VL Anatomie und Physiologie für Pharmazeuten 2010 – Allgemeine Endokrinologie
Allgemeine Endokrinologie
Aufbau und Funktion des Endokrinsystems
Endokrine Signalübermittlung
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Drüsenorgane: Leber & Pankreas
Oberbauchorgane: Leber, Galle, Magen, Milz, Pankreas, Duodenum
Abb. aus: Thiel, Atlas Anatomie, 2008
Drüsenorgane: Leber & Pankreas
Große Anhangsdrüsen
abdominaler Teil des Verdauungssystems:
Leber und Bauchspeicheldrüse
Sekrete der Anhangsdrüsen:
Bauchspeicheldrüsensekrete für enzymatischen Abbau von Proteinen, Kohlenhydraten und Fetten, und pH-Wert Regulation der Verdauungssäfte.
Lebersekret: Galle emulgiert die Fette über Bildung von absorbierbaren Mizellen weitere Aufgaben:
Pankreas reguliert den Kohlenhydratstoffwechsel durch endokrine Zellgruppen (Inseln)
Leber (größtes Stoffwechselsorgan) dient dem Energiestoffwechsel, der Hormonsynthese, der
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Drüsenorgane: Leber & Pankreas
Pankreas
Abb. aus: Thiel, Atlas Anatomie, 2008
Drüsenorgane: Leber & Pankreas
Gastroenteropankreatischer Regelkreis
Magen und Dünndarm, steuern die Tätigkeit des exokrinen Pankreas:
Cholezystokinin und Sekretin aus der Dünndarmschleimhaut als Sekretogene
Hemmend wirken dagegen verschiedene Neuropeptide, Glukagon,
Somatostatin und pankreatisches Polypeptid der Langerhans-Inseln
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Drüsenorgane: Leber & Pankreas
Abb. aus: Fahlke, Taschenatlas Physiologie, Elsevier 2008
Kommunikation zwischen Leber, Darm, Magen und Pankreas
Drüsenorgane: Leber & Pankreas
Pankreas
Bauchspeicheldrüse: tubuloazinöse Drüse, rein serös, produziert täglich bis zu 2 l Sekret
Verdauungsenzyme: Endopeptidasen, Exopeptidasen, lipidspaltende Enzyme, kohlenhydratspaltende Enzyme, Ribonukleasen
Aufbau
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Drüsenorgane: Leber & Pankreas
Pankreas – Langerhans-Insel Zelltypen
B-Zellen sind die häufigsten Inselzellen (80%) produzieren Insulin, das den Blutzuckerspiegel senkt und die Aufnahme von Glukose in
verschiedenen Zellen (z. B. Leberzellen) fördert
B-Zellen haben rundliche, locker gebaute Zellkerne und gekörntes Zytoplasma, stäbchenförmige Mitochondrien und dichte Elementargranula
Bei gestörter Funktion der B-Zellen kann es zu
einer Erhöhung des Blutzuckerspiegels durch
Insulinmangel kommen (Diabetes Typ I). Aber
auch eine Verminderung der Insulinempfindlich-
keit der Zellen in den Zielgebieten kann zum
Diabetes führen (Diabetes Typ II)
Drüsenorgane: Leber & Pankreas
Pankreas – Langerhans-Insel Zelltypen
.
A-Zellen liegen vor allem am Inselrand
A-Zellen produzieren Glukagon, das durch Aktivierung der Glykogenolyse in der Leber den Blutzucker erhöht
A-Zellen sind oft zipfelartig ausgezogenen,
enthalten azidophile Granula (die sich mit
Silbersalzen selektiv anfärben lassen)
Matrix der Granula dicht strukturiert
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Drüsenorgane: Leber & Pankreas
Pankreas – Langerhans-Insel Zelltypen
D-Zellen bilden Somatostatin, das die Insulin- und Glukagonsekretion hemmt
D-Zellen haben einen dichten Zellkern und ein fein granuliertes Zytoplasma
Zellkörper lässt sich mit Anilinblau anfärben
Die Granula der D-Zellen sind homogen
Drüsenorgane: Leber & Pankreas
Pankreas – Langerhans-Insel Zelltypen
PP-Zellen bilden das pankreatische Polypeptid
Pankreatisches Polypeptid hemmt die durch Sekretin stimulierte Sekretion des
exokrinen Pankreas
Ferner schränkt es die durch Gastrin
stimulierte Magensäureproduktion ein
Zellen enthalten kleine, runde oder ovale
Granula
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Endokriner Pankreas: Insulin und Glucagon
Pankreas Hormone: Glucagon Wirkung in der Leber
Endokriner Pankreas: Insulin und Glucagon
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Endokriner Pankreas: Insulin und Glucagon
Endokriner Pankreas: Insulin und Glucagon
Pankreas Hormone: Glucose Wirkung in der B-Zelle
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Endokriner Pankreas: Insulin und Glucagon
Endokriner Pankreas: Insulin und Glucagon
Fehlreaktion:
Insulinüberschuss bei Tumoren Schwere Unterzuckerungen Krampfanfällen
Schwere Hypoglykämien können zu bleibenden Schäden (z.B.
Lähmungen, Gedächtnisstörungen) führen
zu geringe Insulinfreisetzung (Diabetes):
Hyperglykämie, dadurch gesteigerte
Lipolyse mit Ketonkörperbildung
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Endokriner Pankreas: Insulin und Glucagon
Endokriner Pankreas: Insulin und Glucagon
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Endokriner Pankreas: Insulin und Glucagon
Klassifikation des Diabetes mellitus*
Typ 1-Diabetes
• A Immunologisch vermittelt
• B Idiopathisch Typ 2-Diabetes
Typ 3: Andere spezifische Diabetes-Typen
• A. Genetische Defekte der B-Zell-Funktion
• B. Genetische Defekte der Insulinwirkung
• C. Erkrankungen des exokrinen Pankreas
• D. Endokrinopathien
• E. Medikamenten- oder chemikalieninduziert
• F. Infektionen
• G. Seltene Formen des immunvermittelten Diabetes
• H. Andere, gelegentlich mit Diabetes assoziierte genetische Syndrome
Typ 4: Gestationsdiabetes (GDM)
Endokriner Pankreas: Insulin und Glucagon
Die Definition des Diabetes mellitus:
(American Diabetes Association, Diabetes Care, Vol. 33, Suppl.1, 2010)
1. HbA1c 6.5% oder höher
2. Ein Nüchtern-Blutzuckerspiegel von 126 mg/dl (=7.0 mmol/l) oder höher. Nüchtern heißt: keine Kalorienzufuhr in den letzten 8h
3. Ein Blutzuckerspiegel von 200 mg/dl (=11.1 mmol/l) oder höher beim
2-Stunden-Wert des Zuckerbelastungstests (oraler Glucose-Toleranz-
Test, OGTT). Bei diesem Test werden 75 g Glucose in Wasser gelöst
eingenommen. Danach werden Blutzuckermessungen vorgenommen
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Endokrinologie – Pankreas und Diabetes
Endokrinologie – Pankreas und Diabetes
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Endokriner Pankreas: Insulin und Glucagon Folgen der Insulinresistenz
(verr. Synthese der Glucosetransporter)
Endokriner Pankreas: Insulin und Glucagon
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Endokriner Pankreas: Insulin und Glucagon
Endokriner Pankreas: Insulin und Glucagon
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Endokriner Pankreas: Insulin und Glucagon
Diabetes und Inkretine
Inkretin Effekt
Insulinantwort nach oraler
Glucosegabe größer als bei iv- Gabe
25-60% der Insulinantwort
basieren auf dem Inkretineffekt zwei Hormone für den Inkretin- effekt verantwortlich:
• GIP (Glucose-dependent
insulinotropic Peptide, K-Zellen
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Die Inkretine: GIP und GLP1
GLP1 ( = Glucagon-like Peptide 1 )
– Stimuliert Biosynthese und glucoseabhängige Freisetzung von Insulin
– Hemmung der Glucagonsekretion und damit der hepatischen Gluconeogenese – Insulinstimulierender Effekt bei Typ-2-Diabetikern geringer als bei Gesunden – Hemmung der Magenentleerung
– Zentrale Appetithemmung
– GLP1 durch sehr raschen Abbau durch die DPP-4 sehr instabil (HWZ < 90sec) – event. Stimulation der ß-Zell-Proliferation und –neogenese
GIP ( = Glucose-dependent insulinotropic Peptide )
– Keine stimulierende Wirkung auf Insulinfreisetzung bei BZ > 140 mg/dl
Endokrinologie – Pankreas und Diabetes
Wirkung von GLP-1 beim Menschen
GLP-1 wird als Reaktion auf Nahrungsaufnahme aus den L Zellen sezerniert (z.T. im Duodenum, meist im Ileum und im Dickdarm)
Æ verstärkte Beta-Zell-Antwort und glucoseabhängige Insulinsekretion GLP-1 supprimiert Alpha-Zellen (Glucagon-Sekretionsverminderung und Glucosefreisetzung aus der Leber vermindert)
fördert zentral das Sättigungsgefühl
und damit die Verminderung des Appetits und Verminderung der Magenentleerung.
Physiologischerweise wird beim Nicht-Diabetiker GLP-1 durch die
Dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4) innerhalb von 1 bis 2 Minuten inaktiviert
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Inkretin Effekt
Beim Typ-2-Diabetes ist die insulinotrope Wirkung von GIP fast vollständig aufgehoben = Ursache des Typ-2- Diabetes
Grundlage für inkretinbasierte Therapieansätze über GLP-1
Da beim Typ-2-Diabetes noch ein Erhalten der GLP-1-vermittelten Beta-Zellfunktion und damit Insulinsekretion vorhanden,
jedoch eine verminderte GLP-1-Konzentration:
Æ Dipeptidylpeptidase-Inhibitoren zur medikamentösen
Therapie des Typ-2-Diabetes
Endokrinologie – Pankreas und Diabetes
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Endokrinologie – Pankreas und Diabetes
Endokrinologie – Pankreas und Diabetes
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Endokrinologie – Pankreas und Diabetes
Abb. aus: Fahlke, Taschenatlas Physiologie, Elsevier 2008
Endokriner Pankreas: Insulin und Glucagon
hepatische Glucokinase dient der Kontrolle der Glycogenese in der Leber
normalen Umständen wird das Enzym durch eine Komplexbildung mit dem Glucokinase regulatory protein
(GLRP) im Zellkern in einem inaktiven Zustand Mahlzeit zur Metabolisierung von Fructose zu
Fructose-1-phosphat, so löst dieses den Komplex und die Glucokinase wird in ihrer aktiven Form ins
Zytoplasma
entlassen, wo es die Glycogenese, die Umwandlung von Glucose in die Speicherform Glycogen
Betrachtet man die physiologischen Funktionen
Æ Target
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Endokriner Pankreas: Insulin und Glucagon
aktiver Transport über Glucose-Natrium-Co-Transporter (SGLTs) in der Niere SGLT2, der eine höhere Transportkapazität aufweist
Mutationen innerhalb des SGLT2 Æ persistierende Glucoseausscheidung von über 160 mg/Tag
Wichtige Rolle dieser Transporter in der Regulation der Glucosehomöostase Entwicklung von selektiven Inhibitoren als neuen Therapieansatz in der
Behandlung des Typ 2 Diabetes mellitus.
Endokriner Pankreas: Insulin und Glucagon
Hämoglobin A1c (HbA1c)
Blutzucker kann sich an Hämoglobin, den roten Blutfarbstoff binden, wodurch HbA1c entsteht (Glucose bindet sich über Glykierung an
Hämoglobin Isoform)
Je höher der Blutzuckerspiegel und je länger hohe Blutzuckerspiegel andauern, desto mehr HbA1c entsteht
Die Messung des HbA1c im Blut dient der Diagnose und der Langzeitkontrolle des Blutzuckerspiegels bei Zuckerkranken
Auch beim Gesunden ist ein Teil des Hämoglobins (und zwar ca. 5%) an
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Endokriner Pankreas: Insulin und Glucagon
Hämoglobin A1c (HbA1c)
Bei hohem Blutglucosespiegel wird die Glucose an das Hämoglobin gebunden
Ist im Blut viel Glucose (gelbe), dann ist auch im roten Blutkörperchen (rosa) viel Glucose
Glucose bindet in hohem Maße an das Hämoglobin (rot) Der Komplex ist Hba1c
Auch bei niedrigem Blutzucker, bleibt Hba1c erhalten Bindung der Glucose an das Hämoglobin nicht reversibel Blutglucosespiegel ist zwar niedrig, hoher Anteil an Hba1c zeigt, dass einmal ein höherer Blutglucosespiegel geherrscht haben muss. Da rote Blutkörperchen bis zu 4 Monaten leben, gibt die Höhe des Hba1c über den Blutzuckerspiegel der
letzten Monate Auskunft
Endokriner Pankreas: Insulin und Glucagon
Wie oft sollte man HbA1c kontrollieren?
Folgende Empfehlungen:
Bei stabilen, gut eingestellten Typ 2 Diabetikern ("Erwachsenendiabetes") genügt 2 mal jährlich, bei weniger gut eingestellten Patienten oder bei Änderungen der Behandlung 4 mal jährlich.
American Diabetes Association, 2010.
Typ 1 Diabetiker ("Juveniler Diabetes") 3 bis 4 mal jährlich.
Niederau/Reinauer in Thomas L. Labor und Diagnose, 2005.
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Endokriner Pankreas: Insulin und Glucagon
gemessenes HbA 1c
Durchschnittlicher Blutzuckerspiegel (Plasmaspiegel)
mg/dl mmol/l
6 % 126 7.0
7 % 154 8.6
8 % 183 10.2
9 % 212 11.8
10 % 240 13.4
11 % 269 14.9
12 % 298 16.5
Quelle: American Diabetes Association, Diabetes Care, 33, Suppl. 1, 2010.
46.7 -
28.7 x HbA 1c (%) Durchschnittlicher =
Blutzuckerspiegel
(in mg/dl)
Endokriner Pankreas: Insulin und Glucagon
Zusammenspiel mit dem Hypothalamus
•Sattheitszentrum
Corticotropin releasing Hormon (CRH) x-Melanozyten-
stimulierendes Hormon (a-MSH), Glucagonlike-peptide (GLP-1) und neuronales Cholezystokinin (CCK) („Kokain-Amphetamin-reguliertes Transkript" (CART) ist dafür verantwortlich, dass man unter diesen Drogen keinen Hunger empfindet)
•Hungerzentrum
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Endokriner Pankreas: Insulin und Glucagon
Zusammenspiel mit dem Hypothalamus Füllung des GI-Trakts stimuliert über vagale Afferenzen, bzw über im Dünndarm gebildetes CCK das
Sattheitszentrum bzw. inhibieren das Hungerzentrum
Umgekehrt erzeugen ein leerer GI- Trakt über Ghrelin bzw. Glucose- sensitive Neurone im ZNS ein Hungergefühl
Das Peptidhormon Leptin wird in Fettzellen gebildet, korreliert mit der Körperfettmasse und informiert zusammen mit Insulin den
Hypothalamus langfristig über die Körperzusammensetzung
Resistenz der zentralen Strukturen gegenüber diesen Hormonen ist sicher eine wichtige Ursache von Adipositas
Abb. aus: Fahlke, Taschenatlas Physiologie, Elsevier 2008
Endokriner Pankreas: Insulin und Glucagon
Ncl. arcuatus und die Ncll.
tuberales
Produktion von Releasing-Hormonen für die Adenohypophyse, die in der Eminentia mediana in den
hypophysären Pfortaderkreislauf sezerniert werden
Steuerung der Ncl.-
paraventricularis-Funktion
über „Neuropeptid Y“ wird dessen Funktion antagonisiert (gesteigerte Nahrungsaufnahme und
Gewichtszunahme)
Ncl. supraopticus Ncl. paraventricularis
Ncl. suprachiasmaticus Ncll. preoptici
Ncl. arcuatus und Ncll. tuberales
Ncll. corporis mamillaris
