Antibiotika und Resistenz

Antibiotika und Resistenz

B. Springer

Normalflora Normalflora

Anzahl

AnzahlOrganismenOrganismenpropro Gramm Gewebe

Gramm Gewebe//FlüssigkeitFlüssigkeit bzw

bzw. cm. cm²² HautoberflächeHautoberfläche 10

10⁹⁹ 1010²²

10 10^3-3-66 10 10^5-5-77 10 10³³ 10 10^99--1111 1010^6-6-77

Der menschliche Körper besteht aus:

10

Körperzellen und beherbergt:

10

Bakterienzellen

World Health Organization (http://www.who.int/whr/en)

Todesursachen weltweit

Die Influenza Pandemie 1918

USA: Oktober 1918

• 851 New Yorker B•rger sterben an einem einzelnen Tag an Influenza.

• In Philadelphia steigt die Mortalit‚ts- rate an einem einzelnen Tag auf ein Niveau, welches 700-fach •ber dem Normalwert liegt.

• Die Verbrechensrate in Chicago f‚llt um 43 Prozent.

• Der Oktober 1918 ist der “t„dlichste”

Monat der amerikanischen Geschichte – alleine in diesem Monat fallen der Influenza 195.000 Amerikaner zum Opfer.

Oseltamivir (Tamiflu) Therapie bei H5N1: Thailand und Vietnam, 2004-5

3 (25%) 12

Nein

6 (24%) 25

Ja

No. (%) Überlebende No.

Patienten Oseltamivir

Therapie

Writing Committee. NEJM. 2005;353:1374.

NEJM. 2005;353:1374.

Schematische Darstellung der Schematische Darstellung der

exponentiellen Vermehrung von Bakterien exponentiellen Vermehrung von Bakterien

2. Generation 1. Generation

3. Generation

4. Generation

n. Generation

4 Zellen 1 Zelle

2 Zellen

8 Zellen

16 Zellen

2ⁿZellen

Aufbau der Bakterienzelle –

Zellwand Gram-positiver Bakterien

Peptidoglykan Lipoteichons•ure

Zytoplasma- membran Zellwand-assoziertes

Protein

Aufbau der Bakterienzelle –

Zellwand Gram-negativer Bakterien

Peptidoglykan Zytoplasma-

membran

•u‚ere Membran

Mikroskopische Morphologie

Staphylokokken Streptokokken

Mikroskopische Morphologie

Haemophilus influenzae

Antibiotika

Der Begriff

„Antibiotikum“

kann aus dem Griechischen abgeleitet werden und bedeutet:

„gegen etwas Lebendes“

Das ideale Antibiotikum

 breites Spektrum

 führt nicht zur Resistenzamplifikation

 ist selektiv toxisch, keine Nebenwirkungen

 schont die Normalflora

Antibiotika - Wirkspektrum

- Breitspektrum-Antibiotika

• Antibiotikum ist wirksam gegen diverse Gruppen von Bakterien

• F„r die kalkulierte Initialtherapie (Blindtherapie) bei schweren, lebensbedrohlichen Infektionen (z.B. Carbapeneme)

- Schmalspektrum-Antibiotika

• Antibiotikum nur wirksam gegen wenige Keime

• F„r die gezielte Therapie nach mikrobiologischer Diagnostik u.

Resistenzbestimmung (z.B. Penicillin G)

- Reserve-Antibiotika

- F„r ausgew•hlte Situationen (z.B. bei MRSA) (z.B. Synercid, Linezolid)

Angriffspunkte der Antibiotika

DNA

RNA RNA Polymerase

Protein Inhibition

Inhibition derderZellwandsyntheseZellwandsynthesebetabeta-- Lactame

Lactame(Penicillin), Vancomycin(Penicillin), Vancomycin, , Bacitracin

Bacitracin

Zytoplasmamembran Zytoplasmamembran

Polymyxine Polymyxine

DNA, RNA DNA, RNA Fluorochinolone Fluorochinolone((CiproCipro), ), Rifampicin

Rifampicin Inhibition

Inhibition derderProteinbiosyntheseProteinbiosynthese Aminoglykoside

Aminoglykoside(Streptomycin, (Streptomycin, GentamicinGentamicin), ), Tetracycline,

Tetracycline, ChloramphenicolChloramphenicol, , MakrolideMakrolide (Erythromycin),

(Erythromycin), StreptogramineStreptogramine, , OxazolidinoneOxazolidinone, , Fusidinsäure

Fusidinsäure Anti

Anti--metabolischemetabolischeAktivitätAktivität Sulfonamide,

Sulfonamide, TrimethoprimTrimethoprim Folsäuresynthese

Chemotherapeutika Chemotherapeutika: : Bakteriostase

Bakteriostase , Bakterizidie , Bakterizidie

Keimzahl Keimzahl

1010¹⁰¹⁰

10 10⁵⁵

Bakterizidie Bakterizidie Zeit Zeit Bakteriostase Bakteriostase Chemotherapeutikum

Chemotherapeutikum ungehemmtes Wachstumungehemmtes Wachstum

Latenzphase Latenzphase

bis zum Wirkungseintritt bis zum Wirkungseintritt

Vermeide Kombination eines

Vermeide Kombination eines bakteriostatischen bakteriostatischen mit einem bakteriziden Antibiotikum:

mit einem bakteriziden Antibiotikum:

ein Lehr

ein Lehr--oder Leersatz?oder Leersatz?

In-In-vitrovitrol‚sst sich h‚ufig ein Antagonismus zwischen bakteriziden undl‚sst sich h‚ufig ein Antagonismus zwischen bakteriziden und bakteriostatischen

bakteriostatischenSubstanzen nachweisen (bakterizide SubstanzenSubstanzen nachweisen (bakterizide Substanzen erfordern vielfach Vermehrung der Mikroorganismen), teilweise au erfordern vielfach Vermehrung der Mikroorganismen), teilweise auchch im Tiermodell, z.B.

im Tiermodell, z.B. AminoglykosideAminoglykoside(bakterizid) und Chloramphenicol(bakterizid) und Chloramphenicol (bakteriostatisch(bakteriostatisch))

2.2. Bakterizide vs. BakteriostaseBakterizide vs. Bakteriostasezuweilen kein Aspekt des prim‚ren zuweilen kein Aspekt des prim‚ren Wirkmechanismus, sondern eher eine Frage der intrazellul‚ren Wirkmechanismus, sondern eher eine Frage der intrazellul‚ren Wirkstoffkonzentration

Wirkstoffkonzentration Aber:

Aber:

1.1. EINZIG KLINISCHES BEISPIEL:EINZIG KLINISCHES BEISPIEL:PneumokokkenmeningitisPneumokokkenmeningitis

†† 21% Penicillin alleine21% Penicillin alleine

†

† 79% Penicillin + 79% Penicillin + TetrazyklineTetrazykline

Antagonistische

Antagonistische Antibiotikainteraktion Antibiotikainteraktion

Antibiotische Behandlung von Antibiotische Behandlung von

Infektionserkrankungen Infektionserkrankungen

Kalkulierte Chemotherapie Kalkulierte Chemotherapie



Mutmasslicher Erreger Mutmasslicher Erreger





Resistenzlage Resistenzlage

Gezielte Chemotherapie Gezielte Chemotherapie





Erregerisolierung und Antibiogramm Erregerisolierung und Antibiogramm

 Behandlung von InfektionserkrankungenBehandlung von Infektionserkrankungen



 Chemoprophylaxe zur Verhinderung der Manifestation Chemoprophylaxe zur Verhinderung der Manifestation einer Infektionserkrankung (Dispositionsprophylaxe) einer Infektionserkrankung (Dispositionsprophylaxe) z.B.

z.B. RifampicinprophylaxeRifampicinprophylaxebei Kontaktpersonenbei Kontaktpersonen (Meningitis durch

(Meningitis durch N.N.meningitidismeningitidis), ), IsoniazidprophylaxeIsoniazidprophylaxe bei positivem Tine

bei positivem Tine--Test (Tuberkulose)Test (Tuberkulose)

Antibiotikaeinsatz Antibiotikaeinsatz I I

Antibiotikaeinsatz Antibiotikaeinsatz II II



Selektive Darmdekontamination Selektive Darmdekontamination Verhinderung

Verhinderung septikämischer septikämischer Infektionen bei KMT Infektionen bei KMT Patienten; Anfälligkeit für endogene Infektionen Patienten; Anfälligkeit für endogene Infektionen besonders durch gramnegative Erreger und Pilze besonders durch gramnegative Erreger und Pilze aufgrund der iatrogen induzierten

aufgrund der iatrogen induzierten Immunsuppression

Immunsuppression





Perioperative Perioperative Antibiotikaprophylaxe Antibiotikaprophylaxe

Minimierung postoperativer Infektionen

Minimierung postoperativer Infektionen

„It is time to close the book on

infectious diseases“

William H. Stewart, US Surgeon General, 1967

„The war against infectious diseases

has been won “

Antibiotikaresistenz (Auszug….)

S. aureus, E. faecalis

? 2005

1980 (2004) Daptomycin

S. aureus, E. faecalis 23S rRNA Mutationen

1999 1979 (2000) Linezolid

P. aeruginosa, S. marcescens erworbene Carbapenemasen

1986 1976 (1987) Imipenem

Enterobacteriaceae AmpC …-Lactamasen, ESBL

1981, 1983 1975 (1981)

Cefotaxim

E. coli Topoisomerase-Mutationen 1966

1962 (1964) Nalidixins‚ure

S. aureus modifizierende Enzyme

1969 1963 (1967) Gentamicin

S. aureus MecA (PBP2a)

1961 1959( 1961) Methicillin

E. faecalis, S. aureus D-Ala-D-Ala Ersatz

1988, 2004 1956 (1972)

Vancomycin

S. aureus 23S rRNA Methylierung

1956 1952 (1955) Erythromycin

Shigella dysenterie Efflux

1952 1948 (1952) Tetracyclin

M. tuberculosis S12 ribosomale Mutationen

1947 1944 (1947) Streptomycin

S. aureus Penicillinase

1940 1928 (1943) Penicillin G

Organismus Resistenzmechanismus

Resistenz 1. Report Entdeckung

(Einf†hrung) Antibiotikum

Neu zugelassene Antibiotika USA

0 2 4 6 8 10 12 14 16

1983- 1987

1988- 1992

1993- 1997

1998- 2002

2003- 2007

Total # neu zugelassene Antibiotika

Spellberg, et. al., CIDMay 1 2004, Modified

Quote From Nobel Prize Winner Joshua Lederberg

 “We are running out of bullets for dealing with a number of bacterial infections. Patients are dying because we no longer in many cases have antibiotics that work.”

Source: Senate Hatch Provision Speech, May 7^th, 2007

Was der Kliniker wissen möchte:

ANTIBIOTIKA WIRKEN ODER

ANTIBIOTIKA WIRKEN NICHT

Ziele von Resistenztestungen

Idealziel – Vorhersage der therapeutischen Effizienz der getesteten Antibiotika

Praktisches Ziel – Detektion von Resistenzen

Epidemiologisches Werkzeug, um ‡nderungen im

Resistenzspektrum zu erfassen

Warum korrelieren Blutspiegel nicht

zwangsläufig mit klinischer Wirksamkeit?

-

Blutspiegel können höher oder tiefer als die Gewebespiegel am Ort der Infektion liegen

-

In vivo wachsen die Bakterien unter anderen Bedingungen als unter AB-Testbedingungen

-

Die Bakterienanzahl am Ort der Infektion kann völlig verschieden sein vom Inokulum des in vitro

Testsystems

-

Das Immunsystem kann den antibakteriellen Effekt von Antibiotika verstärken

Resistenztesung

Resistenztesung in- in -vitro vitro versus

versus

Klinischer Wirksamkeit in

Klinischer Wirksamkeit in- -vivo vivo



 standardisierte Testbedingungen standardisierte Testbedingungen

  Korrelation von in Korrelation von in- -vitro vitro und in und in- -vivo Daten vivo Daten

Die Aussagekraft der Resistenzbestimmungen

Die Aussagekraft der Resistenzbestimmungen

muss durch klinische Studien bestimmt werden

muss durch klinische Studien bestimmt werden

Tube:

g/ml:

1 2 3 4 5 6 7 8

250 125 62 31 15 7 3 0

initial

inkubiert 5 log cfu/ml

8-9 log cfu/ml 0 to 7 log cfu/ml

Minimale Hemmkonzentration (MHK)

= MHK

Agardiffusion

Hemmhofgrösse wird beeinflusst durch:

- die chemisch-physikalischen Eigenschaften des Antibiotikums und des Testmilieus, welche die Diffusionsgeschwindigkeit im Agar bestimmen - Die Wachstumsgeschwindigkeit und Empfind-

lichkeit des Keimes gegenüber der Testsubstanz - Die Dichte des Inokulums

Tube:

g/ml:

1 2 3 4 5 6 7 8

250 125 62 31 15 7 3 0

inkubiert

Minimale bakterizide Konzentration (MBK)

= MBK

Entstehung von Multiresistenz

epidemisch & endemisch

A M

S

A = Antibiotikagabe

Ausbreitung

selektierte Klone

lateraler Transfer

Etablierung von Resistenzgenen und resistenten Bakterien in bakteriellen Populationen

A

1.1. PaarbildungPaarbildung 2.

2. PlasmidmobilisierungPlasmidmobilisierung und Transfer

und Transfer 3.

3. Synthese komplementärerSynthese komplementärer DNA Stränge

DNA Stränge





Multiresistenz Multiresistenz bei bei Pseudomonas Pseudomonas aeruginosa aeruginosa Mechanismus

Mechanismus: : plasmid- plasmid -kodierte kodierte, AB , AB- -verändernde verändernde Enzyme,

Enzyme, Mutationen Mutationen und Efflux in Kombination und Efflux in Kombination mit mit natürlicher Resistenz

natürlicher Resistenz





Multiresistenz Multiresistenz bei bei Enterobacteriaceae Enterobacteriaceae Mechanismus

Mechanismus: : Resistenzplasmide Resistenzplasmide welche welche für für

AB- AB -modifizierende modifizierende Enzyme kodieren Enzyme kodieren; ; Mutationen Mutationen und und Effluxpumpen

Effluxpumpen





Multiresistenz Multiresistenz bei bei Mycobacterium tuberculosis Mycobacterium tuberculosis Mechanismus

Mechanismus: : Akkumulierung Akkumulierung von Target- von Target -Mutationen Mutationen

Zunehmende

Zunehmende Antibiotikaresistenz Antibiotikaresisten z



Aufnahme, z.B.: Aufnahme, z.B.:

-- Permeabilität der äusserenPermeabilität der äusserenMembran bei gramnegativen BakterienMembran bei gramnegativen Bakterien



 Resistenz von gramnegativen Bakterien gegenüber Penicillin, nicht aberResistenz von gramnegativen Bakterien gegenüber Penicillin, nicht aber gegenüber

gegenüber AmpicillinAmpicillin



 natürliche Resistenz von Pseudomonaden gegen zahlreicheAntibiotikanatürliche Resistenz von Pseudomonaden gegen zahlreicheAntibiotika -- Aufnahme von AminoglykosidenAufnahme von Aminoglykosidenüber Oüber O₂₂--abhängigen Protonenabhängigen Protonen--

gradienten gradienten

 Resistenz von AnaerobiernResistenz von Anaerobierngegenüber gegenüber AminoglykosidenAminoglykosiden



Modifizierung des Antibiotikums Modifizierung des Antibiotikums

-- natürliches Vorkommen Antibiotika-natürliches Vorkommen Antibiotika-modifizierender Enzymemodifizierender Enzyme



 natürliche Resistenznatürliche Resistenz





Zielstruktur, z.B.: Zielstruktur, z.B.:

-

- EnterokokkenEnterokokkenbesitzen ein Transportsystem für Folsäurebesitzen ein Transportsystem für Folsäure



 Resistenz gegenüber Antagonisten der FolsäuresyntheseResistenz gegenüber Antagonisten der Folsäuresynthese

Natürliche Resistenz Natürliche Resistenz

Prinzipiell beruht die natürliche Resistenz auf denselben Mechan

Prinzipiell beruht die natürliche Resistenz auf denselben Mechanismen wie die ismen wie die erworbene Resistenz

erworbene Resistenz

Antibiotika

Antibiotika - - Therapie Therapie

1.

1. Indikation

Indikation

zur Therapie

mit Antibiotika

a)

a)

Fieber

hat

nicht

Ursachen

b)

b)

Antibiotika

sind keine

Antipyretika

c)

c) Antibiotika

sind

wirkunslos bei

Virus

und

d) bei manchen bakteriellen Infektionen zeigen Antibiotika

keinen therapeutischen Effekt

2.

Häufige Ursachen

für Versagen

einer

Antibiotika

a) Drug fever

b)

b)

Venen

und

c)

c)

falsches

Antibiotikum





Strenge Indikation Strenge Indikation





Richtige Anwendung Richtige Anwendung -

- kalkulierte Therapie kalkulierte Therapie - - gezielte Therapie gezielte Therapie





Antibiotika nur auf Rezept Antibiotika nur auf Rezept





Reduktion der Therapiedauer Reduktion der Therapiedauer





Schutzimpfung, z.B. Schutzimpfung, z.B. Haemophilus influenzae Haemophilus influenzae



Hygienemassnahmen Hygienemassnahmen und Infektionsmanagement und Infektionsmanagement (Krankenhaus)

(Krankenhaus)





Kombinationstherapie Kombinationstherapie

Massnahmen zur Bekämpfung der Massnahmen zur Bekämpfung der

Antibiotikaresistenz

Antibiotikaresistenz

- - grampositive, unbewegliche Kokken grampositive, unbewegliche Kokken -

- fakultativ anaerob fakultativ anaerob - - keine Sporenbildung keine Sporenbildung





Staphylococcus aureus Staphylococcus aureus (Koagulase (Koagulase positiv) positiv)





Koagulase Koagulase negative negative Staphylokokken Staphylokokken (z.B.

(z.B. S. epidermidis, S. hämolyticus) S. epidermidis, S. hämolyticus)

Staphylokokken Staphylokokken

Gram-Präparat

Blutagar: S. epidermidis vs. S. aureus

Furunkel

Karbunkel

Abszess

Impetigo

Staphylococcal Scalded Skin Syndrome

Osteomyelitis

Septikämie (s. Daumen)

Fleming und das Penicillin

-Lactame

• Target

- Penicillin-binding proteins (PBP) - Zellwandsynthese

• Effekt

- Inhibierung der Septum- Formation

- Vermindertes Peptidoglycan- crosslinking - Lyse - Zelltod

Giesbrecht J Bact 1992,174:2241 Pinho et al. Molec Microbiol 2005, 55:799

Transpeptidase PBP

Aufbau der Bakterienzelle –

Zellwand Gram-positiver Bakterien

Peptidoglykan Lipoteichons•ure

Zytoplasma- membran Zellwand-assoziertes

Protein

Penicillin

Penicillin Binde Binde -Proteine - Proteine (PBPs ( PBPs) )

L L--AlaAla D D--GlnGln

X X D D--AlaAla D D--AlaAla

D D--AlaAla

XX D D--GlnGln L L--AlaAla

L L--AlaAla D D--GlnGln

X X D D--AlaAla D D--AlaAla

D D--AlaAla

X X DD--GlnGln L L--AlaAla

L L--AlaAla D D--GlnGln

X X D D--AlaAla

D D--AlaAla

X X DD--GlnGln L L--AlaAla D

D--AlaAla D D--AlaAla

X X D D--GlnGln L L--AlaAla

PBP PBP

D

D--AlaAla

PBP PBP

Penicillin

Penicillin - - Wirkmechanismus Wirkmechanismus

D D--AlaAla D

D--AlaAla D D--AlaAla

X X D D--GlnGln L-L-AlaAla

PBP

L L--AlaAla D-D-GlnGln XX D D--AlaAla D-D-AlaAla

D D--AlaAla

X X D D--GlnGln LL--AlaAla

L L--AlaAla DD--GlnGln XX D D--AlaAla DD--AlaAla

D D--AlaAla

X X D D--GlnGln LL--AlaAla

L L--AlaAla D-D-GlnGln XX D D--AlaAla

D D--AlaAla

X X D D--GlnGln L-L-AlaAla

PBP PBP

P P

X X

Resistenz durch enzymatische

Veränderung des Antibiotikums

Resistenz

Resistenz durch durch Veränderung Veränderung des Targets des Targets

PBP2 PBP2 

D D--AlaAla DD--AlaAla D-D-AlaAla

PBP2 PBP2 

L L--AlaAla D-D-GlnGln

XX D D--AlaAla D-D-AlaAla

XX D-DLL--Ala-GlnGlnAla D D--AlaAla D-D-AlaAla

XX L L--AlaAla DD--GlnGln D D--AlaAla

X DX D--GlnGln L L--AlaAla

D-D-AlaAla X DX D--GlnGln L

L--AlaAla D-D-GlnGln DD--AlaAla

X X L L--AlaAla

DD--AlaAla X DX D--GlnGln L L--AlaAla

X ^{P P}

MRSA

•

mecA (PBP2'/PBP2a)

•

zus•tzliches Penicillin- binding protein

SCCmec

Methicillin: Wurde als

Penicillinase-festes Penicillin 1960 eingef†hrt - 1961 traten die ersten resistenten S. aureus Stämme auf (MRSA)…..

PBP2'/PBP2a

• Geringe Affinit•t zu Penicillinase-resistenten - Lactamen

• Benˆtigt noch die

Transglycosylase Aktivit•t des nativen S. aureusPBP2

SCCmec-Typen

Deurenberg et al. AAC 2005, 49:4263

Regeln

 MRSA = Tr•ger des mecA Genes:

 resistent gegen alle -Lactame, Carbapeneme und Monobactame

 Best•tigungstests!

• PBP2a-Agglutination

• oder mecA-PCR

CLSI:

Oxacillin-resistente Staphylokokken werden als

resistent gegen alle derzeit verf„gbaren ‚-Laktame

angesehen.

MRSA-Infektionsreservoir: Personal

• Nasenvorhof

• Rachen

- Erhˆhung der Ausscheidung bei viralem Infekt ("cloud adult") um das 40fache  luftgetragene Infektion mˆglich

- Tragen von Mund-Nasen-Schutz f„hrt zu deutlicher Reduktion

• Hautl•sionen

Warum sind MRSA bedeutsam?

• Nosokomiale Infektionen.

S. aureus gehˆrt zu den h•ufigsten nosokomialen Krankheitserregern

• Behandlung ist schwierig.

Vancomycin muss zur Therapie eingesetzt werden

• MRSA sind leicht „bertragbar

vordere Nase

Haut

lokale

Kolonisierung Infektion

Bakteriämie Foci

Lungen Leber/Milz

Endokarditis ZNS

Nieren

Isolierung

Isolierung

Quelle: AURES 2007

MRSA Österreich gesamt nach Jahren

MRSA im Ländervergleich 2007

Quelle: EARSS 2007

community

community -associated (acquired) - associated (acquired) MRSA (ca

MRSA (ca- -MRSA) MRSA)

SCCmec-Typen

Deurenberg et al. AAC 2005, 49:4263

MSSA curedMRSA

MRSA

0.25 29

cured MRSA

512 40

MRSA

0.25 29

MSSA

Oxacillin MHK

g/ml Teilungsrate

(min)

Fitness cost: SCCmec I reduziert die Wachstumsrate

 Einfügen des SCCmec I Elementes in S. aureus und Selektion für Oxacillin-Resistenz vermindert die Wachstumsrate der Bakterien.

 Nach Entfernung des SCCmec wurde die ursprüngliche Teilungsrate wiederhergestellt.

Ender et al. Antimicrob Agents Chemother 2004, 48:2295

Selektion der SCCmec Elemente

 Im Krankenhaus

- Selektionsdruck durch Antibiotika

- Akkumulation von zus‚tzlichen Resistenzdeterminanten

- Multiresistenz

- Zunahme der SCCmecGr‡…e

- „loss of fitness“?

 Im Gemeinwesen („community“)

- „higher fitness“

- geringerer Antibiotika-Selektionsdruck

- kleinere SCCmec leichtere ˆbertragbarkeit

Hospital Community

Hospital

Community

McDonald, L.C. CID, 2006

USA

ß- ß -lactamase lactamase producing and methicillin- producing and methicillin -resistant resistant S. aureus S. aureus

Gibt es eine Übertragung von MRSA zwischen Mensch Tier?

?

MRSA – Tier/Mensch

-hohe Prävalenz von MRSA ST398 (sequence type 398) bei Schlachtschweinen in Holland (39%)

-Übertragung des ST398 zwischen Schweinen und Menschen konnte in Holland gezeigt werden -Besiedlung bei Schweinezüchtern in Holland: 23%

(Bevölkerungsdurchschnitt: 0,03%)

Vergleich caMRSA, haMRSA und „laMRSA“

- (+) ++

- (+) PVL

IV, V IV, V

I, II, III SCCmec-Typ

? schnell

langsam Wachstums-

geschwindigkeit

-(aber Tet^R) - (+)

++

Multiresistenz

„laMRSA“

caMRSA haMRSA

Charakteristikum

Einteilung von Pneumonien

ambulant nosokomial

- Mykoplasmen - Klebsiella

- Chlamydia pneum. - Legionella

- Pneumokokken - Pseudomonas

alveol•r, „typisch“ interstitiell, „atypisch“

- Peumokokken - Mykopl. pneum.

- Klebsiella - Chlamydien

- Cox. burnetti - L. pneumophila

Pneumokokken - Pathogenese

Griffith (1928): Versuche an Mäusen mit Pneumokokken

a)

b)

c)

d)

S-Stamm (mit Kapsel) (s = smooth)

R-Stamm (ohne Kapsel)

(r = rough)

Maus stirbt, da Pneumokokken durch Kapsel geschützt sind

Maus überlebt, da ihr Immunsystem die ungeschützten

Pneumokokken vernichtet

S-Stamm (durch Hitze

abgetötet)

Maus überlebt

Kombination aus abgetötetem S-Stamm und lebendigem R-Stamm

Maus stirbt. Lebende Erreger mit Kapsel werden in ihr gefunden.

+

Schematische Darstellung der Transformation Schematische Darstellung der Transformation

bei bei Pneumokokken Pneumokokken

bekapselter Stamm bekapselter Stamm (

(DonorDonor), virulent), virulent

Einwirkung auf Einwirkung auf Zellen Zellen eines eines unbekapselten unbekapselten Stammes Stammes ( (avirulentavirulent),), Akzeptor Akzeptor freie DNA, gewonnen

freie DNA, gewonnen durch Extraktion durch Extraktion

Kapselbildung, virulenter Kapselbildung, virulenter Stamm, Kapseltyp des Stamm, Kapseltyp des Donors

Donors

Pneumokokken: Penicillin-Resistenz

Mechanismus der Penicillinresistenz bei Pneumokokken

0.03 g/ml

0.06 g/ml

0.5 g/ml 0.12 g/ml Pneumokokken

vergrünende Streptokokken

Minimale Hemmkonzentration

Prävention: Impfung

Schutz vor Pneumokokken bieten zwei Impfstoffe:

1) Polysaccharid-Impfstoff (ab 3. LJ)

wirkt gegen 23 verschiedene Pneumokokkentypen 2) Konjugat-Impfstoff (bes. für Kinder)

richtet sich gegen die sieben für Kinder gefährlichen

und häufigsten Typen

Mykobakterien Mykobakterien



säurefeste, unbewegliche Stäbchenbakterien säurefeste, unbewegliche Stäbchenbakterien





aerob wachsend aerob wachsend



lipidreiche, lipidreiche , mykolsäurehaltige mykolsäurehaltige Zellwand Zellwand

„Das Fieber verl•sst sie nicht, niedrig ist es am Tag, aber in der Nacht flammt es wieder auf, es kommt zu reichlichen Schweiss-

absonderungen……..

Die Augen liegen tief in ihren Hˆhlen…….

Der Appetit geht verloren…….

Diejenigen, die schaumiges Blut spucken, husten es aus der Lunge aus.“

Hippokrates ca. 400 v.Chr.

„Titus im M„nchsgewand“

1660

Rembrandt

„Das kranke Kind“ 1907 Edvard Munch

Karikatur H. Zille: „Wenn ick will, kann ick Blut in den Schnee spucken!“

Aus den klinischen Tafeln des Aretaios von Kappadokien, 200 n.Chr.:

"Die Schwindsucht ist eine Krankheit, bei der die Nase spitz und mager ist, die Wangenknochen blutig und rot, die Augen hohl und leuchtend, das Gesicht eingesunken, blass oder fahl, die Lippen so über die Zähne

gezogen, daß man meint, bei den Kranken ein ständiges Lächeln zu sehen. Im Großen Ganzen sehen sie schon wie Tote aus."

Die Tuberkulose (Schwindsucht, weisse Pest……)

William Morris: Königin Guinevere, 1858 (Tate Gallery)

Tuberkulose: Epidemiologie

1.7 Milliarden Menschen

8 Millionen Neuerkrankungen, 2 Millionen Todesf‚lle pro Jahr

3 - 5 % 5 %

>90 %

Kavernen (Tuberkulose)

www.worldmapper.org

Tuberkulose

Wohlstand

Bevölkerung

HIV

Tuberkulose – Inzidenz weltweit

25 to 49 50 to 99 100 to 299

< 10 10 to 24

300 or more No Estimate pro 100 000 Einwohner

Tuberkuloseinzidenz bei Patienten mit und ohne

‡sterreichische Staatsb†rgerschaft von 1997-2006

Quelle: AURES 2007

Quelle: AURES 2007

Prävention und Therapie (1)



Hippokrates warnt alle Ärzte, Kranke im Finalstadium zu besuchen, da der unvermeidliche Tod des Patienten ihren Ruf schädigen könnte

Die Ära der Hilflosigkeit

Antike, Mittelalter, Frühe Neuzeit

Pr•vention und Therapie (2)

 1699: Edikt der Republik Lucca:

„Von nun an soll die Gesundheit der Menschen nicht L•nger durch Dinge bedroht werden, die nach dem Tod eines Schwinds„chtigen zur„ckbleiben. Der Name des Verstorbenen soll den Behˆrden gemeldet und Massnahmen zur Desinfektion sollen ergriffen werden.“ Expositionsprophylaxe

Die Ära der Prävention

18.-19.Jh.

!

Die Experimente von Edward Livingston Trudeau (1)

TB

Licht, gutes Futter, Auslauf

ohne TB Dunkelheit, Hunger, Enge TB

Dunkelheit, Hunger, Enge

5 5 5

4 1 1 4 5 0

 Eine schlechte Umgebung/Ern•hrung allein f„hrt nicht zu Tuberkulose

Die Experimente von Edward Livingston Trudeau (2)

 Eine gute Umgebung/Ern•hrung verbessert die Prognose einer bestehenden Tuberkulose

 Sanatorien sind eine Mˆglichkeit, das Leben von Tbc-Patienten zu verbessern

Pr•vention und Therapie (3)

 1854 Hermann Brehmer, ein schlesischer Student, verˆffentlicht

„Tuberkulose ist heilbar“ nach seiner eigenen Genesung in der Bergluft des Himalaya. Sein Sanatorium in Grˆbersdorf (bei Chemnitz) wird ein Vorbild

Die Ära der Sanatorien

19.-20. Jh.

Davos,

Sanatorium Bernina

 19. Jh.: Edward L. Trudeau erˆffnet ein Sanatorium am Lake Saranac (USA) und forscht dort nach einem Heilmittel gegen Tuberkulose

Was bot ein Sanatorium seinen Patienten?

-

Gute Ernährung (proteinreich, z.B. Käse, Milch, Fleisch)

-

Sonne (Orte mit hoher Zahl von Jahressonnenstunden wie Davos, Arosa, Grand Montana, Leysin)

-

Sonne war für Knochentuberkulose eine echte Therapie (insb. in Leysin angewendet), da Vitamin D Bildung gefördert wurde

-

Chirurgie (Pneumothorax, LL-Resektion u.a.)

 1908-1921:L‹on Charles Albert Calmette (1863-1933) und Jean- Marie Camille Gu‹rin (1872-1961) entwickeln aus M. bovisdie BCG- Vaccine

 1921: erstes Neugeborenes geimpft

 ab 1924: BGG Routineimpfung

 1930: „Katastrophe von L„beck“, 77 Babies sterben nach Impfung mit M. tb kontaminiertem Impfstoff

 1974: die BRD stellt das BCG- Programm ein

Pr•vention und Therapie

Die Ära der Impfung

Das 20. Jh.

Abgeschwächter Lebendimpfstoff,

Abgeschwächter Lebendimpfstoff, M. M. bovis bovis BCG BCG



 die Impfung sollte im Neugeborenendie Impfung sollte im Neugeborenen--bzw. Säuglingsalter erfolgen,bzw. Säuglingsalter erfolgen, da Impferfolg bei erstmaliger Impfung im Erwachsenenalter unsich da Impferfolg bei erstmaliger Impfung im Erwachsenenalter unsicher;er;

(im Erwachsenenalter muss vor einer BCG Impfung eine

(im Erwachsenenalter muss vor einer BCG Impfung eine TuberkulinTuberkulin-- testung

testungdurchgeführt werden, um überschiessende Impfreaktionendurchgeführt werden, um überschiessende Impfreaktionen zu vermeiden)

zu vermeiden)

 verhindert relativ zuverlässig verhindert relativ zuverlässig MiliartuberkuloseMiliartuberkulosesowie tuberkulösesowie tuberkulöse Meningitis; ansonsten Wirksamkeit umstritten.

Meningitis; ansonsten Wirksamkeit umstritten.



 kontroverse Diskussion über Vorkontroverse Diskussion über Vor--und Nachteile einer BCGund Nachteile einer BCG--ImpfungImpfung (schwere

(schwere disseminiertedisseminierteBCG Infektionen bei Kindern mit BCG Infektionen bei Kindern mit angeboreangebore-- nen

nenImmundefekten; Immundefekten; TuberkulintestungTuberkulintestungals diagnostisches Instruals diagnostisches Instru-- mentmentwird wird aussagelosaussagelos) )

Impfung

Impfung

“bacterial load”

einige Wochen

1° Erkrankung

Monate/Jahre/Jahrzehnte

X

Krankheit Krankheit

Reaktivierung Reinfektion

Primärtuberkulose, Postprimärtuberkulose und BCG

Immun- antwort

Infektion

BCG

TB Mikrobiologie

 Die mykobakterielle Zellwand besteht aus

3 strukturelle Komponenten:

- Peptidoglycan

- Arabinogalactan

- Mycols•uren

 Ausserhalb der Peptidoglycan- und Arabinogalactan-Schicht schliesst sich die Mycols•ureschicht an, welche zusammen mit freien Lipiden einehydrophobe Permeabilit•tsbarrierebildet.

 Die mykobakterielle Zellwand ist etwa 1000-fach schlechter durchl•ssig f„r hydrophile Molek„le als die Zellwand von E. coli.

Meilensteine

Meilensteine in der in der TB TB- -Behandlung Behandlung

1945 Streptomycin (SM)

1946 p-Aminosalicylic acid (PAS) 1951 Isoniazid (INH)

1952 Pyrazinamid (PZA) 1961 Ethambutol (EMB) 1965 Rifampicin (RMP)

Behandlung der Tuberkulose

Initial 4 Antibiotika für 2 Monate - Isoniazid (INH)

- Rifampicin (RIF) - Pyrazinamid (PZA) - Ethambutol (EMB)

Erhaltungstherapie mit 2 Antibiotika (INH & RIF)

für weitere 4 Monate

persistierende Bakterien

lebensf‚hige Mykobakterien

Behandlungsdauer Bakterien, welche sich

aktiv teilen

‘persistierender’ Ph‚notyp?

1 6

warum müssen wir 6 Monate thrapieren?

Die Resistenz ist

Die Resistenz ist ausschliesslichausschliesslichchromosomalerchromosomalerNatur und beruht Natur und beruht auf spontanen Mutationen, z.B.

auf spontanen Mutationen, z.B.

Isoniazidresistenz

Isoniazidresistenz 1010^-8-8 Rifampicinresistenz Rifampicinresistenz 1010^-8-8 Streptomycinresistenz Streptomycinresistenz 1010^-8-8

Die Wahrscheinlichkeit einer gleichzeitigen Resistenz gegen Die Wahrscheinlichkeit einer gleichzeitigen Resistenz gegen Isoniazid

Isoniazid,,RifampicinRifampicinund Streptomycin ist 10und Streptomycin ist 10^--2424

Kombinationstherapie Kombinationstherapie

1. zur Vermeidung einer Resistenzentwicklung 1. zur Vermeidung einer Resistenzentwicklung

2. aufgrund

2. aufgrund synergistischer synergistischer Wirkung Wirkung

 

Das Problem der nicht ad‚quat durchgef†hrten Das Problem der nicht ad‚quat durchgef†hrten

Chemotherapie ist die Resistenzentwicklung!

Chemotherapie ist die Resistenzentwicklung!

Grundkonzept der Therapie

 Gabe von einzelnen AB sollte vermieden werden (Ausnahme:

Prophylaxe)

 Einsatz von multiplen AB, da

• Mutationsrate etwa 10^-8

• Patienten mehr als 10¹⁰Bakterien tragen kˆnnen

 Niemals eine einzelne Substanz zu einem gescheiterten Regime hinzuf„gen

 Compliance sicherstellen

MDR Tuberkulose ist selbstverschuldet

Doktor:

inad•quate Therapie Patienten:

mangelnde Compliance Therapeutika:

schlechte Qualit•t

mangelnde Verf„gbarkeit

zunehmende Resistenz der Tuberkulosebakterien

empfindliche TB

Normale Therapie mit Antituberkulo- statika

MDR-TB 1990

XDR-TB 2006

vollkommen resistente TB?

Resistenz gegen INH und RIF – 2^ndline drugs zur Therapie nötig

Resistenz gegen 2^ndline drugs – Therapieoptionen stark

eingeschränkt

Resistenz gegen alle verf„gbaren Antibiotika – keine

Behandlungs- möglichkeit

Rates of MDR among new TB cases

3 – 6 %

No estimate

> 6%

< 3%

The boundaries and names shown and the designations used on this map do not imply the expression of any opinion whatsoever on the part of the World Health Organization concerning the legal status of any country, territory, city or area or of its authorities, or concerning the delimitation of its frontiers or boundaries. Dotted lines on maps represent approximate border lines for which there may not yet be full agreement. WHO 2006. All rights reserved

Rates of MDR among previously treated TB cases

The boundaries and names shown and the designations used on this map do not imply the expression of any opinion whatsoever on the part of the World Health Organization concerning the legal status of any country, territory, city or area or of its authorities, or concerning the delimitation of its frontiers or boundaries. Dotted lines on maps represent approximate border lines for which there may not yet be full agreement. WHO 2006. All rights reserved

No estimate

< 6%

6 – 20 % 20 – 40%

> 40 %

XDR-TB – “Extensive Drug Resistance”

Die neue Bedrohung?

XDR = Resistenz gegen INH und RIF (MDR) PLUS Resistenz gegen Fluorochinolone UND mindestens ein i.v. Antibiotikum (Amikacin, Kanamycin oder Capreomycin)

Von 17.690 Isolaten aus 49 Ländern (2000-2004) waren 20% MDR und 2% XDR





Diarrhoen Diarrhoen



Hämolytisch- Hämolytisch -urämisches urämisches Syndrom Syndrom





Harnwegsinfektionen Harnwegsinfektionen





Pneumonie Pneumonie



Sepsis Sepsis





Meningitis Meningitis

Escherichia

Escherichia coli coli

N N H C H3

N O

OH O F

O C H3

N O

OH O

N N H

F

N N H

N O

OH O F

CH₃

N N

O

OH O

CH₃ C

H₃

Gatifloxacin 1999 Gatifloxacin 1999 Ciprofloxacin 1987 Ciprofloxacin 1987 Nalidixinsäure 1962

Nalidixinsäure 1962 Norfloxacin 1984Norfloxacin 1984

Levofloxacin 1993 Levofloxacin 1993

Moxifloxacin 1999 Moxifloxacin 1999

N N

O

OH O F

O N

CH₃ C

H₃

S

N O

OH O F

N N H

H H

O C H₃ S

S

Resistenz gegen

Resistenz gegen Gyrasehemmer Gyrasehemmer





Ver Verä änderung des nderung des Targets Targets (chromosomal) (chromosomal) T

Type ype II II Topoisomerasen Topoisomerasen: DNA : DNA Gyrase Gyrase (gyrA ( gyrA), DNA ), DNA topoisomerase

topoisomerase IV (parC IV ( parC, , grlA grlA) ) Vorkommen

Vorkommen: : - - bei bei vielen vielen Mikroorganismen Mikroorganismen





Aktiver Aktiver Efflux / Efflux / verminderte verminderte Aufnahme Aufnahme (chromosomal) (chromosomal) Vorkommen

Vorkommen: : - - Ps. Ps. aeruginosa aeruginosa -

- Enterobacteriaceae Enterobacteriaceae

- - Staph. Staph . aureus aureus

AURES 2007 Fluorochinolon-Resistenz von E. coli in Österreich

6,9

10,27 14,04

16,97 19,82 22,25 25,48

0 5 10 15 20 25 30 35 40

2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007

Jahr

%resistent