ... 26
2.4.2. Die zelluläre Immunität ... 27
2.5. Prophylaxe der Rhodokokkose beim Fohlen ... 29
2.5.1. Hygiene- und Haltungsmanagement ... 29
2.5.2. Hyperimmunplasma... 29
2.5.3. Impfung... 31
2.5.3.1. Impfung der Mutterstuten... 31
2.5.3.2. Impfung der Fohlen... 32
2.6.1. Azithromycin ... 33
2.7. Prophylaxe von Lungenerkrankungen durch Antibiotikagabe bei anderen Spezies... 34
2.7.1. Einsatz von Azithromycin zur Prophylaxe von Pneumonien bei anderen Spezies... 35
2.7.2. Weitere Makrolide zur Prophylaxe von Pneumonien bei anderen Spezies... ... 38
0DWHULDOXQG0HWKRGH 3.1. Probanden ... 40
3.1.1. Allgemeine Haltungs- und Aufzuchtbedingungen ... 40
3.1.1.1. Haltung im peri partum ... 40
3.1.2. Haltung der älteren Fohlen ... 41
3.1.3. Bedingungen für die Aufnahme der Fohlen in die Studie... 42
3.1.4. Einteilung der Fohlen in Gruppen ... 42
3.2. Methode... 43
3.2.1. Allgemeinuntersuchung und Untersuchung anderer Organsysteme... 43
3.2.2. Spezielle Untersuchung des Respirationstraktes... 43
3.2.3. Bestimmung der Leukozytenzahl im Blut... 44
3.2.4. Weiterführende Untersuchungen ... 45
3.2.4.1. Indikationen für die sonographische Untersuchung ... 45
3.2.4.2. Sonographische Untersuchung der Lunge... 45
3.2.5. Probengewinnung für die bakteriologische Untersuchung... 48
3.3. Statistische Auswertung ... 49
(UJHEQLVVH 4.1. Klinische Symptome und Leukozytenzahl im Blut... 50
4.2. Ultraschallbefunde der Lunge ... 52
4.3. Auftreten von Lungenabszessen ... 53
4.3.1. Morbidität ... 53
4.3.2. Erkrankungsalter... 54
4.4. Bakteriologische Nachweise ... 55
'LVNXVVLRQ 5.1. Prophylaxe-Erfolg über den gesamten Beobachtungzeitraum... 57
5.5. Applikationszeitraum... 63
5.6. Das Risiko der Resistenzentwicklung ... 64
5.7. Stichprobenrekrutierung ... 65
5.8. Schlussfolgerungen ... 66
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6XPPDU\
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$QKDQJ
% Prozent
Abb. Abbildung
AIDS acquired immune deficiency syndrome Azithro.gr Azithromycingruppe
BALF bronchoalveoläre Lavageflüssigkeit BHV Bovines Herpesvirus
BRSV Bovines Respiratorisches Synzytialvirus
BW Body Weight
bzw. beziehungsweise
°C Grad Celsius
CAP Community-aquired-pneumonia
ca. circa
CD Cluster of Differentiation (System zur Bezeichnung von Differenzierungsantigenen)
choE Cholesterinoxidase
cm Zentimeter
d.h. das heißt
DNA Desoxyribonukleinsäure
dl Deziliter
EDTA Äthylendiamintetraessigsäure EHV Equines Herpesvirus
ELISA enzyme linked immunosorbent assay
g Gramm
HIV humane immunodeficiency virus
HYP Hyperimmunplasma
I.E. internationale Einheiten
IFN Interferon
Ig Immunglobulin
i.m. intramuskulär
IL Interleukin
kg Kilogramm
KM Körpermasse
Kontr.gr. Kontrollgruppe
l Liter
M. Musculus
MAC 0\FREDFWHULXPDYLXP complex
mg Milligramm
µg Mikrogramm
MHC major histocompatibility complex MHK Mindesthemmstoffkonzentration
MHz Megahertz
ml Milliliter
µl Mikroliter
mm Millimeter
µm Mikrometer
0\FRSO 0\FRSODVPD
Nr. Nummer
PCR polymerase chain reaction 5HTXL 5KRGRFRFFXVHTXL
RNA Ribonucleinsäure
SAS Statistical Analysis System
ssp. Subspezies
6WUHS]RRHSLG 6WUHSWRFRFFXVHTXLVSS]RRHSLGHPLFXV t ½ Median der Eliminationshalbwertzeit
Tab. Tabelle
TBS Tracheobronchialsekret
TH T-Helferzelle
Tmax maximale Plasmakonzentration TNF Tumornekrosefaktor
u.a. unter anderem
UBRD Undifferentiated Bovine Respiratory Disease USA United States of America
z.B. zum Beispiel
Die chemischen Elemente werden dem internationalen Periodensystem entsprechend abgekürzt.
(LQOHLWXQJ
Atemwegserkrankungen sind neben Durchfall die häufigste Erkrankung bei Fohlen im Alter zwischen ein und sechs Monaten. Die Lymphozytenpopulationen im Atemtrakt von Fohlen unterscheiden sich von denen bei erwachsenen Pferden. Erst im Alter von drei Wochen erreichen die CD4+-Lymphozyten den Wert von adulten Pferden (BALSON, 1997). Dies könnte ein Grund für die Empfindlichkeit von Fohlen in den ersten Lebensmonaten gegenüber Atemwegsinfektionen sein, zumal CD4+- Zellen eine wichtige Rolle bei der Abwehr intrazellulärer Pathogene spielen.
Beim Fohlen ist der bedeutendste Pneumonieerreger 5KRGRFRFFXVHTXL. Vor allem bei älteren Fohlen werden auch durch 6WUHSWRFRFFXV HTXL VVS. ]RRHSLGHPLFXV und seltener durch andere bakterielle Erreger ähnliche Krankheitsbilder verursacht (LAVOIE et al., 1994). 5KRGRFRFFXV HTXL 5 HTXL ist ein weltweit vorkommender Bodenbewohner, der bei Fohlen zu lebensbedrohlichen, abszedierenden Bronchopneumonien führt. Die Fälle treten sporadisch, aber vor allem endemisch in größeren Zuchtbetrieben mit hoher Besatzdichte auf. In betroffenen Gestüten kann die Morbidität bei 67% (TRISKATIS, 2004) und die Mortalität bei bis zu 80% liegen (ELISSALDE et al., 1980; TAKAI et al., 1987). Die Mortalität kann allerdings durch tierärztliche Betreuung, insbesondere durch Untersuchungen zur Früherkennung und Langzeitbehandlungen, mit einem hohen Kostenaufwand reduziert werden. Die hohen Verluste treten auf, da die Fohlen erst in einem fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung klinische Symptome zeigen. Voraussetzung für einen Behandlungserfolg ist hingegen eine rechtzeitige und langfristige Applikation der wirksamen Medikamente. Aus diesen Gründen ist der Bedarf an einer Prophylaxe sehr hoch.
Bisher konnten weder die Optimierung der Hygiene oder die Vakzinierung der Mutterstuten noch eine aktive bzw. passive Immunisierung der Fohlen durch Impfung bzw. die Infusion von Hyperimmunserum einen zuverlässigen und reproduzierbaren Schutz der Fohlen gegen die 5HTXL-Pneumonie bewirken.
Sowohl in der Humanmedizin (GRAY et al., 2001; HYDE et al., 2001), als auch in der Veterinärmedizin (GUTHRIE et al., 2005), allerdings nicht beim Pferd, gibt es
Berichte über den erfolgreichen Einsatz des Makrolidantibiotikums Azithromycin zur Vorbeugung von bakteriell bedingten Pneumonien.
In der vorliegenden Studie soll der Nutzen einer prophylaktischen Azithromycingabe gegen Lungenabszesse bei Fohlen auf einem Gestüt mit persistierender, hoher Inzidenz der Rhodokokkose untersucht werden. Die Prophylaxe wird über vier Wochen durchgeführt, da in den ersten drei Lebenswochen durch die Unreife des equinen Immunsystems bei den Fohlen das größte Erkrankungsrisiko gegeben ist.
/LWHUDWXUEHUVLFKW
(UUHJHUYRQ/XQJHQDEV]HVVHQEHLP)RKOHQ
Infektiöse Lungenerkrankungen können beim Fohlen durch verschiedene Erreger ausgelöst werden. Als potentielle virale Erreger sind Equine Herpesviren vom Serotyp 1 und 2, Adenoviren, Influenzaviren und das Equine Arteritis-Virus zu nennen (BOSTEDT, 1999).
Hauptsächlich werden Pneumonien beim Fohlen aber durch bakterielle Infektionen hervorgerufen, wobei unter den Bakterien 6WUHSWRFRFFXVHTXLVXEVS]RRHSLGHPLFXV und 5KRGRFRFFXVHTXLdie bedeutendsten sind (LAVOIE et al., 1994; LÉGUILLETTE et al., 2002). Diese Organismen treten als Rein-, aber auch häufig als Mischkultur mit anderen unspezifischen Keimen auf.
5KRGRFRFFXVHTXL
*HVFKLFKWHXQG7D[RQRPLH
5KRGRFRFFXV HTXL (5 HTXL) wurde zum ersten Mal 1923 von MAGNUSSON in Norwegen als Ursache eitriger Bronchopneumonien bei jungen Fohlen beschrieben.
Anfänglich wurde das Bakterium noch der Gattung &RU\QHEDFWHULXP zugeschrieben, aber in den folgenden Jahren war der Speziesname nicht unumstritten.
JENSEN beschrieb 1934 eine stärkere Ähnlichkeit dieses Erregers zu den Mykobakterien, als zu anderen Coryneformen und empfahl deshalb eine Zuordnung zu der Bakteriengruppe der Mykobakterien.
In den 70er Jahren wurde der neue Speziesname 5KRGRFRFFXV etabliert und die Zuordnung von &RU\QHEDFWHULXP HTXL aufgrund seiner Ähnlichkeit in Struktur, biochemischen Eigenschaften und Fundort befürwortet. Die Gattung 5KRGRFRFFXV („red-pigmented-coccus“) gehört zu der phylogenetischen Gruppe der nocardioformen Actinomyceten, zu der auch die Mykobakterien gehören (GOODFELLOW, 1987).
0RUSKRORJLH.XOWXUXQGELRFKHPLVFKH(LJHQVFKDIWHQ
5HTXL ist ein gram-positives, unbewegliches, pleomorphes Kokkobazillus mit einer Polysacharidkapsel (WOOLCOCK und MUTIMER, 1978; BARTON und HUGHES, 1980), das ein obligat aerobes Wachstumsverhalten zeigt (GOODFELLOW und MINNIKIN, 1977). Die Bakterienzellen sind zwischen ein und zwei Mikrometer groß, wobei Größe und Form der Zellen von Temperatur und Wachstumsbedingungen abhängig sind (MAGNUSSON, 1938).
Auf konventionellen Agarplatten wie dem Mueller-Hinton-Agar wächst 5 HTXL bei 37°C innerhalb von 48 Stunden in unregelmäßigen, runden Kolonien ohne Hämolyse mit einer glatten, schimmernden und schleimigen Oberfläche (MAGNUSSON, 1923;
FALKON et al., 1985; HIETALA und ARDANS, 1987). Kolonien, die jünger als 48 Stunden sind, sind im Durchschnitt ein bis zwei Millimeter groß und haben eine weißliche bis gräuliche Schattierung. Ältere Kolonien entwickeln normalerweise eine typische lachsfarbene Pigmentierung (BARTON und HUGHES 1980). Eine Änderung der Morphologie älterer Kulturen von glatt zu rau und trocken ist auf die abnehmende Synthese von Kapselmaterial zurückzuführen (ELLENBERGER und GENETZKY, 1986).
5 HTXL ist biochemisch allgemein nicht sehr reaktiv. Diese Bakterien fermentieren weder Kohlenhydrate, noch Alkohol und sind nicht proteolytisch (MAGNUSSON, 1923; BARTON und HUGHES, 1980). Charakteristische Reaktionen sind die Oxidase Produktion, die Harnstoff-Hydrolyse, Nitrat-Reduktion, Hippurat-Hydrolyse und Lackmusmilch-Reaktionen (GOODFELLOW und MINNIKI, 1977).
Charakteristisch für 5KRGRFRFFXV HTXLkann auf Schafsblut ein CAMP-ähnliches Phänomen mit 6WDSK\ORFRFFXVDXUHXVbeobachtet werden (SELBITZ, 2002).
9LUXOHQ]IDNWRUHQ
Im Gegensatz zu den meisten in der Umwelt vorkommenden 5 HTXL-Isolaten, enthalten die von Fohlen mit Pneumonie typischerweise ein 80-90 kb Plasmid, das für eine Gruppe von sieben nah verwandten virulenzassoziierten Proteinen kodiert, die als VapA und VapC bis VapH bezeichnet werden (TAKAI et al., 1991).
Von diesem Plasmid befreite Derivate von virulenten 5HTXL-Stämmen verlieren ihre Fähigkeit in Makrophagen zu leben und sich dort zu vermehren (HONDALUS und MOSSER, 1994; GIGUÈRE et al., 1999). Außerdem sind sie ohne Plasmid nicht mehr in der Lage eine Pneumonie zu induzieren und werden durch körpereigene Mechanismen innerhalb von zwei Wochen nach experimenteller, intratrachealer Infektion aus der Fohlenlunge eliminiert, was die absolute Notwendigkeit dieses großen Plasmids für die Virulenz von 5KRGRFRFFXVHTXL bestätigt (KANALY et al., 1993; WADA et al., 1997; GIGUÈRE et al., 1999). Die genaue Rolle und der Wirkmechanismus der einzelnen Vap-Proteine ist jedoch noch nicht geklärt.
Weitere mögliche Virulenzfaktoren sind kapsuläre Polysaccharide, Zellwandbestandteile und das Exoenzym Cholesteroloxidase, der sogenannte „Equi- Faktor“ (PRESCOTT et al., 1982), deren Bedeutung jedoch hinter denen des Plasmids zurückfällt.
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5HTXL ist der bedeutendste Pneumonieerreger bei Fohlen im Alter zwischen ein und sechs Monaten (FALKON et al., 1985; ZINK et al., 1986; GIGUÈRE und PRESCOTT, 1997). ELISSALDE et al. berichten 1980 von einer weltweiten Morbiditätsrate von fünf bis 17% bei einer Mortalität bis zu 80%. 5 HTXL hat sich auch als ein bedeutendes, opportunistisches Pathogen bei immunsupprimierten Menschen herausgestellt, insbesondere bei HIV-infizierten Patienten (HARVEY und SUNSTRUM, 1991; DONISI et al., 1996).
Er ist ein Bodenbewohner ohne große Wachstumsansprüche der hohe sommerliche Temperaturen verträgt (PRESCOTT, 1987). Das Bakterium konnte aus einer Reihe von Herbivoren- oder Omnivorenkot isoliert werden (CARMAN und HODGES, 1987).
Wahrscheinlich sind alle größeren Gestüte mehr oder weniger stark mit 5 HTXL infiziert. Antikörper gegen diesen Keim sind in der gesamten Pferdepopulation weit verbreitet, wobei die klinische Manifestation der Erkrankung in einigen Gestüten endemisch vorkommt und deshalb wirtschaftlich verheerend ist, während sie in anderen sporadisch auftritt und in den meisten unerkannt bleibt (PRESCOTT, 1987).
In Gestüten, in denen die Krankheit enzootisch ist, können durch Programme zur Früherkennung und Prophylaxe, tierärztliche Leistungen, medikamentelle Therapie und die Mortalität der Fohlen immense Kosten entstehen (GIGUÈRE, 2001).
Im Gegensatz zum Vorkommen bei Fohlen gibt es nur wenige Berichte über sporadische 5 HTXL-Erkrankungen bei adulten Pferden (ROBERTS et al., 1980;
ZINK et al., 1986; FREESTONE et al, 1987). Von FREESTONE et al (1987) wird ein Fall beschrieben in dem ein erwachsenes Pferd aus unbekannten Gründen eine Immundefizienz aufwies und sowohl eine 5 HTXL-Septikämie als auch Lungenabszesse entwickelte.
Selten konnte der Keim auch aus infertilen Stuten und aus abortierten Feten isoliert werden (RAMACHANDRA et al., 1981; ZINK et al., 1986; FITZGERALD und YAMINI, 1995).
Auch bei klinisch unauffälligen erwachsenen Pferden ist dieser Keim im Kot nachweisbar, auch wenn er sich wegen der anaeroben Verhältnisse nicht im Intestinaltrakt erwachsener Pferde vermehren kann (PRESCOTT, 1987). Hingegen vermehrt er sich offenbar im Darm von Fohlen bis zu einem Alter von drei Monaten (TAKAI et al., 1986). Somit erhöhen die Fohlen den Infektionsdruck durch die Ausscheidung der Bakterien über den Kot.
5HTXL wurde auf jedem Kontinent außer der Antarktis isoliert (ELLENBERGER und GENETZKY, 1986). Obwohl der Keim keine Sporen bildet, zeigt er eine bemerkenswerte Resistenz gegenüber Umwelteinflüssen. In Bodenproben einer Grasfläche im australischen Staat Victoria, auf die zwölf Monate zuvor 5 HTXL- Bouillon aufgebracht worden war, konnten noch Isolate des Organismus nachgewiesen werden (WILSON, 1955). Es wird dokumentiert, dass die Bakterien selbst überleben, wenn der Boden austrocknet und sie der Sonne ausgesetzt sind (ROBINSON, 1982). 5HTXL ist relativ unempfindlich gegenüber extremen pH-Wert- Änderungen (GOODFELLOW und MINNIKIN, 1977) und der Behandlung mit Säuren oder Basen (MAGNUSSON, 1938).
6WUHSWRFRFFXVHTXLVXEVS]RRHSLGHPLFXV
6WUHSWRFRFFXV HTXL VXEVS ]RRHSLGHPLFXV 6WUHS ]RRHSLG ist ein β- hämolysierender, grampositiver Kokkus, der zur Lancefield-Gruppe C gehört (WELSH, 1984). Das Bakterium hat einen Durchmesser von bis zu zwei Mikrometern und bildet auf Blutagar, bei 25 bis 45°C, 0,5 bis ein Millimeter große, graue bis transparente Kolonien. Die Kultivierung kann auch auf Flüssig- oder Selektivmedien mit Natriumacid, Natriumsulfid, Kristallviolett oder Kanamycin erfolgen.
Streptokokken sind fakultative Anaerobier (SELBITZ, 2002).
6WUHS ]RRHSLG. besitzt ein breites Wirtsspektrum, das alle Haustiere und den Menschen einschließt. Beim Pferd kann der Keim auch aus dem oberen Respirationstrakt gesunder Tiere isoliert werden, wo er als Kommensale die Mandeln und die nasopharyngeale Schleimhaut bewohnt (WELSH, 1984).
Er ist aber auch die häufigste Ursache equiner Pneumonien (KNIGHT und HIETALA, 1978; WARNER, 1990; LAVOIE et al., 1991). Neben seiner Bedeutung als Pneumonieerreger ist 6WUHS ]RRHSLGeiner der häufigsten bakteriellen Aborterreger bei der Stute (BUSCH und KLUG, 1999) und kann ursächlich an der Fohlenseptikämie („Fohlenlähme“) beteiligt sein (SELBITZ, 2002; BOSTEDT, 1999).
Als Eintrittspforte für den Keim gelten präpartal die Plazenta und die Nabelgefäße, es kann aber auch über die Zervix (transzervikal-membranöser Weg) zu einer Erregerübertragung kommen. Postpartal kommen der Nabelstumpf, nasale oder orale Infektionen, aber auch die Schleimhäute des Auges als Eintrittspforten in Frage (BOSTEDT, 1999).
Zu Erkrankungen der Lunge kommt es vor allem bei Fohlen zwischen drei und acht Monaten (TIMONEY, 1991), was mit einem Abfall der maternalen Antikörper ab dem zweiten Lebensmonat und einer, durch stressbedingte Kortisonausschüttung verminderten, Phagozytenabwehr zusammenhängen kann. Klinisch zeigen die Fohlen Anzeichen einer akuten bis chronischen Lungenentzündung mit Fieber, Anorexie, Mattigkeit und eventuell purulentem Nasenausfluss (HOFFMAN et al., 1993; OIKAWA et al., 1994). Eine durch 6WUHS ]RRHSLG verursachte metastasierende Pyämie kann beim Fohlen zu Lungenabszessen mit hohem Fieber, Husten, Atemgeräuschen und häufig zum Tod führen.
Prophylaktisch ist auf eine optimale Geburtshygiene und gute Nabeldesinfektion sowie auf eine Bekämpfung von Streptokokkeninfektionen der Zuchtstuten, die Erregerreservoir eines Bestandes sein können, Wert zu legen (KÖHLER u.
LEENDERTSE, 1996).
Dass vor allem Fohlen (HOFFMAN et al., 1993), junge Pferde im Training (CHAPMAN et al., 2000) und Pferde nach dem Transport (OIKAWA et al., 1994) an einer 6WUHS]RRHSLGPneumonie erkranken, lässt darauf schließen, dass es nur zu pathologischen Veränderungen durch diesen Keim kommt, wenn das Immunsystem durch Stressfaktoren ohnehin geschwächt ist (LÉGUILLETTE et al., 2002).
Virulenzfaktoren sind Kapsel- und Zellwandbestandteile sowie extrazelluläre Toxine und Enzyme. Pathogene Arten bilden Streptolysine, Streptokinasen, Hyaluronidasen, Desoxyribonukleasen und Proteinasen, durch die diese Streptokokken invasive Eigenschaften erhalten und Abwehrreaktionen hemmen können (SELBITZ, 2002).
Die exakten Mechanismen, die zu einer 6WUHS ]RRHSLG.-Pneumonie beim Pferd führen sind jedoch noch nicht bekannt (LÉGUILLETTE et al., 2002).
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Weiterhin kommen als bakterielle Erreger von Erkrankungen des tiefen Atmungsapparates $FWLQREDFLOOXV HTXXOL 3DVWHXUHOOD VSS .OHEVLHOOD SQHXPRQLDH (VFKHULFKLD FROL %RUGHWHOOD EURQFKLVHSWLFD 6WUHSWRFRFFXV SQHXPRQLDH (WARNER, 1990), sowie Pseudomonaden und Staphylokokken vor (LÉGUILLETTE et al., 2002).
Anaerobier sind nicht in primäre Pneumonien beim Fohlen involviert (HOFFMAN et al., 1993).
5KRGRNRNNRVH
.OLQLVFKH6\PSWRPHGHU5KRGRNRNNRVHEHLP)RKOHQ
Die häufigste Erscheinungsform einer 5 HTXL-Infektion beim Fohlen ist eine chronische, purulente Bronchopneumonie mit Abszessbildung (PRESCOTT, 1991).
Die dabei beobachteten klinischen Erscheinungen der erkrankten Fohlen variieren
beträchtlich (WILSON, 1955). Bei der pulmonalen Form zeigen die Fohlen häufig Fieber, erhöhte Atemfrequenz, Lethargie, herabgesetzten Appetit und als Zeichen einer sinkenden Effizienz der Atmung, Nüsternblähen und eine Verschiebung zum abdominalen Atemtyp (MAGNUSSON, 1923; MARTENS et al. 1982; FALCON et al., 1985; GIGUÈRE, 2001). Auch Husten und beidseitiger Nasenausfluss treten auf. Bei der Auskultation des Thorax können rasselnde und giemende Atemgeräusche festgestellt werden, wobei jedoch die Auskultationsbefunde nicht mit der Schwere der Pneumonie korrelieren (FALCON et al., 1985).
Bei der selteneren, akuten Form werden die Fohlen entweder tot aufgefunden oder, was häufiger der Fall ist, in einem Zustand akuter Dyspnoe mit hohem Fieber. Bei diesen Fohlen fehlen in der Vorgeschichte Hinweise auf eine Atemwegserkrankung (DIMOCK, 1941).
Auch extrapulmonale Formen einer 5HTXL-Infektion kommen beim Fohlen vor. Die Hälfte aller Fohlen mit 5HTXL-Pneumonie weist auch intestinale Läsionen auf (ZINK, 1986; PRESCOTT und HOFFMAN, 1993), wobei jedoch die Mehrzahl dieser lungenkranken Fohlen keine klinischen Symptome einer Darmerkrankung zeigt. Als klinische Symptome bei der abdominalen Form werden Fieber, Anorexie, Kolik, Durchfall, Depression und Gewichtsverlust beobachtet (BALDWIN et al., 1992).
Bei einer Beteiligung der Gelenke führt eine Polysynovitis in ungefähr jedem dritten Fall einer Rhodokokken-Pneumonie zu einem Gelenkerguss, dessen Grad variieren kann und bei dem oft nur ein steifer Gang auffällt (KENNEY et al., 1994; MADISON und SCARRATT, 1988; SWEENEY et al., 1987). Eine Streuung der Bakterien aus der Lunge oder dem Gastrointestinaltrakt könnte der Grund für eine septische Arthritis oder Osteomyelitis sein (FIRTH et al., 1993; CHAFFIN und MARTENS, 1997). Der Lahmheitsgrad der Fohlen mit einer septischen Arthritis ist deutlich höher als der von Fohlen mit einer immunvermittelten Polysynovitis (GIGUÈRE, 2001). Von 5HTXL verursachte Osteomyelitis der Wirbelkörper (GIGUÈRE und LAVOIE, 1994;
OLCHOWY, 1994) sowie Cauda equina-Syndrom (CHAFFIN, 1995) wurden ebenfalls beschrieben. Weitere exrapulmonale Erscheinungen, wie Perikarditis, Abszessbildung in Leber und Niere, Uveitis oder auch Sinusitis (CHAFFIN und MARTENS, 1997) kommen nur vereinzelt vor.
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Die häufigsten makroskopischen Veränderungen, die bei einer 5 HTXL-Erkrankung beim Fohlen beobachtet werden, sind eine subakute bis chronische, eitrige Bronchopneumonie mit umfangreicher Abszessbildung und einer damit verbundenen eitrigen Lymphadenitis (YAGER, 1987). Die Größe der Lungenabszesse kann wenige Millimetern bis zu sechs Zentimeter und mehr betragen (ELLENBERGER und GENETZKY, 1986).
Das Frühstadium der Lungenerkrankung ist histologisch durch die massenhafte Einwanderung von Phagozyten in die Alveolarräume gekennzeichnet (PRESCOTT, 1991). Bei experimentell infizierten Fohlen wurde in einem frühen Stadium der Krankheit eine massive Verdichtung des Lungengewebes beobachtet (JOHNSON et al., 1983).
Die intestinale Form einer 5 HTXL-Erkrankung ist geprägt von einer multifokalen, ulzerativen Enterocolitis und Typhlitis und einer granulomatösen oder purulenten Entzündung der Lymphknoten des Mesenteriums und/oder des Colons sowie der Peyer’schen Platten des Ileums (ZINK et al., 1986; HONDALUS, 1997).
Eine zytologische Untersuchung der Gelenksflüssigkeit deutet meistens auf eine aseptische mononukleäre Pleozytose hin, wobei die bakteriologische Kultur der Synovialflüssigkeit negativ ausfällt (SWEENEY et al., 1987).
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Das langsame Voranschreiten der Lungeninfektion und das Kompensationsvermögen der Fohlen bei einem Verlust an funktionellem Lungengewebe erschweren in vielen Fällen eine frühe klinische Diagnose. Die ersten Anzeichen, oft nur leichtes Fieber oder eine geringgradig erhöhte Atemfrequenz, sind meist nicht offensichtlich (PRESCOTT und HOFFMAN, 1993).
Dabei ist eine möglichst frühe Diagnosestellung wichtig, da nur bei angemessener Behandlung eine rasche Verbesserung erzielt, die Behandlungskosten gesenkt, die Prognose verbessert und die Ausscheidung virulenter Rhodokokken in die Umwelt
Eine weitere Schwierigkeit bei der Diagnostik ist es bei einem Fohlen mit Anzeichen einer Atemwegserkrankung zu differenzieren, ob eine Infektion der tiefen Atemwege durch 5HTXL oder durch einen anderen Erreger vorliegt, besonders auf Gestüten, auf denen zuvor keine 5HTXL-Fälle auftraten (GIGUÈRE, 2001). Viele diagnostische Verfahren können bei dieser Unterscheidung helfen, wobei nur eine Kombination von Befunden (mikrobiologische Anzüchtung oder eine PCR-Untersuchung in Kombination mit einer zytologischen Untersuchung eines tracheobronchialen Aspirates) eine definitive Diagnose liefert (GIGUÈRE, 2001).
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Die meisten Fohlen zeigen eine Leukozytose (FALCON et al., 1985; SWEENEY et al., 1987; ANZAI et al., 1997) und die Plasmafibrinogenwerte sind erhöht (FALCON et al., 1985). Da Leukozytenzahlen und Fibrinogenkonzentration im Blut unspezifische Indikatoren von Infektionen oder Entzündungen sind, sind diese Werte nur auf Gestüten mit hoher Prävalenz für diese Krankheit zur frühen Identifikation von 5 HTXL-infizierten Fohlen geeignet. Die Leukozytenzahl ist hierbei signifikant sensibler und deshalb besser geeignet, als die Fibrinogenkonzentration (GIGUÈRE et al. 2003). In einer Untersuchung an 50 Fohlen konnte sogar kein Unterschied im Fibrinogengehalt zwischen lungengesunden Fohlen (n=40) und solchen mit Abszessen (n=50) beobachtet werden (HEYERS, 2005).
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Für die Diagnose einer abszedierenden Pneumonie sind Röntgenaufnahmen der Lunge gut geeignet (FALCON et al., 1985; HILLIDGE, 1987). Die durch Abszesse hervorgerufenen Verschattungen führen zum Verdacht einer Rhodokokkose, sind aber nicht pathognomonisch, da Abszesse der Lunge, besonders wenn die Fohlen älter als drei Monate sind, auch von 6WUHSWRFRFFXV HTXLsubsp. ]RRHSLGHPLFXV hervorgerufen werden können (LAVOIE et al., 1991; ANZAI et al. 1997; RAMIREZ et al., 2004). In einem sehr frühen Stadium der Erkrankung ergibt die Röntgenuntersuchung häufig keine Hinweise (ANZAI et al., 1997).
Die Ultrasonographie gilt als eine adäquate Alternative zur Röntgenuntersuchung (RAMIREZ et al., 2004) und sogar als sensibler als die Röntgendiagnostik (COHEN et al., 2000, WALTER, 2006). Die Reverberation von Ultraschallwellen durch Luft stellt die diagnostische Grenze der ultrasonographischen Untersuchung dar, denn ein gut belüfteter, pleuranaher Lungenbereich lässt keine Beurteilung der tiefer liegenden Lungenstrukturen zu (RAMIREZ et al., 2004).
0LNURELRORJLH
In einer Studie, in der röntgenologische und serologische Untersuchung sowie kulturelle Anzüchtung aus Kotproben von Fohlen mit der kulturellen Anzüchtung aus Trachealsekretproben verglichen wurden, zeigten die Ergebnisse, dass letztere die sicherste diagnostische Methode zur Diagnose der Rhodokokkose beim Fohlen sei (ANZAI et al., 1997). Ante mortem durchgeführte bakteriologische Untersuchungen von Sekretproben aus der Trachea vermögen das Vorliegen einer 5HTXL-Infektion jedoch nicht regelmäßig zu bestätigen, wohingegen das Bakterium post mortem sicher aus dem Lungengewebe isoliert werden kann (MARTENS et al., 1982). Bei elf Fohlen wurde in nur 62% der Fälle, durch mikrobiologische Untersuchungen von Trachealspülproben, 5 HTXL isoliert, obwohl bei allen in einer späteren post mortem Untersuchung eine 5HTXL-Erkrankung festgestellt werden konnte (HILLIDGE, 1987) Zu falsch negativen Ergebnissen kann es kommen, wenn sich die Bakterien intrazellulär oder im Abszess ohne Zugang zu den Atemwegen befinden (HILLIDGE, 1986), durch vorangegangene antibiotische Behandlung oder durch andere Bakterienspezies, die die Kolonien von 5HTXL in der Kultur überwachsen (FALCON et al., 1985; LAVOIE et al., 1994).
3&5
Der PCR-Nachweis der Gene, die für das VapA-Protein kodieren und auf dem 85-kb Plasmid vorliegen (TAKAI et al., 1995) oder der choE-Gene, die für die Cholesteroloxidase kodieren (LADRÓN et al., 2003), ist für die schnelle
Untersuchungen an Probenmaterial aus den Atemwegen gesunder und kranker Fohlen ist in einer neueren Studie allerdings mit nur 40% bei einer Spezifität von 83% beschrieben (HEYERS, 2005). Auch bei diesem Nachweisverfahren sind 5 HTXL-Organismen, die als Umweltkontamination vorliegen, der Hauptgrund für falsch positive Ergebnisse (TAKAI et al., 1991; SELLON et al., 2001).
6HURORJLH
Die verfügbaren serologischen Tests geben den 5equi-Antikörper-Titer zuverlässig wieder, sind jedoch keine diagnostische Hilfe bei der Unterscheidung zwischen Fohlen mit 5 HTXL-Pneumonie und klinisch gesunden Fohlen (MARTENS et al., 2002), da Antikörper in der gesamten Pferdepopulation eines endemisch betroffenen Betriebes weit verbreitet sind (PRESCOTT, 1987). In einer Studie an 115 Fohlen auf einem Betrieb mit endemisch auftretender Rhodokokkose konnte kein Unterschied zwischen den Antikörperverläufen erkrankender und nicht erkrankender Fohlen festgestellt werden (TRISKATIS, 2004).
Die Antikörpernachweise von Fohlen, die jünger sind als einen Monat, sind diagnostisch ohnehin nicht hilfreich, da diese Fohlen noch nicht vollständig in der Lage sind selbst Immunglobuline zu bilden (ANZAI et al., 1997), und sie außerdem noch verschiedene Gehalte an maternalen Antikörpern aufweisen (HIETALA et al., 1985).
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In vitro sind viele Antibiotika wirksam gegen 5HTXL. Weil das intrazelluläre Pathogen jedoch in Makrophagen lebt und sich dort vermehrt (HONDALUS und MOSSER, 1994) und außerdem granulomatöse Läsionen mit dichtem, verkästem Material entstehen, sind viele von diesen Antibiotika in vivo unwirksam. In einer Studie von SWEENEY et al. (1987) zum Beispiel verstarben alle 17 an einer 5HTXL-Pneumonie erkrankten Fohlen, die mit einer Kombination aus Penicillin und Gentamycin behandelt wurden, obwohl alle Isolate in vitro sensibel gegenüber Gentamycin waren.
Die Therapie mit einer Kombination aus Erythromycin und Rifampicin hat die Mortalität von 80% auf 12% herabgesetzt (HILLIDGE, 1987; SWEENEY et al., 1987).
Die Kombination von Rifampicin mit einem Makrolidantibiotikum ist seither die Behandlung der Wahl gegen diese Krankheit, sowohl beim Fohlen, als auch bei infizierten Menschen (KENNEY et al., 1994). Ihre Kombination setzt das Risiko einer Resistenzbildung herab (PRESCOTT und NICHOLSON, 1984; NORDMANN und RONCO, 1992). Rifampicin und, zu einem geringeren Grad, Makrolide sind fettlöslich, wodurch sie auch in verkästes Material eindringen können. Durch seine Konzentration in phagozytischen Zellen ist Rifampicin wirksam gegen viele intrazelluläre Bakterien.
In den letzten Jahren haben sich zur Behandlung von Fohlen mit Rhodokokkose weitere Makrolidantibiotika wie Azithromycin, Clarithromycin und Tulathromycin als Alternative zu Erythromycin etabliert (JACKS et al., 2001; DAVIS et al., 2002; PILZ, 2004; HÖHENSTEIGER, 2005).
Azithromycin hat bei gleicher Effektivität eine verbesserte Pharmakokinetik, ist sicherer und wird von den Fohlen besser akzeptiert als Erythromycin (JACKS et al., 2001; DAVIS et al., 2002; PILTZ, 2004). Es ist kostenintensiver, aber weniger arbeitsaufwendig, da es durch seine lange Halbwertzeit nur einmal täglich verabreicht werden muss.
Auch Tulathromycin ist zur Behandlung von Fohlen mit abszedierenden Pneumonien geeignet (KERTH, 2005). In einer Studie von GIGUÈRE et al. (2004) war die Kombination des Makroliden Clarithromycin mit Rifampicin effektiver als eine Erythromycin-Rifampicin oder Azithromycin-Rifampicin Kombination, wobei jedoch die Gruppe mit Azithromycin die niedrigste Inzidenz von therapiebegleitendem Durchfall zeigte.
Die Therapiedauer liegt meist zwischen vier und neun Wochen, abhängig von den klinischen Anzeichen und der radiographischen oder ultrasonographischen Befunde (GIGUÈRE, 2001). Als unterstützende Therapie können Bronchodilatatoren, Sauerstoffinsufflation, Immunmodulatoren und Substanzen, die die mukoziliäre Clearance erhöhen, sinnvoll sein (COHEN et al., 2000).
3URJQRVH
Vor der Kombinationstherapie mit Erythromycin und Rifampicin lag die Mortalität rhodokokkenkranker Fohlen bei 80 %. Mit dieser Therapie ist die Prognose quo ad vitam bedeutend besser. Durch die Früherkennung kranker Fohlen und die Behandlung mit wirksamen Antibiotika-Kombinationen ist die Mortalität auf zwölf Prozent gesunken (HILLIDGE, 1987; SWEENEY et al., 1987). Bei der akuten Form ist die Prognose, auch bei angemessener Behandlung, als schlecht einzustufen (GIGUÈRE, 2001).
Zu der Prognose quo ad functionem gibt es verschiedene Angaben. Bei einer Studie an 30 Vollblütern, die eine Rhodokokken-Infektion überstanden hatten, unterschieden sich die Gewinne nicht von denen anderer Rennpferde in Nordamerika, so dass die Autoren die Schlussfolgerung zogen, dass eine 5HTXL- Erkrankung als Fohlen sich nicht negativ auf die spätere sportliche Leistung auswirkt (BERNARD et al., 1991). AINSWORTH et al. veröffentlichte 1998 eine Studie an 115 Vollblut- und Trabrennpferden, die alle als Fohlen an einer 5 HTXL-Pneumonie erkrankten und mit Erythromycin und Rifampicin therapiert worden waren. Die Überlebensrate lag bei 72 %. Der Anteil der überlebenden Fohlen, die wenigstens einmal bei einem Rennen starteten lag bei nur 54 %, im Vergleich zu 65% bei der Kontrollpopulation. Wenn diese Pferde aber weiterhin an Rennen teilnahmen, unterschied sich ihre Leistung nicht mehr von der der Gesamtpopulation.
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Die Fähigkeit eines Keims in einem Organismus eine Erkrankung zu induzieren hängt immer sowohl von den bakteriellen Eigenschaften in Bezug auf Virulenz und Pathogenität, als auch vom Abwehrsystem des infizierten Organismus ab. Die Tatsache, dass die meisten Fohlen empfänglich für eine 5 HTXL-Erkrankung sind, und auch immunsupprimierte Menschen erkranken können (DONISI et al., 1996), während Fohlen über sechs Monaten und erwachsene Pferde weitgehend resistent sind (GIGUÈRE und PRESCOTT, 1997), lässt eine altersabhängige Empfänglichkeit
vermuten (FLAMINIO et al., 1999). Die Unreife der humoralen und zellvermittelten Immunität kann, zumindest teilweise, für die hohe Empfänglichkeit der Fohlen für klinische Erkrankungen durch 5HTXL verantwortlich sein (YAGER, 1987; TAKAI et al., 1995).
Die Antwort des equinen Immunsysthems auf eine 5 HTXL-Infektion beinhaltet vermutlich sowohl eine humorale, als auch eine zellvermittelte Komponente, wobei noch längst nicht alle Mechanismen ausreichend geklärt sind (ARDANS et al., 1986;
HINES et al., 1997).
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Da der Zeitpunkt des Abfalls der maternalen Antikörper mit dem Alter der Fohlen übereinstimmt, in dem sie am häufigsten an einer 5 HTXL-Pneumonie erkranken, wurde früher angenommen, dass die niedrige Antikörper-Konzentration den Durchbruch der Erkrankung begünstigt (HIETALA et al., 1985). Bei einer quantitativen Bestimmung der für 5HTXLspezifischen maternalen Antikörper mittels ELISA wiesen Fohlen in einem Alter zwischen vier und acht Wochen die niedrigsten Werte auf (HIETALA et al., 1985; TRISKATIS, 2004). In der achten bis zehnten Woche steigen die Antikörperwerte durch Eigenproduktion, abhängig von der Antigenexposition, wieder und im Alter von fünf bis sechs Monaten erreichen sie die Werte von erwachsenen Pferden (HIETALA et al., 1985). Als Stimulation für die spezifische Immunglobulin-Antwort bei Fohlen auf Gestüten mit persistierender Inzidenz von Rhodokokkose in den ersten Lebenswochen, wird die orale Aufnahme von virulentem 5HTXL angenommen (TAKAI et al., 1996).
Für eine schützende Funktion der Antikörpern spricht auch die in vitro-Eigenschaft der spezifischen Immunglobuline, durch Opsonierung des Erregers die Phagosom- Lysosom-Fusion zu erhöhen und dadurch später die Bakterien intrazellulär abzutöten (HIETALA und ARDANS, 1987; HONDALUS, 1997).
In einer späteren Untersuchung, in der die Antikörpergehalte im Kolostrum und im Serum bei Stute und Fohlen per ELISA quantifiziert und mit Befunden der Lungenuntersuchungen der Fohlen verglichen wurden, ergab sich allerdings kein
Zusammenhang zwischen Erkrankungsalter und 5 HTXL-Antikörpern, weder im Stuten- oder Fohlenserum, noch im Kolostrum (TRISKATIS, 2004). Auch bestand kein Unterschied zwischen den Antikörper-Verläufen erkrankender (n=94) und nicht erkrankender (n=21) Fohlen.
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In vitro Studien haben gezeigt, dass phagozytierte virulente Rhodokokken sich in Makrophagen vermehren können, die Phagosom-Lysosom-Verschmelzung verhindern und somit die intrazelluläre Tötung umgehen (ZINK et al., 1985; HIETALA und ARDANS, 1987; HONDALUS und MOSSER, 1994). Wegen dieser fakultativ intrazellulären Eigenschaft geht man davon aus, dass die zellulären Mechanismen die Hauptrolle bei der Immunabwehr spielen (ELLENBERGER et al., 1984).
Die Lymphozytenpopulationen im Atemtrakt von Fohlen unterscheiden sich von denen bei erwachsenen Pferden. Erst im Alter von drei Wochen erreichen die CD4+- Lymphozyten den Wert von adulten Pferden, was bei den CD8+-Zellen sogar erst mit zehn Wochen der Fall ist (BALSON et al., 1997). Dies könnte ein Grund für die Empfindlichkeit von Fohlen in den ersten Lebensmonaten gegenüber Atemwegsinfektionen sein, zumal CD4+-Zellen eine wichtige Rolle bei der Abwehr intrazellulärer Pathogene spielen.
Die meisten bisherigen Erkenntinsse über die zellulären Immunmechanismen in Zusammenhang mit 5HTXL, wurden aus Versuchen an Mäusen gewonnen. Dabei tragen in Mäusen sowohl CD4+-, als auch CD8+-T-Lymphozyten zu der Beseitigung von virulentem 5HTXL aus der Lunge durch das Immunsystem bei (NORDMANN et al., 1992; KANALY et al., 1993), wobei CD4+-Zellen die Hauptrolle spielen. In einem Versuch, an immunsupprimierten, Mäusen, die keine T-Zellen besitzen, schützte der Transfer von CD4+-Th1-Lymphozyten vor einer experimentellen, intrapulmonalen Infektion (KANALY et al., 1996).
Einer der Wirkmechanismen der T-Lymphozyten besteht darin, dass diese Zellen spezifische Zytokine sezernieren. Durch Verwendung einer durchflußzytometrischen Methode für den Nachweis von intrazytoplasmatischem IFN-γ in den equinen Zellen
aus bronchoalveolärer Lavage-Flüssigkeit konnte gezeigt werden, dass die Clearance von virulenten Stämmen von 5 HTXL in adulten Pferden mit einer steigenden Zahl IFN-γ-produzierender pulmonaler CD4+-und CD8+-Zellen assoziiert ist (HINES et al., 2003). Der Wirkmechanismus von INF-γ beruht auf der Aktivierung von Makrophagen zur Produktion von reaktiven Stickstoff- und Sauerstoffmetaboliten, die in der Lage sind 5 HTXLabzutöten (DARRAH et al., 2000). Ergebnisse aus Transferversuchen bei denen speziellen Mäusen, die keine CD4+-Zellen besitzen, entweder CD4+Th1- oder CD4+Th2-Zellinien transferiert wurden zeigen, dass eine Th2-Antwort auf eine 5 HTXL-Infektion zu einer Schädigung des Lungengewebes führt, während eine INF-γ-vermittelte Th1-Antwort eine erfolgreiche immunologischen Beseitigung der Bakterien aus der Lunge bewirkt (KANALY et al., 1995; KANALY et al., 1996).
Neben der Produktion von INF-γ sind CD8+-T-Zellen bei Mäusen insofern an der Abwehr beteiligt, als dass sie 5HTXL-infizierte Makrophagen erkennen und trotz der Präsentation deren MHC-1-Komplexes diese Zellen abtöten (PATTON et al., 2004).
Weitere Zellen wie die neutrophilen Granulozyten haben eine Funktion bei der Kontrolle von 5HTXL in der frühen Infektionsphase (MARTENS et al., 2005). In einer Untersuchung wurde bei Mäusen durch antineutrophile, monoklonale Antikörper ein Neutrophile-Granulozyten-Defizit induziert. Diese Tiere wurden genau wie die Tiere der Kontrollgruppe mit einer 5HTXL-Suspension intraperitoneal infiziert. Die Mäuse mit dem Neutrophile-Granulozyten-Defizit zeigten schwerere Erkrankungen und nach der Euthanasie eine signifikant höhere Gewebekonzentration von 5 HTXLin Leber und Milz.
Da Fohlen durch ihr unausgereiftes Immunsystem vor allem in den ersten Lebensmonaten besonders anfällig für Atemwegserkrankungen sind, kommt der Prophylaxe besondere Bedeutung zu (GIGUÈRE und PRESCOTT, 1997).
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Die Gestüte, in denen 5 HTXL-Pneumonien enzootisch vorkommen, sind häufig solche, die seit vielen Jahren zur Aufzucht von Fohlen genutzt werden, in denen die Bestandsdichte sowie die Temperaturen im Sommer hoch sind und wo sandiger Boden zu einer hohen Staubexposition führt (GIGUÈRE und PRESCOTT, 1997).
Zur Vorbeugung der Erkrankung und Reduktion der Mörbidität werden verschiedene Maßnahmen empfohlen, die auf die Senkung des Infektionsrisikos abzielen (COHEN et al., 2000; MARTENS et al., 2000). Da die Inhalation von mit virulentem 5 HTXL beladenen Staubpartikeln den wichtigsten Infektionsweg für eine 5HTXL-Pneumonie darstellt (SMITH and ROBINSON, 1981), muss ein Kontakt der Fohlen mit infektiösem Staub vermieden werden. Erkrankte Fohlen müssen separiert werden, um eine Verbreitung infektiösen Materials zu minimieren. Ideal ist eine tägliche Entfernung und Kompostierung allen Kotes, da dieser Rhodokokken enthält (TAKAI et al., 1987) und somit den Infektionsdruck erhöht.
Um die Schwächung des Immunsystems durch andere Erkrankungen zu minimieren, sollten Stuten und Fohlen gegen die üblichen viralen Erreger respiratorischer Erkrankungen (Influenza, Equines Herpesvirus-1 und -4) geimpft werden. Außerdem ist für eine frühzeitige und ausreichende Versorgung der Fohlen mit maternalen Antikörpern über das Kolostrum und eine regelmäßige Entwurmung zu sorgen (GIGUÈRE und PRESCOTT, 1997). Ein gutes Hygiene- und Haltungsmanagement kann die allgemeinen Bedingungen für die Fohlen zwar verbessern, aber das Auftreten von R. equi-Erkrankungen nicht verhindern (CHAFFIN et al., 2003).
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Berichte über den erfolgreichen Einsatz von Hyperimmunplasma bei experimentell infizierten Fohlen (MARTENS et al., 1989) und in Betrieben mit endemischer Rhodokokkose (MADIGAN et al., 1991; MÜLLER und MADIGAN, 1992) lassen eine schützende Funktion der Antikörper vermuten. Den partiellen Schutz von Hyperimmunserum bei der Kontrolle der 5 HTXL-Erkrankung bei experimentell
infizierten Fohlen beschrieben zuerst MARTENS et al. 1989. Sie verabreichten den Fohlen an den Tagen drei und fünf post natum einen Liter eines Hyperimmunplasmas (HIP) intravenös. Kurze Zeit nach der experimentellen Infektion, die am siebten Lebenstag durchgeführt wurde, verstarben alle sechs Fohlen der Kontrollgruppe, während die sechs Fohlen, denen HIP verabreicht worden war, zwar erkrankten, aber bis auf ein Fohlen überlebten und keine Rezidive zeigten. In einer Studie zur Bedeutung von Immunglobulinen bei der Wirkung von HIP wurde sieben Fohlen vor experimenteller Infektion kommerziell erhältliches Hyperimmunplasma gegen 5 HTXL und sieben anderen Fohlen spezifische Immunglobuline gegen die virulenzassoziierten Proteine VapA und VapC verabreicht und die Ergebnisse mit denen einer Kontrollgruppe verglichen. Die Antikörper gegen VapA und VapC bewirkten einen vergleichbaren partiellen Schutz wie das herkömmliche Hyperimmunplasma (HOOPER-McGREVY et al., 2001).
In anderen Studien konnte jedoch nach der üblichen zweifachen Verabreichung von jeweils einem Liter HIP kein protektiver Effekt beobachtet werden (HURLEY und BEGG, 1995; GIGUÈRE et al., 2002; SCHULTE, 2005). Allenfalls gab es einen gleichwertigen Schutz der Fohlen wie nach Verabreichung von normalem equinem Plasma bei gleicher Menge und gleichem Applikationsintervall. Somit bewirken möglicherweise nicht die Immunglobuline sondern eher unspezifische Faktoren, wie Fibronektin, Komplementfaktoren, Zytokine und Akute-Phase-Proteine, die auch in normalem equinen Plasma enthalten sind, eine Unterstützung des Immunsystems des neonaten und wachsenden Fohlens (PERKINS et al., 2001).
Es wurde beobachtet, dass es eine individuelle Variation in der Opsonierungsfähigkeit verschiedener Plasmaspender gibt, auch wenn die IgG- Gehalte ähnlich sind. Es wird vermutet, dass Komplementfaktoren eine wichtige Rolle bei der Opsonierung spielen, da die Opsonierungsaktivität nach Komplementdeaktivierung signifikant niedriger ist (GRÖNDAHL et al., 1997).
Bis jetzt ist die Verabreichung von Hyperimmunplasma die einzige Methode, mit der es gelungen ist 5HTXL-Pneumonien sowohl im Experiment, als auch unter Feldbedingungen zu verhindern. Trotzdem ist die Transfusion von Hyperimmunplasma nicht immer erfolgreich. Sie ist kosten- und arbeitsintensiv, birgt
das Risiko von unerwünschten Reaktionen auf die Transfusion und benötigt einen venösen Zugang (COHEN et al., 2000).
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,PSIXQJGHU0XWWHUVWXWHQ
BECÚ et al. beschreiben 1997 ein Immunprophylaxeprogramm, das auf einer Immunisierung der Mutterstuten basiert. Achthundert Stuten erhielten in den letzten zwei Monaten der Trächtigkeit zwei bis drei Dosen eines 5HTXL-Totimpfstoffes, der unter anderem die löslichen Antigene VapA und „Equi-Faktor“-Exoenzyme enthielt. In den letzten fünf Jahren vor diesem Impfprogramm lag die Mortalität der Fohlen durch Rhodokokkose auf diesen Gestüten durchschnittlich bei drei Prozent. In den vier Jahren während des Impfprogramms sank sie auf einen Durchschnitt von 1,2% (p <
0,02). Im Vergleich zu einem Rhodokokken-Ganzzelltotimpfstoff führte eine Impfung der Mutterstuten von drei verschiedenen Gestüten mit einer VapA-haltigen Rhodokokkenprotein-Lösung mit Adjuvanz zu höheren Serum-IgG-Titern und größerer Opsonierungsaktivität in den Fohlen (CAUCHARD et al., 2004). In dieser Studie erkrankten vier von 15 Fohlen der Kontrollgruppe an einer 5 HTXL- Pneumonie, während alle 32 Fohlen von geimpften Stuten gesund blieben.
Eine Impfung tragender Stuten an Tag 90, 60 und 30 vor dem Abfohlen mit einem 5 HTXL-Totimpfstoff erzeugte keinen Schutz der Fohlen in endemischen Betrieben vor 5 HTXL-Pneumonien (MADIGAN et al., 1991). Der ELISA-Nachweis ergab zwar einen signifikanten Anstieg der Antikörper im Kolostrum, nicht aber im Plasma der Fohlen, nachdem sie dies erhalten hatten. Tendenziell waren die Gehalte an spezifischen Antikörpern nach der Kolostrumaufnahme zwar höher als bei Fohlen nicht geimpfter Stuten, die Ergebnisse waren jedoch nicht signifikant.
Auch die Impfung von Stuten während der Trächtigkeit führte zu signifikant höheren spezifischen Antikörpergehalten sowohl im Kolostrum, als auch bei den Fohlen.
Allerdings ergab sich auch daraus kein effektiver Schutz der sechs Fohlen nach einer experimentellen Infektion. Es ergaben sich keine Unterschiede zwischen den Fohlen der geimpften Stuten und den Kontrollfohlen, weder in der Überlebensrate, noch in
den klinischen Parametern, den Ergebnissen der hämatologischen Untersuchungen oder den Resultaten der pathologischen Sektion (MARTENS et al., 1992).
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Der erste Versuch einer aktiven Impfung mit einer Totvakzine mißlang MAGNUSSON 1938. Die Impfung von Ponyfohlen (n = 3) an zwei Zeitpunkten mit einem formalinhaltigen 5 HTXL-Impfstoff, der Aluminiumhydroxid als Adjuvanz enthielt, erbrachte, wie Infektionsversuche zeigten, keine belastbare Immunität(PRESCOTT et al., 1979).
Auch die Vakzination von Fohlen am 20., 30. und 40. Lebenstag mit einem Rhodokokken-Totimpfstoff, der die löslichen Antigene VapA und „Equi-Faktor“- Exoenzyme enthielt, führte zu keiner signifikanten Verminderung der durch natürliche 5HTXL-Infektion hervorgerufenen Mortalität (BECÚ et al., 1997).
Sehr effektiv ist dagegen die orale Immunisierung von neonatalen Fohlen mit lebenden 5HTXLIsolaten aus den Lungen kranker Fohlen (CHIRINO-TREJO et al., 1987; HOOPER-McGREVY et al., 2005). Fohlen (n = 4), die am zweiten, siebten und 14. Tag post natum per os immunisiert und eine Woche nach der letzten Impfung experimentell intrabronchial infiziert wurden, blieben gesund, während die ungeimpften Fohlen schwer erkrankten (HOOPER-McGREVY et al., 2005). Die geimpften Fohlen zeigten in den ersten Tagen post infectionem eine signifikant höhere anti-VapA und anti-VapC Antwort. Diese Methode empfiehlt sich jedoch nicht für Betriebe mit endemischem Rhodokokkus-Problem, da sie zu einer massenhaften Ausscheidung des Erregers führt.
Trotz aller Bemühungen sind bisher weder Impfstoff noch Impfprotokoll verfügbar, die eine Senkung der Erkrankungsrate ermöglichen.
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Der Nutzen einer prophylaktischen Antibiotikagabe gegen 5 HTXL beim Fohlen auf Gestüten mit persistierender hoher Inzidenz der Rhodokokkose, ist bisher nicht
eingehend untersucht worden, wobei diese Maßnahme mehrfach angedacht wurde (PRESCOTT und SWEENEY, 1985).
Dies zu untersuchen ist Gegenstand der vorliegenden Studie.
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Makrolidantibiotika ist eine Sammelbezeichnung für Antibiotika mit einem vielgliedrigen Laktonring und einem glykosidisch gebundenen Aminozucker (BROCKHAUS, 1991). In der Veterinärmedizin werden vornehmlich Erythromycin, Tylosin, Spiramycin und Tilmicosin eingesetzt (LÖSCHER et al., 2003). In den letzten Jahren haben sich zur Behandlung von Fohlen mit Rhodokokkose weitere Wirkstoffe dieser Gruppe wie Azithromycin, Clarithromycin und Tulathromycin etabliert (JACKS et al., 2001; DAVIS et al., 2002; PILZ, 2004; HÖHENSTEIGER, 2005). Aufgrund seiner Pharmakokinetik, seiner langen Eliminationshalbwertzeit, der einfachen Applikation und guten Verträglichkeit ist Azithromycin beim Fohlen besonders geeignet (JACKS et al., 2001; DAVIS et al., 2002).
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Azithromycin ist ein halbsynthetisches Derivat von Erythromycin, das hauptsächlich in der Humanmedizin eingesetzt wird. Chemisch ist es ein Makrolid mit 15 C-Atomen, welches an neunter Stelle einen methylsubstituierten Stickstoff besitzt (GIRARD et al., 1987). Wie Erythromycin bindet Azithromycin an die 50-S-Untereinheit der bakteriellen Ribosomen und unterbricht dadurch die Proteinsynthese (McEVOY, 1992; KAPUSNIK-UNER et al., 1995).
Der Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration (T max) ist beim Fohlen nach oraler Verabreichung einer Dosis von 10 mg/kg alle 24 Stunden nach 1,5 bis 3 Stunden erreicht. Die Bioverfügbarkeit liegt zwischen 31% und 86% (DAVIS, et al., 2002; JACKS et al., 2001). Der Median des Verteilungsvolumens beim Fohlen ist 18,5 l/kg (JACKS et al., 2001). In bronchoalveolären Zellen beim Fohlen ist die Konzentration 77 bis 3285 mal höher als die Serumkonzentration, und dort wird selbst 48 Stunden nach der letzten oralen Applikation noch eine hohe Konzentration nachgewiesen (JACKS et al., 2001).
In der Leber wird Azithromycin zum Teil zu inaktiven Metaboliten abgebaut (KAPUSNIK-UNER et al., 1995). Der Median der Eliminationshalbwertzeit (t ½) wird beim Fohlen nach oraler Applikation von 10 mg/kg mit 20,32 Stunden (JACKS et al., 2001). Azithromycin wird bis zu 66 ± 11% unverändert, sowie in Form von drei Metaboliten mit der Galle ausgeschieden (HUNTER et al., 1995).
Azithromycin ist ein bakteriostatisch wirkendes Makrolid, das in höheren Dosen auf empfindliche Keime auch bakterizid wirken kann (SPOO und RIVIERE, 1995;
KAPUSNIK-UNER et al., 1995). Da es konzentriert intrazellulär vorliegt und in neutrophilen Granulozyten und Makrophagen zum Entzündungsgebiet transportiert wird (CHIA et al., 1998), wirkt es gut gegen intrazelluläre Keime des Respirationstraktes (SHEPARD und FALKNER, 1990; FITZGEORGE et al., 1993;
KAPUSNIK-UNER et al., 1995). Über den prophylaktischen Einsatz von Azithromycin gegen Lungenabszesse beim Fohlen liegen jedoch bisher keine Ergebnisse vor.
In einer Untersuchung an sechs neonaten Fohlen wurden während und nach der Behandlung mit Azithromycin (10 mg/kg, p.o. oder i.v.) keine unerwünschten Nebenwirkungen beobachtet (JACKS et al., 2001).
Das Resistenzverhalten der Bakterien sollte bei häufiger oder längerer Anwendung von Azithromycin durch ein Antibiogramm überprüft werden (McEVOY, 1992).
Vorhandene Resistenzen werden zum Teil durch Plasmide übertragen. Auch sind chromosomale Mutationen bekannt, die eine Veränderung des 50-S-ribosomalen Proteins verursachen und so zu einer Unempfindlichkeit der Keime führen (KAPUSNIK-UNER et al., 1995; SPOO und RIVIERE, 1995; ROSIN und HENSCHLER, 1998). Bei Kurzzeitbehandlungen mit therapeutischen Dosen ist bisher jedoch keine Resistenzentwicklung beschrieben worden (McEVOY, 1992).
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Prophylaktische Anwendungen von Antibiotika sollten, mit wenigen Ausnahmen, auf eine sogenannte Metaphylaxe beschränkt bleiben, d.h. eine gezielte Chemoprophylaxe, nach erfolgter Ansteckung und noch in der Inkubationszeit, mit
therapeutischen Dosen gegen einen auf einem Problembestand bekannten, z.B.
stallspezifischen Erreger, der immer wieder zu Komplikationen führt (LÖSCHER et al., 2003). Bei der Entscheidung, ob eine Bestandsprophylaxe durchgeführt werden soll oder nicht, müssen eine Reihe von Faktoren abgewogen werden, u.a. die Kosten für die Prophylaxe, der Arbeitsaufwand, vor allem der Schaden, den die Krankheit in der Population anrichtet und die Möglichkeit der Resistenzentwicklung von pathogenen Organismen (HYDE et al., 2001).
Die meisten Berichte über die prophylaktische Gabe von Azithromycin gegen Atemwegserkrankungen stammen aus der Humanmedizin. Der Einsatz von Azithromycin zur Pneumonieprophylaxe ist bei HIV-Patienten (OLDFIELD et al., 1998), zur Kontrolle von Epidemien in geschlossenen Einrichtungen (HYDE et al., 2001), sowie bei militärischen Gruppen unter Extrembedingungen (GRAY et al., 1998; GRAY et al., 2001) beschrieben.
Andere Makrolide werden auch zur Prophylaxe von Pneumonien im Nutztierbereich eingesetzt (MORCK et al., 1993; GUTHRIE et al., 2005).
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Die HIV-Erkrankung beim Menschen entsteht durch eine Infektion mit einem Retrovirus, dem HIV-Virus. Zielzellen des Virus sind u.a. die CD4+-T-Lymphozyten.
Die stets lebenslang persistierende HIV-Infektion führt zu einer Verminderung der zellulären Immunität, insbesondere zur Abnahme der CD4+Zellen, die zu vermehrten Erkrankungen durch opportunistische Erreger führt (PSCHYREMBEL, 2004). Häufige Erreger von Pneumonien bei HIV-Patienten sind 0\FREDFWHULXP WXEHUFXORVLV, 0\FREDFWHULXP DYLXP, 3QHXPRF\VWLV FDULQLL, 6WUHSWRFRFFXV SQHXPRQLDH und Salmonellen-Spezies (CHEEVER et al., 1996). Auch 5HTXL-Infektionen kommen bei diesen Patienten vor (HARVEY und SUNSTRUM, 1991; DONISI et al., 1996). Bei 5 HTXL-kranken AIDS-Patienten wird nach einer erfolgreichen Behandlung eine antimikrobielle Chemoprophylaxe empfohlen, um Rezidiven vorzubeugen (JABLONOWSKI et al., 1994; HOLMES, 1998)
In den Vereinigten Staaten von Amerika ist der 0\FREDFWHULXP DYLXP Komplex (0$C) mit einer Inzidenz von 21% bis 51 % (NIGHTINGALE et al., 1992; CHIN et al., 1994), die häufigste Infektion mit einem opportunistischem Keim bei HIV-Patienten (BENSON, 1994). In einer randomisierten, plazebo-kontrollierten, multizentrischen Doppelblindstudie ist der Einsatz von Azithromycin als Prophylaxe des 0$Cs bei HIV-Patienten beschrieben (OLDFIELD et al., 1998). Neun von 85 Probanden (10,6%), die einmal wöchentlich 1200 mg Azithromycin erhalten hatten, und 22 von 89 (24,7%) Patienten aus der Kontrollgruppe erkrankten an MAC. Von den 76 Patienten, die während der Studie starben, war bei vier von 38 (10,5%) aus der Azithromycingruppe und bei 12 von 38 (31,6%) aus der Kontrollgruppe MAC die Todesursache. Die Prophylaxe führte bei den Patienten, die Azithromycin erhalten hatten, auch zu einer signifikanten Reduktion von Pneumonien anderer Genese (OLDFIELD et al., 1998). Hingegen wurde in einer weiteren Untersuchung über den wöchentlichen prophylaktischen Einsatz von 1200 mg Azithromycinin an HIV- Patienten eine hohe Inzidenz von makrolid-resistenten Bakterien im Atemtrakt der Patienten beobachtet (ABERG et al., 2001).
Bei erwachsenen Menschen und Kindern im Schulalter ist0\FRSODVPDSQHXPRQLDH ein häufiger Erreger von respiratorischen Erkrankungen (FOY, 1993). KLAUSNER et al. (1998) zeigten bei einem Ausbruch von 0\FRSODVPDSQHXPRQLDH-Erkrankungen in einem Krankenhaus die Effizient einer Azithromycinprophylaxe bei der Bekämpfung und Vorbeugung der Epidemie. Die Personen in der Azithromycingruppe erhielten 500 mg Azithromycin an Tag eins und 250 mg an den Tagen zwei bis fünf und die Anzahl der Sekundär-Infektionen war signifikant niedriger als in der Kontrollgruppe.
Eine weitere ähnlich aufgebaute Studie über Maßnahmen zur Bekämpfung eines 0\FRSODVPDSQHXPRQLDH-Ausbruchs in einem Krankenhaus band 147 Personen des Krankenhauspersonals als Probanden ein (HYDE et al., 2001). Vierundsiebzig Probanden erhielten ein Plazebo-Präparat und 73 Azithromycin über fünf Tage, 500 mg am ersten und jeweils 250 mg an den Tagen zwei bis fünf. Es erkrankten nur vier Probanden aus der Azithromycin-Gruppe im Vergleich zu 16 Probanden aus der Plazebo-Gruppe.
Ein weiterer prophylaktischer Einsatz von oraler „lowdose“ Azithromycin-Applikation (250mg Azithromycin wöchentlich für 2 Wochen) bewährte sich im Rahmen eines 6WUHSWRFRFFXV SQHXPRQLDH-Ausbruchs bei miliärischen Auszubildenden im Intensivtraining. Nach Beginn der Prophylaxe wurde die Pneumokokken-Besiedelung um 69% und die Pneumonierate um 94% gesenkt (SANCHEZ et al., 2003).
In einer russischen Studie wurden zwei verschiedene Regime der Azithromycinprophylaxe gegen „Community-aquired-pneumonia“ (CAP) bei gesunden, jungen aber unter hohem Infektionsrisiko stehenden Soldaten verglichen.
Eine Gruppe (R1) erhielt 500 mg Azithromycin pro Woche über acht Wochen, die zweite Gruppe (R2) einmalig 1500 mg und die dritte Gruppe (R3) diente als Kontrolle. Während der Beobachtungszeit von 22 Wochen wurde bei 8,6% der 508 Männer in R1, bei 10,3% der 507 Probanden in R2 und bei 20,2% von 678 Probanden in R3 eine Pneumonie diagnostiziert. Zu Beginn der Studie wurden keine Makrolidresistenzen bei den 40 getesteten Bakterienstämmen nachgewiesen. In der neunten Woche waren 95,7% von 44 getesteten Stämmen aus R1 resistent gegen Azithromycin und 89,5% von 34 getesteten Stämmen in R2. Hiermit wird sowohl die hohe Effektivität, als auch das Risiko der Selektion resistenter Bakterienstämme bei Anwendung von niedrig dosiertem Azithromycin deutlich (GUCHEV et al., 2004).
In einer militärischen Einheit führten GRAY et al. (2001) eine randomisierte, plazebokontrollierte, klinische Studie mit einer oralen Azithromycinprophylaxe durch.
Drei Tage vor der intensivsten Trainingseinheit (fünf Tage mit kontinuierlicher physischer Aktivität und maximal vier Stunden Schlaf insgesamt) erhielt eine Gruppe einmalig 1 g Azithromycin und eine vitaminhaltige Plazebospritze und die andere Gruppe 1,2 Millionen IE Benzathin Penizillin G und eine Plazebotablette. Diese Behandlung wurde sieben Tage später wiederholt. Die Auszubildenden wurden kontinuierlich überwacht und zweimal täglich klinisch untersucht. Azithromycin zeigte einen besseren protektiven Effekt gegen akute respiratorische Infektionen und Pneumonien als Benzathin Penicillin G. Am Ende der Studie waren die vier isolierten 6WUHSWRFRFFXV SQHXPRQLDH-Kulturen resistent gegen Azithromycin. Daraus ziehen die Autoren den Schluss, dass eine orale Azithromycingabe für die Prophylaxe von Pneumonieerkrankungen von kleinen Gruppen, die über eine kurze Zeit extremen physischen und psychischen Stressoren ausgesetzt sind geeignet ist, wobei eine
strenge, begleitende Überwachung der Makrolidresistenzen der Streptokokken empfohlen wird (GRAY et al., 2001).
Eine ganz entgegengesetzte Entwicklung des Resistenzspektrums von Erregern zeigte eine frühere Studie, in der eine orale Azithromycinprophylaxe (500 mg/Person pro Woche) mit einer Kontrollgruppe verglichen wurde. Hier gaben Resistenztests der isolierten Kulturen keinen Hinweis auf die Entwicklung von Makrolidresistenzen (GRAY et al., 1998). Die orale Azithromycinprophylaxe führte zu einer Senkung respiratorischer Symptome und schützte vor der pharyngealen Besiedlung und der Erkrankung durch 6WUHSWRFRFFXV S\RJHQHV, sowie vor Erkrankungen durch 6WUHSWRFRFFXV SQHXPRQLDH, 0\FRSODVPD SQHXPRQLDH und &KODP\GLD SQHXPRQLDH (GRAY et al., 1998).
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In der Veterinärmedizin gibt es keine Berichte über den Einsatz von Azithromycin zur Pneumonie-Prophylaxe. Da auch der Einsatz anderer Makrolidantibiotika zur Prophylaxe von Lungenabszessen beim Fohlen nicht beschrieben wurde, musste im folgenden auf Studien über Pneumonie-Prophylaxen mittels anderer Makrolidantibiotika bei anderen Tierarten zurückgegriffen werden. Besonders häufig ist der prophylaktische Einsatz gegen die „Rindergrippe“ beschrieben.
Trotz intensiver Bemühungen bezüglich Prävention und Therapie, bleibt die Multifaktorenkrankheit UBRD (Undifferentiated Bovine Respiratory Disease), auch
„Shipping Fever“, Kälber- oder Rindergrippe genannt, beim Rind eines der dominanten gesundheitlichen Probleme in der Fleischindustrie (GUTHRIE et al., 2005). Potentiell beteiligte Erreger dabei sind 0DQQKHLPLDKDHPRO\WLFD, 3DVWHXUHOOD PXOWRFLGD, 0\FRSODVPD ERYLV, +DHPRSKLOXV VRPQXV und Chlamydien, sowie die Viren %RYLQHV 5HVSLUDWRULVFKHV 6\Q]\WLDOYLUXV (BRSV), 3DUDLQIOXHQ]D9LUXV und das %RYLQH +HUSHVYLUXV (BHV-1) (GAGEA et al., 2006). Bei den meisten wegen UBRD verendeten oder getöteten Tieren wird pathomorphologisch eine fibrinöse Pneumonie festgestellt (MORCK et al., 1993).
In zahlreichen Studien ist der metaphylaktische Einsatz von Tilmicosin bei Mastkälbern nach einem Transport in eine andere Umwelt, die somit einem großen Risiko ausgesetzt sind an UBRD zu erkranken, im Vergleich zu einer unbehandelten Kontrollgruppe beschrieben (SCHUMANN et al., 1991; MORCK et al., 1993; VOGEL et al., 1998; GUTHRIE et al., 2000; MECHOR, 2005).Es wurden jeweils einmalig 10 mg/kg, also die vom Hersteller angegebene therapeutische Dosis, subkutan verabreicht.
In jeder der 29 betrachteten Studien kam es bei den Tieren, die die Tilmicosinmetaphylaxe erhalten hatten, im Vergleich zur Kontrollgruppe zu einer Reduktion der UBRD-Morbidität (GUTHRIE et al., 2005), wobei dieser Unterschied in 23 der 29 Studien signifikant war (p < 0,05). Insgesamt waren an diesen Studien 13065 Rinder beteiligt und die Studiendauer lag zwischen 21 und 343 Tagen. In einer der Studien wurden bei der Sektion Bakterienkulturen (3DVWHXUHOOD VXEVS, +DHPRSKLOXV VRPQXV, $FWLQRP\FHV S\RJHQHV) isoliert und diese zeigten keine Resistenzen gegen Tilmicosin (MORCK et al., 1993).
Die Effektivität von Tulathromycin bei der Prophylaxe von UBRD wurde auf kommerziellen Rinderfarmen in Frankreich, Deutschland, Italien und Spanien untersucht (GODINHO et al., 2005). Gesunden Rindern, die Kontakt zu UBRD- kranken Rindern hatten, wurde Tulathromycin (n = 492) oder physiologische Kochsalzlösung (n=265) verabreicht. Bis Tag 14 blieben signifikant mehr Rinder aus der Tulathromycin-Gruppe gesund (92,4%, p = 0,0001) und dies wurde bis Tag 60 aufrechterhalten (Tulathromycin 85,4%, NaCl 56,2%). Tulathromycin war also hoch effektiv in der Prophylaxe der UBRD (GODINHO et al., 2005).
Somit liegen Berichte aus verschiedenen Bereichen der Human- und Veterinärmedizin vor, die zeigen, dass Makrolidantibiotika erfolgreich zur Vorbeugung von infektiösen Erkrankungen des Respirationstraktes bei Individuengruppen, die über einen gewissen Zeitraum einem erhöhten Erkrankungsrisiko ausgesetzt sind, eingesetzt werden können. Zu einer Prophylaxe von Lungenabszessen beim Pferd, und insbesondere beim Fohlen, liegen keine Ergebnisse vor.
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In der Zeit vom zweiten Juli bis zum 31. August 2003 wurden auf einem Warmblutgestüt in Norddeutschland, auf dem in den vergangenen Jahren endemisch durch R. equi verursachte Pneumonien auftraten, insgesamt 70 Warmblutfohlen in die vorliegende Studie aufgenommen und unter einheitlichem medizinischen Management und denselben Haltungsbedingungen aufgezogen.
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Die Untersuchungen wurden in einem Bestand, in dem 400 Stuten mit Fohlen bei Fuß gehalten wurden, durchgeführt. Die Stuten wurden zweimal jährlich gegen EHV 1 und 4 (Duvaxyn® EHV1,4, Fort Dodge, Mönchengladbach) und Influenza (Duvaxyn® IE plus, Fort Dodge, Mönchengladbach) sowie alle zwei Jahre gegen Tetanus (Duvaxyn® IE-T plus, Fort Dodge, Mönchengladbach) geimpft sowie viermal jährlich entwurmt.
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Die Stuten wurden kurze Zeit ante partum in eine dreimal vier Meter große Box in einem der beiden separaten Abfohlställe à jeweils 18 Boxen verbracht. Die Abfohlboxen wurden vor jeder Neueinstellung gemistet, mit Wasser und Universalreiniger gereinigt, anschließend abgeflammt und danach mit einer einprozentigen Aldehydlösung desinfiziert (Lysovet PA® , Schülke & Mayr GmbH, Norderstedt). Nach einer Einwirkzeit von mindestens vier Stunden wurde das Desinfektionsmittel abgewaschen und die trockene Box mit Späne und Stroh eingestreut. Um die Keimbelastung zum Geburtszeitpunkt weiter zu minimieren und um die Geburtsüberwachung bzw. -hilfe zu erleichtern, wurde der Schweif der Stuten
mit elastischen Einmalbinden einbandagiert. Das Euter und die Schenkelinnenseite der kurz vor der Geburt stehenden Stuten wurde mit warmen Wasser und einer desinfizierenden Povidon-Iod-Waschlösung (Braunol®, B. Braun, Melsungen) gewaschen, sofern die Stuten dieses tolerierten. Nach der Geburt wurden die Fohlen einer Allgemeinuntersuchung unterzogen. Dabei wurde ihnen ein Natriumdihydrogenphosphat-Klistier verabreicht (Practoclyss®, Fresenius Kabi, Bad Homburg). Nach spontanem Abreißen der Nabelschnur wurde der Nabelstumpf mit ethanolhaltiger Jodlösung desinfiziert. Innerhalb von zwei Stunden post partum hatten die Fohlen entweder alleine an der Mutter getrunken, oder es wurde ihnen abgemolkenes Kolostrum per Flasche oder per Nasenschlundsonde verabreicht.
Zehn Stunden post partum wurde der IgG-Gehalt im Blut der Fohlen mit Hilfe des Snap Foal IgG Tests (IDEXX, Blue Ridge Pharmaceuticals, Westbrook, Maine, USA) bestimmt. Lag der Immunglobulingehalt unter 800 mg/dl, wurde den betroffenen Fohlen ein Liter Plasma, das zuvor von gesunden, adulten Pferden des Betriebs gewonnen worden war, infundiert. Zeitgleich mit der Bestimmung des IgG-Gehaltes im Blut wurden die Fohlen intranasal gegen EHV 1 geimpft (Prevaccinol®, Intervet, Unterschleißheim). Darüber hinaus wurde den Fohlen am ersten und zweiten Lebenstag ein stallspezifisches Plasma gegen Rota- und Coronaviren oral verabreicht (Eurovet, Smöaunn, Dänemark). Sofern die Fohlen gesund waren, wurden sie im Alter von vier bis 14 Tagen aus dem Abfohlstall auf die Weiden umgestellt.
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Die älteren Fohlen wurden in Gruppen von ca. 25 Stuten mit Fohlen auf der Weide gehalten. Die erkrankten Fohlen wurden in Laufställen mit betonierten Ausläufen aufgestallt. Dort war der Platz so berechnet, dass für jedes erwachsene Pferd mindestens 80 cm Futtertroglänge zur Verfügung stand. Die Größe der Gruppen variierte hier zwischen vier und zwölf Stuten/Fohlen-Gruppen.
Die Fohlen wurden im Alter von zehn Tagen mit Thiabendazol (Tiabendazol®, Sanofi- Ceva, Düsseldorf) sowie ab einem Alter von 30 Tagen einmal monatlich mit Pyrantel (Banminth®, Pfizer, Karlsruhe) entwurmt.
