on cystic fibrosis Thorax, Februar 2019; 74(2):125 31

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1 Aspergillus und Fortschreiten der Lungenerkrankung bei Kindern mit cystischer Fibrose

Thorax, Februar 2019; 74(2):125–31

Kardiopulmonale Belastungstests liefern zusätzliche prognostische Informationen bei cystischer Fibrose

American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 15. Oktober 2018; Online-Vorabveröffentlichung

Definition der Antibiotikaresistenz bei cystischer Fibrose

Journal of Cystic Fibrosis, November 2018; 17(6):696–704

Frühzeitiger Nachweis von nichttuberkulösen Mykobakterien bei Kindern mit cystischer Fibrose anhand einer Sputuminduktion bei jährlichen Untersuchungen

Pediatric Pulmonology, März 2019; 54(3):257–63

Wirkung von Ivacaftor auf die mukoziliäre Clearance und klinischen Outcomes bei Patienten mit cystischer Fibrose und G551D-CFTR

JCI Insight, 20. Dezember 2018; 3(24):e122695

Nichtinvasive Beatmung und klinische Outcomes bei cystischer Fibrose:

Befunde aus dem CF-Register des Vereinigten Königreichs

Journal of Cystic Fibrosis, 28. November 2018; Online-Vorabveröffentlichung

Mit Mortalität nach einer Lungentransplantation assoziierte Prätransplantationsfaktoren bei cystischer Fibrose: systematischer Review und Metaanalyse

Journal of Cystic Fibrosis, 25. Oktober 2018; Online-Vorabveröffentlichung

Ceftazidim/Avibactam zur Behandlung von Infektionen mit multiresistenten Stämmen von Pseudomonas aeruginosa und Burkholderia-cepacia-Komplex bei cystischer Fibrose:

eine Fallserie

Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 11. Januar 2019; Online-Vorabveröffentlichung

AUSGABE 2, 2019

on cystic fibrosis

framıng h am

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on cystic fibrosis

2 framıng h am

Inhomogenität der Ventilation ist mit Defekten der Insulinausschüttung im OGTT bei cystischer Fibrose assoziiert

Pediatric Pulmonology, Februar 2019; 54(2):141–9

Präventive Inhalation von hypertoner Kochsalzlösung bei Säuglingen mit cystischer Fibrose (PRESIS): eine randomisierte, doppelblinde, kontrollierte Studie

American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 9. November 2018; Online-Vorabveröffentlichung

VX-659/Tezacaftor/Ivacaftor bei Patienten mit cystischer Fibrose und einem oder zwei Phe508del-Allelen

The New England Journal of Medicine, 25. Oktober 2018; 379(17):1599–1611

VX-445/Tezacaftor/Ivacaftor bei Patienten mit cystischer Fibrose und einem oder zwei Phe508del-Allelen

The New England Journal of Medicine, 25. Oktober 2018; 379(17):1612–20

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3 framıng h am

AKTUELLE TITEL

framıngham on anaesthesiology and surgery framıngham on atherosclerosis framıngham on breast cancer framıngham on dermatology framıngham on diabetes framıngham on endocrinology framıngham on fertility framıngham on gastroenterology framıngham on gynaecology framıngham on haematological

malignancies framıngham on lung cancer framıngham on multiple sclerosis framıngham on osteoporosis framıngham on pain

framıngham on systemic fungal infections framıngham on urology und vieles mehr...

HAFTUNGSAUSSCHLUSS Die Zusammenfassungen in dieser Publikation sind mit Sorgfalt erstellt worden, um die Ansichten der Autoren der Originalartikel wiederzugeben.

Diese Ansichten stimmen nicht immer mit denen des Herausgebers überein. Trotz aller Bemühungen, Fehler zu vermeiden, sind sie leider unver- meidlich. Die Leser werden gebeten, alle Informationen und Empfehlungen in dieser Publikation von unabhängiger Stelle prüfen zu lassen, bevor sie aufgrund dieser Information handeln. Der Herausgeber/

Publisher übernimmt keinerlei Verantwortung oder Haftung für die Korrektheit dieser Informationen.

BErATENdES GrEmIUm Dr. med. Olaf Eickmeier, Facharzt für Kinder- und Jugendmedizin,

Christiane Herzog CF-Zentrum, Universitätsklinik Frankfurt, Frankfurt, Deutschland Prof. Dr. med. Helmut Ellemunter,

Professor für Pädiatrie, Department für Kinder- und Jugendheilkunde,

Medizinische Universität Innsbruck,

Innsbruck, Österreich

UNSErE INTENTION Die framıngham-Reihe dient dem klinischen Facharzt als zuverlässige Informationsquelle über die wichtigsten Fachartikel in seinem Spezialgebiet.

In jeder Ausgabe wird eine maßgebliche Auswahl kürzlich veröffentlichter Artikel mit Schwerpunkt auf evidenz- basierter Medizin vorgestellt.

Die Artikel werden von der Framingham-Redaktion und einem fachlichen Beirat ausgewählt, der sich aus füh- renden Vertretern des jeweiligen klinischen Fachbereichs zusammensetzt.

Die medizinischen Autoren von Framingham erstellen eine Zusammenfassung der Originalartikel in einem struktu- rierten Format, sodass die wichtigsten Punkte auf einen Blick zu erfassen sind. Unser Ziel ist es, die Quintessenz jedes Artikels in einer kurzen, lesbaren Form zu präsentieren.

Alle drei bis vier Monate erscheint eine Ausgabe dieser Reihe.

framıng h am

Chefredakteur David Newton Fachredakteur

Harry G.M. Heijerman, MD PhD Pneumologe,

Leiter der Abteilung Pneumologie,

Universitätsklinik Utrecht, Utrecht, Niederlande medizinische Autoren dieser Ausgabe

Stephen Bartlett Catherine Booth Derek Collett Gill Gummer Sue Peter Art design Jan van Halm Layout und druck Van den Berg,

Zwijndrecht, the Netherlands Herausgeber

Waldemar H.G. Dobrowolski

Framingham bv Amalialaan 126 G 3743 KJ Baarn The Netherlands

framingham@framingham.nl

framıngham on cystic fibrosis wurde im Auftrag von Vertex Pharmaceuticals (Germany) GmbH München, Deutschland vorbereitet.

Wenn Sie zusätzlich die PDF-Version dieser Veröffentlichung beziehen oder sich an- oder abmelden möchten, schicken Sie bitte eine E-Mail an: framingham@framingham.nl

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4 framıng h am

http://thorax.bmj.com

Kinder einer BAL, einer hochauflösenden Compu- tertomographie (HRCT) des Thorax sowie einer spirometrischen Beurteilung der Lungenfunktion unterzogen. Nach dem Alter von 5 Jahren wurden aus dem australischen CF-Datenregister Daten zur Lungenfunktion von 79 Kindern gesammelt.

ErGEBNISSE: Im Alter von 5 Jahren wiesen 17,9 % der Kinder Aspergillus-positive BAL-Kulturen auf.

Bei diesen Kindern waren gegenüber den Kindern mit negativen Kulturen in der HRCT mit höherer Wahrscheinlichkeit Hinweise auf eine Überblähung (Air trapping) zu beobachten (Odds Ratio 5,53, 95%-Konfidenzintervall 2,35–10,85). HRCT-Scores, die Bronchiektasen, eine Verdickung der Atem- wegswände, eine Erkrankung des Parenchyms oder Schleimpfröpfe (mucus plugging) anzeigten, besaßen keinen signifikanten Einfluss auf die Lungenfunktion im Alter von 5 Jahren oder den späteren Niedergang der Lungenfunktion. Es existierte kein Zusammen- hang zwischen Aspergillus-positiven BAL-Kulturen in der frühen Kindheit und der Lungenfunktion mit 5 Jahren bzw. zwischen positiven Kulturen und dem Niedergang der Lungenfunktion im Alter zwischen 5 und 14 Jahren.

SCHLUSSFOLGErUNG: Aspergillus-positive BAL- Kulturen bei 5-jährigen Kindern mit CF waren mit einer Überblähung in der HRCT assoziiert, jedoch wurde kein Zusammenhang zwischen positiven Kulturen und der Lungenfunktion mit 5 Jahren bzw.

dem Niedergang der Lungenfunktion im Alter zwischen 5 und 14 Jahren festgestellt.

HINTErGrUNd UNd ZIEL: Chronische Infektio- nen mit respiratorischen Pathogenen sind bei Patien- ten mit cystischer Fibrose (CF) mit einer erhöhten Morbidität und Mortalität assoziiert. Der in den Atemwegskulturen dieser Patienten am häufigsten isolierte Pilz ist Aspergillus fumigatus. In der Stu- die Australasian Cystic Fibrosis Bronchoalveolar Lavage (ACFBAL) wurden Kinder mit einer bei Geburt gestellten CF-Diagnose über einen Zeitraum von 5 Jahren nachbeobachtet. Bei 17,9 % dieser Kinder wurde in der letzten BAL-Probe Aspergil- lus nachgewiesen. Anhand der Daten aus dieser Studie wurde der Fragestellung nachgegangen, ob Aspergillus-positive Atemwegskulturen im Alter von 5 Jahren mit einer strukturellen Lungenschädigung und im Alter zwischen 5 und 14 Jahren mit einem beschleunigten Niedergang der Lungenfunktion assoziiert waren.

STUdIENdESIGN: Retrospektive Querschnittsana- lyse von Daten aus einer randomisierten kontrollier- ten Studie.

ENdPUNKTE: Strukturelle Lungenanomalien und Lungenfunktion.

mETHOdE: Insgesamt 156 neugeborene Kinder mit CF wurden per Randomisierung entweder einer BAL-geleiteten Therapie oder einer Standardthera- pie für 5 Jahre zugewiesen. Von allen Kindern wur- den Daten zu Aspergillus-Spezies in BAL-Kulturen und sonstige klinische Informationen erhoben. Am Ende der Studie (Alter 5 Jahre) wurden sämtliche

AUTOREN: Harun SN, Wainwright CE, Grimwood K, Hennig S; Australasian Cystic Fibrosis Bronchoalveolar Lavage (ACFBAL) study group

KORRESPONDENZZENTRUM: School of Pharmaceutical Sciences, Universiti Sains Malaysia, Penang, Malaysia

Thorax, Februar 2019; 74(2):125–31

Aspergillus UNd FOrTSCHrEITEN dEr LUNGENErKrANKUNG

BEI KINdErN mIT CySTISCHEr FIBrOSE

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5 framıng h am

https://www.atsjournals.org/journal/ajrccm

Spiroergometrie unterzogen hatten und von denen Nachbeobachtungsdaten zu Überleben und Lungen- transplantationen über einen Zeitraum von 5 Jahren vorlagen. Die mit der Zeit bis zur Lungentransplan- tation oder zum Tod assoziierten Faktoren wurden mithilfe multivariabler Cox-Proportional-Hazards- Regressionsmodelle ermittelt. Darüber hinaus erfolgte auf Grundlage der spiroergometrischen Parameter eine Phänotypisierung von Patienten-Sub- gruppen anhand einer hierarchischen Clusteranalyse nach Ward.

ErGEBNISSE: Nach Bereinigung um mehrere bekannte Prädiktoren der Mortalität bei CF wurden vier spiroergometrische Parameter als signifikante Prädiktoren von Lungentransplantationen oder des Todes nach 10 Jahren ausgemacht (Tabelle). Es wurden vier Patientencluster ermittelt, bei denen sich die Prävalenz von Tod oder Lungentransplantation auf 2 %, 15 %, 67 % bzw. 39 % belief. Das dritte, d. h.

das Hochrisikocluster (Prävalenz von 67 %) war zudem durch schlechte Ergebnisse bei allen spiroergometrischen Parametern, eine schlechte Lungen- funktion sowie einen schlechten Ernährungszustand gekennzeichnet.

SCHLUSSFOLGErUNG: Bei Patienten mit CF sind bestimmte spiroergometrische Parameter unter maximaler Belastung wichtige Prädiktoren des Überlebens oder von Lungentransplantationen.

Anhand dieser Parameter lassen sich zudem Patien- ten mit einem hohen Risiko solcher Outcomes bes- ser definieren.

HINTErGrUNd UNd ZIEL: Bei Patienten mit cystischer Fibrose (CF) können mittels kardiopul- monaler Belastungstests (CPET; Spiroergometrie) erhobene Parameter Informationen zum Überleben der Patienten liefern. Da die Evidenz jedoch ledig- lich aus kleinen Studien stammt, in denen keine Bereinigung um bedeutende Störfaktoren möglich war, ist ihr prognostischer Wert noch unklar. Die Clusteranalyse bietet einen unverzerrten datenge- stützten Ansatz für die Definition von klinischen/

physiologischen Phänotypen, die wiederum geeignete Informationen für weitere Studien liefern kann.

Im Rahmen dieser Studie sollte der prognostische Wert von spiroergometrischen Parametern bei Patien ten mit CF nach einer rigorosen Bereinigung um bekannte Prädiktoren der Mortalität ermittelt werden. Zudem sollte die Bedeutung dieser Parame- ter bei der Definition von Phänotypen, die mit Lun- gentransplantation oder Mortalität assoziiert sind, beurteilt werden.

STUdIENdESIGN: Retrospektive Studie.

ENdPUNKT: Kombinierter Endpunkt aus Lungen- transplantation oder Tod.

mETHOdE: Es wurden Daten von 510 Patien- ten mit CF erhoben, die sich einer vollständigen

AUTOREN: Hebestreit H, Hulzebos EH, Schneiderman JE, Karila C, Boas SR, Kriemler S, Dwyer T, Sahlberg M, Urquhart DS, Lands LC, Ratjen F, Takken T, Varanistkaya L, Rücker V, Hebestreit A, Usemann J, Radtke T;

Prognostic value of CPET in CF study group

KORRESPONDENZZENTRUM: Universitäts-Kinderklinik, Würzburg, Germany

American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 15. Oktober 2018; Online-Vorabveröffentlichung

KArdIOPULmONALE BELASTUNGSTESTS LIEFErN ZUSäTZLICHE PrOGNOSTISCHE INFOrmATIONEN

BEI CySTISCHEr FIBrOSE

Spiroergometrisch erhobene Prädiktoren des Todes oder von Lungentransplantationen bei Patienten mit cystischer Fibrose

Parameter Hazard 95%-Konfidenz- Statistische

Ratio intervall Signifikanz Peak-Sauerstoffaufnahme in % des Sollwerts 0,964 0,944–0,986 p=0,001

Peak-Work-Rate 0,969 0,951–0,988 p=0,001

Atemäquivalent für Sauerstoff 1,085 1,041–1,132 p<0,001 Atemäquivalent für Kohlendioxid 1,060 1,007–1,115 p=0,025

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6 framıng h am

https://www.cysticfibrosisjournal.com

sogenannte Persister-Zellen beobachtet (Subpopu- lation einer klonalen Bakterienpopulation, die eine Exposition gegenüber hohen Antibiotikakonzentrati- onen überleben kann). Die Beurteilung der AR erfolgt typischerweise mittels antimikrobieller Empfindlich- keitsprüfungen (antimicrobial susceptibility testing, AST), wobei mit konventionellen AST-Methoden die Kombination einer einzelnen, frei lebenden (plank- tonischen) Bakterienzelle und einer antibiotischen Substanz getestet wird. Allerdings wachsen Patho- gene bei CF typischerweise in Form von Biofilmen, die eine höhere Antibiotika resistenz aufweisen als planktonische Kulturen. Daher dürften Methoden, mit denen die Aktivität von Antibiotika gegen Bak- terien in Biofilmen (mit Werten wie der minimalen Biofilm-Eradikationskonzentration) gemessen wird, bei Patienten mit CF geeigneter sein. In Zukunft könnte es möglich sein, die Resistenz von Bakterien mit genotypischen anstelle von phänotypischen Para- metern nachzuweisen. Beispielsweise könnte eine Sequenzierung vollständiger Genome den Nachweis von horizontal erworbenen Resistenzgenen, chromosomalen Mutationen und anderen Resistenz verlei- henden genetischen Merkmalen im gesamten Genom eines Bakteriums ermöglichen. Zwar haben solche Methoden eine hochgradige Übereinstimmung mit der phänotypischen AST für S. aureus, doch sind wei- tere Studien nötig, um ihre Rolle bei der Vorhersage der AR von CF-typischen Pathogenen wie P. aerugi- nosa zu klären.

SCHLUSSFOLGErUNG: Die AR-Entwicklung bei chronischen Erkrankungen wie CF muss noch wei- ter aufgeklärt werden, um das Management von Lungeninfektionen in dieser Patientenpopulation zu verbessern.

HINTErGrUNd UNd ZIEL: Da die Lungen von Patienten mit cystischer Fibrose (CF) besondere Merkmale aufweisen, erfordert die Antibiotika- resistenz (AR) in dieser Population ein anderes diagnostisches und therapeutisches Vorgehen als im Fall akuter Infektionen. Beispielsweise sind Lungen- infektionen bei cystischer Fibrose im Allgemeinen polymikrobieller Natur, was sich auf die Resistenz einzelner Mitglieder des Mikrobioms der Atemwege auswirken kann. Gegenstand dieses Reviews bilden die Fragestellungen, wie sich eine AR entwickelt, mit welchen Methoden diese gemessen wird und in welche Richtung die zukünftige AR-Forschung bei CF-Patienten gehen wird.

ArTIKELTyP: Review.

BEFUNdE: Eine AR kann Folge einer intrinsischen Resistenz eines Organismus gegen bestimmte Antibio- tika oder aber von chromosomalen Mutationen oder horizontalen Gentransfers sein. Mutationsbedingte Resistenzen wiederum können zur Entwicklung von

„hypermutierten” Isolaten führen, und es wird davon ausgegangen, dass bis zu 36 % der CF-Patienten eine chronische Infektion durch hypermutierte Pseudomo- nas-aeruginosa-Isolate mit multiresistentem Phänotyp aufweisen. Die Fähigkeit von Bakterienzellen, eine vorübergehende Exposition gegenüber Antibiotika in ansonsten tödlicher Konzentration zu überleben, wird als Toleranz bezeichnet. Langsam wachsende Bakterien sind gegenüber β-Lactam-Antibiotika häu- fig tolerant, und bei Staphylococcus aureus sowie P.

aeruginosa handelt es sich um zwei Spezies, die in den Atemwegen von CF-Patienten häufig ein langsames Wachstum zeigen. Außerdem werden bei CF-Patien- ten mit chronischer P.-aeruginosa-Infektion oftmals

AUTOREN: Kidd TJ, Canton R, Ekkelenkamp M, Johansen HK, Gilligan P, LiPuma JJ, Bell SC, Elborn JS, Flume PA, VanDevanter DR, Waters VJ; Antimicrobial Resistance in Cystic Fibrosis International Working Group KORRESPONDENZZENTRUM: Division of Infectious Diseases, Department of Pediatrics, The Hospital for Sick Children, University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada

Journal of Cystic Fibrosis, November 2018; 17(6):696–704

dEFINITION dEr ANTIBIOTIKArESISTENZ

BEI CySTISCHEr FIBrOSE

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7 framıng h am

https://onlinelibrary.wiley.com/journal/10990496

mittlere Einsekundenkapazität in Prozent des Sollwerts von 94,7 ± 20,6 %), die zum Zweck der mikrobiellen Überwachung bei der jährlichen Unter- suchung einer Sputuminduktion mit hypertoner Kochsalzlösung unterzogen wurden. Die Mikrobio- logie dieser Proben wurde mit der von früheren Kul- turen der jeweiligen Patienten verglichen.

ErGEBNISSE: In 41 mittels Sputuminduktion gewonnenen Proben von 29 Kindern wurden bakterielle Erreger nachgewiesen (entsprechend 69 % der Kohorte), wobei in 16 Sputumproben von 15 Kindern bakterielle Erreger gefunden wurden, die zuvor noch nie bei den jeweiligen Patienten isoliert worden waren. Es wurden 6 neue NTM-Isolate (von 6 Kindern; 14 % der Kohorte) entdeckt, darunter M. abscessus (2 Fälle), M. avium (2 Fälle), M. chelo- nae und M. paraffinicum. Bei diesen 6 Kindern han- delte es sich ausnahmslos um solche, die kein Sputum produzierten, und in klinischen Routineproben wären NTM nicht nachgewiesen worden. Darüber hinaus wurden 10 neue Isolate von anderen bakteri- ellen Erregern nachgewiesen, darunter Pseudomonas aeruginosa (n = 3), Staphylococcus aureus (n = 2), Haemophilus influenzae (n = 2), Burkholderia-cepa- cia-Komplex (n = 1), methicillinresistenter S. aureus (n = 1) sowie Achromobacter xyloxidans (n = 1). Die Sputuminduktion hat sich als gut verträglich erwiesen, und das Verfahren war bei keinem der Kinder mit unerwünschten Ereignissen verbunden.

SCHLUSSFOLGErUNG: Bei Kindern mit CF, die kein Sputum produzierten, führte die Sputum- induktion zu einer frühzeitigeren Entdeckung von NTM und anderen bedeutenden respiratorischen Pathogenen.

HINTErGrUNd UNd ZIEL: Rezidivierende und chronische bakterielle Atemwegsinfektionen bei Patienten mit cystischer Fibrose (CF) sind die Haupt ursache der Morbidität und frühen Morta- lität. Chronische Besiedelungen und Atemwegsin- fektionen durch verschiedene bakterielle Erreger – darunter auch nichttuberkulöse Mykobakterien (NTM) – sind mit einem beschleunigten Niedergang der Lungenfunktion vergesellschaftet. Bei CF-Patien- ten ist die Prävalenz von NTM im letzten Jahrzehnt gestiegen; so werden in manchen aktuellen Studien Werte von nicht weniger als 13 % angegeben. Zwar kann eine wirksame Eradikation von NTM dazu beitragen, die Lungenfunktion wiederherzustellen, doch ist der Nutzen eines frühzeitigen Nachweises hinsichtlich der langfristigen pulmonalen Outcomes unklar. Viele Kinder mit CF produzieren nicht regel- mäßig Sputum und sind nicht in der Lage, spontan Sputum zu expektorieren, weshalb in solchen Fällen für die Gewinnung von Atemwegsproben häufig Abstriche nach einem Hustenstoß verwendet werden. Im Vereinigten Königreich werden diese jedoch nicht routinemäßig auf NTM oder Pilze untersucht.

In dieser Studie sollte daher beurteilt werden, ob eine Sputuminduktion bei Kindern mit CF, die kein Sputum produzieren, zu einem frühzeitigeren Nach- weis von NTM führt.

STUdIENdESIGN: Prospektive observationelle Kohortenstudie.

ENdPUNKTE: Nachweis bakterieller Erreger, Ver- träglichkeit und unerwünschte Ereignisse.

mETHOdE: Das Studienkollektiv umfasste 42 Kin- der mit CF im Alter von 5 bis 17 Jahren (19 Jungen,

AUTOREN: Ahmed MI, Kulkarni H, Shajpal S, Patel D, Patel P, Claydon A, Modha DE, Gaillard EA ZENTREN: Paediatric Clinical Investigation Centre, Leicester NIHR Biomedical Research Centre (Respiratory theme), University of Leicester, Leicester Royal Infirmary; Department of Paediatric

Respiratory Medicine; Department of Clinical Microbiology, University Hospitals of Leicester NHS Trust, Leicester; Department of Paediatric Respiratory Medicine, Sheffield Children’s NHS Foundation Trust, Sheffield, UK

Pediatric Pulmonology, März 2019; 54(3):257–63

FrüHZEITIGEr NACHwEIS

VON NICHTTUBErKULöSEN myKOBAKTErIEN BEI KINdErN mIT CySTISCHEr FIBrOSE

ANHANd EINEr SPUTUmINdUKTION

BEI jäHrLICHEN UNTErSUCHUNGEN

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8 framıng h am

https://insight.jci.org

Verbesserung, einschließlich der Lungenfunktion, der Ernährungsparameter und der patientenberichteten Outcomes. Gegenüber Studienbeginn waren sowohl nach 1 als auch nach 3 Monaten Verbesse- rungen der MCC im Bereich der gesamten Lunge, der zentralen Lunge und der peripheren Lungenbe- reiche zu verzeichnen. So belief sich beispielsweise die MCC im gesamten rechten Lungenbereich über 60 Minuten zu Studienbeginn auf 8,5 %, nach 1 Monat auf 18,7 % und nach 3 Monaten auf 17,7 % (p < 0,001 für 1 und 3 Monate gegenüber Studienbeginn). Die prozentuale Husten-Clearance stieg von 3,5 % zu Studienbeginn auf 6,9 % nach 1 Monat und 6,7 % nach 3 Monaten an, wenn- gleich diese Veränderung keine statistische Signifi- kanz erreichte. Ein Zusammenhang zwischen den Ausgangsmerkmalen der Studienteilnehmer und dem MCC-Ansprechen auf Ivacaftor konnte nicht festgestellt werden. Allerdings zeigte sich eine signifikante inverse Korrelation zwischen der Veränderung der MCC im Bereich der gesamten Lunge und der MCC zu Studienbeginn (r = –0,37, p = 0,02). Dies lässt vermuten, dass bei Patienten mit der stärksten initialen Beeinträchtigung der MCC mit den stärksten Verbesserungen zu rechnen ist. Signifikante Zusam- menhänge bestanden darüber hinaus zwischen der Einsekundenkapazität und der Veränderung der MCC in der gesamten und zentralen Lunge.

SCHLUSSFOLGErUNG: Ivacaftor war 1 Monat nach Therapiebeginn in allen Regionen der CF- Lunge mit Verbesserungen der MCC assoziiert, und diese hielten auch nach 3 Monaten weiterhin an.

HINTErGrUNd UNd ZIELE: Phase-3-Studien haben gezeigt, dass der Modulator Ivacaftor bei Patienten mit cystischer Fibrose (CF) und Gating- mutationen positive Wirkungen auf die CFTR- Funktion und auf die klinischen Outcomes besitzt.

Die Ziele der vorliegenden Studie bestanden darin, die Wirksamkeit von Ivacaftor bei CF-Patienten unter realen Bedingungen zu beurteilen und Biomar- ker zu ermitteln, die eine gesundheitliche Verbesse- rung anzeigen.

STUdIENdESIGN: Prospektive Beobachtungsstudie.

ENdPUNKTE: Mukoziliäre Clearance (MCC) der Lunge, Lungenfunktion, Schweißchloridkonzentra- tion und CF-Symptom-Scores.

mETHOdE: Die Studie umfasste 23 Ivacaftor-naive Patienten mit CF ab einem Alter von 6 Jahren mit mindestens einer Kopie der G551D-CFTR-Muta- tion. Die Studienteilnehmer unterzogen sich klinischen Untersuchungen und bearbeiteten Fragebögen zu patientenberichteten Outcomes, während die MCC und Husten-Clearance (d. h. die Fähigkeit, Partikel aus den unteren Atemwegen auszuhusten) mit Hilfe einer zu Studienbeginn sowie 1 und 3 Monate nach Beginn der Ivacaftor-Therapie durch- geführten Szintigraphie gemessen wurden.

ErGEBNISSE: Insgesamt 22 Studienteilnehmer durchliefen mindestens eine MCC-Untersuchung und wurden in die Analyse einbezogen. Die Patien ten zeigten 1 und 3 Monate nach Beginn der Ivacaftor-Therapie eine signifikante klinische

AUTOREN: Donaldson SH, Laube BL, Corcoran TE, Bhambhvani P, Zeman K, Ceppe A, Zeitlin PL, Mogayzel PJ Jr, Boyle M, Locke LW, Myerburg MM, Pilewski JM, Flanagan B, Rowe SM, Bennett WD

ZENTREN: Department of Medicine, University of North Carolina, Chapel Hill, North Carolina;

Department of Pediatrics; Department of Medicine, Johns Hopkins University, Baltimore, Maryland;

Department of Medicine and Bioengineering, University of Pittsburgh, Pittsburgh, Pennsylvania;

Department of Medicine, University of Alabama at Birmingham, Birmingham, Alabama, USA

JCI Insight, 20. Dezember 2018; 3(24):e122695

wIrKUNG VON IVACAFTOr AUF dIE mUKOZILIärE CLEArANCE

UNd KLINISCHEN OUTCOmES BEI PATIENTEN

mIT CySTISCHEr FIBrOSE UNd G551d-CFTr

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9 framıng h am

https://www.cysticfibrosisjournal.com

der Einsekundenkapazität in Prozent des Sollwerts (ppFEV₁) beurteilt. Die Wirkungen einer NIV auf die Lungenfunktion wurden mit einem Random- Coefficient-Modell analysiert, während der Ver- gleich des Mortalitäts- oder Transplantationsrisikos anhand einer Cox-Proportional-Hazards-Regression bei Propensity-Score-gematchten Individuen erfolgte.

ErGEBNISSE: Eine dokumentierte NIV lag bei 10 % der 11.079 Registerpatienten vor. Im Fall von Erwachsenen wurde die NIV bei 64 % einmalig und bei 21 % zweimalig angewendet, während bei 15 % der Erwachsenen in 3 oder mehr Jahren eine NIV zum Einsatz kam. Bei Kindern zeigte sich eine leichte Zunahme sowohl der Inzidenz als auch der Präva- lenz des NIV-Einsatzes im Zeitverlauf, wohingegen bei Erwachsenen die Inzidenz konstant blieb und die Prävalenz stetig bis auf 4,5 % angestiegen war (Abbildung). Im Verlauf der 4 Jahre vor der erst- maligen NIV-Anwendung hatten sowohl Kinder als auch Erwachsene eine Verminderung der Lungen- funktion erfahren. Nach Beginn der NIV kam es bei Kindern zu einer Stabilisierung der Lungenfunktion, jedoch nicht zu einer signifikanten Verbesserung. Bei Erwachsenen dagegen zeigte sich ein signifikanter, aber begrenzter Anstieg der adjustierten ppFEV₁ von 1,61 %, der bei Patienten mit einer schlechten initialen Lungenfunktion stärker ausgeprägt war (2,60 %). Der Einsatz der NIV ging bei allen Teil- nehmern mit einer signifikanten Erhöhung des Mor- talitäts- oder Transplantationsrisikos einher (Hazard Ratio 1,90, 95%-Konfidenzintervall 1,60–2,25).

SCHLUSSFOLGErUNGEN: Der Einsatz der NIV ist im VK sowohl bei Kindern als auch bei Erwach- senen im Lauf der Zeit gestiegen. Die NIV scheint den Niedergang der Lungenfunktion aufzuhalten, verbessert jedoch nicht das Überleben.

HINTErGrUNd UNd ZIEL: Die nichtinvasive Beatmung (NIV) wird bei Patienten mit cystischer Fibrose (CF) zwar eingesetzt, doch existieren keine standardisierten Kriterien für ihren Einsatz, und ihr Nutzen ist ebenfalls nicht klar. Im Rahmen dieser Studie sollten der Einsatz der NIV bei CF-Patienten im Vereinigten Königreich sowie der Einfluss der NIV auf Lungenfunktion und Überleben beurteilt werden.

STUdIENdESIGN: Retrospektive Kohortenstudie.

ENdPUNKTE: Lungenfunktion sowie kombiniertes Mortalitäts- oder Lungentransplantationsrisiko.

mETHOdE: Aus dem CF-Register des Vereinig- ten Königreichs (VK), das 99 % der Menschen mit CF im VK abdeckt, wurden zwischen 2007 und 2015 erhobene Daten extrahiert. Es erfolgte ein Vergleich der Lungenfunktion und anderer klinischer Daten über den Zeitraum von 4 Jahren vor und nach einer erstmals dokumentierten NIV (oder dem Jahr 2012 bei Patienten ohne dokumentierte NIV). Die Lungenfunktion wurde anhand

AUTOREN: Archangelidi O, Carr SB, Simmonds NJ, Bilton D, Banya W, Cullinan P; CF-EpiNet

ZENTREN: National Heart and Lung Institute, Imperial College London; Royal Brompton Hospital, London, UK

Journal of Cystic Fibrosis, 28. November 2018; Online-Vorabveröffentlichung

NICHTINVASIVE BEATmUNG UNd

KLINISCHE OUTCOmES BEI CySTISCHEr FIBrOSE:

BEFUNdE AUS dEm CF-rEGISTEr dES VErEINIGTEN KöNIGrEICHS

2,2%1,7%

2,0% 2,2% 2,0%

2,6%

2,0%

2,4%

2,2%2,2% 2,2%

3,1%

3,7% 3,5%

4,2% 4,1%

4,4% 4,5%

50 100 150 200

2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016

Anzahl Patienten

Jahr

Prävalenz und Inzidenz der nichtinvasiven Beatmung bei Erwachsenen mit cystischer Fibrose im VK – Veränderungen im Zeitverlauf

Prävalenz Inzidenz

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10 framıng h am

https://www.cysticfibrosisjournal.com

mit Burkholderia-cepacia-Komplex (BCK) oder Pseudomonas aeruginosa sowie Alter, Geschlecht, Jahr der LTx, Einsekundenkapazität, pulmonale Hypertonie, Body-Mass-Index, Pankreasinsuffizienz und CF-bedingter Diabetes. Mit Hilfe von Random- Effects-Modellen wurden gepoolte Hazard Ratios für Faktoren berechnet, die mit der Post-LTx-Mor- talität assoziiert waren.

ErGEBNISSE: In den adjustierten Analysen war das Vorliegen von BCK der einzige Prädiktor der Post-LTx-Mortalität (Hazard Ratio 2,49, 95%-Konfidenz intervall 1,74–3,57). In nicht-adjustierten Analysen wurde die Post-LTx-Mortalität nach aufsteigendem chronologischen Jahr der LTx prädiziert (HR 0,98, 95%-KI 0,97–0,98), während Faktoren von grenzwertiger Signifikanz in männli- chem Geschlecht (HR 1,12, 95%-KI 1,0–1,26) und höherem Alter bei Erwachsenen (HR 0,98, 0,97–

0,99) bestanden. Die anderen analysierten Faktoren haben sich für die Post-LTx-Mortalität nicht als prädiktiv erwiesen. Das anhand der Newcastle- Ottawa-Skala beurteilte Verzerrungsrisiko war über die gesamten Studien hinweg niedrig bis mäßig.

SCHLUSSFOLGErUNG: Von den 10 in dieser Metaanalyse berücksichtigten Faktoren ging ledig- lich das Vorliegen von BCK mit einem erhöhten Risiko der Post-LTx-Mortalität bei CF-Patienten einher.

HINTErGrUNd UNd ZIEL: Für Patienten mit cystischer Fibrose (CF) und Lungenerkrankung im Endstadium stellt die Lungentransplantation (LTx) aktuell die Standardbehandlung dar. Poten- tielle Kandidaten werden gründlich untersucht, um ihre Eignung für das Verfahren zu bestimmen und etwaige modifizierbare Risikofaktoren, die eine gezielte Intervention erforderlich machen könnten, zu ermitteln. Obwohl ein im Jahr 2015 publiziertes Konsensusdokument Leitlinien für die Überweisung und Listung von CF-Patienten für eine LTx bereit- stellt, müssen etablierte CF-spezifische Risikofak- toren für die Post-LTx-Mortalität noch ermittelt werden. Im Rahmen dieser Studie sollte überprüft werden, ob Mortalitätsrisikofaktoren vor einer LTx bei CF-Patienten auch mit einem erhöhten Risiko der Post-LTx-Mortalität einhergehen und ob die aktuellen Kontraindikationen für eine LTx auch für CF-Patienten gelten.

STUdIENdESIGN: Systematisches Review und Metaanalyse.

ENdPUNKT: Post-LTx-Mortalität.

mETHOdE: Diese Metaanalyse beruhte auf Daten aus 11 Studien, in denen bei CF-Patienten, die sich einer LTx unterzogen haben, der Zusammenhang zwischen präoperativen Faktoren und der postinter- ventionellen Mortalität untersucht wurde. Zu diesen Faktoren zählten das Vorliegen einer Besiedelung

AUTOREN: Koutsokera A, Varughese RA, Sykes J, Orchanian-Cheff A, Shah PS, Chaparro C, Tullis E, Singer LG, Stephenson AL

KORRESPONDENZZENTRUM: Division of Respiratory Medicine, Lausanne University Hospital, Lausanne, Switzerland

Journal of Cystic Fibrosis, 25. Oktober 2018; Online-Vorabveröffentlichung

mIT mOrTALITäT NACH EINEr

LUNGENTrANSPLANTATION ASSOZIIErTE PräTrANSPLANTATIONSFAKTOrEN

BEI CySTISCHEr FIBrOSE:

SySTEmATISCHEr rEVIEw UNd mETAANALySE

(11)

11 framıng h am

https://academic.oup.com/jac

mETHOdE: Elektronische Patientenakten wurden nach Erwachsenen mit CF durchsucht, die nach Ver- sagen einer konventionellen Antibiotikatherapie zur Kontrolle von pulmonalen Exazerbationen mindestens einen Zyklus mit Ceftazidim/Avibactam (2,5 g dreimal täglich) erhalten haben. Es wurden 8 Patien- ten (5 Frauen) ermittelt. 4 Patienten wiesen eine Besiedelung mit PsA, 2 Patienten eine Besiedelung mit BCK und 2 Patienten eine Besiedelung mit beiden Organismen auf. Insgesamt wurden 15 Zyklen mit Ceftazidim/Avibactam verschrieben, und alle Patien- ten wurden mindestens 2 Wochen lang behandelt.

ErGEBNISSE: Die Behandlung mit Ceftazidim/Avi- bactam ging in 14 von 15 beurteilten Zyklen mit einer Verminderung der Entzündungsmarker einher und führte in 7 von 8 beurteilten Behandlungszyklen zu einer Verbesserung der Lungenfunktion (Einse- kundenkapazität). Bei 4 Patienten, die wegen Pyrexie und chronisch erhöhter Entzündungsmarker von der Warteliste für eine Lungentransplantation genommen wurden, ermöglichte die Behandlung mit Ceftazidim/

Avibactam eine Wiederaufnahme in die Liste; 1 Pati- ent erhielt während der Behandlung ein erfolgreiches Lungentransplantat. 2 Patienten verstarben; 1 Patient hatte einen inoperablen nekrotischen Lungenabszess und der andere befand sich auf der Warteliste für die Transplantation. Es wurden keine Episoden einer akuten Nierenschädigung oder einer klinisch relevan- ten Transaminasenerhöhung verzeichnet.

SCHLUSSFOLGErUNG: Die Behandlung mit Cefta- zidim/Avibactam war gut verträglich und verbesserte die Outcomes bei Patienten mit Lungeninfektionen, die auf eine konventionelle Antibiotikatherapie nicht angesprochen hatten.

HINTErGrUNd UNd ZIEL: Patienten mit cystischer Fibrose (CF) benötigen eine lebenslange Behandlung mit Antibiotika, um Lungeninfektionen vorzubeugen und zu behandeln. Allerdings hat die häufige Anwendung von Breitbandantibiotika zu einer Zunahme von multiresistenten (MR) Bak- terien geführt. Besonders besorgniserregend sind dabei MR-Stämme von Pseudomonas aeruginosa (PsA) und Burkholderia-cepacia-Komplex (BCK), häufige Ursachen von Infektionen bei Patienten mit CF, die sich ungünstig auf die Prognose auswirken können. Um diese MR-Stämme zu bekämpfen und die Outcomes der Patienten zu verbessern, wurden neue Arzneimittelkombinationen untersucht, etwa Ceftazidim plus Avibactam. Ceftazidim ist ein Cephalosporin, und durch den Zusatz von Avibactam (einem synthetischen Nicht-β-Lactam- β-Lactamase-Inhibitor) soll das Wirkungsspektrum von Ceftazidim erweitert werden. Eine zunehmende Evidenz spricht für die Wirksamkeit von Ceftazidim/

Avibactam bei der Behandlung der nosokomialen Pneumonie sowie von komplizierten Harnwegs- und intraabdominellen Infektionen. Die Datenlage zur Wirksamkeit bei CF-assoziierten Infektionen ist jedoch begrenzt. In dieser Studie soll daher über die ersten Erfahrungen der Autoren mit Ceftazidim/Avi- bactam bei der Behandlung von CF-Patienten mit Atemwegsinfektionen durch PsA oder BCK, die sich gegenüber einer konventionellen Antibiotikatherapie als resistent erwiesen haben, berichtet werden.

STUdIENdESIGN: Retrospektive Analyse einer Fallserie.

ENdPUNKTE: Klinisches Ansprechen und uner- wünschte Ereignisse.

AUTOREN: Spoletini G, Etherington C, Shaw N, Clifton IJ, Denton M, Whitaker P, Peckham DG

ZENTREN: The Leeds Regional Adult Cystic Fibrosis Centre, St James’s University Hospital; Department of Microbiology, Leeds General Infirmary, Leeds Teaching Hospital NHS Trust; Leeds Institute of Medical Research, University of Leeds, Leeds, UK

Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 11. Januar 2019; Online-Vorabveröffentlichung

CEFTAZIdIm/AVIBACTAm ZUr BEHANdLUNG VON INFEKTIONEN mIT mULTIrESISTENTEN STämmEN

VON pseudomonAs AeruginosA UNd BurkholderiA-CepACiA-KOmPLEx

BEI CySTISCHEr FIBrOSE:

EINE FALLSErIE

(12)

12 framıng h am

https://onlinelibrary.wiley.com/journal/10990496

geschlechts- und altersadjustierter multipler linearer Regression analysiert.

ErGEBNISSE: Bei 10 Patienten (12,5 %) lag ein OGTT vor, der auf einen Diabetes ohne Nüchtern- hyperglykämie hindeutete. Bei diabetischen Patien- ten fiel die mediane Inhomogenität der Ventilation in den luftleitenden Atemwegen signifikant höher aus als bei Patienten mit normaler oder beeinträch- tigter Glucosetoleranz (p = 0,049), jedoch zeigten sich bei anderen Parametern der Lungenfunktion über die verschiedenen Kategorien der Glucose- toleranz hinweg keine signifikanten Unterschiede.

Eine Zunahme der Glucoseempfindlichkeit der β-Zellen in Höhe ihres Interquartilbereichs war mit einem Anstieg der FEV₁ in Prozent des Sollwerts von 7,6 Punkten und mit einer Verminderung des LCI von 1,96 Einheiten sowie mit einer Vermin- derung der Inhomogenität der Ventilation in den luftleitenden Atemwegen von 0,016/l assoziiert. Die entsprechenden Werte für den insulinogenen Index betrugen 8,6 Punkte, 2,03 Einheiten und 0,014/l.

Nach Bereinigung um die 2-h-Plasmaglucose zeigte sich weiterhin eine inverse Korrelation zwischen der Glucoseempfindlichkeit der β-Zellen bzw. dem insulinogenen Index und der Inhomogenität der Ventila- tion in den luftleitenden Atemwegen (p < 0,05 bzw.

p < 0,01).

SCHLUSSFOLGErUNG: Unabhängig von einer Hyperglykämie war eine Verschlechterung der β-Zell-Funktion bei jungen Erwachsenen mit CF mit einer frühen Lungenerkrankung assoziiert.

HINTErGrUNd UNd ZIEL: Cystische-Fibrose- (CF-)bedingter Diabetes (CFRD) ist eine häufige Komplikation von CF und betrifft zwischen 40 % und 50 % der erwachsenen Patienten. Er wirkt sich negativ auf den Ernährungszustand und die Lungen- funktion aus und wird zu den bedeutendsten Risiko- faktoren für die Mortalität in dieser Population gezählt. CFRD wird primär durch einen Untergang der β-Zellen und eine Entzündung in den Inselzel- len verursacht. Eine bessere Funktion der β-Zellen, gemessen mit dem oralen Glucosetoleranztest (OGTT), könnte mit einer besseren Lungenfunktion korrelieren. Das Ziel dieser Studie bestand darin, diesen Zusammenhang bei jungen Erwachsenen mit CF näher zu untersuchen.

STUdIENdESIGN: Querschnittsstudie.

ENdPUNKTE: Zusammenhänge zwischen β-Zell- Funktion und Lungenfunktion.

mETHOdE: 80 CF-Patienten (die meisten mit leich- ter Lungenerkrankung) wurden einem OGTT, einer Spirometrie sowie einem Stickstoff-Gasauswaschtest unterzogen. Als Marker für die β-Zell-Funktion wurde die Glucoseempfindlichkeit der β-Zellen herangezogen, während insulinogene Indizes als Marker für die Insulinreaktion der ersten Phase auf einen Glucosestimulus berechnet wurden. Die Beurteilung der Lungenfunktion erfolgte anhand der Einsekundenkapazität (FEV₁), des Lung-Clearance- Index (LCI) und der Inhomogenität der Ventila- tion in den luftleitenden und gasaustauschenden Atemwegen. Die Zusammenhänge wurden mittels

AUTOREN: Colombo C, Alicandro G, Gambazza S, Mileto P, Mari A, Grespan E, Nazzari E, Russo MC, Battezzati A

KORRESPONDENZZENTRUM: Department of Pathophysiology and Transplantation, Università degli Studi di Milano, Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Cystic Fibrosis Centre, Milan, Italy

Pediatric Pulmonology, Februar 2019; 54(2):141–9

INHOmOGENITäT dEr VENTILATION

IST mIT dEFEKTEN dEr INSULINAUSSCHüTTUNG

Im OGTT BEI CySTISCHEr FIBrOSE ASSOZIIErT

(13)

13 framıng h am

https://www.atsjournals.org/journal/ajrccm

in der Untersuchung der Machbarkeit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von HS-Inhalationen als präventive Therapie bei jungen Säuglingen mit CF anhand von LCI und MRT-Parametern als Outcome-Messgrößen.

STUdIENdESIGN: Randomisierte, doppelblinde, kontrollierte Parallelgruppenstudie.

ENdPUNKTE: LCI, MRT-Score des Thorax, Gewicht, pulmonale Exazerbationen sowie unerwünschte Ereignisse.

mETHOdE: Säuglinge im Alter von 4 Monaten oder jünger (mittleres Alter 0,26 Jahre) mit CF wurden per Randomisierung einer zweimal täglichen Inhalation von HS 6 % (n = 21) oder isotoner Kochsalzlösung 0,9 % (IS, n = 21) über 52 Wochen zugewiesen.

ErGEBNISSE: Die mittlere Veränderung des LCI zwischen Studienbeginn und Woche 52 fiel bei Säug- lingen der HS-Gruppe größer aus als bei Säuglingen der IS-Gruppe (Tabelle). Außerdem hatten Säuglinge unter Behandlung mit HS nach einem Jahr eine stär- kere Gewichtszunahme erreicht als Säuglinge unter Behandlung mit IS. Jedoch waren bei der Häufigkeit pulmonaler Exazerbationen oder den thorakalen MRT- Scores keine Unterschiede zwischen den Gruppen zu beobachten. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse traten bei einem ähnlich hohen Anteil von Patienten beider Gruppen auf (28,6 % versus 33,3 %).

SCHLUSSFOLGErUNG: Säuglinge mit CF, die während der ersten Lebensmonate HS als präventive Therapie erhalten hatten, wiesen gegenüber den Säug- lingen unter IS einen besseren LCI sowie eine stärkere Gewichtszunahme auf. Zudem hat sich HS als gut ver- träglich erwiesen.

HINTErGrUNd UNd ZIEL: Eine Lungenerkran- kung bei Kindern mit cystischer Fibrose (CF) ist bereits im frühen Alter nachweisbar. So hat man bei Vorschul- kindern mit CF Schleimpfröpfe in den Atemwegen, Überblähung (Air trapping), neutrophile Entzündung und Bronchialwandverdickungen sowie progrediente Bronchiektasen festgestellt. Eine im frühen Säuglings- alter eingeleitete präventive Therapie könnte daher dazu beitragen, eine irreversible Lungenschädigung hin- auszuzögern oder zu verhindern. In aktuellen Studien hat sich herausgestellt, dass der Lung-Clearance-Index (LCI), eine mittels Mehratemzug-Gasauswaschtest erhobene Messgröße der Ventilationshomogenität, sowie die Magnetresonanztomographie (MRT) des Thorax geeignete Outcome-Messgrößen der Lungen- funktion in dieser Altersgruppe sein könnten. Zudem hat sich gezeigt, dass hypertone Kochsalzlösung (HS) die Dehydratation der Atemwegsoberflächen und die Beeinträchtigung der mukoziliären Clearance (bedeutende Anomalien der Atemwege von CF-Patienten) verbessert und, wenn inhaliert, bei älteren Säuglingen und Vorschulkindern mit CF und Lungenerkrankung günstige Wirkungen auf den LCI besitzt. Das Ziel der Studie PRESIS (Preventive Inhalation of Hypertonic Saline in Infants with Cystic Fibrosis Study) bestand

AUTOREN: Stahl M, Wielpütz MO, Ricklefs I, Dopfer C, Barth S, Schlegtendal A, Graeber SY, Sommerburg O, Diekmann G, Hüsing J, Koerner-Rettberg C, Nährlich L, Dittrich AM, Kopp MV, Mall MA

KORRESPONDENZZENTRUM: Department of Translational Pulmonology and Division of Pediatric Pulmonology and Allergy and Cystic Fibrosis Center, Translational Lung Research Center Heidelberg (TLRC), University of Heidelberg, Heidelberg, Germany

American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 9. November 2018; Online-Vorabveröffentlichung

PräVENTIVE INHALATION VON HyPErTONEr KOCHSALZLöSUNG BEI SäUGLINGEN

mIT CySTISCHEr FIBrOSE (PrESIS):

EINE rANdOmISIErTE, dOPPELBLINdE, KONTrOLLIErTE STUdIE

Einfluss von hypertoner versus isotoner Kochsalzlösung auf Veränderungen von Lung- Clearance-Index, mrT-Parametern und sonstigen Outcomes bei Säuglingen mit cystischer Fibrose

Parameter Isotone Hypertone Behandlungs- Statistische Kochsalz- Kochsalz- unterschied Signifikanz lösung lösung

Lung-Clearance-Index −0,1 −0,6 −0,5 p<0,05 MRT – morphologischer Score 0,5 1,9 1,4 NS

MRT – Wandverdickung/ 0,8 1,6 0,8 NS

Bronchiektasen

MRT – Schleimpfropf 0,3 0,8 0,5 NS

Gewicht (kg) 4,3 4,8 0,5 p<0,05

Größe (cm) 18,5 20,0 1,5 NS

Body-Mass-Index (kg/m²) 1,1 1,2 0,2 NS

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14 framıng h am

http://www.nejm.org

Vx-659/TEZACAFTOr/IVACAFTOr

BEI PATIENTEN mIT CySTISCHEr FIBrOSE UNd EINEm OdEr ZwEI PHE508dEL-ALLELEN

mETHOdE: VX-659 wurde in vitro in mensch- lichen Bronchialepithelzellen von Patienten mit beiden CFTR-Genotypen untersucht. In der Phase- 1-Studie wurden 12 Erwachsene mit CF und dem CFTR-Genotyp Phe508del–MF einer 14-tägigen Behandlung mit VX-659 (120 mg alle 12 Stunden) plus TEZ (100 mg pro Tag) und IVA (150 mg alle 12 Stunden; n = 9) oder einem Dreifach-Placebo im Verhältnis 3:1 unterzogen. In der Phase-2-Studie wurden 117 Erwachsene mit CF des Phe508del–

MF-Genotyps 4 Wochen lang mit VX-659 (80, 240 oder 400 mg pro Tag) plus TEZ/IVA oder einem Dreifach-Placebo behandelt, während Patienten mit Phe508del–Phe508del während einer 4-wöchigen Vorlaufphase TEZ/IVA und danach 4 Wochen lang entweder TEZ/IVA plus VX-659 (400 mg pro Tag) oder TEZ/IVA plus Placebo erhielten.

ErGEBNISSE: VX-659 verbesserte in vitro das Processing und Trafficking von Phe508del-CFTR in menschlichen Bronchialepithelzellen, und sowohl in der Phase-1- als auch in der Phase-2-Studie hat sich gezeigt, dass VX-659 ein akzeptables Sicherheitspro- fil besaß. In der Phase-2-Studie führten alle Dosen von VX-659 plus TEZ/IVA bei Patienten mit beiden Genotypen zu einer signifikanten Verbesserung der ppFEV₁ (alle p < 0,001; Abbildung). Darüber hinaus wurden eine Verminderung der Schweißchlo- ridkonzentration und eine Verbesserung der lungenbezogenen Lebensqualität beobachtet.

SCHLUSSFOLGErUNGEN: Die Kombination von VX-659, TEZ und IVA war bei CF-Patienten mit dem Phe508del–MF- und dem Phe508del–

Phe508del-Genotyp mit klinischen Verbesserungen assoziiert, wodurch die In-vitro-Befunde bestätigt werden.

HINTErGrUNd UNd ZIEL: Patienten mit cystischer Fibrose (CF) des Phe508del–Phe508del- Genotyps profitieren von einer Behandlung mit Tezacaftor (TEZ) plus Ivacaftor (IVA). Allerdings führt diese Kombination bei Patienten, die heterozy- got für die CFTR-Mutation Phe508del sind und eine Minimalfunktionsmutation auf dem zweiten Allel aufweisen (Phe508del–MF), nicht zu einer Wieder- herstellung der Phe508del-CFTR-Proteinfunktion.

In dieser Studie sollte die Wirkung des Zusatzes von VX-659, eines CFTR-Korrektors der nächsten Ge- neration, zu einer Behandlung mit TEZ/IVA bei CF- Patienten mit diesen Genotypen beurteilt werden.

STUdIENdESIGNS: In-vitro-, Phase-1- und Phase-2-Studie.

ENdPUNKTE: Die primären Endpunkte bestanden in der Sicherheit und der Einsekundenkapazität in Prozent des Sollwerts (ppFEV₁); als sekundäre End- punkte wurden die Lebensqualität und die Schweiß- chloridkonzentration beurteilt.

AUTOREN: Davies JC, Moskowitz SM, Brown C, Horsley A, Mall MA, McKone EF, Plant BJ, Prais D, Ramsey BW, Taylor-Cousar JL, Tullis E, Uluer A, McKee CM, Robertson S, Shilling RA, Simard C, Van Goor F, Waltz D, Xuan F, Young T, Rowe SM; VX16-659-101 Study Group

KORRESPONDENZZENTRUM: University of Alabama at Birmingham, Gregory Fleming James Cystic Fibrosis Research Center, Birmingham, Alabama, USA

The New England Journal of Medicine, 25. Oktober 2018; 379(17):1599–1611

Phe508del–Minimalfunktion Phe508del–Phe508del

TC 400 mg TC 240 mg TC 80 mg TEZ/IVA Placebo –5

0 5 10 15

1 15 29

Absolute Veränderung der ppFEV1

–5 0 5 10 15

1 15 29

Zeit (Tage) Zeit (Tage)

Auswirkungen einer Dreifach-Kombinationstherapie auf die ppFEV₁ bei Patienten mit cystischer Fibrose (Mittel ± Standardfehler)

(15)

15 framıng h am

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waren und eine Minimalfunktionsmutation (Phe- 508del–MF) aufwiesen, erhielten 4 Wochen lang VX-445 (50, 100 oder 200 mg pro Tag), TEZ (100 mg pro Tag) und IVA (150 mg alle 12 Stunden) oder ein Dreifach-Placebo. Dagegen wurden Patien- ten mit einem homozygoten Phe508del-Genotyp (Phe508del–Phe508del) in einer 4-wöchigen Vor- laufphase mit TEZ/IVA und anschließend 4 Wochen lang entweder mit TEZ/IVA plus VX-445 (200 mg pro Tag) oder mit TEZ/IVA plus Placebo behandelt.

ErGEBNISSE: In vitro verbesserte die Dreifach- Kombinationstherapie das Processing und Trafficking von Phe508del-CFTR und den Chlorid- transport stärker als jede Zweifach-Kombination der untersuchten Wirkstoffe. In der Phase-2-Studie trat bei 92 % der Patienten unter der Dreifach- Therapie mindestens ein unerwünschtes Ereignis auf (allgemein leicht oder mittelschwer), verglichen mit 100 % der Patienten unter dem Dreifach-Pla- cebo und 71 % der Patienten unter TEZ/IVA. Die Dreifach-Kombinationstherapie war bei Patienten mit dem Phe508del–Phe508del-Genotyp und bei Patienten mit dem Phe508del–MF-Genotyp mit einer signifikanten Verbesserung der ppFEV₁ assoziiert (unter allen Dosen von VX-445; Abbildung;

p < 0,001). Darüber hinaus wurden eine Vermin- derung der Schweißchloridkonzentration und eine Verbesserung der lungenbezogenen Lebensqualität beobachtet.

SCHLUSSFOLGErUNGEN: Die Kombination von VX-445, TEZ und IVA führte bei CF-Patienten mit einem oder zwei Phe508del-Allelen zu einer signifikanten Verbesserung der Lungenfunktion, und dies bei einem akzeptablen Sicherheitsprofil, wodurch die In-vitro-Befunde bestätigt werden.

HINTErGrUNd UNd ZIEL: VX-445 ist ein CFTR-Korrektor, der über einen anderen Wirkme- chanismus verfügt als Tezacaftor (TEZ). Das Ziel dieser Studie bestand darin, die therapeutische Wir- kung der Kombination von VX-445 mit TEZ und dem CFTR-Potentiator Ivacaftor (IVA) bei Patienten mit cystischer Fibrose (CF) zu beurteilen.

STUdIENdESIGNS: In-vitro-Studie sowie eine randomisierte, placebo- oder aktiv kontrollierte, doppelblinde Parallelgruppen-Phase-2-Dosisfindung- Studie.

ENdPUNKTE: Als primäre Endpunkte wurden die Sicherheit und die Einsekundenkapazität in Prozent des Sollwerts (ppFEV₁) beurteilt; sekun- däre Endpunkte waren die Lebensqualität und die Schweißchloridkonzentration.

mETHOdE: VX-445 wurde zunächst in vitro in menschlichen Bronchialepithelzellen untersucht.

Nach einer Phase-1-Studie an gesunden Freiwilligen (hier nicht berichtet) wurde eine Phase-2-Studie an 122 Erwachsenen mit CF durchgeführt. Patienten, die heterozygot für die CFTR-Mutation Phe508del

AUTOREN: Keating D, Marigowda G, Burr L, Daines C, Mall MA, McKone EF, Ramsey BW, Rowe SM, Sass LA, Tullis E, McKee CM, Moskowitz SM, Robertson S, Savage J, Simard C, Van Goor F, Waltz D, Xuan F, Young T, Taylor-Cousar JL; VX16-445-001 Study Group

KORRESPONDENZZENTRUM: National Jewish Health, Denver, Colorado, USA

The New England Journal of Medicine, 25. Oktober 2018; 379(17):1612–20

Vx-445/TEZACAFTOr/IVACAFTOr

BEI PATIENTEN mIT CySTISCHEr FIBrOSE UNd EINEm OdEr ZwEI PHE508dEL-ALLELEN

Phe508del–Minimalfunktion Phe508del–Phe508del

TC 200 mg TC 100 mg TC 50 mg TEZ/IVA Placebo –5

0 5 10 15

1 15 29

Absolute Veränderung der ppFEV1

–5 0 5 10 15

1 15 29

Zeit (Tage) Zeit (Tage)

Auswirkungen einer Dreifach-Kombinationstherapie auf die ppFEV₁ bei Patienten mit cystischer Fibrose (Mittel ± Standardfehler)

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16 framıng h am

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