Archiv "Gastrointestinale Stromatumoren — Tumorentität und Therapie mit Imatinib" (06.06.2003)

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S

arkome bilden eine heterogene Gruppe bösartiger Tumoren, die etwa ein Prozent aller Malignome ausmachen (Inzidenz etwa 2 bis 3 pro 100 000 pro Jahr). Ungefähr 10 bis 15 Prozent dieser Sarkome haben ihren Ursprung im Magen-Darm-Trakt beziehungsweise im Mesenterium. Der über- wiegende Teil der mesenchymalen gastrointestinalen Tumoren ist den gastrointestinalen Stromatumoren ("GIST") zuzuordnen, die 1998 als eigenständige Entität erkannt und definiert wurden (13). Pathognomonisch für GIST ist der Nachweis von CD117 (c-kit) auf der Zelloberfläche (Abbildung 1). C-kit entspricht einer Typ-III-Rezeptor-Tyro- sinkinase. Die dauerhafte Aktivierung dieser Tyrosinkinase auf dem Boden verschiedener genetischer Veränderun- gen ist als direkte Ursache für die Ent- stehung von GIST anzusehen (26).

Bis zum Jahr 2000 bestand die einzige Behandlungsmöglichkeit dieser seltenen Tumoren in der radikalen chirurgischen Resektion, eine zytotoxische Chemo- oder Strahlentherapie ist unwirksam.

Die Entdeckung, dass der Tyrosinkinase- Inhibitor Imatinib-mesylat (STI571, Gli- vec) neben der Tyrosinkinaseaktivität des normalen c-Abl Genproduktes, des onkogenen Bcr-Abl Fusionsproteins

und des „platelet-derived growth fac- tor“-(PDGF-)Rezeptors auch die Akti- vität von c-kit hemmt, führte zum Kon- zept einer gezielten Therapie der GIST mit Imatinib. Der überaus eindrucksvolle Erfolg dieser Therapie bei einem fin- nischen Patienten mit weit fortgeschrit- tenem Tumor (12) führte im Frühjahr 2001 zur Initiierung multinationaler klinischer Studien, in die innerhalb kürze- ster Zeit 1 500 Patienten eingeschlossen wurden (3, 28).

Histologie und Pathophysiologie

GIST umfassen eine Gruppe von mesenchymalen Tumoren, die in allen Tei- len des tubulären Gastrointestinaltrak- tes lokalisiert sein können. Die Mor-

Gastrointestinale Stromatumoren —

Tumorentität und Therapie mit Imatinib

Zusammenfassung

Der Nachweis des c-kit-Protoonkogens hat da- zu beigetragen, gastrointestinale Stromatu- moren (GIST) als Tumorentität neu zu definie- ren und zu charakterisieren. Die Möglichkeit, den Tyrosinkinase-Rezeptor von c-kit durch ei- nen Antagonisten (Imatinib-mesylat) zu hem- men, hat völlig neue Therapiestrategien vor allem im metastasierten Stadium eröffnet. Für die Kontrolle des Ansprechens eignen sich be- sonders die Positronenemissionstomographie (PET) oder die kontrastmittelverstärkte Kern- spintomographie. Die GIST-Forschung ist der- zeit noch stark im Fluss, neue Ergebnisse zur Diagnostik und Therapie sind kurzfristig zu er- warten. Vor dem Hintergrund der Seltenheit der Erkrankung und der offenen Fragen soll- ten Patienten mit einem GIST weiterhin vor- zugsweise im Rahmen klinischer Studien oder in Kliniken mit ausgewiesener Erfahrung be- handelt werden.

Schlüsselwörter: gastrointestinaler Stromatu- mor, Tyrosinkinase-Inhibition, c-kit, Imatinib, Krebsdiagnostik

Summary

Gatrointestinal Stroma Cell Tumours – New Diagnostic and Therapeutic Aspects The demonstration of the c-kit protooncogene CD117 in gastrointestinal stroma cell tumours has enabled to new definition and character- ization of this tumour entity. The possibility to block the c-kit tyrosine kinase receptor by the antagonist STI 571 led to completely new ther- apeutic strategies in patients with metastatic disease. Positron emission tomography or con- trast enhanced nuclear magnetic resonance tomography are particularly valuable methods to control response. Research about GIST is in rapid development, and new results regarding diagnosis and therapy are to be expected in the near future. Considering the rareness of the disease and a number of open questions, pa- tients with GIST should be treated preferably within clinical studies and at clinics with large experience.

Key words: gastrointestinal stroma tumour, tyrosine kinase inhibitor, c-kit, imatinib mesy- late, diagnosis in cancer

1Klinik für Chirurgie und Chirurgische Onkologie (Direk- tor: Prof. Dr. med. Dr. med. h. c. Peter M. Schlag), Hum- boldt-Universität zu Berlin

2Medizinische Klinik für Hämatologie, Onkologie und Tu- morimmunologie (Direktor: Prof. Dr. med. Bernd Dörken), Humboldt-Universität zu Berlin

3Abteilung für Radiologische Diagnostik und Interventio- nelle Radiologie (Direktor: Prof. Dr. med. Dr. med. h. c. Ro- land Felix), Humboldt-Universität zu Berlin

4Bereich Pathologie (Direktor: Prof. Dr. med. Manfred Die- tel), Robert-Rössle Klinik für Onkologie, Charité, Campus Berlin-Buch, Humboldt-Universität zu Berlin

5Medizinische Klinik II (Hämatologie und Onkologie) (Di- rektor: Prof. Dr. med. Dieter Kurt Hossfeld), Universitäts- klinikum Eppendorf, Universität Hamburg

Peter Hohenberger

¹

Peter Reichardt

²

Christian Stroszczynski

³

Ulrike Schneider

⁴

Dieter Kurt Hossfeld

⁵

Abbildung 1 a und b: Spindelzelliger Typ eines gastrointestinalen Stromatumors (oben, Hä- matoxylin-Eosin-Färbung, 100 x) sowie homo- gene, kräftige Expression von CD117 (unten, Vergr. 40 x)

a

b

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phologie reicht von vorwiegend spin- delzelligen (70 bis 80 Prozent) bis zu epitheloiden (20 bis 30 Prozent) und selten pleomorphen Wachstumsmu- stern, deren Häufigkeit vom Ur- sprungsorgan abhängig ist. Bis vor we- nigen Jahren wurden GIST meist als leiomyogen interpretiert und entsprechend als gastrointestinale Leiomyosar- kome oder Leiomyome klassifiziert.

Heute bleiben lediglich für den Öso-

phagus und das Rektum submucosal lo- kalisierte „echte“ Leiomyome eine re- levante Diagnosekategorie. Für GIST bestehen phänotypisch eindeutige Be- ziehungen zu den so genannten „Cajal- Zellen“, denen eine Schrittmacher- funktion für die Motorik des Darms zugeschrieben wird (8, 11, 14, 24). Die gastrointestinalen autonomen Nerven- tumoren (GANT) sind als ultrastruktu- rell neural differenzierte Variante ebenfalls den GIST zuzuordnen (19). Zwin- gendes diagnostisches Kriterium für GIST ist der Nachweis einer Expression von CD117 (Abbildung 1). CD34 ist bei etwa 70 Prozent der Tumoren nachweisbar, glattmuskuläres Aktin in 20 bis 30 Prozent der Fälle. Eine fokale S-100-Po- sitivität besteht in lediglich 10 Prozent, wogegen eine Desmin-Expression die Ausnahme darstellt (7, 17, 20).

CD117 oder c-kit ist das zelluläre Homolog des Onkogens v-kit, welches erstmals 1986 im HZ4-Katzensarkom- Virus nachgewiesen wurde (kit = kitten, Kätzchen) (21). Das c-kit-Protoonko- gen, lokalisiert auf Chromosom 4q11- 21, kodiert für eine Rezeptor-Tyrosin- kinase, als deren Ligand 1990 der so ge- nannte Stammzellfaktor (SCF) identifi-

ziert wurde. CD117 ist unter anderem auf Knochenmarkstammzellen, Mast- zellen, Melanozyten, Keimzellen und Cajal-Zellen nachweisbar. Darüber hin- aus findet sich CD117 auch in wechseln- dem Ausmaß auf Tumorzellen von kleinzelligen Bronchialkarzinomen und Melanomen sowie verschiedenen Sar- komen (15, 19). Entscheidend für die Pathogenese scheint jedoch nicht der Nachweis von CD117 per se zu sein, sondern eine aktivierende („gain of function“) Mutation im Rezeptor – am häufigsten im Exon 11, seltener in den Exonen 9, 13 oder 17 – die zu einer kon- tinuierlichen ligandenunabhängigen Aktivität der Tyrosinkinase führt (17), (25). Folgen dieser Daueraktivierung sind unkontrollierte Proliferation und Schutz vor Apoptose.

Epidemiologie

GIST sind sehr selten. Aufgrund der erst kürzlich erfolgten eindeutigen De- finition liegen keine zuverlässigen Da- ten zur Häufigkeit der Erkrankung vor.

Zu berücksichtigen ist eine hohe Dun- kelziffer fehlklassifizierter Tumoren.

Derzeit ist von einer Inzidenz von unge- fähr 2 Fällen pro 100 000 Einwohner pro Jahr auszugehen. Somit können für Deutschland etwa 1 500 Neuerkran- kungen pro Jahr erwartet werden. Das mediane Alter bei Erkrankungsbeginn liegt zwischen 55 und 65 Jahren. Im Pa- tientenkollektiv der Autoren (n = 141, Tabelle 1) sind Männer mit 62 Prozent häufiger betroffen als Frauen, das mitt- lere Erkrankungsalter beträgt 60 Jahre, der jüngste Patient ist 11 Jahre alt (10).

Primärtumorlokalisation und Erstsymptome

Die meisten GIST entstehen im Magen oder Duodenum, gefolgt vom übrigen Dünndarm (Abbildung 2). Selten haben sie ihren Ursprung in Kolon, Rektum oder Ösophagus. Vereinzelt wurde auch über primäre GIST des Mesenteri- ums/Retroperitoneums beziehungsweise primär peritoneale GIST berichtet.

Die primären Symptome von Patien- ten mit GIST hängen von der Tumor- größe und der Primärtumorlokalisation

ab. Ein signifikanter Anteil von kleinen und asymptomatischen Tumoren wird zufällig bei Cholezystektomien oder Eingriffen wegen anderer Malignome entdeckt. Die häufigsten Symptome bei Tumoren im Magen oder Duodenum sind Schmerzen (50 bis 70 Prozent) und gastrointestinale Blutung (20 bis 50 Prozent). Dünndarmtumoren führen vor allem zu Schmerzen, Blutung oder Obstruktion (10, 19). Bei Primärlokali- sation im Ösophagus veranlasst häufig eine Dysphagie den ersten Arztbesuch.

Im eigenen Patientenkollektiv waren die meisten Tumoren zufällig entdeckt worden (20 Prozent), davon 4 Prozent im Rahmen der Nachsorge anderer Ma- lignome. Schmerzen und Blutung/An- ämie (je 16 Prozent), Obstruktion (15 Prozent), Perforation (10 Prozent) waren weitere Symptome, die zur Erstdia- gnostik führten. Ein primär durch Me- tastasierung diagnostiziertes Leiden lag bei 8 Prozent der Patienten vor (2, 10).

Dignität und Prognose

Die grundlegende Änderung im Ver- ständnis der Pathogenese von GIST wirft die Frage auf, ob nicht alle GIST ein gewisses Metastasierungspotenzial haben. Neben den klinisch malignen GIST weisen auch als benigne ein- gestufte Tumoren grundsätzlich c-kit- Mutationen auf, die mit einer gesteigerten Tyrosinkinaseaktivität einhergehen (25). Die Frage nach benignen GIST muss prospektiv neu untersucht wer-

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Abbildung 2: Lokal begrenzter GIST-Primärtu- mor im Bereich des Magencorpus

´ Tabelle 1 ^´

Verteilung der Primärtumor- lokalisationen*

Literaturdaten*

Ösophagus bis 5 %*

Magen 39 bis 70 %*

Duodenum

Dünndarm 20 bis 35 %*

Kolon + Rektum 5 bis 15 %*

Omentum, Mesenterium bis 9 %*

* Zusammenstellung nach (2, 17, 19, 23)

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den. Die Unsicherheiten in der Bewer- tung des biologischen Verhaltens von GIST findet auch in der aktuellen No- menklatur ihren Niederschlag, in der die Bezeichnungen benigne/maligne er- setzt werden durch eine Einschätzung des Risikos eines malignen Verlaufs (gering/intermediär/hoch) (7, 16, 18). In einer jüngst publizierten Analyse von 48 Patienten wurden folgende histologi- schen Faktoren als prognostisch günstig in Bezug auf rezidivfreies Überleben ermittelt: spindelzelliger Tumortyp, Größe bis 5 cm, weniger als drei Mito- sen/30 HPF, missense Mutation des Exon 11 (27). Diese Parameter entspre- chen nur partiell den bisher vorliegen- den Daten retrospektiver Analysen (23). Bei fortgeschrittenen GIST hängt die Prognose vom Vorhandensein eines Lokalrezidives oder von Metastasen ab (Tabelle 2).

Metastasierungsmuster

GIST metastasieren praktisch nicht in die regionalen Lymphknoten ihres Ur- sprungsorgans. Etwa die Hälfte der Pa- tienten mit neu diagnostiziertem GIST weisen bereits Fernmetastasen auf. Da- bei sind die häufigsten Metastasie- rungsorte Leber und Peritoneum. Lun- ge oder Knochen sind nur sehr selten betroffen (Tabelle 3, Abbildung 3). Lo- koregionäre Rezidive sind häufig. Im eigenen Patientenkollektiv trat bei Pa- tienten, bei denen ein organüberschrei- tender GIST nur durch multiviszerale Resektion entfernt werden konnte, das Tumorrezidiv regelmäßig innerhalb von 12 Monaten auf.

Bildgebende Darstellung

Kleinere Primärtumoren (< 3 cm) stel- len sich in der Regel als weichteildich- te, häufig homogene noduläre Struktu- ren dar und unterscheiden sich hinsichtlich der Röntgendichte oder des MRT- Signals nicht trennscharf von malignen Lymphomen oder Leiomyomen. Siche- re bildgebende Malignitätskriterien sind die Infiltration in umgebende Or- gane oder die Fernmetastasierung. Auf- grund der submukösen und intramura- len Lage der GIST sowie des exophyti-

schen Wachstums werden GIST häufig erst ab einer Größe über 3 cm klinisch manifest. Dabei ist regelmäßig CT-mor- phologisch ein zweischichtiger Aufbau mit zentraler Nekrose und einem va- riabel perfundierten Mantel erkennbar. Bei Primärtumoren des Ösopha- gus, des Magens oder des Dünndarms sollte die CT entsprechend optimiert (Hydro-CT Technik für Magen und Duodenum, gegebenenfalls CT-Sellink-

Technik für Dünndarmmanifestationen) erfolgen. In der MRT können ebenfalls durch eine orale Kontrastierung sowie die Gabe von Buscopan störende Arte- fakte vermieden werden.

Metastasen: Lebermetastasen zeigen ähnliche Phänomene wie die Primärtumoren: Es handelt sich in der Regel um umschriebene Raumforde- rungen, die entweder gleichmäßig perfundiert sind oder einen zweischichti- gen Aufbau (Zentrum: nicht perfundiert, zum Teil nekrotisch, zystisch oder eingeblutet, Rand: gut perfundiert) vor- weisen. Relativ typisch ist ein buntes Bild mit differenter Signalintensität und Binnenstruktur in multiplen Filiae.

Bei variabler Perfusion und einer der

gesunden Leber ähnlichen Röntgen- dichte der Lebermetastasen ist die MRT mit leberspezifischen Kontrast- mitteln die Methode der Wahl. MRT mit schnellen Gradienten ist zwar ebenfalls geeignet, peritoneale Metastasen zu detektieren, jedoch ergeben sich hier Vorteile für die CT.

Verlaufskontrolle: Für das Monito- ring der Therapie mit Imatinib haben die Schnittbildverfahren aufgrund der

Übersichtlichkeit und des asynchronen Verhaltens der GIST-Manifestationen einen festen Stellenwert. Die aus- schließliche Größenbestimmung der Tu- moren ist jedoch für die Beurteilung des Ansprechens unzureichend. Intratumo- rale Einblutungen können häufiger zu einer vorübergehenden Volumenzunah- me der Tumoren trotz Ansprechens auf die Therapie führen. Charakteristi- sche Befunde wie zystische Einschmel- zungen oder Abnahme der Tumorperfu- sion bei Tumoransprechen werden opti- mal durch die kontrastmittelgestützte MRT dargestellt (Abbildung 5). Für die Beurteilung des Therapieresultats hat sich insbesondere die Positronenemissi- onstomographie (PET) bewährt. PET- A

´ Tabelle 2 ^´

Primärtumorcharakteristika mit unterschiedlicher Prognose

Prognose Günstig Intermediär Ungünstig

Histologischer Typ spindelzellig epitheloidzellig gemischter Typ Mitosenzahl/HPF* < 3 > 3 bis < 15 > 15 C-kit-Mutationstyp Missense Mutation Deletion, Insertion Mutationen

Exon 11 Exon 11 Exon 9 oder 13

Tumorgröße < 5 cm 5 bis 10 cm > 10 cm

Geschlecht weiblich männlich

* HPF = „high-power-field“, nach (23, 27)

´ Tabelle 3 ^´

Prognose in Abhängigkeit vom Ausbreitungsstadium*

Ausbreitungsstadium Häufigkeit (n = 200) Mediane Überlebenszeit

in Prozent (in Monaten)

Primärtumor 46 60

Lokalrezidiv 7 12

Metastasiert 47 19

Nur Metastasen 25 22

Primärtumor + Metastasen 13 23

Lokalrezidiv + Metastasen 9 9

* nach (2), alle Behandlungsergebnisse ohne den Einsatz von Imatinib

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Untersuchungen (18F-FDG-PET) vor Einleitung der Therapie zeigen fast im- mer einen massiv gesteigerten Glucose- metabolismus in den Tumormanifesta- tionen. Bei acht von elf Patienten der europäischen Phase-1-Studie kam es nach einer Woche Therapie zu einer kompletten metabolischen Remission (keine Glucoseaufnahme mehr) im PET. Das Ergebnis der PET-Untersu- chung korreliert mit dem klinischen Be- finden der Patienten und ist korrekt prä- diktiv für das acht Wochen nach The- rapie mit konventioneller Bildgebung nachzuweisende Ansprechen (28). Es wurde nachgewiesen, dass ein positiver Therapieeffekt schon nach 24 bis 48 Stunden dokumentiert werden kann (Abbildung 6).

Therapie

Chirurgie des Primärtumors: Die chirurgische Therapie von GIST-Primärtu- moren hängt von der Lokalisation ab.

GIST des Magens können abhängig von der Tumorgröße meist durch Magenteil- resektion mit etwa 2 cm Sicherheitsab- stand entfernt werden. Bei kleinen Tu- moren (< 3 cm) kann eine Magenwand- resektion ausreichend sein, die in Abhän- gigkeit von der Lokalisation des Tumors gegebenenfalls auch laparoskopisch erfolgen kann. Größere Tumoren müssen

durch eine funktionelle Magenresektion entfernt werden. Eine Indikation zur Gastrektomie ist in Abhängigkeit von der Tumorgröße, aber nicht aus Prinzip, gegeben.

Bei GIST-Tumoren des Dünndarms ist eine Segmentresektion des tumor- tragenden Abschnitts mit einem Sicher- heitsabstand von 2 bis 5 cm ausreichend.

Eine ausgedehnte Lymphknotendissek- tion oder auch erweiterte Darmresektion ist angesichts der extrem niedrigen Inzi- denz lymphogener Metastasen nicht in- diziert. Klinisch vergrößerte

Lymphknoten sollten als Teil des segmentalen Resektats entfernt werden. Für GIST des Kolorektums gelten im Prinzip die gleichen Kriterien wie für GIST des Dünndarms. Eine segmentäre Resektion ist ausreichend, die zugehörigen Lymphknoten sollten mitent- fernt werden.

Lokoregionär fortgeschrit- tene GIST mit Infiltration an- grenzender Organe konnten bisher nur durch multiviszerale Resektion behandelt werden. Typische Lokalisationen hierfür sind Rektum, linke Ko- lonflexur beziehungsweise di- stales Duodenum/proximales Jejunum. Sehr häufig kommt

es aufgrund einer intraoperativ nicht entdeckten peritonealen Dissemination rasch zu einem Tumorrezidiv. Bei einer derartigen Konstellation sollte primär eine systemische Therapie mit Imatinib diskutiert werden (Abbildung 4).

Medikamentöse Therapie

Bis vor kurzem existierte keine wirksa- me systemische Therapie für fortge- schrittene oder metastasierte GIST.Ver- suche der Mono- oder Polychemothera- pie resultierten in Ansprechraten von weniger als 5 Prozent. Imatinib (STI571, Glivec) ist ein rational entwickeltes (1, 6), oral applizierbares Phenylamino- pyrimidin-Derivat, dessen Wirkmecha- nismus in einer kompetitiven Blocka- de der ATP-Bindungsstelle spezifischer Tyrosinkinasen besteht (www.asco.org/

meeting2001/). Diese umfassen selektiv Abl, Bcr-Abl, c-kit und den PDGF-Re-

zeptor. Aufgrund der direkten pathoge- netischen Bedeutung der Bcr-Abl-Trans- lokation für die Entstehung der chronischen myeloischen Leukämie (CML) wurde Imatinib zunächst bei dieser Erkrankung untersucht. Die Therapie erwies sich als wirksam sowohl in der chronischen Phase als auch in der Bla- stenphase (9, 22). Die Tagesdosis bei dieser Indikation beträgt 400 mg (4, 5).

Therapie mit Imatinib: Die erste Be- handlung mit Imatinib bei einem Patien- ten mit GIST erfolgte bei einer 50-jähri-

gen Frau wegen diffuser intraabdomina- ler Metastasierung insbesondere in die Leber nach erfolgloser Polychemothera- pie. Bereits nach zwei Wochen war eine eindrucksvolle Rückbildung der Leber- metastasen um 40 Prozent nachweisbar, und innerhalb von 11 Monaten ver- schwanden 20 Prozent der Absiedlungen unter fortgesetzter Therapie (12). Basie- rend auf diesem Behandlungserfolg wurden zwei multizentrische Studien zur Frage der Wirksamkeit, der Verträglich- keit und der Dosierung von Imatinib bei Patienten mit fortgeschrittenen Tumoren in den USA und in Europa begonnen. In der amerikanischen randomisierten Pha- se-2-Studie wurden 400 versus 600 mg Imatinib pro Tag eingesetzt (3). Bei 54 Prozent der Patienten wurde eine parti- elle Remission erreicht, mit einer Ten- denz zu höherer Effizienz von 600 mg Imatinib pro Tag. 26 Prozent der Patien- ten hatten eine stabile Erkrankung und 13 Prozent waren unter der Therapie pro- A

Abbildung 3: Peritoneale Metastasierung ei- nes GIST

Abbildung 4: Typische GIST-Morphologie in der kontrast- mittelgestützten CT (Dünndarmmanifestation): der Pri- märtumor zeigt eine zentrale Nekrose und einen gut vaskularisierten Saum, die Blaseninfiltration kann als Malignitätszeichen gelten.

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gredient. Eine komplette Remission wurde nicht beobachtet. 18 Prozent der Patienten, die zunächst auf die Therapie mit Imatinib angesprochen hatten, waren im weiteren Verlauf bei fortlaufender Therapie progredient (3). Die c-kit-Mu- tationsanalyse, die bei einem Teil der Pa- tienten durchgeführt worden war, zeigte, dass Patienten mit einer Mutation im Exon 11, die bei 68 Prozent der Patienten gefunden wurde, eine Ansprechrate von 72 Prozent aufweisen, wohingegen Pati- enten ohne nachweisbare Mutation nur in 12 Prozent auf die Therapie mit Imati- nib ansprachen (27).

Bei der Phase-2-Studie der EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group be- trug die Ansprechrate 71 Prozent für eine Gruppe von 28 Patienten. Demgegen- über konnte bei 23 Patienten mit nicht- GIST-Weichteilsarkomen, die keine Ex- pression des c-kit oder PDGF-Rezeptors aufwiesen, in keinem Fall ein Anspre- chen erreicht werden (28). Patienten, die

initial an tumorbedingten Sym- ptomen gelitten hatten, ver- spürten eine Rückbildung der Beschwerden häufig bereits innerhalb einer Woche (3, 28).

Ergebnisse zweier großer mul- tizentrischer Phase-3-Studien des National Cancer Institute (NCI) der USA und der EORTC mit 400 mg versus 800 mg Imatinib pro Tag bei mehr als 1 500 randomisierten Pati- enten sind 2003 zu erwarten.

Aufgrund der Datenlage erfolgte am 31. Mai 2002 die eu- ropaweite Zulassung von Ima- tinib für die Behandlung fort- geschrittener oder metastasier- ter gastrointestinaler Stroma- tumoren in einer Dosierung von 400 mg pro Tag.

Eine offene Frage ist, ob mit Imatinib ein dauerhafter Be- handlungserfolg unter lebenslanger Therapie oder gar eine endgültige Heilung erreicht werden kann. Bei einer Analy- se von 47 Patienten, die minde- stens 18 Monate mit Imatinib behandelt worden waren, zeigte sich ein kontinuierliches Ab- sinken des Anteils progressi- onsfreier Patienten. Nach 6 Monaten waren 91 Prozent, nach 12 Monaten 79 Prozent und nach 18 Monaten 71 Prozent in kontrollierter Er- krankungssituation, ohne dass ein Pla- teau erkennbar ist. Die Verlängerung der Überlebenszeit ist jedoch beträchtlich.

Nebenwirkungen der Therapie mit Imatinib: Die häufigsten, meist

gering (Grad 1 bis 2 nach NCIC) ausgeprägten Neben- wirkungen bestanden in Öde- men bei 74 Prozent, Übelkeit bei 52 Prozent, Diarrhö bei 44 Prozent und Myalgien bei 39 Prozent, Müdigkeit bei 34 Pro- zent, Hautausschlägen bei 30 Prozent und Erbrechen bei 25 Prozent der Patienten. Höher- gradige Toxizitäten vom Grad 3 oder 4 traten in allen Studien bei 20 Prozent der Patienten auf. Hinsichtlich gastrointestinaler oder abdominaler Blu- tungen, Hepatotoxizität oder Neutropenie ist von einer Häu-

figkeit von bis 5 Prozent auszugehen (3).

Die höhere Dosierung führte etwas häu- figer zu höhergradigen Nebenwirkungen und damit häufiger zur Notwendigkeit einer Dosisreduktion. Bei längerfristiger Therapiedauer (> 1 Jahr) tritt häufig eine Reduktion des Schweregrades einiger Nebenwirkungen auf. Inwieweit dies durch eine veränderte Pharmakokinetik mit Enzyminduktion begünstigt wird, wird derzeit untersucht.

Behandlungsdauer: Eine offene Fra- ge ist die Dauer der Behandlung. Ob mit Imatinib ein dauerhafter Behandlungs- erfolg unter lebenslanger Therapie oder gar eine endgültige Heilung erreicht werden kann, ist derzeit nicht zu sagen. Die Behandlung sollte bei Fehlen limitieren- der Nebenwirkungen in voller Dosierung bis zum zweifelsfreien Nachweis einer Progression fortgesetzt werden.

Chirurgische Therapie

während Imatinib-Behandlung

Bisher wurden ausschließlich Patien- ten mit inoperablen/oder metastasierten GIST mit Imatinib behandelt. Intratu- morale Einblutungen (Rhexisblutung bei Tumorrückbildung) sind relativ häu- fig und können erhebliche Bluttransfu- sionen erforderlich machen. Die soforti- ge Revision sollte zugunsten einer sekun- dären Hämatomausräumung zurückge- stellt werden, da unter Imatinib oft eine Hyperfibrinolyse mit manchmal exzessi- ver Erhöhung der D-Dimere nachgewiesen werden kann. Muss akut wegen Tu- morruptur laparotomiert werden, so ist

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Abbildung 5: Leber- und peritoneale Metastasen eines GIST vor Therapieeinleitung (oben) und 2 Monate nach Imatinib-Behandlung (unten, jeweils T2-gewichtete MRT- Sequenzen): Die initial nur partiell liquiden Metastasen zeigen zum einen eine Größenregredienz bei zystischer Umwandlung im Zentrum und verschmälertem vitalen Tumorrandsaum (dreieckige Pfeile), zum anderen eine Einblutung mit Sedimentierung (senkrechte Pfeile) bei scheinbarer Größenzunahme.

Abbildung 6: PET-Untersuchung vor (links) und nach sechs Monaten Therapie mit Imatinib bei subhepatischem, vom Duodenum ausgehenden GIST (Rückgang der „standard uptake values“ (SUV) von 8.2. auf 3.4)

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es oft nur über Bauchtuchtamponaden möglich, die Blutungssituation zu beherr- schen. Hinsichtlich der Resektion von Tumorresiduen nach erfolgreicher Vor- behandlung liegen bislang keine ausrei- chenden Erfahrungen vor. Dennoch sollte dieses Vorgehen stets in Betracht gezo- gen werden. Die Resektion von progre- dienten Tumoren während der Therapie mit Imatinib stellt aufgrund der peritu- moralen Hypervaskularisation eine Her- ausforderung für Chirurgie und hämo- staseologisches Labor dar, die erfahre- nen Zentren vorbehalten bleiben sollte.

Adjuvante oder

neoadjuvante Therapie

Eine adjuvante oder neoadjuvante The- rapie von GIST mit Imatinib ist bisher nicht etabliert, entsprechende Studien- protokolle werden derzeit international vorbereitet. Sollten sich die Kriterien des hohen Metastasierungsrisikos an einem größeren Patientenkollektiv bestätigen (Tabelle 2), könnte sich hieraus eine Indi- kation zur adjuvanten Therapie nach Re- sektion des Primärtumors ableiten las- sen. Aufgrund der außerordentlich hohen Wirksamkeit von Imatinib sollte bei lokal fortgeschrittenen, nicht oder nur durch multiviszerale Resektion opera- blen Tumoren überlegt werden, primär eine systemische Therapie unter neoad- juvanter Zielsetzung durchzuführen. Ei- ne R1- oder R2-Resektion sollte unter- bleiben, da für Imatinib keine Erfahrun- gen unter derartigen Bedingungen vorliegen.

Manuskript eingereicht: 15. 1. 2003, revidierte Fassung angenommen: 13. 3. 2003

❚Zitierweise dieses Beitrags:

Dtsch Arztebl 2003; 100: A 1612–1618 [Heft 23]

Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literatur- verzeichnis, das beim Verfasser erhältlich oder im Internet unter www.aerzteblatt.de/lit2303 abrufbar ist.

Anschrift für die Verfasser:

Prof. Dr. med. Peter Hohenberger Klinik für Chirurgie und Chirurgische Onkologie Charité, Campus Berlin-Buch

Humboldt Universität Berlin Lindenberger Weg 80, 13125 Berlin E-Mail: hohenberger@rrk-berlin.de Weitere Informationen im Internet:

www.sarkome.de

www.liferaftgroup.com (Patientenorganisation USA)

A

Bei Notfalloperationen, unvorherge- sehenen Änderungen während der Operation sowie bei dickeren Patien- ten besteht ein höheres Risiko, dass Instrumente oder Tupfer im Körper übersehen oder vergessen werden.

Das amerikanische Autorenteam analysierte die bei einem großen Ver- sicherungsunternehmen eingegangen- en diesbezüglichen Schadensersatzkla- gen. Als Referenz wurden vergleich- bare Operationsdaten anderer Patien- ten angeführt. Es wurden 54 Patienten identifiziert, bei denen 61 Fremdkör- per gefunden wurden. In 69 Prozent handelte es sich hierbei um Tupfer und bei den restlichen Fällen um chirurgische Instrumente.

Eine notfallmäßig durchgeführte Operation ging mit einem fast neun- fach erhöhten Risiko einher, dass Tupfer oder Instrumente im Körper

verblieben. Weitere risikoreiche Er- eignisse waren eine unerwartete Än- derung des Operationsverfahrens sowie die Beteiligung von mehr als einem Operationsteam beziehungsweise der Wechsel der Operationsschwe- stern sowie ein erhöhter Bodymass- Index.

Die Autoren empfehlen bei ausge- wählten Hochrisikopatienten routi- nemäßig eine intraoperative Röntgen- aufnahme zu erstellen. Sie vermuten, dass 300 Aufnahmen notwendig sind, um ein vergessenes Objekt zu identifi-

zieren. me

Gawande AA, Studdert DM, Orav EJ et al.: Risk factors for retained instruments and sponges after surgery. N Engl J Med 2003; 348: 229–235.

AA Gawande, Department of Surgery, Brigham and Wo- men´s Hospital, 75 Francis Street, Boston, MA 02115, USA.

Vergessene Instrumente und Tupfer nach der Operation

Referiert

Mehr als 350 Millionen Menschen weisen weltweit eine chronische Hepati- tis-B-Infektion auf. An Therapiemo- dalitäten, um eine Progression zu Le- berzirrhose und hepatozellulärem Kar- zinom zu verhindern, stehen bislang In- terferon-␣und Lamivudin zur Verfü- gung. Allerdings beträgt die Lamivu- din-Resistenz nach einem Jahr 32, nach vier Jahren 66 Prozent.

Die Autoren berichten über eine Phase-3-Studie mit Adefovir Dipivoxil bei 515 Patienten mit chronischer He- patitis B, die HbeAg-positiv waren und 10 mg (172 Patienten), 30 mg (173) oder ein Placebo (170) für 48 Wochen erhielten. Am Ende der The- rapiephase wiesen 53 Prozent der mit 10 mg beziehungsweise 59 Prozent der mit 30 mg Adefovir Dipivoxil behan- delten Patienten eine histologische Besserung auf, bei Placebomedikation lag diese bei 25 Prozent. Auch bezüg- lich Normalisation der Transamina- sen beziehungsweise Verschwinden von HBV-DNA ergaben sich signifikante

Unterschiede zu Gunsten der Prüfsub- stanz. Ähnliches traf für die HbeAg- Serokonversion zu. Die 10-mg-Dosie- rung erwies sich hinsichtlich des Sicher- heitsprofils als ähnlich der Placebo- medikation, lediglich bei der 30-mg- Dosierung wurden häufer unerwünsch- te Wirkungen und Änderungen der Nierenparameter beobachtet. w Marcellin P, Chang TT, Lim SG et al.: Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-positive chro- nic hepatitis B. N Engl J Med 2003; 348: 808–816.

Dr. P Marcellin, Service d’Hépatologie, INSERM Unitè 481, Centre de Recherches Claude Bernard sur les Hépatites.

Virales, Hôpital Beaujon, 100 Blvd- du Général Leclerc, 92110 Clichy, Frankreich, E-Mail: marcellin@bichat.

inserm.fr.

Neue Hoffnung

für chronische Hepatitis B

Referiert