Seit mehr als 30 Jahren sind Liposomen als Arzneimittel- träger bekannt. Auch zytoto- xische Substanzen wie An- thrazykline werden liposomal formuliert. Aber erst die An- thrazyklin-haltigen Liposo- men der zweiten Generation sind so klein, dass sie von den Zellen des Retikuloendothe- lialen Systems der Leber und Milz nicht mehr so gut phago- zytiert werden können und daher deutlich länger im Blut- kreislauf zirkulieren können als freies Doxorubicin. Au- ßerdem bleibt ihre Konzen- tration im Myokard niedrig, sodass auch die Kardiotoxi- zität des Zytostatikums deut- lich reduziert ist.
Die Verweildauer im Plas- ma lässt sich weiter steigern, wenn die Oberfläche der Li- posomen mit Polyethylen- glykol ummantelt wird. Eine solche pegylierte Liposo- men-Formulierung liege in Caelyx® vor, erläuterte Dr.
Alan Gordon (Dallas) bei ei- nem Symposium der Essex Pharma anlässlich der Euro- pean Cancer Conference in Lissabon.
Die PEG-liposomale For- mulierung von Doxorubicin überlistet durch seine winzige Partikelgröße von 85 nm und seiner PEG-Hülle das Im- munsystem und reichert sich im gut durchbluteten Tumor- gewebe an. Im Gegensatz zum konventionellen Doxo- rubicin ist außerdem eine kumulative Kardiotoxizität weitgehend ausgeschlossen.
Dies spielt ganz besonders bei Patienten eine Rolle, bei denen bereits ein kardiales Risiko vorliegt oder für die Kombinationen mit anderen potenziell ebenfalls kardioto- xischen Substanzen wie Taxa- nen oder Herceptin einge- setzt werden sollen.
Erfolgreich wurde Caelyx bisher in der Therapie des Ovarialkarzinoms eingesetzt,
wobei objektive Ansprechra- ten um die 25 Prozent erzielt wurden. In Deutschland ist Caelyx seit Oktober 2000 für die Therapie des platin- vorbehandelten Ovarialkar- zinoms zugelassen.
Prof. Gunter von Minck- witz (Frankfurt/Main) berich- tete über die Effizienz von Caelyx bei Patientinnen mit metastasiertem Mammakar- zinom, bei denen Taxane nicht mehr wirkten. Die Pati- enten vertragen diese Do- xorubicin-Formulierung gut, und die Onkologen sehen darin eine wirksame Alterna- tive in der zytostatischen Tu- mortherapie. Das neue Medi- kament ist zwar teuer, aber in- folge kürzerer Behandlungs- dauer und weniger uner- wünschter Nebeneffekte ist die Therapie am Ende deut- lich kostengünstiger als zum Beispiel mit Topotecan.
Innerhalb der Gruppe von (Proto-)Onkogenen, die mit
humaner Kanzerogenese as- soziiert sind, bietet sich insbe- sondere Ras als therapeuti- sche Zielgruppe an. Die ent- sprechenden Ras-Proteine würden durch biochemische Prozesse aktiviert, wobei die Prenylierungsreaktion durch die Farnesyltransferase (FTa- se) besonders wichtig sei, er- klärte Dr. Sara Zaknoen (Ke- nilworth, New Jersey). Wird dieses Enzym inhibiert, die Prenylierung der Ras-Protei- ne dadurch unterbunden, so kann die Proliferation von neoplastischen Tumorzellen verhindert werden.
Als potenter, spezifischer und oral verabreichbarer FTase-Inhibitor hat sich Lo- nafarnib (Sarasar®) erwiesen.
Die Präklinischen Studien an Zell-Linien von nichtklein- zelligem Bronchialkarzinom (NSCLC) zeigten einen addi- tiven bis synergistischen Ef- fekt der Substanz mit Chemo- therapeutika, einschließlich Taxanan und Platinverbin- dungen, so Dr. Edward Kim (Houston, Texas).
Im Rahmen einer Phase- I-Studie wurde Lonafarnib kombiniert mit Paclitaxel oder Chemotherapie 24 Pati- enten mit NSCLC oder Plat-
tenepithelzellkarzinomen der Speicheldrüsen verabreicht.
Nach drei Zyklen (neun Wo- chen) zeigten Computer- und Magnetresonanztomographie eine Stabilisierung der Er- krankung.
In der sich anschließenden Phase-II-Studie mit 30 Pati- enten mit metastasiertem NSCLC (Stadium IIIB/IV) wurde, nachdem Taxane kei- nen Effekt mehr hatten, Lo- nafarnib verabreicht. Drei Patienten zeigten eine parti- elle Response, drei weitere Patienten eine minimale Res- ponse, und bei sieben Patien- ten stabilisierte sich die Er- krankung.
Die Toxizität von Lonafar- nib ist schwach ausgeprägt. In wenigen Fällen entwickelten sich Granulozytopenie, Di- arrhö und Müdigkeit. Die Dosis von Sarasar wird je- doch durch die Möglichkeit einer Induktion von Myelo- suppression und Neutropenie limitiert. Ansonsten wird die Substanz gut vertragen. Mit Sarasar könnte ein Paradig- menwechsel in der Karzinom- therapie eingeleitet werden, da die Wirkstoffe nun auf ein molekulares Angriffsziel ge- richtet sind. Siegfried Hoc V A R I A
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A454 Deutsches Ärzteblatt½½½½Jg. 99½½½½Heft 7½½½½15. Februar 2002
Zytostatikatherapie
Formulierungen wurden verbessert
Unternehmen
Jedes Jahr sterben in Deutschland etwa 20 Personen an den Folgen der Malaria, und rund 1 000 Malaria-In- fektionen werden gemeldet. Neue Prophylaktika, die den Reisenden mögliche Vorbehalte nehmen, werden
gefordert. So steht mit Malarone®(GlaxoSmithKline), ein Kombinationspräparat aus Atovaquon/Proguanil, eine solche Option zur Verfügung. Die kurze Einnah- medauer überzeugt auch Reisende, die nur einen Kurzaufenthalt in einem Malariagebiet geplant ha- ben.
Malarone wirkt bereits auf die Leberstadien der Malariaerreger und muss daher nur sieben Tage nach Verlassen des Malariagebietes eingenommen wer- den, sodass die Gefahr einer mangelnden Therapie- treue nach Verlassen des Malariagebietes verringert wird. In klinischen Studien wurde gezeigt, dass die Abbruchrate der Malariaprophylaxe unter Atova- quon und Proguanil niedriger war als unter Mefloqu- in oder Chloroquin plus Proguanil.
Das Kombinationspräparat weist eine gute Ver- träglichkeit auf, die in entsprechenden Studien auf dem Niveau von Placebo lag. Bisher waren mögliche Nebenwirkungen ein häufiger Grund für die Ableh- nung von Malariaprophylaktika oder einen vorzeiti- gen Abbruch.
Die Resistenzsituation von Plasmodium falciparum gegenüber den herkömmlichen Malaria-Medikamen- ten nimmt ständig zu. Resistenzen von Plasmodium falciparum gegenüber Malarone sind nicht bekannt.
EB
Malarone: Malaria-Prophylaxe nach einfachem Schema
Einnahmedauer verschiedener Malaria-Prophylaktika
Abbildung: GSK