Aus der Klinik für Dermatologie, Allergologie und Venerologie der Medizinischen Hochschule Hannover
Die Relevanz von Kontaktallergien auf Dentalmaterialien und von Infektionen mit Hepatitis B oder C für Patienten
mit Lichen ruber mucosae oris
Dissertation
zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin an der Medizinischen Hochschule Hannover
vorgelegt von
Cord Christian Wirries aus Hildesheim
Hannover 2013
II Angenommen vom Senat der Medizinischen Hochschule Hannover
am 03.02.2015
Gedruckt mit Genehmigung der Medizinischen Hochschule Hannover
Präsident: Prof. Dr. med. Christopher Baum
Betreuerin: Prof. Dr. med. Ulrike Raap
Referent: Prof. Dr. Dr. med. Thomas Thum Korreferent: PD Dr. med. Michael Eisenburger
Tag der mündlichen Prüfung: 03.02.2015
Promotionsausschussmitglieder: Prof. Dr. med. Reinhold Ernst Schmidt
Prof. Dr. Anke Schwarz
Prof. Dr. Bettina Wedi
INHALTSVERZEICHNIS
III
INHALTSVERZEICHNIS
INHALTSVERZEICHNIS ... III ABBILDUNGSVERZEICHNIS ... IX TABELLENVERZEICHNIS ... XIII TABELLENVERZEICHNIS FÜR DEN ANHANG ... XV ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS ... XVI
1. EINLEITUNG ... 1
1.1 Lichen ruber ... 1
1.1.1 Definition ... 1
1.1.2 Epidemiologie ... 1
1.1.3 Ätiologie ... 2
1.1.4 Pathogenese ... 2
1.1.5 Diagnosekriterien ... 3
1.1.5.1 Klinisches Bild ... 3
1.1.5.2 Beschwerdesymptomatik ... 4
1.1.5.3 Histopathologische Beurteilung ... 4
1.1.5.4 Direkte Immunfluoreszenz ... 4
1.1.6 Subtypen des Lichen ruber ... 5
1.1.6.1 Lichen ruber mucosae oris ... 6
1.1.6.2 Weitere Subtypen des Lichen ruber ... 7
1.1.7 Differentialdiagnosen ... 9
1.1.7.1 Klinische Differentialdiagnose für Lichen ruber am Integument ... 9
1.1.7.2 Klinische Differentialdiagnosen für Lichen ruber mucosae oris ... 9
1.1.7.3 Histologische Differentialdiagnosen ... 10
1.1.8 Therapie ... 11
1.1.8.1 Topische Therapie der Haut ... 11
1.1.8.2 Phototherapie der Haut ... 11
1.1.8.3 Topische Therapie der Mundschleimhaut ... 12
1.1.8.4 Systemische Therapie ... 12
1.1.9 Prognose ... 13
1.2 Allergien vom Spättyp / Kontaktallergien ... 15
1.2.1 Immunologische Grundlagen ... 15
INHALTSVERZEICHNIS
IV
1.2.2 Epikutantestungen ... 16
1.2.3 Kontaktallergien als Reaktion auf Zahnersatz ... 17
1.2.4 Allergologisch relevante Inhaltsstoffe von Zahnersatz ... 19
1.2.4.1 Amalgame ... 19
1.2.4.2 Palladiumchlorid ... 19
1.2.4.3 Kunstharze ... 20
1.2.4.4 Weitere relevante Stoffe ... 20
1.3 Die Infektionskrankheiten Hepatitis B und C ... 21
1.3.1 Grundlagen zu Hepatitis B und C ... 21
1.3.2 Hepatitis B ... 21
1.3.2.1 Epidemiologie ... 21
1.3.2.2 Erreger ... 21
1.3.2.3 Übertragungswege ... 21
1.3.2.4 Klinisches Bild ... 22
1.3.2.5 Diagnostik ... 22
1.3.2.6 Verlauf ... 22
1.3.2.7 Therapie ... 22
1.3.2.8 Prognose ... 23
1.3.2.9 Prävention ... 23
1.3.2.10 Assoziationen mit anderen Krankheiten ... 23
1.3.3 Hepatitis C ... 24
1.3.3.1 Epidemiologie ... 24
1.3.3.2 Erreger ... 24
1.3.3.3 Übertragung ... 24
1.3.3.4 Klinisches Bild ... 24
1.3.3.5 Diagnostik ... 25
1.3.3.6 Therapie ... 25
1.3.3.7 Prävention ... 26
1.4 Zielsetzung der Arbeit ... 27
2. PATIENTEN UND METHODEN ... 28
2.1 Patientenkollektiv und Methodik für die Untersuchung der Assoziation von Lichen ruber mucosae oris mit Kontaktallergien ... 28
2.1.1 Patientenkollektiv für die Epikutantests ... 28
2.1.2 Testreihen ... 31
2.1.3 Durchführung des Epikutantestes ... 34
INHALTSVERZEICHNIS
V
2.2 Patientenkollektiv und Methodik für die Untersuchung der Assoziation
von Lichen ruber mucosae oris mit Hepatitis B und C ... 35
2.2.1 Patientenkollektiv für die Untersuchung auf Assoziation zwischen Lichen ruber und Hepatitis B und C ... 35
2.2.2 Durchführung der serologischen Untersuchungen auf Hepatitis B und C ... 38
2.3 Statistische Analyse ... 41
2.3.1 Statistische Analyse der Assoziation von Lichen ruber mucosae oris mit Kontaktallergien ... 41
2.3.2 Statistische Analyse der Assoziation von Lichen ruber mucosae oris mit Hepatitis B und C ... 41
3. ERGEBNISSE ... 43
3.1 Demographische Daten ... 43
3.1.1 Patientenkollektiv Lichen ruber mucosae oris ... 43
3.1.2 Altersverteilung in den Patientenkollektiven für den Vergleich der Häufigkeit von Kontaktallergien ... 46
3.1.3 Altersverteilung in den Patientenkollektiven für den Vergleich der Infektionsraten von Hepatitis B und C ... 46
3.1.4 Geschlechterverteilung in den Patientenkollektiven für den Vergleich der Häufigkeit von Kontaktallergien ... 46
3.1.5 Geschlechterverteilung in den Patientenkollektiven für den Vergleich der Infektionsraten von Hepatitis B und C ... 48
3.2 Spezielle Analyse des Patientenkollektivs Lichen ruber mucosae oris ... 49
3.2.1 Ausprägung der Beschwerdesymptomatik bei den Patienten mit Lichen ruber mucosae oris ... 49
3.2.2 Einteilung nach Haut- und Mundschleimhautbeteiligung bei den Patienten mit Lichen ruber mucosae oris ... 50
3.2.3 Histopathologische Untersuchung bei den Patienten mit Lichen ruber mucosae oris ... 51
3.2.4 Immunfluoreszenzdiagnostik bei den Patienten mit Lichen ruber mucosae oris ... 52
3.2.5 Mykologische Diagnostik bei den Patienten mit Lichen ruber mucosae
oris ... 53
INHALTSVERZEICHNIS
VI
3.3 Therapieformen bei den Patienten mit Lichen ruber mucosae oris ... 54
3.3.1 Lokaltherapie an der Mundschleimhaut bei den Patienten mit Lichen ruber mucosae oris ... 54
3.3.2 Lokaltherapie am restlichen Integument bei den Patienten mit Lichen ruber mucosae oris ... 56
3.3.3 Systemtherapie bei den Patienten mit Lichen ruber mucosae oris .... 58
3.3.4 Phototherapie bei den Patienten mit Lichen ruber mucosae oris ... 60
3.4 Spezielle Analyse der Subgruppe Lichen ruber mucosae oris mit Zahnersatz ... 61
3.4.1 Ausprägung der Beschwerdesymptomatik in der Subgruppe Lichen ruber mucosae oris mit Zahnersatz ... 61
3.4.2 Einteilung nach Haut- und Mundschleimhautbeteiligung in der Subgruppe Lichen ruber mucosae oris mit Zahnersatz ... 62
3.4.3 Histopathologische Untersuchung in der Subgruppe Lichen ruber mucosae oris mit Zahnersatz ... 63
3.4.4 Immunfluoreszenzdiagnostik in der Subgruppe Lichen ruber mucosae oris mit Zahnersatz ... 64
3.4.5 Mykologische Diagnostik in der Subgruppe Lichen ruber mucosae oris mit Zahnersatz ... 64
3.5 Therapieformen in der Subgruppe Lichen ruber mucosae oris mit Zahnersatz ... 65
3.5.1 Lokaltherapie an der Mundschleimhaut in der Subgruppe Lichen ruber mucosae oris mit Zahnersatz ... 65
3.5.2 Lokaltherapie am restlichen Integument in der Subgruppe Lichen ruber mucosae oris mit Zahnersatz ... 67
3.5.3 Systemtherapie in der Subgruppe Lichen ruber mucosae oris mit Zahnersatz ... 67
3.5.4 Phototherapie in der Subgruppe Lichen ruber mucosae oris mit Zahnersatz ... 67
3.6 Ergebnisse der Epikutantestungen ... 68
3.6.1 Patienten mit Lichen ruber mucosae oris ... 68
3.6.2 Patienten mit Lichen ruber mucosae oris und Zahnersatz ... 69
3.6.3 Patienten mit Lichen ruber ohne Beteiligung der Mundschleimhaut 70
INHALTSVERZEICHNIS
VII
3.6.4 Kontrollgruppe für die Epikutantestungen ... 71
3.6.5 Zusammenschau der Sensibilisierungsraten ... 72
3.6.5.1 Sensibilisierungsraten gegenüber Substanzen der DKG Standardreihe (Block 1) ... 73
3.6.5.2 Sensibilisierungsraten gegenüber Substanzen, die früher in der DKG-Reihe Zahnprothesenmaterialien (Block 16) vorhanden waren und heute nicht mehr in der DKG-Reihe Zahntechniker-Haupreihe (Block 39) auftauchen ... 76
3.6.5.3 Sensibilisierungsraten gegenüber Substanzen der DKG-Reihe Zahntechniker- Hauptreihe (Block 39) ... 77
3.6.5.4 Sensibilisierungsraten gegenüber Substanzen, die früher in der DKG-Reihe Zahnprothesenmaterialien (Block 16) vorhanden waren und heute in der DKG-Reihe Zahntechniker Hauptreihe (Block 39) auftauchen ... 79
3.6.5.5 Sensibilisierungsraten gegenüber Substanzen der DKG-Reihe Dentalmetalle (Block 17) ... 81
3.7 Ergebnisse der statistischen Vergleiche der epikutanen Sensibilisierungsraten ... 86
3.8 Einteilung der positiven Reaktionen im Epikutantest bei den Patienten mit Lichen ruber mucosae oris ... 89
3.9 Empfehlungen zur Zahnsanierung bei den Patienten mit Lichen ruber mucosae oris und Zahnersatz ... 90
3.10 Ergebnisse der Testungen auf Hepatitis B und C ... 91
3.10.1 Patienten mit Lichen ruber mucosae oris ... 91
3.10.2 Patienten mit Psoriasis ... 93
3.10.3 Patienten mit atopischer Dermatitis... 95
3.10.4 Vergleich der Patientenkollektive bezüglich Hepatitis B ... 97
3.10.5 Vergleich der Patientenkollektive bezüglich Hepatitis C ... 99
4. DISKUSSION ... 101
4.1 Demographische Daten ... 101
4.1.1 Geschlechterverteilung ... 101
4.2 Vergleich des Patientenkollektivs Lichen ruber mucosae oris mit der Subgruppe der Patienten mit Lichen ruber mucosae oris und Zahnersatz . 102 4.2.1 Ausprägung der Symptomatik ... 102
4.2.2 Einteilung nach Haut- und Mundschleimhautbeteiligung ... 102
4.2.3 Histopathologische Beurteilung ... 102
INHALTSVERZEICHNIS
VIII
4.2.4 Immunfluoreszenzdiagnostik ... 103
4.2.5 Mykologischer Befund ... 104
4.3 Therapieformen... 106
4.4 Zusammenhang zwischen Lichen ruber mucosae oris und Kontaktallergien ... 108
4.5 Zusammenhang zwischen Lichen ruber mucosae oris und Hepatitis B und C ... 124
4.6 Limitationen der vorliegenden Studie ... 133
4.6.1 Epikutantestungen ... 133
4.6.2 Untersuchungen auf Hepatitis B und C ... 134
5. ZUSAMMENFASSUNG UND AUSBLICK ... 135
6. LITERATURVERZEICHNIS ... 137
7. ANHANG ... 147
7.1 Tabellen zu den statistischen Vergleichen ... 147
7.2 Danksagung ... 154
7.3 Lebenslauf ... 155
7.4 Erklärung nach § 2 Absatz 2 Nummern 6 und 7 der Promotionsordnung
... 156
ABBILDUNGSVERZEICHNIS
IX
ABBILDUNGSVERZEICHNIS
Abbildung 1: Klinisches Bild eines Lichen ruber mucosae oris. ... 6 Abbildung 2: Klinisches Bild einer lichenoiden Mundschleimhautveränderung eines Patienten mit
klinisch relevanter Kontaktallergie gegenüber Natriumthiosulfatoaurat. ... 18 Abbildung 3: Patientenkollektiv für die Untersuchung auf Assoziation zwischen Lichen ruber mucosae
oris und Kontaktallergien. ... 29 Abbildung 4: Häufigkeit verschiedener Diagnosen in der Kontrollgruppe. ... 30 Abbildung 5: Patientenkollektiv für die Untersuchung auf Assoziation zwischen Lichen ruber mucosae
oris und Hepatitis B. ... 36 Abbildung 6: Patientenkollektiv für die Untersuchung auf Assoziation zwischen Lichen ruber mucosae
oris und Hepatitis C. ... 37 Abbildung 7: Alter der Patienten mit Lichen ruber mucosae oris zum Zeitpunkt der Behandlung. ... 43 Abbildung 8: Alter der Patienten mit Lichen ruber mucosae oris bei Beginn der oralen Symptomatik.
... 44 Abbildung 9: Alter der Patienten bei Erstdiagnose des Lichen ruber mucosae oris. ... 45 Abbildung 10: Geschlechterverteilung in den Patientenkollektiven für den Vergleich des Auftretens
von Kontaktallergien. ... 47 Abbildung 11: Geschlechterverteilung in den Patientenkollektiven für den Vergleich des Auftretens
von Hepatitis B und C. ... 48 Abbildung 12: Ausprägung der Beschwerdesymptomatik bei den Patienten mit Lichen ruber mucosae
oris. ... 49 Abbildung 13: Klinischer Befund bei den Patienten mit Lichen ruber mucosae oris. ... 50 Abbildung 14: Ergebnisse der histopathologischen Untersuchungen bei den Patienten mit Lichen
ruber mucosae oris. ... 51 Abbildung 15: Ergebnisse der Immunfluoreszenzuntersuchungen bei den Patienten mit Lichen ruber
mucosae oris. ... 52
ABBILDUNGSVERZEICHNIS
X Abbildung 16: Ergebnisse der mykologischen Untersuchungen bei den Patienten mit Lichen ruber mucosae oris. ... 53 Abbildung 17: Lokaltherapie an der Mundschleimhaut bei den Patienten mit Lichen ruber mucosae
oris: am häufigsten verwendete Wirkstoffgruppen. ... 54 Abbildung 18: Lokaltherapie an der Mundschleimhaut bei den Patienten mit Lichen ruber mucosae
oris: einzelne Wirkstoffe. ... 55 Abbildung 19: Lokaltherapie am restlichen Integument bei den Patienten mit Lichen ruber mucosae
oris: am häufigsten verwendete Wirkstoffgruppen. ... 56 Abbildung 20: Lokaltherapie am restlichen Integument bei den Patienten mit Lichen ruber mucosae
oris: einzelne Wirkstoffe. ... 57 Abbildung 21: Systemische Therapie bei den Patienten mit Lichen ruber mucosae oris: am häufigsten verwendete Wirkstoffgruppen. ... 58 Abbildung 22: Systemische Therapie bei den Patienten mit Lichen ruber mucosae oris: einzelne
Wirkstoffe. ... 59 Abbildung 23: Phototherapie bei den Patienten mit Lichen ruber mucosae oris und Hautläsionen. .. 60 Abbildung 24: Ausprägung der Beschwerdesymptomatik bei den Patienten mit Lichen ruber mucosae oris und Zahnersatz. ... 61 Abbildung 25: Klinischer Befund bei den Patienten mit Lichen ruber mucosae oris und Zahnersatz. . 62 Abbildung 26: Ergebnisse der histopathologischen Untersuchungen bei den Patienten mit Lichen
ruber mucosae oris und Zahnersatz. ... 63 Abbildung 27: Ergebnisse der mykologischen Untersuchungen bei den Patienten mit Lichen ruber
mucosae oris und Zahnersatz. ... 64 Abbildung 28: Lokaltherapie an der Mundschleimhaut bei den Patienten mit Lichen ruber mucosae
oris und Zahnersatz: am häufigsten verwendete Wirkstoffgruppen. ... 65 Abbildung 29: Lokaltherapie an der Mundschleimhaut bei den Patienten mit Lichen ruber mucosae
oris und Zahnersatz: einzelne Wirkstoffe. ... 66 Abbildung 30: Epikutane Sensibilisierungen bei den Patienten mit Lichen ruber mucosae oris. ... 68 Abbildung 31: Epikutane Sensibilisierungen bei den Patienten mit Lichen ruber mucosae oris und
Zahnersatz.... 69
ABBILDUNGSVERZEICHNIS
XI Abbildung 32: Epikutane Sensibilisierungen bei den Patienten mit Lichen ruber ohne Beteiligung der Mundschleimhaut. ... 70 Abbildung 33: Epikutane Sensibilisierungen bei den Patienten aus der Kontrollgruppe für die
Epikutantestungen. ... 71 Abbildung 34: Häufigkeit der Sensibilisierungen bei Patienten mit Lichen ruber mucosae oris, Lichen
ruber mucosae oris und Zahnersatz, Lichen ruber ohne Beteiligung der Mundschleimhaut und verschiedenen anderen dermatologischen Krankheitsbildern (Kontrollgruppe) gegenüber ausgewählten Kontaktallergenen in der DKG- Standardreihe (Block 1). ... 75 Abbildung 35: Häufigkeit der Sensibilisierungen bei Patienten mit Lichen ruber mucosae oris, Lichen
ruber mucosae oris und Zahnersatz, Lichen ruber ohne Beteiligung der Mundschleimhaut und verschiedenen anderen dermatologischen Krankheitsbildern (Kontrollgruppe) gegenüber HPMA. ... 78 Abbildung 36: Häufigkeit der Sensibilisierungen bei Patienten mit Lichen ruber mucosae oris, Lichen
ruber mucosae oris und Zahnersatz, Lichen ruber ohne Beteiligung der Mundschleimhaut und verschiedenen anderen dermatologischen Krankheitsbildern (Kontrollgruppe) gegenüber Methylmethacrylat. ... 80 Abbildung 37: Häufigkeit der Sensibilisierungen bei Patienten mit Lichen ruber mucosae oris, Lichen
ruber mucosae oris und Zahnersatz, Lichen ruber ohne Beteiligung der Mundschleimhaut und verschiedenen anderen dermatologischen Krankheitsbildern (Kontrollgruppe) gegenüber Benzoylperoxid. ... 80 Abbildung 38: Häufigkeit der Sensibilisierungen bei Patienten mit Lichen ruber mucosae oris, Lichen ruber mucosae oris und Zahnersatz, Lichen ruber ohne Beteiligung der Mundschleimhaut und verschiedenen anderen dermatologischen Krankheitsbildern (Kontrollgruppe) gegenüber ausgewählten Kontaktallergenen in der DKG-Reihe 17 Dentalmetalle (Teil 1). ... 83 Abbildung 39: Häufigkeit der Sensibilisierungen bei Patienten mit Lichen ruber mucosae oris, Lichen
ruber mucosae oris und Zahnersatz, Lichen ruber ohne Beteiligung der Mundschleimhaut und verschiedenen anderen dermatologischen Krankheitsbildern (Kontrollgruppe) gegenüber ausgewählten Kontaktallergenen in der DKG-Reihe 17 Dentalmetalle (Teil 2). ... 85 Abbildung 40: Häufigkeit der Sensibilisierungen bei Patienten mit Lichen ruber mucosae oris, Lichen
ruber mucosae oris und Zahnersatz, Lichen ruber ohne Beteiligung der Mundschleimhaut und verschiedenen anderen dermatologischen Krankheitsbildern (Kontrollgruppe) gegenüber Quecksilber (II)-amidchlorid. ... 87
ABBILDUNGSVERZEICHNIS
XII Abbildung 41: Häufigkeit der Sensibilisierungen bei Patienten mit Lichen ruber mucosae oris, Lichen ruber mucosae oris und Zahnersatz, Lichen ruber ohne Beteiligung der Mundschleimhaut und verschiedenen anderen dermatologischen Krankheitsbildern (Kontrollgruppe) gegenüber Palladiumchlorid. ... 88 Abbildung 42: Stärke der positiven Reaktionen im Epikutantest bei den Patienten mit Lichen ruber
mucosae oris. ... 89 Abbildung 43: Empfehlungen zur Zahnsanierung bei den Patienten mit Lichen ruber mucosae oris und
Zahnersatz.... 90 Abbildung 44: Ergebnisse der serologischen Untersuchungen auf Hepatitis B bei den Patienten mit
Lichen ruber mucosae oris. ... 91 Abbildung 45: Ergebnisse der serologischen Untersuchungen auf Hepatitis C bei den Patienten mit Lichen ruber mucosae oris. ... 92 Abbildung 46: Ergebnisse der serologischen Untersuchungen auf Hepatitis B bei den Patienten mit
Psoriasis. ... 93 Abbildung 47: Ergebnisse der serologischen Untersuchungen auf Hepatitis C bei Patienten mit
Psoriasis. ... 94 Abbildung 48: Ergebnisse der serologischen Untersuchungen auf Hepatitis B bei Patienten mit
atopischer Dermatitis. ... 95 Abbildung 49: Ergebnisse der serologischen Untersuchungen auf Hepatitis C bei Patienten mit
atopischer Dermatitis. ... 96 Abbildung 50: Vergleich der Ergebnisse der serologischen Untersuchungen auf Hepatitis B bei
Patienten mit Lichen ruber mucosae oris, mit Psoriasis, mit atopischer Dermatitis sowie im nationalen Gesundheitssurvey. ... 97 Abbildung 51: Vergleich der Ergebnisse der serologischen Untersuchungen auf Hepatitis C bei
Patienten mit Lichen ruber mucosae oris, mit Psoriasis, mit atopischer Dermatitis sowie im nationalen Gesundheitssurvey. ... 99
TABELLENVERZEICHNIS
XIII
TABELLENVERZEICHNIS
Tabelle 1: Aufbau der DKG-Standardreihe (Block1) ... 32 Tabelle 2: Substanzen, die früher in der DKG-Reihe Zahnprothesenmaterialien (Block 16) waren und
heute nicht mehr in der DKG- Zahntechniker-Hauptreihe (Block 39) auftauchen ... 32 Tabelle 3: Aufbau der DKG-Zahntechniker-Hauptreihe (Block 39) ... 33 Tabelle 4: Doppelte Substanzen: Auflistung der Kontaktallergene, die früher in der DKG-Reihe
Zahnprothesenmaterialien (Block 16) waren und heute in der DKG-Zahntechniker- Hauptreihe (Block 39) auftauchen. ... 33 Tabelle 5: Aufbau der DKG-Reihe-Dentalmetalle (Block 17) ... 33 Tabelle 6: Häufigkeit der Sensibilisierungen bei Patienten mit Lichen ruber mucosae oris, Lichen ruber
mucosae oris und Zahnersatz, Lichen ruber ohne Beteiligung der Mundschleimhaut und verschiedenen anderen dermatologischen Krankheitsbildern (Kontrollgruppe) gegenüber Kontaktallergenen in der DKG-Standardreihe (Block 1). ... 74 Tabelle 7: Häufigkeit der Sensibilisierungen bei Patienten mit Lichen ruber mucosae oris, Lichen ruber
mucosae oris und Zahnersatz, Lichen ruber ohne Beteiligung der Mundschleimhaut und verschiedenen anderen dermatologischen Krankheitsbildern (Kontrollgruppe) gegenüber Kontaktallergenen in der DKG-Reihe 16 Zahnprothesenmaterialien. ... 76 Tabelle 8: Häufigkeit der Sensibilisierungen bei Patienten mit Lichen ruber mucosae oris, Lichen ruber
mucosae oris und Zahnersatz, Lichen ruber ohne Beteiligung der Mundschleimhaut und verschiedenen anderen dermatologischen Krankheitsbildern (Kontrollgruppe) gegenüber Kontaktallergenen in der DKG-Zahntechniker-Hauptreihe (Block 39). ... 77 Tabelle 9: Häufigkeit der Sensibilisierungen bei Patienten mit Lichen ruber mucosae oris, Lichen ruber
mucosae oris und Zahnersatz, Lichen ruber ohne Beteiligung der Mundschleimhaut und verschiedenen anderen dermatologischen Krankheitsbildern (Kontrollgruppe) gegenüber Kontaktallergenen, die früher in DKG-Reihe 16 Zahnprothesenmaterialien getestet wurden und heute Bestandteil der DKG-Zahntechniker-Hauptreihe (Block 39) sind. ... 79 Tabelle 10: Häufigkeit der Sensibilisierungen bei Patienten mit Lichen ruber mucosae oris, Lichen
ruber mucosae oris und Zahnersatz, Lichen ruber ohne Beteiligung der Mundschleimhaut und verschiedenen anderen dermatologischen Krankheitsbildern (Kontrollgruppe) gegenüber Kontaktallergenen in der DKG-Reihe 17 Dentalmetalle. . 81
TABELLENVERZEICHNIS
XIV Tabelle 11: Vergleichstabelle für die Studien zur Assoziation von Lichen ruber beziehungsweise Lichen ruber mucosae oris und Kontaktallergien. ... 111 Tabelle 12: Vergleichstabelle für die Studien zur Assoziation von oralen lichenoiden Läsionen und
Kontaktallergien. ... 118 Tabelle 13: Vergleichstabelle für die Studien zur Assoziation von Lichen ruber und Hepatitis C. ... 127 Tabelle 14: Vergleichstabelle für die Studien zur Assoziation von Lichen ruber und Hepatitis B und C.
... 129
TABELLENVERZEICHNIS FÜR DEN ANHANG
XV
TABELLENVERZEICHNIS FÜR DEN ANHANG
Statistiktabelle 1: Vergleich der Gruppe „Lichen ruber mucosae oris“ und der Kontrollgruppe. ... 148 Statistiktabelle 2: Vergleich der Gruppe „Lichen ruber mucosae oris und Zahnersatz“ und der
Kontrollgruppe. ... 149 Statistiktabelle 3: Vergleich der Gruppe „Lichen ruber ohne orale Beteiligung“ und der
Kontrollgruppe. ... 150 Statistiktabelle 4: Vergleich der Gruppen „Lichen ruber mucosae oris“ und „Lichen ruber mucosae
oris und Zahnersatz“. ... 151 Statistiktabelle 5: Vergleich der Gruppen „Lichen ruber mucosae oris und Zahnersatz“ und „Lichen
ruber ohne orale Beteiligung“. ... 152 Statistiktabelle 6: Vergleich der Gruppen „Lichen ruber mucosae oris“ und „Lichen ruber ohne orale
Beteiligung“. ... 153
ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS
XVI
ABKÜRZUNGSVERZEICHNIS
Anti-HBc Anti-Hepatitis-B-core-antigen Anti-HBe Anti-Hepatitis-B-envelope-antigen Anti-HBs Anti-Hepatitis-B-surface-antigen
BUDMA 1,4-Butandioldimethacrylat CD cluster of differentiation
DKG Deutsche Kontaktallergie-Gruppe DNA deoxyribonucleic acid
EGDMA Ethylenglycoldimethacrylat GVHD graft-versus-host-disease HBcAg Hepatitis-B-core-antigen HBeAg Hepatitis-B-envelope-antigen HBsAg Hepatitis-B-surface-antigen
HBV Hepatitis-B-Virus
HCC Hepatozelluläres Karzinom HCV Hepatitis-C-Virus
HEMA 2-Hydroxyethylmethacrylat HLA human leukocyte antigen HPMA 2-Hydroxypropylmethacrylat
ICAM intercellular adhesion molecule IFN Interferon
Ig Immunglobulin IL Interleukin
IVDK Informationsverbund Dermatologischer Kliniken LFA lymphocyte function-associated antigen
MEIA Mikropartikelenzymimmunoassay MHC major histocompatibility complex MHH Medizinische Hochschule Hannover OLCR oral lichenoid contact reaction OLDR oral lichenoid drug reaction
OLL Orale lichenoide Läsionen OLP Oraler Lichen Planus PCR polymerase chain reaction PETA Pentaerythritoltriacrylat PUVA Psoralen Ultraviolett A
RNA ribonucleic acid
SCC Plattenepithelkarzinom (squamous cell carcinoma) TEGDMA Triethylenglycoldimethacrylat
TH T-Helferzellen TNF Tumornekrosefaktor
USA Vereinigte Staaten von Amerika (United States of America) UVA Ultraviolett A
UVB Ultraviolett B
WHO Weltgesundheitsorganisation (World Health Organization)
1. EINLEITUNG
1
1. EINLEITUNG
1.1 Lichen ruber
1.1.1 Definition
Lichen ruber ist eine chronisch entzündliche Erkrankung, die Haut und Schleimhäute betreffen kann1. Sie wird in der Literatur synonym als Lichen planus oder auch Lichen ruber planus bezeichnet.
Diese Arbeit beschäftigt sich hauptsächlich mit einer Sonderform des Lichen ruber, und zwar mit jener, welche die Mundschleimhaut befällt und somit als Lichen ruber mucosae oris oder respektive als oraler Lichen ruber bezeichnet wird.
Die Krankheit wurde erstmals 1869 von Erasmus Wilson als „Leichen“ planus beschrieben2. Bereits von ihm wurden Mundschleimhautveränderungen als Symptome erwähnt2.
Lichen ruber ist eine nicht kontagiöse Dermatose mit subakutem bis chronischem Verlauf3. Es handelt sich um eine entzündliche papulöse Hauterkrankung, welche häufig Juckreiz auslöst3,4. Die Ätiologie ist ungeklärt3. Patienten, die an Lichen ruber erkrankt sind, weisen typische klinische Merkmale wie Papeln mit einer weißlichen Netzzeichnung auf4. Des Weiteren besteht häufig eine typische histologische Morphologie, unter anderem ein Infiltrat aus cytotoxischen T-Zellen3. Ferner liegt meistens ein charakteristisches Verteilungsmuster vor, bei dem die Beugeseiten der Unterarme betroffen sind3.
1.1.2 Epidemiologie
Die Prävalenz des Lichen ruber wird auf etwa 1 % taxiert1,5, wobei eine Spanne von 0,5% bis 3% in verschiedenen Populationen gefunden wurde6,7. Manche Autoren deklarieren die Prävalenz auch als unbekannt8, weil ihnen eindeutige diagnostische Kriterien bisher fehlen.
Die Mundschleimhaut kann in bis zu 70 % der Fälle betroffen sein4,7. Umgekehrt findet sich bei Patienten mit Lichen ruber mucosae oris zu etwa 15 % auch eine Hautbeteiligung am restlichen Integument9.
1. EINLEITUNG
2 Frauen sind etwa doppelt so häufig wie Männer von Lichen ruber betroffen6,10,11. Der Altersgipfel des Auftretens liegt in der fünften bis sechsten Lebensdekade10,11. Bei Kindern ist die Erkrankung selten3.
1.1.3 Ätiologie
Da die Ätiologie dieser Dermatose so gut wie unbekannt ist, scheint es umso bedeutender, Assoziationen zu anderen Krankheitsbildern oder diagnostischen Merkmalen zu finden oder bisher lediglich vermutete Zusammenhänge zu bestätigen oder zu widerlegen.
Es bestehen Korrelationen zu Autoimmunerkrankungen wie Lupus erythematodes, Sklerodermie, Alopecia areata, Vitiligo, Colitis ulcerosa, primär biliärer Zirrhose und Diabetes mellitus3,4. Auch konnten Assoziationen zu viralen Infekten, Medikamenten sowie mechanischen Triggerfaktoren wie Kratzen oder Reiben nachgewiesen werden3. Die Erkrankung kann auch nach psychischen Traumen auftreten sowie spontan abheilen, wenn ein Patient seine gewohnte Umgebung verändert4.
1.1.4 Pathogenese
Pathogenetisch wird postuliert, dass beim Lichen ruber ein Zusammenhang mit T-Zell- vermittelten Reaktionen vorliegt7,12. Die Mehrheit der T-Zellen im inflammatorischen Infiltrat des Lichen ruber mucosae oris sind nämlich aktivierte CD8+ (=cluster of differentiation 8+) - Lymphozyten13,14. Ferner handelt es sich beim Lichen ruber im Wesentlichen um eine zelluläre Autoimmunreaktion gegen basale Keratinozyten4. Die Zerstörung der basalen Keratinozyten zeigt sich dabei als die gemeinsame Endstrecke aller Lichen-ruber- Reaktionen3.
Im Einzelnen stellt sich der Forschungsstand zur Pathogenese wie folgt dar: Den basalen Keratinozyten werden die Antigene präsentiert8. Aktivierte T-Zellen in der inflammatorischen Läsion und die gesteigerte Produktion von TH-1 (=T-Helferzellen-1)-Zytokinen wie IL-1 (=Interleukin-1), IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, TNF-α (=Tumornekrosefaktor-α) oder IFN-γ (=Interferon-γ) erhöhen die Expression von ICAM-1 (=intercellular adhesion molecule-1)- Molekülen auf antigenpräsentierenden Zellen wie den Langerhans‘schen Zellen und Makrophagen und des MHC (=major histocompatibility complex)-Antigen-Komplexes8,15-19. IFN-γ bewirkt auch in den Keratinozyten die pathologische Expression von Klasse-II-MHC-
1. EINLEITUNG
3 (=HLA-DR)-Molekülen und ICAM-14. ICAM-1 ermöglicht die Bindung von LFA-1 (=lymphocyte function-associated antigen-1), einem Oberflächenprotein der T-Zellen4. Die veränderte Immunantwort führt dann zu einer Apoptose der Keratinozyten20-22.
Ein genetischer Polymorphismus des ersten Introns des Interferon-γ-Promotors ist ein wichtiger Risikofaktor für die Entwicklung eines Lichen ruber mucosae oris. Dies bekräftigt die Rolle der Zytokine der TH1-Zellen16. Weiterhin besteht die Vermutung, dass das Verhältnis zwischen Aktivierung und Suppression der T-Zellen die Krankheitsaktivität bestimmt23,24.
Ebenso wird diskutiert, ob die Apoptose der Keratinozyten durch Perforin und den nachfolgenden Abbau durch Serinproteasen wie Granzyme B erfolgt3.
1.1.5 Diagnosekriterien
Die Diagnose eines Lichen ruber wird in der Regel anhand des klinischen Bildes und der histopathologischen Begutachtung einer Biopsie gestellt. Außerdem kann die Diagnose mittels direkter Immunfluoreszenz bestätigt werden.
1.1.5.1 Klinisches Bild
Das klinische Bild des Lichen ruber zeichnet sich durch typische Papeln aus4. Diese Papeln sind stecknadelkopf- bis reiskorngroß, derb und haben eine polygonale Form4. Die Papeln weisen eine plane Oberfläche auf, was bei Gegenlichtbetrachtung den lichenoiden Glanz bewirkt4. Mehrere Papeln können zu größeren Herden konfluieren. Die Farbe der Papeln geht von zunächst entzündlich-rot über zu rötlich-bläulichen und schließlich zu braunen Farbtönen4. Der Name Lichen (=Flechte) rührt daher, dass diese Papeln ein bestimmtes Wachstumsmuster aufweisen4.
Charakteristisch für Lichen ruber ist eine weißliche Netzzeichnung auf der planen Papeloberfläche, die als Wickham‘sche Streifung bezeichnet wird4. Diese Netzzeichnung wird durch eine Verdickung der keratohyalinhaltigen Zellen des Stratum granulosum bewirkt4. Die Wickham‘schen Streifen sind nach Louis Frédérik Wickham (1861-1919) benannt.
1. EINLEITUNG
4 1.1.5.2 Beschwerdesymptomatik
Symptome eines Pruritus können beim Lichen ruber in außergewöhnlicher Stärke auftreten oder ebenso vollständig fehlen. Häufig leiden die Patienten jedoch unter schwerem Pruritus.
Ferner ist es möglich, dass zwar ein Pruritus besteht, jedoch keine Läsionen eines Lichen ruber sichtbar sind4. Dies bezeichnet man als invisiblen Lichen ruber.
Die Besonderheit des Pruritus beim Lichen ruber ist, dass an den Läsionen nicht gekratzt, sondern vielmehr gescheuert wird4. Dies führt dazu, dass typische Kratzspuren häufig nicht anzutreffen sind. Durch das Scheuern ist das Auftreten des sogenannten „isomorphen Reizeffektes“ möglich4. Mit dem Begriff „isomorpher Reizeffekt“ (auch „Köbner-Phänomen“ genannt) ist gemeint, dass bei Vorliegen einer bestimmten Dermatose (wie in diesem Fall Lichen ruber) auch auf zuvor gesunder Haut durch Kratzen oder Reiben diese Dermatose entstehen kann4.
1.1.5.3 Histopathologische Beurteilung
Im histopathologischen Bild zeigt sich häufig das Muster einer Interface-Dermatitis mit sägezahnartiger Akanthose und kompakter Orthohyperkeratose mit prominenter Hypergranulose3. Die Hypergranulose wird durch eine Verbreiterung der keratohyalinhaltigen Zelllagen des Stratum granolusum hervorgerufen; sie bedingt das für Lichen ruber charakteristische Bild der Wickham‘schen Zeichnung3.
Ferner besteht häufig ein sehr markantes, entzündliches Infiltrat aus CD8-positiven, zytotoxischen T-Zellen3. Außerdem können zahlreiche zytoide Körperchen ebenso wie epidermale Langerhans-Zellen in aktiven Lichen-ruber-Läsionen nachgewiesen werden3. Allerdings fehlen international anerkannte klare Diagnosekriterien, die den Lichen ruber von bestimmten Differentialdiagnosen wie oralen lichenoiden Läsionen abgrenzen.
1.1.5.4 Direkte Immunfluoreszenz
Es ist möglich, bestimmte Hinweise auf Lichen ruber in der Immunfluoreszenz zu detektieren.
In der Literatur wird das Auffinden von bandförmigen, subepithelialen Fibrinauflagerungen sowie Fluoreszenzphänomenen der zytoiden Körperchen bei C3- und IgM-Antikörpern als
1. EINLEITUNG
5 charakteristisch für Lichen ruber angegeben3. Der Wert dieser diagnostischen Maßnahme ist jedoch umstritten.
1.1.6 Subtypen des Lichen ruber
Das klassische Bild des Lichen ruber wird dabei von Plewig et al. in zwei Formen unterteilt, entweder in eine umschriebene, herdförmige Form oder aber in eine exanthematische Form4. Die herdförmige Manifestation zeichnet sich dadurch aus, dass sich nur in umschriebenen Hautarealen derb infiltrierte, oft feldartige Beete von Papeln befinden, die jedoch häufig nicht das klassische klinische Bild der oben beschriebenen Papeln aufweisen4. Allenfalls an den Rändern dieser Beete lassen sich noch die charakteristischen Effloreszenzen finden4. Die Größe dieser Herde kann einige Zentimeter betragen. Beim exanthematischen Lichen ruber konfluieren die Herde. Prädilektionsstellen sind die Beugeflächen der Handgelenke und Unterarme, seitliche Halspartien, Glutäalregion, Knöchelgegend der Fußgelenke und Penis4. Auch der Stamm kann betroffen sein, vor allem Flanken und Sakralregion4.
Lichen ruber kann bestimmte Varianten zeigen, die im folgenden Abschnitt vorgestellt werden sollen. Es wurden lediglich exemplarisch einige Beispiele ausgewählt, um die Komplexität des Krankheitsbildes zu verdeutlichen. Auf die einzelnen Entitäten soll (mit Ausnahme von Lichen ruber mucosae oris) jedoch in dieser Dissertation nicht genauer eingegangen werden.
1. EINLEITUNG
6 1.1.6.1 Lichen ruber mucosae oris
Die Veränderungen der Mundschleimhaut beim Lichen ruber mucosae oris lassen sich in absteigender Häufigkeit an den Wangen (ca. 80%), an der Zunge (ca. 50%), am Lippenrot (ca.
20%), am Gaumen (ca. 15%) und an der Gingiva (ca. 10%) finden2. Ein Befall der Tonsillen ist selten2.
Charakteristisch für den Lichen ruber mucosae oris ist eine weißliche Netzzeichnung auf der Mundschleimhaut, die auch als Wickham‘sche Streifung bezeichnet wird1,25 (Abbildung 1).
Abbildung 1: Klinisches Bild eines Lichen ruber mucosae oris.
Der schwarze Pfeil markiert die weißliche Netzzeichnung auf der Mundschleimhaut, die als Wickham‘schen Streifung bezeichnet wird und charakteristisch für Lichen ruber mucosae oris ist.
Ferner ist es möglich, dass diffuse weißliche Plaques oder aber lichenoide und disseminierte weiße Papeln an der Mundschleimhaut auftreten26. Es kann an der Zunge zur schmerzhaften Atrophie mit konsekutivem Papillenverlust kommen4.
Bei ausgeprägtem Befund kann der Lichen ruber mit erosiven Mundschleimhautveränderungen assoziiert sein, so dass die Patienten unter starken
1. EINLEITUNG
7 Schmerzen leiden4. Scharfes Essen kann nicht verzehrt werden. Gelegentlich kommt es durch die Mundschleimhautveränderungen zu Gewichtsabnahme, da die Patienten Nahrung nur unter Schmerzen verzehren können.
Es ist jedoch auch möglich, dass ein Lichen ruber mucosae oris sich durch unspezifische Beschwerden wie Schmerzen an der Mundschleimhaut oder Mundtrockenheit äußert27, ohne dass zunächst Effloreszenzen nachweisbar sind27.
Pruritus tritt im Gegensatz zu den kutanen Läsionen an der Mundschleimhaut selten auf2.
1.1.6.2 Weitere Subtypen des Lichen ruber
Die Entitäten Lichen ruber linearis, blaschkoider Lichen ruber und zosteriformer Lichen ruber sind mit einem Auftreten von unter 0,3 % extrem selten4. Ein schmaler Streifen von Lichen- ruber-Effloreszenzen verläuft bandartig von zum Beispiel der Achselhöhle zum Handgelenk oder von der Glutäalregion zum Innenknöchel4. Verlaufen diese Streifen entlang der Blaschko-Linien oder entlang dem Verlauf eines Nervensegments, so wird der bestehende Lichen ruber als blaschkoider beziehungsweise als zosteriformer Lichen ruber bezeichnet4. Beim Lichen ruber follicularis tritt der Lichen ruber an den Haarfollikeln auf4. Häufig entstehen stecknadelkopfgroße, aggregierte, zartrote Knötchen4. Die Herde können unterschiedlich groß sein4. In diesen stehen die Effloreszenzen dicht beieinander4. Prädilektionsstellen sind die Gelenkbeugen, insbesondere das Handinnengelenk, der obere Rumpf, der Hals, die Oberschenkelinnenseiten und die Sakralgegend4. Das Kapillitium kann auch befallen sein4. Hier weisen die Lichen-ruber-Läsionen dann eine Schuppung auf und führen zu einer narbigen Alopezie4.
Beim Lichen ruber genitalis betreffen die Läsionen auch den Genitalbereich. Bei Männern mit Lichen ruber ist das Genitale zu 20 % betroffen, häufig die Glans penis4. Man kann erosive Veränderungen finden, meist jedoch treten kleine, umschriebene Papeln auf4. Am weiblichen Genitale ist eine ähnliche Symptomatik wie an der Mundschleimhaut zu beobachten4. Dort können demnach streifige und schmerzhafte Erosionen auftreten4.
Der Lichen ruber anularis entsteht, wenn größere Effloreszenzen des Lichen ruber im Zentrum bereits abgeheilt sind, während sie peripher eine Progredienz zeigen4. Dabei entstehen erst eingedellte Papeln und später ringförmige Herde, was die Bezeichnung Lichen ruber anularis erklärt.
1. EINLEITUNG
8 Dem Lichen ruber anularis ähnlich ist der vor allem in tropischen Ländern vorkommende Lichen ruber actinicus4. Diese Form des Lichen ruber tritt wahrscheinlich in Folge von Sonnenlichtexposition auf4. Sie kommt gehäuft bei Kindern und jungen Erwachsenen vor4. Der Lichen ruber actinicus zeigt eine saisonale Exazerbation und eine starke Selbstheilungstendenz4.
Beim Lichen ruber verrucosus treten multiple, erbsengroße und derbe Knoten bis hin zu handflächengroßen, plaqueförmigen Herden auf4. Prädilektionsstellen sind die Streckseiten der Unterschenkel und die Knöchelgegend4. Bei dieser Form ist der Pruritus sehr ausgeprägt4. Außerdem bleiben nach der Abheilung häufig Narben zurück4. Ein Lichen ruber verrucosus an den Beinen tritt regelmäßig in Zusammenhang mit einer chronisch-venösen Insuffizienz auf4. Auch die Entartung zu einem verrukösen Carcinom ist bereits beschrieben worden4. Der Lichen ruber atrophicans ist dadurch gekennzeichnet, dass an den Stellen der ursprünglichen Papeln eine unter das Hautniveau eingesunkene, weißliche oder bläuliche, meist linsengroße Hautverdünnung mit Verlust der Haare auftritt4. Solche Herde können konfluieren und schließlich weißlich-atropische Flächen bilden4. Häufig liegen jedoch beim Lichen ruber atrophicans nur wenige Effloreszenzen vor, die dann an den unteren Extremitäten erscheinen4.
Beim Lichen ruber vesiculosus et bullosus bilden sich Blasen im Bereich der Effloreszenzen des Lichen ruber, die als Konsequenz des entzündlichen Infiltrats im Bereich der Junktionszone und basaler Keratinozytenapoptose entstehen4.
Der Lichen ruber pemphigoides ist durch Blasen gekennzeichnet, die an Stellen auftreten, wo keine Läsionen des Lichen ruber sichtbar sind4. Zudem muss sich gleichzeitig ein bullöses Pemphigoid manifestieren4. Damit liegt hier ein sogenanntes „Overlap-Syndrome“ vor, bei dem Anteile von zwei Erkrankungen, nämlich Lichen ruber und bullöses Pemphigoid, nebeneinander auftreten. Der Lichen ruber pemphigoides lässt sich in der Immunfluoreszenz nachweisen. Dort treten bandförmige Ablagerungen von C3- und IgG-Autoantikörpern an der Basalmembran auf, die für ein bullöses Pemphigoid typisch sind.
1. EINLEITUNG
9 1.1.7 Differentialdiagnosen
1.1.7.1 Klinische Differentialdiagnose für Lichen ruber am Integument
Eine klinische Differentialdiagnose für Lichen ruber am Integument ist die Psoriasis punctata.
Bei der Psoriasis punctata ist das sogenannte „Auspitz-Phänomen“ auslösbar, was beim Lichen ruber jedoch nicht möglich ist3. Das Auspitz-Phänomen sagt aus, dass nach der Entfernung der parakeratotischen, psoriatischen Hautplaques bei weiterem Kratzen punktförmige Blutungen auftreten28.
Die Pityriasis lichenoides et varioliformis acuta ist eine weitere Differentialdiagnose des Lichen ruber. Liegt eine Pityriasis lichenoides et variolifomis acuta vor, so ist ein polymorphes Exanthem zu erkennen, während das Exanthem des Lichen ruber stets monomorph ist3.
Selten kommt als Differentialdiagnose auch ein papulöses Syphilid in Betracht. Beim papulösen Syphilid fehlen die typischen lichenoiden Läsionen. Außerdem tritt kaum oder gar kein Pruritus auf3.
1.1.7.2 Klinische Differentialdiagnosen für Lichen ruber mucosae oris
Die häufigste Differentialdiagnose für Lichen ruber mucosae oris ist eine Candidose der Mundschleimhaut. Eine Mykose mit Candida albicans kann sowohl Zunge als auch Wangenschleimhaut betreffen und weißliche Beläge verursachen, die jedoch im Gegensatz zu den Läsionen des oralen Lichen ruber abstreifbar sind3.
Eine weitere Differentialdiagnose des Lichen ruber mucosae oris ist die Leukoplakie.
Leukoplakien als präkanzerotische Veränderungen der Mundschleimhaut sind nur mittels Biopsie und nachfolgender histologischen Untersuchung vom Lichen ruber abzugrenzen3. Bei der Leukoplakie liegen die typischen „Anularstrukturen“ des Lichen ruber nicht vor3.
Weiterhin muss die Gingivitis marginalis vom Lichen ruber mucosae oris abgegrenzt werden.
Bei dieser Erkrankung liegt ein ähnliches Muster wie beim Lichen ruber vor, auch die Beschwerdesymptomatik ist vergleichbar3. Eine Unterscheidung ist durch eine histopathologische Untersuchung möglich3.
Eine Glossodynie, die auch als „burning mouth syndrome“ bezeichnet wird, kann bei brennenden und stechenden Schmerzen der Zunge vorliegen. Häufige Begleitsymptome der
1. EINLEITUNG
10 Glossodynie sind Geschmacksmissempfindungen und Mundtrockenheit. Eine entzündliche Veränderung der Mundschleimhaut liegt dabei jedoch meist nicht vor27. Vielmehr wurden psychische Ursachen für die Glossodynie beschrieben27,28. Allerdings kann diese Erkrankung auch sekundär bei Diabetes mellitus, Vitamin-B12-Mangel oder Sjögren-Syndrom auftreten27. Meist tritt während der Nahrungsaufnahme Besserung ein, was eine Abgrenzung vom Lichen ruber mucosae oris ermöglicht.
Besonders wichtig ist die Abgrenzung des Lichen ruber mucosae oris von oralen lichenoiden Reaktionen (=OLL)8. Dies kann die Differenzialdiagnose sehr unübersichtlich machen.
Lichen ruber wird hierbei meist als idiopathische Erkrankung gesehen, wohingegen lichenoide Reaktionen als Antwort des Organismus auf bestimmte Stoffe betrachtet werden.
So differenzieren dann manche Autoren die lichenoiden Reaktionen noch weiter, zum Beispiel in „oral lichenoid contact reaction = OLCR“ und „oral lichenoid drug reaction = OLDR“8. Ferner entstehen lichenoide Reaktionen im Zusammenhang mit einer „graft-versus- host-disease“ (=OLL-GVHD)29. Lichenoide Läsionen können auch als Reaktion auf Metallwerkstoffe auftreten. Wie diese lichenoiden Läsionen vom Lichen ruber mucosae oris unterschieden werden können, soll in der Diskussion dieser Dissertationsarbeit behandelt werden. Bisher fehlen dazu eindeutige Kriterien.
1.1.7.3 Histologische Differentialdiagnosen
Im histologischen Bild ist ein lichenoides Arzneimittelexanthem vom Lichen ruber abzugrenzen. Beim lichenoiden Arzneimittelexanthem lassen sich zahlreiche apoptotische Keratinozyten finden3. Zudem tritt häufig eine fokale Parakeratose auf, die beim Lichen ruber nicht vorkommt3. Ebenso ist eine deutliche Histoeosinophilie wie auch ein Plasmazellinfiltrat möglich3.
Eine weitere histologische Differentialdiagnose ist die fixe Arzneimittelreaktion. Liegt eine fixe Arzneimittelreaktion vor, sind im histologischen Bild im Gegensatz zum Lichen ruber eine deutlich Eosinophilie sowie eine markante Pigmentinkontinenz zu sehen3. Des Weiteren sind auch hier zahlreiche apoptotische Keratinozyten sowie eine perivaskuläre Infiltratverdichtung zu erkennen3.
Außerdem kommt bei der histopathologischen Begutachtung eine akute graft-versus-host- disease in Betracht. Bei der akuten graft-versus-host-disease ist eine starke Vakuolisierung
1. EINLEITUNG
11 der Junktionszone sowie ein weniger dichtes Infiltrat als beim Lichen ruber zu erkennen3. Auch hier sind zahlreiche apoptotische Keratinozyten zu finden3.
In seltenen Fällen ist auch hier die Differentialdiagnose papulöses Syphilid in Betracht zu ziehen. Liegt ein papulöses Syphilid vor, zeigt die Epidermis bei diesem Krankheitsbild eine psoriasiforme Akanthose und fokale Spongiose3. Ferner treten neutrophile Granulozyten und Plasmazellen zahreich auf3.
1.1.8 Therapie
1.1.8.1 Topische Therapie der Haut
Der wesentliche Bestandteil der topischen Therapie sind potente Glucocorticoide der Klassen III und IV4. Dabei kommen bei schwacher Symptomatik mittelstarke Corticoide wie Prednicarbat oder Mometasonfuroat zum Einsatz3. Bei ausgeprägter Symptomatik müssen starke Glucocorticoide wie Clobetasol verordnet werden3. Ein niederpotentes Corticoid wie Triamcinolonacetonid kann bei umschriebenen Formen angewendet werden4. Es ist dabei auch möglich, dass die Erosionen des Lichen ruber mit Triamcinolonacetonid unterspritzt werden3. Glucocorticoide wirken antiinflammatorisch und außerdem antipruritisch, was bedeutet, dass sie zum einen die Entzündung bekämpfen und zum anderen den Juckreiz lindern.
Andere Externa wie Menthol oder Polidocanol wirken ausschließlich antipruritisch4 und haben keinen Effekt auf die Rückbildung der Läsionen des Lichen ruber.
1.1.8.2 Phototherapie der Haut
Eine weitere effektive Therapiemöglichkeit besteht insbesondere bei ausgedehnten Formen des Lichen ruber in der Lichttherapie mittels Bade-PUVA, systemischer PUVA oder UVB- Therapie3,4. Außerdem ist eine Re-PUVA-Therapie möglich3. Re-PUVA-Therapie bedeutet die Kombination einer systemischen PUVA-Therapie mit dem Retinoid Acitretin3. Die Erfolgsrate der Phototherapien liegt bei etwa 80 bis 90 %3.
1. EINLEITUNG
12 1.1.8.3 Topische Therapie der Mundschleimhaut
An der Mundschleimhaut können auch Glucocorticoide der Klasse IV wie beispielsweise Clobetasol eingesetzt werden4. Stärkere Corticoide sind dabei wirksamer als schwächere und sollten daher verordnet werden7. Ebenso besteht wie bei der Lokaltherapie an der Haut die Möglichkeit einer direkten Corticoidinjektion in die Schleimhautläsionen des Lichen ruber7, was jedoch für die Patienten sehr schmerzhaft ist7.
Zudem sind retinoidhaltige Externa als Behandlungsoption vorhanden4. Bei den Retinoiden treten jedoch Nebenwirkungen wie Mundtrockenheit oder ein brennendes Gefühl an der Mundschleimhaut auf7.
Auch die lokale Applikation von Ciclosporin A ist möglich4. Hierbei muss allerdings bedacht werden, dass Geschmacksstörungen und ein brennendes Gefühl an der Mundschleimhaut auftreten können7. Ferner sind die Kosten für Ciclosporin beträchtlich höher als die für Corticoide7.
Bei schmerzhaften Erosionen im Bereich der Mundschleimhaut sollten zur Analgesie Spülungen mit Lokalanästhetika durchgeführt werden4.
In neuester Zeit ist zudem die Therapie mit Calcineurininhibitoren wie Tacrolimus oder Pimecrolimus eine wirksame Option4. Die Verwendung dieser Wirkstoffe ist jedoch derzeit noch off-label. Die Indikationsstellung darf nur unter strengen Kriterien erfolgen, da die Langzeitwirkungen dieser neuen Substanzen noch unerforscht sind3. Außerdem wies Pimecrolimus im Tierversuch kanzerogene Eigenschaften auf3.
1.1.8.4 Systemische Therapie
Eine systemische Therapie ist nur bei einem unzureichenden Erfolg der topischen Therapie indiziert und sollte auch dann noch von einer topischen Therapie begleitet werden2.
Glucocorticoide können bei subakut oder akut auftretendem Lichen ruber effektiv Erosionen und Pruritus zurückbilden, meist wird Prednison empfohlen4.
Retinoide wie Acitretin oder Isotretinoin können bei exanthematischem Lichen ruber mit Mundschleimhautbeteiligung verordnet werden4. Allerdings müssen eventuelle Nebenwirkungen wie beispielsweise die Teratogenität genau beachtet werden. Bei Frauen im
1. EINLEITUNG
13 gebärfähigen Alter ist daher eine hormonelle Kontrazeption während der Therapie und über einen Zeitraum von zwei Jahren nach der Therapie erforderlich4.
Auch Ciclosporin A kann bei Lichen ruber eingesetzt werden4. Die Wirksamkeit dieses Medikaments wurde jedoch bisher nicht in großen Studien belegt.
Bei therapierefraktären Verläufen kommen in Einzelfällen Medikamente wie Dapson, Azathioprin, Thalidomid und Interferon-α2b zum Einsatz4. Auch Antibiotika, Antimalariamedikamente, Vitamine, Tuberkulostatika oder niedermolekulares Heparin sind bereits in der Therapie getestet worden. Kontrollierte Studien mit diesen Medikamenten liegen aber bisher nicht vor, sodass der Einfluss dieser Wirkstoffe unklar bleibt4 und die Verordnung offiziell nicht zugelassen ist.
Eine zusätzliche Medikation mit Antimykotika wie Griseofulvin oder Itravonazol ist sinnvoll, wenn neben einem Lichen ruber mucosae oris zusätzlich eine Candidabesiedlung vorliegt4. Gegen eventuell vorliegenden Pruritus können Antihistaminika der 2. Generation (Desloratadin oder Levocetirizin) verordnet werden, obwohl diese Vorgehensweise nicht evidenzbasiert ist4.
Sollte der Lichen ruber durch eine bestimmte Medikation ausgelöst worden sein, so ist diese zu beenden und durch geeignete Medikamente zu ersetzen3.
1.1.9 Prognose
Der Verlauf der Erkrankung ist sehr unterschiedlich. Ein akuter Verlauf mit Abheilung innerhalb eines Jahres ist ebenso möglich wie ein chronischer, jahrzehntelanger Verlauf3. Auch Spontanheilungen und -remissionen treten auf3.
Eine besondere Bedeutung des Lichen ruber liegt in dem Entartungspotential dieser Erkrankung. Bei etwa 7 % der Patienten mit Lichen ruber mucosae oris bestehen langjährige, erosive oder stark ulzerierende Veränderungen der Mundschleimhaut2,3. Diese Veränderung sind als fakultative Präkanzerosen anzusehen3. Das Risiko zur Entwicklung eines spinozellulären Carcinoms aus den Erosionen wird bei etwa 5 % taxiert4. Daher wird in einem solchen Fall eine regelmäßige Verlaufskontrolle mittels Biopsien und histopathologischer Untersuchung dringend empfohlen2,4. Als Kofaktor für das Entstehen spinozellulärer
1. EINLEITUNG
14 Carcinome der Mundschleimhaut ist das Rauchen eindeutig identifiziert worden2. Es sollte folglich dringend Nikotinkarenz eingehalten werden.
1. EINLEITUNG
15
1.2 Allergien vom Spättyp / Kontaktallergien
1.2.1 Immunologische Grundlagen
Eine Allergie vom Spättyp bezeichnet man (nach Coombs und Gell) als
„Hypersensitivitätsreaktion vom verzögerten Typ“. Synonym wird die Begrifflichkeit
„Hypersensitivitätsreaktion des Typs IV“ verwendet. Diese Allergie vom Spättyp wird durch die Aktivierung antigenspezifischer T-Effektorzellen ausgelöst30.
Wenn chemische Substanzen durch Hautkontakt die Allergien auslösen, bezeichnet man die folgende Dermatose als Kontaktallergie30.
Hochreaktive, kleine Antigene sind die typischen Auslöser einer Hypersensitivitätsreaktion, da sie leicht die Haut durchdringen können30. Die Moleküle sind oft zu klein, als dass sie allein immunogen wirken können. Sie müssen zuerst mit körpereigenen Proteinen reagieren30, damit sogenannte „Protein-Hapten-Komplexe“ entstehen, die zu „Hapten-Peptid-Komplexen“
umgebaut werden können30. Diese Komplexe binden an MHC-Moleküle und werden deshalb von T-Zellen als fremde Antigene eingestuft30.
Allergische Reaktionen vom Spättyp können in eine Sensibilisierungs- und eine Effektorphase eingeteilt werden. In der Sensibilisierungsphase nehmen Langerhans-Zellen Antigene auf und prozessieren sie. Dann wandern sie zu regionalen Lymphknoten und lösen die Bildung antigenspezifischer T-Lymphozyten und insbesondere T-Gedächtniszellen aus30. Diese Phase kann einige Tage oder auch einige Wochen dauern31. Nun stehen genügend antigenspezifische T-Gedächtniszellen zur Verfügung, die bis in die Dermis wandern und bei erneutem Allergenkontakt freigesetzt werden können30. Während der Effektorphase führt der nochmalige Allergenkontakt dazu, dass den T-Gedächtniszellen in der Dermis Antigene präsentiert werden30. Dies bewirkt, dass die T-Gedächtniszellen Zytokine wie beispielsweise Interferon-γ oder IL-17 ausschütten30. Das wiederum stimuliert die Keratinozyten der Epidermis zur Freisetzung von Zytokinen wie zum Beispiel IL-1, IL-6, IL-8 oder TNF-α30. Diese Stoffe verstärken den Effekt der Entzündungsreaktion, da sie Monozyten zur Läsionsstelle locken und deren Entwicklung zu Makrophagen beschleunigen30. Ferner sorgen sie dafür, dass weitere T-Zellen an den Läsionsort gelangen30.
Die Effektorphase verläuft bei Allergien vom Spättyp meist innerhalb von 1 bis 2 Tagen, kann allerdings auch schon nach 2 Stunden auftreten31.
1. EINLEITUNG
16 1.2.2 Epikutantestungen
Allergische Sensibilisierungen des Spättyps können mit Hilfe eines Epikutantests, der auch Patch-Test genannt wird, nachgewiesen werden. Dabei werden die Testsubstanzen in standardisierten Konzentrationen mittels spezieller Testpflaster auf die gesunde Rückenhaut aufgeklebt und 24 bis 48 Stunden dort belassen28. Die Ablesung erfolgt nach 48 und 72 Stunden28. Bei bestimmten Substanzen wird zusätzlich eine Ultraspätablesung nach 96 Stunden oder gar 1 bis 2 Wochen durchgeführt. Eine positive Reaktion ist durch ein Erythem, Papeln, Bläschen etc. gekennzeichnet28. Die Graduierung nach einfach, zweifach oder dreifach positiv erfolgt durch die Stärke der Reaktion. Eine einfach positive Reaktion wird durch ein Erythem, ein Infiltrat und eventuell Papeln gekennzeichnet, eine zweifach positive Reaktion wird durch Erythem, Infiltrat, Papeln und Vesikel charakterisiert. Eine dreifach positive Reaktion zeigt neben Erythem, Infiltrat und Papeln auch konfluierende Vesikel.
Da eine Vielzahl von potentiellen Allergenen existieren, muss eine Vorauswahl an Testsubstanzen getroffen werden. Bei der Epikutantestung wird immer eine Standardreihe mit den häufigsten Allergenen getestet und gegebenenfalls mit anderen Testreihen ergänzt, die sich durch bestimmte Angaben in der Anamnese ergeben32. Die Testreihen wurden von dem Informationsverbund dermatologischer Kliniken (IVDK) entwickelt. Die Standardreihe beinhaltet die 30 häufigsten und relevantesten Einzelallergene aus allen Bereichen. Die weiteren Reihen, die immer als Ergänzung der Standardreihe getestet werden, sind jeweils speziellen Indikationen gewidmet. Sie beinhalten beispielsweise topische Antibiotika, Lokalanästhetika, Ophtalmika oder Konservierungsmittel. Zudem wurden bestimmte Reihen für einzelne Berufsgruppen wie das Bau-Hauptgewerbe, das Friseur- oder das Zahntechnikergewerbe entwickelt.
Sollte der Epikutantest eine positive Reaktion ergeben, muss das Ergebnis mit den anamnestischen Angaben des Patienten verglichen werden28. Dies rührt daher, dass es auch Sensibilisierungen gibt, die keine klinische Relevanz besitzen28. Diese Sensibilisierungen müssen von „echten“ Allergien abgegrenzt werden.
1. EINLEITUNG
17 1.2.3 Kontaktallergien als Reaktion auf Zahnersatz
Schon in der Gesamtbevölkerung wird die Prävalenz von Kontaktallergien auf Dentalmaterialien als hoch eingeschätzt. Thyssen und Menné gehen davon aus, dass bis zu 17% der Frauen und 3% der Männer eine Allergie gegenüber Nickel aufweisen und dass außerdem 1 bis 3% beispielsweise gegen Kobalt sensibilisiert sind31.
Dass die Prävalenz unter Patienten mit Dermatosen als noch höher eingeschätzt wird, macht die Relevanz des Themas der vorliegenden Arbeit deutlich.
In einer Studie aus Japan wiesen 103 der 148 (69,6%) getesteten Patienten eine Kontaktallergie auf33. Die häufigsten Allergene waren Nickel (25,0%), Palladium (24,4%), Chrom (16,7%) und Kobalt (15,9%). Als typische Symptome dieser Allergien wurden Pustulosis palmaris und plantaris, Lichen ruber, Stomatitis und Kontaktdermatitis beobachtet33. Interessanterweise hatten etwa 30% der Patienten jedoch keine oralen Symptome33. Die Autoren geben aber als Limitation ihrer Studie zu bedenken, dass 86% ihrer Patienten aus einer Haut- und Zahnklinik mit der Diagnose oder dem Verdacht auf eine Kontaktallergie rekrutiert wurden33, sodass die Ergebnisse der Studie wahrscheinlich etwas höher als in der Realität sind.
Auch in Deutschland wurde ein Kollektiv von 756 Patienten mit Symptomen an der Mundschleimhaut und Schwierigkeiten mit Dentalmaterialien ausgewertet, und zwar von Richter und Geier34: Die bei den Patienten am häufigsten auftretenden Kontaktallergene waren Nickelsulfat, Palladiumchlorid, Natriumthiosulfatoaurat, Benzoylperoxid und Amalgam34.
Aus früheren Zeiten existieren einige Publikationen, die eine Assoziation zwischen Kontaktallergien auf Dentalmetalle und Lichen ruber mucosae oris postulieren1,33,35-38. In den Niederlanden wurde beispielsweise eine Studie mit 200 Patienten durchgeführt, die alle suspekte Veränderungen der Mundschleimhaut hatten, welche im Verdacht standen, mit goldhaltigen Dentalmaterialien zusammenzuhängen35. In allen sechs Fällen, in denen nach der Entfernung des Zahnersatzes eine Verbesserung zu erkennen war, konnte eine Kontaktallergie auf Gold nachgewiesen werden35.
Zur Veranschaulichung zeigt Abbildung 2 lichenoide Veränderungen der Mundschleimhaut eines Patienten mit klinisch relevanter Kontaktallergie gegen Natriumthiosulfatoaurat.
