Die Behandlung des caninen malignen Lymphoms

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Aus der Klinik für kleine Haustiere der Tierärztlichen Hochschule Hannover

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Die Behandlung des caninen malignen Lymphoms:

Vergleich der Effektivität zweier Chemotherapie-Protokolle.

INAUGURAL-DISSERTATION

Zur Erlangung des Grades einer Doktorin der Veterinärmedizin

(Dr. med. vet.)

durch die Tierärztliche Hochschule Hannover

vorgelegt von Sol Naranjo Moreno aus Córdoba (Spanien)

Hannover 2006

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Wissenschaftliche Betreuung: Univ.-Prof. Dr. I. Nolte

1. Gutachter: Univ.-Prof. Dr. I. Nolte

2. Gutachter: Univ.-Prof. Dr. L. Kreienbrock

Tag der mündlichen Prüfung: 13.11.2006

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A mis queridos padres y hermana

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Inhaltsverzeichnis

1. Einleitung ... 11

2. Literaturübersicht ... 12

2.1. Das maligne Lymphom des Hundes... 12

2.1.1. Terminologie ... 12

2.1.2. Vorkommen und Inzidenz... 12

2.1.3. Stadieneinteilungen ... 14

2.1.3.1. Anatomische Stadieneinteilung... 14

2.1.3.2. Klinische Stadieneinteilung... 16

2.1.4. Histologische Klassifikation und Immunphänotypisierung ... 17

2.1.5. Paraneoplastische Syndrome... 18

2.2. Prognostische Faktoren ... 19

2.2.1. Histopathologie ... 19

2.2.2. Immunphänotyp ... 19

2.2.3. Stadium und Substadium... 20

2.2.4. Paraneoplastische Syndrome... 20

2.2.5. Initialer Therapieerfolg ... 20

2.2.6. Vorbehandlung ... 21

2.2.7. Geschlecht und Alter... 21

2.2.8. Anatomische Lokalisation... 21

2.2.9. Weitere prognostische Faktoren... 22

2.3. Chemotherapie des malignen Lymphoms ... 23

2.3.1. Prinzipien der Chemotherapie und Medikamentresistenz... 23

2.3.2. Einsatz der Chemotherapeutika zur Behandlung ... 25

2.3.2.1. Einzelmedikament-Chemotherapie ... 27

2.3.2.2. Kombinationschemotherapie... 29

2.3.3. Komplikationen der Chemotherapie und deren Behandlung ... 33

2.3.3.1. Myelosuppression... 33

2.3.3.2. Gastrointestinale Toxizität ... 34

2.3.3.3. Kardiotoxizität... 35

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2.3.3.4. Urologische Toxizität... 36

2.3.3.5. Dermatologische Toxizität ... 37

2.3.3.6. Anaphylaktoide Reaktionen ... 37

3. Untersuchungsgut, Material und Methoden ... 39

3.1. Patientengut... 39

3.2. Diagnosestellung ... 39

3.3. Weiterführende Diagnostik ... 40

3.4. Anatomische Stadieneinteilung... 44

3.5. Klinische Stadieneinteilung... 44

3.6. Therapie... 44

3.7. Vorbereitung der Chemotherapie ... 46

3.8. Applikation der Chemotherapie ... 47

3.9. Evaluation während der Chemotherapie ... 48

3.10. Dokumentation von Komplikationen ... 48

3.11. Definition der Endpunkte ... 51

3.12. Statistisch - epidemiologische Methoden... 52

4. Ergebnisse ... 54

4.1. Patientengut... 54

4.1.1. Patienten ... 54

4.1.2. Alter, Geschlecht, Körpergewicht und Rasse... 54

4.1.3. Befunde zum Zeitpunkt der Diagnose... 57

4.2. Behandlungsgruppen... 58

4.3. Therapieergebnisse im Vergleich: Therapieantwort auf die chemotherapeutische Behandlung... 62

4.3.1. Antwort auf die first-line Therapie... 62

4.3.2. Antwort auf die second-line Therapie... 64

4.4. Therapieergebnisse im Vergleich: Remission nach first-line Therapie ... 65

4.4.1. Remissionszeitanalyse für alle in die Studie einbezogenen Patienten ... 65

4.4.1.1. Einfaktorielle Analyse des Einflusses von Faktoren auf die Remissionszeiten... 66

4.4.1.2. Mehrfaktorielle Analyse des Einflusses von Faktoren auf die Remissionszeiten... 78

4.4.2. Remissionszeitanalyse für die Patienten mit kompletter Remission... 79

(7)

4.4.3. Remissionszeitanalyse für die Patienten mit kompletter und partieller Remission ... 91

4.5. Therapieergebnisse im Vergleich: Überlebenszeit... 95

4.5.1. Einfaktorielle Analyse des Einflusses von Faktoren auf die Überlebenszeiten ... 96

4.5.1.1. Körpergewicht... 96

4.5.1.2. Geschlecht ... 96

4.5.1.3. Alter... 96

4.5.1.4. Vorbehandlung mit Glukokortikoiden ... 98

4.5.1.5. Anämie ... 98

4.5.1.6. Thrombozytopenie ... 99

4.5.1.7. Hyperkalzämie ... 101

4.5.1.8. Erhöhung des Serum-Harnstoffs ... 103

4.5.1.9. Erhöhung des Serum-Kreatinins ... 104

4.5.1.10. Immunphänotyp ... 106

4.5.1.11. Anatomische Form ... 107

4.5.1.12. Klinisches Stadium... 107

4.5.1.13. Klinisches Substadium ... 108

4.5.1.14. Therapieantwort ... 110

4.5.2. Mehrfaktorielle Analyse des Einflusses von Faktoren auf die Überlebenszeiten... 112

4.6. Häufigkeit und Schweregrad von Komplikationen... 113

4.6.1. Hämatologische Toxizität ... 113

4.6.2. Gastrointestinale Toxizität ... 114

4.6.3. Weitere Toxizität... 115

5. Diskussion ... 117

6. Zusammenfassung... 136

7. Summary ... 139

8. Resumen ... 141

9. Literaturverzeichnis... 143

10. Anhang ... 172

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Abkürzungsverzeichnis

A Tierärztliche Klinik für Kleintiere Dr. Unger c/o Dr. Schwedes (Augsburg)

Abb. Abbildung

ALT Alaninaminotransferase AP Alkalische Phosphatase

B Klinik für Kleine Haustiere der Freien Universität Berlin CD Cluster of differentiation

dl Deziliter

DVG e.V. Deutsche Veterinärmedizinische Gesellschaft, eingetragener Verein EDTA Ethylen-Diamin-Tetra-Azetat

Fa. Firma

FACS Fluorescence activated cell sorter

g Gramm

g Erdbeschleunigung

G Gauge

G Medizinische und Gerichtliche Veterinärklinik der Justus-Liebig-Universität Giessen

GLDH Glutamatdehydrogenase

GmbH Gesellschaft mit beschränkter Haftung

Gö Kleintierklinik des Tierärztlichen Instituts der Georg-August-Universität Göttingen

G0-Phase Ruhephase (Gap = Engl. Lücke) G1-Phase Interphase / postmitotische Phase G2-Phase Interphase / prämitotische Phase

H Klinik für Kleine Haustiere der Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover

HST Harnstoff

I.E. Internationale Einheiten i.v. intravenös

kg Kilogramm

KGW Körpergewicht

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l Liter

L Klinik für Kleintiere der Veterinärmedizinischen Fakultät Leipzig Ln Lymphknoten

µg Mikrogramm

µl Mikroliter

m männlich

M Medizinische Tierklinik der Ludwig-Maximilians-Universität München

mg Milligramm

mk männlich kastriert

MHZ Megahertz

ml Milliliter

mmHg Millimeter Quecksilbersäule mmol Millimol

M-Phase Mitosephase mval Millival

n Anzahl

OP Operation

p Irrtumswahrscheinlichkeit p.o. per os

s.c. subkutan

S-Phase Interphase / Desoxyribonukleinsäure-Synthesephase SPSS Statistical Packages for the Social Sciences

Tab. Tabelle

tägl. täglich

U Units

w weiblich

WHO World Health Organization ws weiblich kastriert

x Mal

> größer als

< kleiner als

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Einleitung 11

1. Einleitung

Neoplasien stellen eine in ihrer Bedeutung stark zunehmende, heterogene Gruppe von Erkrankungen beim Kleintier dar. Zum großen Teil liegt dieses an der gestiegenen Lebenserwartung von Hund und Katze und besseren Diagnosemöglichkeiten (NOVOTNY, 1999). Tumorerkrankungen sind heute die Haupttodesursache bei Hund und Katze (BRONSON, 1982), welches ihre Bedeutung im Rahmen tierärztlicher Tätigkeit unterstreicht.

Aus dieser gestiegenen Häufigkeit der Krebserkrankungen folgt eine ansteigende Nachfrage für die Erweiterung und Verbesserung von Behandlungsmöglichkeiten (ROSENTHAL, 1999).

In der Veterinärmedizin allgemein – insbesondere im Bereich der Onkologie – ist es vielfach schwierig, ausreichend große Fallzahlen zu erreichen, um vergleichend verschiedene Therapiekonzepte zu prüfen. Das Ziel von multizentrischen Studien in der Onkologie ist die Evaluation diagnostischer, prognostischer und therapeutischer Parameter, um darauf aufbauend die Etablierung eines für die jeweilige Tumorentität gültigen Standards zu erarbeiten. Voraussetzung ist die retrospektive und prospektive Untersuchung großer Patientenkollektive mit anerkannten statistischen Verfahren.

Insbesondere das maligne Lymphom des Hundes und der Katze läßt sich chemotherapeutisch sehr gut beeinflussen (NOLTE u. NOLTE, 2000). In der Literatur wurden eine Vielzahl von verschiedenen Chemotherapieprotokollen beschrieben, mit denen guten Remissions- (206 Tage von CARTER et al., 1987; 252 Tage von KELLER et al., 1993; 309 von KHANNA et al.; 300 Tage von CHUN et al., 2000) und Überlebenszeiten (270 Tage von CARTER et al., 1987; 357 Tage von KELLER et al., 1993; 698 von KAHNNA et al.; 490 Tage von CHUN et al., 2000) erreicht wurden. Ziel der vorliegender Arbeit ist es, in Form einer multizentrischen Studie zwei verschiedene Therapiekonzepte zur Behandlung des malignen Lymphoms des Hundes hinsichtlich ihrer therapeutischen Effektivität zu prüfen. Zudem ist es das Ziel dieser Arbeit die Effektivität dieser zwei Therapieprotokolle miteinander zu vergleichen.

In der folgenden Untersuchung werden hierzu ein kurzzeitiges Doxorubicin- Monotherapieprotokoll und ein langfristiges Kombinationsprotokoll angewendet.

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Literaturübersicht 12

2. Literaturübersicht

2.1. Das maligne Lymphom des Hundes

2.1.1. Terminologie

Die sogenannten Tumoren der „absorbent glands“ wurden bei sieben menschlichen Patienten erstmalig im Jahre 1832 von Thomas Hodgkin beschrieben (HODGKIN, 1832) und im Jahre 1858 beim Tier (ENGLEBRETH, 1942). Bilroth hatte später den Begriff „malignant lymphoma“ im Jahre 1871 empfohlen, um Krankheiten vom lymphatischen Gewebe zu beschreiben (BILROTH, 1971). Der erste Bericht über eine Leukämie beim Hund stammt von Siedamgrotsky aus Deutschland im Jahre 1872 (SIEDAMGROTZKY, 1872; MADEWELL, 1985). Es wurden seitdem die synonymen Termini Lymphosarkom, lymphatische Leukose und malignes Lymphom verwendet. Die Hodgkinsche Erkrankung, eine Form des malignen Lymphoms beim Menschen, ist beim Hund bisher nicht beschrieben. Aus diesem Grund bezieht sich der Terminus „malignes Lymphom“ beim Hund auf einen Tumor vom Non- Hodgkin-Typ (TESKE, 1999).

2.1.2. Vorkommen und Inzidenz

Das maligne Lymphom ist eine von Lymphozyten ausgehende Neoplasie (VAIL et al., 2001) und gilt als eine der häufigsten Tumorerkrankungen des Hundes. Die geschätzte jährliche Inzidenz pro 100.000 Hunde liegt zwischen 13 Fällen in Schweden (BÄCKGREN, 1965), 24 in Kalifornien (DORN et al., 1967; DORN et al, 1968), 33 in den Niederlanden (TESKE, 1994) und 79 Fällen in England (DOBSON et al., 2002; EDWARDS et al., 2003). Da es nicht möglich ist, jeden am malignen Lymphom erkrankten Hund zu erfassen, ist es wahrscheinlich, dass die wahre Inzidenz unterschätzt wird (TESKE, 1994). Etwa 5 bis 7% aller Tumoren und 85% aller hämatopoetischen Tumoren des Hundes sind zu den malignen Lymphomen zu zählen (ETTINGER, 2003).

Es sind vor allem mittelalte bis ältere Hunde von dieser Erkrankung betroffen. Das durchschnittliche Alter beträgt bei Diagnosestellung 6 bis 9 Jahre (PARODI et al., 1968;

VAIL et al., 2001). Eine geschlechtsabhängige Prädisposition lässt sich nicht nachweisen (TESKE, 1999), obwohl einige Autoren von einem geringfügig erhöhten Auftreten bei

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weiblichen (VAN PELT u. CONNER, 1968; PRIESTER u. MCKAY, 1980) oder männlichen Tieren (JAGIELSKI et al., 2002) berichten.

Verschiedene Autoren stellen im Rahmen der Inzidenz des malignen Lymphoms beim Hund ein erhöhtes relatives Risiko bei bestimmten Rassen fest. Dies wurde für Boxer, Scottish Terrier, Bassets, Berner Sennerhunde, Airedale Terrier und Bulldoggen aufgezeigt (PRIESTER u. MCKAY, 1980). Das maligne Lymphom kann jedoch bei jeder Rasse vorkommen (VAIL, 2003). Eine genetische Prädisposition aufgrund einer familiären Häufung wurde bei Bulldoggen, Rottweilern und Otterhounds angenommen, obwohl die Häufung einer Erkrankung in einer Familie auch ein Zeichen für den Einfluss von Umweltfaktoren oder Infektionen sein kann (TESKE, 1999a).

Die Ätiologie dieser Erkrankung ist bisher weitgehend unbekannt. Es handelt sich um einen spontan auftretenden Tumor, dessen Pathogenese bis heute nicht geklärt werden konnte (TESKE, 1994). Ein kausaler Zusammenhang mit einer Virusinfektion wie bei der Katze, dem Rind (CAPURRO et al., 1990) und dem Meerschweinchen (HARTMANN et al., 2001) konnte für den Hund bisher nicht nachgewiesen werden (TOMLEY et al., 1982). Es wird hingegen bei Hunden mit malignen Lymphomen ein humoral und zellulär geschwächtes Immunsystem beschrieben (OWEN et al., 1975), welches jedoch sowohl auslösender Faktor als auch Folge der Tumorerkrankung sein kann (KELLER, 1992; TESKE, 1994). Über chromosomale Veränderungen beim caninen Lymphom wurde, verschiedentlich berichtet (HAHN et al., 1994; SETOGUCHI et al. 2001; MAYR et al., 2003; THOMAS et al., 2003;

WINKLER et al., 2005). So wurden Aneuploidien bei fast 20% der untersuchten Lymphome nachgewiesen (TESKE et al., 1993). Chromosomenabberationen bei leukämischen Tieren konnten ebenfalls nachgewiesen werden (NOLTE et al., 1993). Als auslösende Umweltfaktoren wurde zudem die Wirkung von Herbiziden diskutiert (HAYES et al., 1991;

HAYES et al., 1995). Die Ergebnisse dieser Studie wurden jedoch von anderen Autorengruppen kritisch bewertet (CARLO et al., 1992; KANEENE u. MILLER, 1999;

GAVAZZA et al., 2001; GARABRANT u. PHILBERT, 2002). Ein direkter Zusammenhang zwischen der Exposition mit passiv inhaliertem Zigarettenrauch und der Entwicklung von malignen Lymphomen wie bei der Katze, ist beim Hund bisher nicht aufgezeigt worden (BERTONE et al., 2002). Auf einen Einfluss starker Magnetfelder ähnlich wie bei der Leukämie des Kindes wurde hingewiesen, obwohl weitere Untersuchungen in dieser Richtung weiterhin abzuwarten sind (REIF et al., 1995).

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2.1.3. Stadieneinteilungen

2.1.3.1. Anatomische Stadieneinteilung

Anhand der anatomischen Erscheinungsform können beim malignen Lymphom des Hundes sechs verschiedene Formen unterschieden werden (OWEN, 1980).

Die häufigste Form des malignen Lymphom des Hundes (ca. 80% der Fälle) ist das multizentrische Lymphom (DARBES et al, 1999). Hierbei kommt es zu einer generalisierten, schmerzlosen Lymphadenopathie. Des Weiteren können hierbei Organe wie Milz, Leber, Knochenmark oder extranonale Lokalisationen betroffen sein (COUTO, 1985).

Es treten zahlreiche unspezifische Symptome auf wie zum Beispiel vermindertes Allgemeinbefinden, Gewichtsverlust, Anorexie, Erbrechen, Diarrhoe, Aszites, Dyspnoe, Polydipsie und Fieber (SQUIRE et al., 1973; TESKE, 1999). Im Bereich des Thorax sind die Vergrößerung der sternalen und tracheobronchialen Lymphknoten, eine Erweiterung des kranialen Mediastinums sowie pulmonale Verdichtungen möglich. Die häufigsten abdominalen Veränderungen sind das Vorliegen einer Hepatosplenomegalie sowie einer mesenterialen Lymphadenopathie (ACKERMAN et al., 1980; BLACKWOOD et al., 1997).

Die alimentäre Form des Lymphoms ist seltener anzutreffen und macht etwa 5 bis 7% der Fälle aus (COUTO et al., 1989; ETTINGER, 2003). Laut verschiedenen Berichten tritt sie häufiger bei männlichen als bei weiblichen Tieren auf (PRIESTER u. MCKAY, 1980;

ETTINGER, 2003). Beim alimentären Lymphom sind in erster Linie gastrointestinale Organe (Magen-Darm Trakt, mesenteriale Lymphknoten, Leber und/oder Milz) betroffen (COUTO, 1985). Hier liegt oftmals eine multifokale oder diffuse Infiltration der neoplastischen Zellen der Submukosa und Lamina propria des Gastrointestinaltrakts vor (VAIL et al, 2001). In der Regel geht das alimentäre Lymphom mit hochgradigen, aber auch unspezifischen gastrointestinalen Symptomen (Erbrechen, Diarrhoe, Meläna, Hämatochezie, Gewichtsverlust) einher (LEIB u. BRADLEY, 1987; COUTO et al., 1989). Diese Form des Lymphoms kann auch als solitarer und lokalisierter, solider Tumor auftreten, welches zu einem Darmverschluß oder Darmdurchbruch führen kann (TESKE, 1999). Blutungen in das Darmlumen können ebenfalls bei der soliden Form zu Meläna bzw. Hämatochezie bei Lokalisation in Jejunum bzw. Colon resultieren (COUTO, 1985).

Das mediastinale Lymphom tritt in bis zu 5% der Fälle auf und verläuft mit einer Vergrößerung mediastinaler Lymphknoten und/oder des Thymus (VAIL et al., 2001).

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Röntgenbilder des Thorax zeigen ein verbreitertes kraniales Mediastinum (STARRAK et al., 1997). Eine Hyperkalzämie ist häufig mit dieser Form des Lymphoms verbunden (MEUTEN et al., 1983; WEIR et al., 1988; ROSENBERG et al., 1991), da das mediastinale Lymphom häufig vom T-Zell-Immunphänotyp ist. Die Ursache hierfür liegt darin, dass der Thymus das Hauptorgan für die Reifung der T-Lymphozyten ist (FAN u. KITCHELL, 2002).

Zu den Symptomen, die mit einem mediastinalen Lymphom vergesellschaftet sind zählen Dyspnoe, Husten, Regurgitation und Leistungsabfall (TESKE, 1999). Bei Vorliegen einer Hyperkalzämie liegen zudem oftmals Polyurie/Polydipsie vor.

Das kutane Lymphom kann beim Hund generalisiert oder multifokal auftreten. Der Tumor manifestiert sich als Plaques, Ulzera, Erythem oder exfoliative Dermatitis (VAIL et al., 2001).

Häufig sind die Veränderungen mit deutlichem Pruritus verbunden. Die Maulhöhlenschleimhaut kann in Form erythematöser Knötchen oder Plaques miteinbezogen sein. Histologisch können die kutanen Lymphome in eine epitheliotrope Form (meist T-Zell- Lymphome) und eine nicht-epitheliotrope Form (meist B-Zell-Lymphome) einteilt werden (VAIL et al., 2001). Eine nicht-epitheliotrope Form vom T-Zell-Immunphänotyp wurde ebenfalls beschrieben (UENO et al., 2004). Aufgrund zahlreicher histiozyten-ähnlicher Zellen wurde diese nicht-epitheliotrope Form auch als „histiozytisches“ Lymphom bezeichnet und wird oft mit einem Histiozytom (COUTO, 1987) oder einer kutanen Histiozytose (BAINES et al., 2000) verwechselt. Oftmals tritt diese Form sekundär zu dem multizentrischen Lymphom auf (COUTO, 1986). Zu den öfter beim Hund vorkommende epitheliotropen Formen wird die Mycosis fungoides gezählt (KELLY et al., 1972; SHADDUCK et al., 1978; FIVENSON et al., 1992; MOORE et al. 1994c; ETTINGER, 2003). Als Variante der Mycosis fungoides wird auch beim Hund das Sézary-Syndrom beschrieben (THRALL et al., 1984; DEBOER et al., 1990; COUTO, 1987; BHANG et al., 2006). Die pagetoide Retikulose (Woringer-Koloppsche Erkrankung) gehört auch zu den epitheliotropen Formen (JOHNSON u. PATTERSON, 1981;

WALTON, 1986; COUTO, 1986).

Bei den extranodalen Formen des malignen Lymphoms liegen Infiltrationen in verschiedenen Organen wie beispielsweise Augen, Niere oder Nervensystem vor (TESKE, 1999). Die Einbeziehung der endokrinen Organe, Muskel, Knochen, Lunge und Pharynx wurde ebenfalls beschrieben (COUTO,1986). Auch die Nasenhöhle und Nasennebenhöhlen (KALDRYMIDOU et al., 2000) sowie die Synovialis der Gelenke (LAHMERS et al., 2002) oder Herz (MACGREGOR et al., 2005) können betroffen sein. Okuläre Lymphome sind häufig mit Verdickung der Iris, Hypopyon, Hyphaema, posteriore Synechie und Glaukom

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verbunden (SWANSON, 1990; KROHNE et al., 1992; MASSA et al., 2002). Das maligne Lymphom des Nervensystems tritt sowohl im zentralen als auch im peripheren Nervensystem auf, obwohl letzteres seltener ist (COUTO, 1986). Die neoplastischen Zellen können zu Beeinträchtigung des Gehirns, des Rückenmarks und seltener auch der Spinalnerven führen, mit der Folge entsprechender neurologischer Symptome (Anfälle, Paralysen oder Paresen usw.) (ROSIN, 1982; COUTO et al., 1984; JURINA et al., 2001).

Die leukämische Form des Lymphosarkoms ist durch das alleinige Auftreten neoplastischer Zellen in Knochenmark und peripherem Blut charakterisiert (OWEN, 1980; TESKE, 1999;

VAIL et al, 2001).

2.1.3.2. Klinische Stadieneinteilung

Um die Ausbreitung des malignen Lymphoms im Organismus standarisiert zu beschreiben und zu klassifizieren, wird für das maligne Lymphom des Hundes die Stadieneinteilung der Weltgesundheitsorganisation (WHO) verwendet (OWEN, 1980). Eine Darstellung der klinischen Stadien ist der folgenden Tabelle (Tab. 1) zu entnehmen.

Tab. 1: Klinische Stadieneinteilung des malignen Lymphoms des Hundes nach WHO (OWEN, 1980).

Klinisches

Stadium Kriterien

Stadium I Befall eines einzigen Lymphknotens oder des lymphatischen Gewebes in einem einzigen Organ ohne Befall des Knochenmarks.

Stadium II Befall zahlreicher Lymphknoten einer Körperregion mit oder ohne Tonsillen.

Stadium III Generalisierter Lymphknotenbefall.

Stadium IV Befall der Leber und/oder Milz mit oder ohne Stadium III.

Stadium V Manifestation im Blut und Befall des Knochenmarks und/oder anderen Organsystemen mit oder ohne Stadien I bis IV.

Zusätzlich wird jedes Stadiums nach WHO in Substadium a oder Substadium b unterteilt:

a: ohne klinische Symptomatik.

b: mit klinischer Symptomatik.

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2.1.4. Histologische Klassifikation und Immunphänotypisierung

Um eine histologische Klassifizierung der Lymphome vorzunehmen, wird zum einem das Wachstumsmuster der neoplastischen Zellen (follikuläre, diffuse oder gemischte Architektur) im Tumorgewebe berücksichtigt und zum anderen die Morphologie der neoplastischen Zellen mit in Betracht gezogen (LINK, 1997). Gemäß dieser beiden Kriterien können die malignen Lymphome histologisch eingeteilt werden (RAPPAPORT, 1966; ROSENBERG et al., 1982;

LENNERT et al., 1975; FELLER, 1993; TESKE et al., 1994b). Nach den verschiedenen Klassifikationssystemen (Kiel-, Real Klassifikation, Working formulation) wird die Unterscheidung in niedrig-, mittelgradig und hochmaligne Formen vorgenommen. Nach diesen Klassifikationsschemata gehört die Mehrzahl der beim Hund vorkommenden malignen Lymphome zu den intermediär und hochmalignen (Working formulation) bzw. zu den hochmalignen (Kiel Klassifikation) (CARTER et al., 1986; GREENLEE et al., 1990; TESKE et al., 1994b; PHILLIPS et al, 2000).

Neben der rein morphologischen Beurteilung können des Weiteren immunologische Marker zur Unterscheidung des Immunphänotyps in B-Zell- und T-Zell-Lymphome eingesetzt werden (MOORE et al 1999a). Diese Abgrenzung kann rein morphologisch nicht vorgenommen werden. Die Differenzierung der B-Zell- von den T-Zell-Lymphomen wird mit Hilfe von monoklonalen Antikörpern durchgeführt (CHABANNE et al., 2000; CULMSEE et al., 2001; CULMSEE et al. 2001a; KÖHLER u. MILSTEIN, 2005). Dieses wird als Immunphänotypisierung bezeichnet und kann sowohl aus Lymphknotenaspiraten (GIBSON et al., 2004) als auch peripherem Blut durchgeführt werden (WINNICKA et al., 2002;

MINISCALCO et al., 2003; GAUTHIER et al., 2005). Hierbei werden bestimmte Antigene der Lymphozyten identifiziert, die sogenannten „Cluster of differentiation“ (CD) Glykoproteine der Zellmembran. Mit fluoreszenzgekoppelten monoklonalen Antikörpern werden die Zelldifferenzierungsantigene markiert und bestimmt (MÜLLER, 1998). Die CD Nomenklatur umfasste nach der letzten „human leucocyte differentiation antigens“ (HLDA) Konferenz im Jahr 2004 über 300 cluster (CD1 – CD339, mit einigen Lücken) (ZOLA u.

SWART, 2005). Wichtig in diesem Zusammenhang sind die Antigene CD3 und CD79 der Lymphozyten. Der CD3 ist ein Komplex aus fünf Polypeptiden, der an den T-Zell-Rezeptor (TCR) gebunden ist und dessen Identifizierung das Vorliegen eines T-Zell-Lymphoms aufzeigt. Der CD79 ist ebenfalls ein Heterodimer, der an den B-Zell-Rezeptor (BCR) gebunden ist und dessen Identifizierung auf ein B-Zell-Lymphom hinweist (FAN, 2003). Die

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Mehrzahl der caninen Lymphome gehört zum Immunphänotyp der B-Zellen (PHILLIPS et al, 2000). Die Fraktion der T-Zell Lymphome wird mit 10 bis 38% angegeben (FERRER et al., 1993; TESKE et al., 1994b; FOURNEL-FLEURY et al., 1997; RUSLANDER et al., 1997; CULMSEE et al., 2001a). Selten sind die malignen Lymphozyten nicht zu identifizieren, entsprechend wird das vorliegende Lymphom als Null-Zell-Lymphom klassifiziert (FAN, 2003).

2.1.5. Paraneoplastische Syndrome

Neben den direkten lokalen (Infiltration und Verdrängung bzw. Obstruktion von Organen durch Raumforderung) oder systemischen Effekten (Metastasierung und die Folgen von Gefäßanomalien) haben Tumorerkrankungen indirekte Auswirkungen, die als

„paraneoplastische Syndrome“ bezeichnet werden (GASCHEN, 1999). Sie stellen hematologische, metabolische oder endokrinologische Erscheinungen dar, deren Diagnose oft den Tierarzt erst auf die vorhandene Krebserkrankung aufmerksam macht (GOULD, 2003).

Anämie (MADEWELL, 1986; FOX, 1995; MADEWELL u. FELDMAN, 1980), Leukozytose –Neutrophilie- (COUTO, 1984; WELLER, 1985), Thrombozytopenie (MADEWELL et al., 1980; HELFAND et al., 1985; HELFAND, 1988; HARGIS u.

FELDMAN, 1991; KRISTENSEN et al., 1991; KELLER, 1992; TEBB et al., 2001) und Hyperkalzämie (WELLER et al., 1982; MEUTEN et al., 1983; WEIR et al., 1988; ROSOL et al, 1992; RAUE u. ZIEGLER, 1995; UEHLINGER et al., 1998) werden bei Hunden mit malignen Lymphom am häufigsten in der Literatur beschrieben (TESKE, 1999; NOLTE u.

NOLTE, 2000). Auch die Leukopenie (Neutropenie) (MADEWELL, 1986), Lymphozytose (VAIL et al., 2001), Hypoglykämie (GASCHEN, 1999), monoklonale Gammopathien (DORFMAN u. DIMSKI, 1992; GASCHEN, 1999), Kachexie (MICHEL et al., 2004) und Fieber (WÖRMANN u. VAN DE LOO, 1990; DUNN u. DUNN, 1998) kommen beim malignen Lymphom des Hundes vor.

Die Ursachen der paraneoplastischen Syndrome sind unterschiedlich und teilweise noch unbekannt (BERGMAN, 2001). Die meisten Formen dieser Syndrome werden von aktiven Molekülen hervorrufen, die von den Tumorzellen im Kreislauf freigesetzt wurden. Beispiel hierbei ist das Parathormon-ähnlichen Peptid (PTH-related peptide „PTH-rp“), das zur paraneoplastischen Hyperkalzämie führt (UEHLINGER et al., 1998). Auch

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Wachstumsfaktoren, Interleukine und Zytokine spielen bei verschiedenen Syndromen eine wichtige Rolle (GASCHEN, 1999).

2.2. Prognostische Faktoren

Im Schrifttum finden sich zahlreiche Untersuchungen zu verschiedenen Faktoren, die beim malignen Lymphom des Hundes einen Einfluss auf die Prognose haben.

2.2.1. Histopathologie

Der histologische Grad des malignen Lymphoms ist von prognostischer Bedeutung. Die Klassifikation nach Kiel wird in der Literatur als die geeigneteste für das canine maligne Lymphom angesehen (DOBSON, 2004). Nach der ursprünglichen Kiel-Klassifikation (LENNERT et al., 1975) zeigte die Studie von TESKE et al. (1994a) einen signifikanten Einfluss hoher Malignität auf höheren Remissionsraten und kürzeren Remissionszeiten.

Dagegen ergibt sich nach Untersuchungen von PIEK et al. (1999) sowie ZEMANN et al.

(1998) aus der Kiel-Klassifikation kein prognostischer Wert. Die Einteilung der Lymphome nach der Working Formulation (ROSENBERG et al., 1982) zeigt ebenfalls auf, dass Patienten mit höheres Malignität signifikant kürzere Überlebenszeiten besitzen. Sowohl die Kiel-Klassifikation als auch die Einteilung nach der Working Formulation ergaben GREENLEE et al. (1990) zufolge bessere Remissionsraten und längere Remissions- und Überlebenszeiten für hoch-maligne Lymphome (GREENLEE et al., 1990). Hoch-maligne Lymphome, die höhere Wachstumsfraktionen aufweisen, reagieren empfindlicher auf die Chemotherapie, allerdings ergeben sich schneller Mutationen, die zur Resistenz führen (TESKE et al., 1994a). Die Rappaport-Klassifikation scheint beim Hund keine prognostische Bedeutung zu haben (WELLER et al., 1980; TESKE, 1994).

2.2.2. Immunphänotyp

In zahlreichen Publikationen wird darauf hingewiesen, dass Hunde mit einem B-Zell- Lymphom unter Chemotherapie längere Remissions- und Überlebenszeiten zeigen als Hunde mit einem T-Zell-Lymphom (CHUN et al., 2000; PHILLIPS et al., 2000). Sie erreichen auch häufiger vollständige Remissionen als Hunde mit T-Zell-Lymphomen (GREENLEE et al.,

(20)

1990). Ein T-Zell-Lymphom ist also mit einer ungünstigeren Prognose verbunden (TESKE et al., 1994a; PONCE et al., 2004). Auch das Antigen B5, das an nicht neoplastisch veränderten B-Lymphozyten exprimiert wird, scheint eine prognostische Bedeutung zu haben.

So wiesen Hunde mit B-Zell-Lymphomen, die niedrigere Werte für B5 zeigen, kürzere Remissions- und Überlebenszeiten auf (RUSLANDER et al., 1997; FAN, 2003).

2.2.3. Stadium und Substadium

Einer der umstrittensten potentiellen Prognoseparameter ist das klinische Stadium. Ein fortgeschrittenes klinisches Stadium des malignen Lymphoms wird vielfach als negativer prognostischer Faktor eingestuft (MACEWEN et al., 1987a; COTTER, 1983; CARTER et al, 1987; DOBSON u. GORMAN, 1994; TESKE et al., 1994a). Anderseits wird das klinische Stadium in mehreren Studien auch als prognostisch nicht bedeutsamer Faktor bezeichnet (POSTORINO et al., 1989; PAGE et al., 1992; KELLER et al., 1993; STARRAK et al., 1997).

Das gestörte Allgemeinbefinden (Substadium b) der Patienten vor der chemotherapeutischen Behandlung wurde weitgehend in der Literatur als negativer prognostischer Faktor anerkannt (GREENLEE et al., 1990; KELLER et al., 1993; VALERIUS et al., 1997; ZEMANN et al.

1998; BASKIN et al., 2000).

2.2.4. Paraneoplastische Syndrome

Das Auftreten paraneoplastischer Syndrome wird als negativer prognostischer Faktor bewertet insbesondere eine paraneoplastische Hyperkalzämie (GREENLEE et al., 1990; TESKE et al., 1994a; BASKIN et al., 2000), die oft mit einem T-Zell-Lymphom verbunden ist (ROSENBERG et al., 1991). Nicht in allen Studien konnte jedoch der Einfluss einer Hyperkalzämie auf die Überlebenszeiten nachgewiesen werden (COTTER, 1983;

POSTORINO et al., 1989; KELLER et al., 1993).

2.2.5. Initialer Therapieerfolg

Die Hunde, die vollständige Remissionen nach der Induktionschemotherapie erreichen, überleben signifikant länger (VALERIUS et al., 1997; BASKIN et al., 2000; DOBSON et al.

2001; JAGIELSKI et al. 2002). Von einigen Autoren (PIEK et al., 1999) wurde dies jedoch

(21)

nicht als prognostischer Indikator berücksichtigt, weil er erst nach der chemotherapeutischen Behandlung bekannt wird.

2.2.6. Vorbehandlung

Die Behandlung mit Glukokortikoiden vor Beginn der Chemotherapie wurde von mehreren Autoren als prognostisch ungünstig aufgezeigt (PRICE et al., 1991; PIEK et al., 1999).

Glukokortikoide können auf einer Vielzahl von Zellen gesunder Gewebe die Expression eines Zelloberflächenmoleküles (P-Glykoprotein und/oder multidrug resistance related protein- MRP) induzieren, welches jedoch für Zellen des caninen malignen Lymphoms bisher nicht nachgewiesen wurde (MEALEY et al., 2003). Jedoch führt eine Vorbehandlung mit Glukokortikoiden zur Resistenzentwicklung der Tumorzellen gegenüber verschiedenen Chemotherapeutika (MEALEY et al., 2003), welches mit reduzierten Remissions- und Überlebenszeiten einhergehen kann (PRICE et al., 1991; PIEK et al. 1999; DOBSON u.

GORMAN, 1994). Die genauen Mechanismen der glucocorticoidinduzierten Resistenzentwicklung beim Hund sind derzeit nicht bekannt (MEALEY, 2003;

WIEDEMANN et al., 2005). Bei Ratten führte die Gabe von Dexamethason zur Erhöhung der P-Glykoproteinexpression in Leber und Lunge (DEMEULE et al., 1999).

2.2.7. Geschlecht und Alter

Das Geschlecht hat sich in mehreren Studien nicht als prognostischer Indikator erwiesen (CARTER et al., 1987; MACEWEN et al., 1992; GREENLEE et al., 1990; TESKE et al., 1994a). In anderen Studien zeigen weibliche Hunde längere Überlebenszeiten (MACEWEN et al., 1987a; PAGE et al., 1992; STARRAK et al., 1997).

Das Alter wurde als nicht prognostisch aussagekräftiges Kriterium eingeschätzt (GREENLEE et al., 1990; MARTINEAU, 2002; RAE, 2003). Es konnte jedoch festgestellt werden, dass jüngere Tiere besser aggressivere Chemotherapieprotokolle tolerieren und öfter eine komplette Remission erreichen können (ZEMANN et al., 1998).

2.2.8. Anatomische Lokalisation

Die extranodalen Formen kommen seltener als die anderen anatomischen Lokalisationen vor und die Überlebenszeiten sind gewöhnlich kürzer (COUTO, 1986). Primäre diffuse kutane

(22)

Lymphome, diffuse gastrointestinale Lymphome und Lymphome des Zentralnervensystems sind mit einer schlechteren Prognose verbunden. Auch wird die Prognose ungünstiger, wenn Tumorzellen im Blut oder Knochenmark vorhanden sind (VAIL el al., 2001).

Problematisch wird die Zuordnung der extranodalen Formen in das Krankheitsstadium V, wie dies nach WHO durchgeführt werden soll. Diese Einteilung der extranodalen Form des Lymphoms erscheint für den Einfluss auf die Prognose fragwürdig, da ein solitär vorgestelltes Lymphom, z.B. der Augen, Haut oder Herz eine bessere Prognose aufweist als ein multizentrisches Lymphom des Stadium V (COUTO, 1985; MACGREGOR et al. 2005). Aus diesen Gründen raten KELLER et al. (1993) an, die extranodalen Formen einem neuen Stadium VI zuzuordnen.

2.2.9. Weitere prognostische Faktoren

Ein potentiell prognostischer Parameter ist die Serumkonzentration von α1-acid glycoprotein (AGP). Es handelt sich um ein in akuten Phasen synthetisiertes Protein, dass in höheren Konzentrationen bei krebserkrankten Menschen festgestellt wurde, vor allem bei Lymphompatienten (GAHMBERG u. ANDERSSON, 1978; OGILVIE et al., 1993). Es wurde als Indikator eines Remissionsverlustes nach einer Doxorubicin-Monotherapie nachgewiesen bevor klinische Symptome auftreten (OGILVIE et al., 1993; HAHN et al., 1999). Neuere Studien beschränken diese Interpretation, da eine Erhöhung des AGP einen systemischen entzündlichen Prozess aufzeigt, sei er neoplastisch oder nicht (FAN, 2003).

Auch die immunhistochemische Untersuchung der vorhandenen Menge an P-Glykoprotein mit Hilfe des monoklonalen Antikörpers C219 wurde als prognostischer Faktor für das Therapieansprechen, Remissionszeiten und Überlebenszeiten beschrieben (BERGMAN et al., 1996). Proliferationsmarker wie der PCNA Index (proliferating cell nuclear antigen), Ki-67 (kernständiges Non-Histon Protein), die potentielle Verdopplungszeit (Tpot) oder auch die Menge an Ag-NOR (argyrophilic nucleolar organizer region) werden zur Prognoseeinschätzung herangezogen, da sie sich auf den Prozentsatz an teilenden Zellen beziehen oder einen schnelleren Zyklus der Zellen aufzeigen (VAIL et al., 1996; FOURNEL- FLEURY et al., 1997; TESKE et al., 1997; KIUPEL et al., 1998; KIUPEL et al., 1999;

PHILLIPS et al., 2000; VAJDOVICH et al., 2004). Bei niedriger Proliferationsaktivität befinden sich viele Zellen in der Ruhephase und eine chemotherapeutische Behandlung wäre weniger erfolgreich (TESKE, 1999).

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2.3. Chemotherapie des malignen Lymphoms

Für die Behandlung von Tumorerkrankungen im Allgemeinen stehen drei Therapieoptionen zur Verfügung: die chirurgische Tumorexstirpation, die Radiotherapie und zytostatische, medikamentöse Therapie (Chemotherapie). Die Therapiewahl wird neben anderen Kriterien nach der Ausbreitung der Neoplasie getroffen. Daher sind Tumoren, die eine systemische Ausbreitung haben, nur über eine Behandlung zu erreichen, die den ganzen Körper betrifft (HIRSCHBERGER, 2001). Die Chemotherapie ist demnach die am häufigsten angewandte Therapie beim Lymphom des Hundes (TESKE, 1999).

Ohne eine Behandlung beträgt die Überlebenszeit eines Hundes mit malignem Lymphom ca.

vier bis sechs Wochen (ETTINGER, 2003). Bisher wurde lediglich bei einem Hund von einer spontanen Tumorregression berichtet (SCHWARTZ, 1988; TESKE, 1999a). Unter einer chemotherapeutischen Behandlung wird bei einer großen Prozentzahl der Patienten eine komplette Remission erreicht (VAIL et al., 2001). Nach Angaben in der Literatur zeigen nur 10-20% der Patienten toxische Erscheinungen (HIRSCHBERGER, 2001). Trotz vorhandener Komplikationen ist die Mehrzahl der Besitzer der Meinung, dass die Lebensqualität ihrer Hunde während der Behandlung so gut wie vor der Entwicklung des Lymphoms ist (MELLANBY et al., 2003).

2.3.1. Prinzipien der Chemotherapie und Medikamentresistenz

Der Wirkung der Chemotherapie liegt deren Einfluß auf den Zellzyklus der tumorösen Zellen zugrunde. Dieser Zellzyklus wird nach den gleichen Phasen wie der gesunder Zellen eingeteilt. Die Tumorzellen können sich entweder in verschiedenen Phasen der Zellteilung (Interphase - Phasen G1, S, G2- und Mitose) oder in der Ruhephase (Phase G0) befinden (MORRISON, 1998). Zytostatika wirken während bestimmter Phasen des Zellzyklus,

„Phasen-spezifische“ Chemotherapeutika (z.B. M-Phase: Vinkaalkaloide; S-Phase: Cytarabin, Mercaptopurin, Thioguanin, Methotrexat und Hydroxyurea) oder greifen unabhängig der Phase des Zellzyklus d.h. während mehrerer Phasen an, „Zellzyklus-abhängige“

Chemotherapeutika (z.B. L-Asparaginase, Fluorouracil). Jedoch wirken andere Zytostatika unabhängig des Zellzyklus auch auf ruhende Zellen „Zellzyklus-unabhängige“

Chemotherapeutika (z.B. Alkylanzien, antitumoröse Antibiotika, Cisplatin) (NOLTE u.

NOLTE, 2000). Ein kurzer Überblick über die verschiedene mögliche Wirkmechanismen der

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wichtigsten in der Kleintieronkologie verwendeten Chemotherapeutika ist der nächsten Tabelle (Tab. 2) zu entnehmen.

Tumoren verfolgen ein initial sehr schnelles Wachstum, das sich in fortgeschrittenen Stadien verlangsamt (Gompertsche Wachstumskinetik). Die Verwendung von Chemotherapeutika ist deshalb in frühen Stadien am effektivsten, da hier die Tumorzellen eine hohe Wachstumsfraktion aufweisen (HELFAND, 1990; GORMAN, 1991; HAMMER, 1994a;

KESSLER, 1999; NOLTE u. NOLTE, 2000).

Als eine der Hauptursachen für ein Therapieversagen gilt die Medikamentenresistenz gegenüber Chemotherapeutika (BERGMAN u. OGILVIE, 1995). Hierfür sind mehrere Faktoren verantwortlich, die in erworbene oder inhärente Mechanismen eingeteilt werden können (BERGMAN, 2003). Ein wichtiger erworbener Mechanismus ist die verminderte intrazelluläre Akkumulation zytotoxischer Stoffe, die auf das Vorhandensein eines bestimmten Zellmembranproteins, dem sogenannten P(permeability)-Glycoprotein (Pgp) oder P-170 zurückzuführen ist (KARTNER et al., 1983). Hierdurch kommt es zur Entwicklung einer Vielfachresistenz („multidrug resistance“ – MDR) gegen mehrere Chemotherapeutika (NOLTE und NOLTE, 2000). Das P-Glycoprotein ist ein physiologisches Zelloberflächenmolekül, das auf einer Vielzahl von Zellen verschiedener Organe (Leber, Niere, Nebenniere, Gehirn, Lunge, Knochenmark und Blut) nachgewiesen werden konnte (BERGMAN, 1993; BERGMAN, 1999). Zudem konnte es in gesunden Lymphknoten aufgezeigt werden (CULMSEE et al., 2004). P-Glycoprotein wurde weiterhin bei verschiedenen caninen Tumoren nachgewiesen, unter anderem beim malignen Lymphom (GINN, 1996). Dieses P-Glykoprotein bewirkt die Ausschleusung zytotoxischer Substanzen aus der Zelle und verursacht auf diesem Wege die Zytostatikaresistenz (SCOTTO et al., 1986;

UOZURMI et al., 2005). Allerdings erfordert das Vorhandensein einer Vielfachresistenz nicht zwingend die Anwesenheit des P-Glycoproteins (FAN, 2003). Andere Mechanismen wirken ebenso bei dessen Entstehung mit. Hierzu zählt das sogenannte „multidrug resistance related protein“ (MRP), dessen Struktur der des P-Glycoprotein ähnlich ist (BERGMAN, 2003).

Weiterhin soll das Vorhandensein des Enzyms Glutathione-S-transferase verantwortlich für die Entwicklung einer Vielfachresistenz sein. Diese bewirkt eine Erhöhung der Detoxifizierung über die Katalisation der Verbindung von Glutathione mit freien Radikalen, und reduziert damit die zytotoxischen Effekte verschiedener Chemotherapeutika wie Doxorubicin, Cyclophosphamid und Platin-enthaltenden Medikamente (HAHN et al., 1999a;

BERGMAN, 2003). Andere erworbene Mechanismen verursachen eine Verminderung der

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Apoptose, erhöhten DNA-Reparaturen oder eine gezielte Veränderung der Zytostatika (BERGMAN, 2003). Zu den inhärenten Faktoren gehören u.a. die erhöhte spezifische Fähigkeit der Zellen zur Detoxifizierung oder das Fehlen bei der Zelle von Rezeptoren zu dem entsprechenden Zytostatikum (KESSLER, 1999). Zusätzlich können für die Medikamentenresistenz weitere Faktoren verantwortlich sein, die die physiologische Verfügung des Chemotherapeutikums betreffen wie z.B. Absorption, Verteilung, Metabolisierung und Elimination. Auch als verantwortlich für die sogenannte „zeitliche Resistenz“ wurden die Frequenz der Medikamentverabreichung, der Lokalisation der Zugang zur Aplikation der Chemotherapie oder die Dosierung der Chemotherapeutika beschrieben (BERGMAN u. OGILVIE, 1995).

2.3.2. Einsatz der Chemotherapeutika zur Behandlung

Die Chemotherapeutika werden nach ihren Wirkungsmechanismen in verschiedenen Gruppen eingeteilt (FRIMBERGER, 1999; RUSLANDER, 1999a; NOLTE u. NOLTE, 2000). Eine Übersicht über die in der in der Kleintieronkologie meist verwendeten Chemotherapeutika sowie ihre Wirkstoffgruppen und Wirkungsmechanismen ist in der folgenden Tabelle (Tab. 2) dargestellt.

Die Dosierung der meisten Arzneimittel wird auf der Basis des Körpergewichtes des Patienten (mg/kg) errechnet. HESS et al. (1976) wiesen in ihrer Arbeit zur Tumortherapie bei Hund und Katze nach, dass die Körperoberfläche enger mit bestimmten physiologischen Parametern, wie zum Beispiel dem Blutvolumen, der Harnstoffclearance und der glomerulären Filtrationsrate korreliert als das Körpergewicht. Bei Zytostatika liegen die maximal wirksame und die toxische Dosis sehr dicht beieinander. Da das Verhalten zwischen den beiden Maßeinheiten (kg und m²) nicht proportional zueinander ist, betrifft die Medikamentenanwendung nach der Körpermasse die Gefahr der Unter- oder der Überdosierung. Daher wird die Berechnung der Dosierung bei Zytostatika zumeist anhand der Körperoberfläche berechnet. Die Berechnung der Körperoberfläche (KOF) erfolgt nach der Formel von Meck (HENNES et al., 1977):

KOF in m² = Km x Körpergewicht (in Gramm)^⅔ / 10⁴ Km = Konstante 10,1 für Hunde und 10,0 für Katzen.

Zur schnelleren Umrechnung von Körpergewicht in Körperoberfläche und umgekehrt wurde eine Umrechnungstabelle aufgestellt.

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Tab. 2: Tabellarische Darstellung der wichtigsten in der Kleintieronkologie verwendeten Chemotherapeutika sowie ihre Wirkstoffgruppen und Wirkungsmechanismen (FRIMBERGER, 1999; RUSLANDER, 1999a; NOLTE u. NOLTE, 2000).

Wirkstoffgruppe Chemotherapeutika Wirkungsmechasnismus Alkylanzien Cyclophosphamid,

Chlorambucil, Dacarbazin, Ifosfamid, Lomustin (CCNU), Mechlorethamin, Melphalan, Thiothepa.

Übertragung und kovalente Bindung einer Alkylgruppe an die DNA, welches zur gestörten DNA- Replikation und RNA-Transkription führt.

antitumoröse Antibiotika

Actinomycin D, Bleomycin, Doxorubicin, Epirubicin, Idarubicin, Mitoxantron, Methoxymorpholino-

doxorubicin.

Interkalation in die DNA- und RNA- Stränge unter Ausbildung stabiler Komplexe, welches zur Hemmung der DNA-Synthese führt.

Antimetabolite Cytarabin, 5-Fluorouracil,

Mercaptopurin, Methotrexat. Integration in die Zelle durch Strukturähnlichkeiten mit notwendigen physiologischen Substanzen, welches zur Blockade der Zellfunktion führt.

Vinca Alkaloide Vincristin, Vinblastin. Bindung an Mikrotubuli der mitotischen Spindel, welches zum Anhalten der Metaphase führt.

Enzyme L-Asparaginase. Katalysierung der Spaltung von L- Asparaginsäure und Entzug des für Tumorzellen benötigten Vorrats, welches die Proteinsynthese anhält.

Platinderivate Carboplatin, Cisplatin. alkylierende Wirkung Hormone Prednison, Prednisolon. antimitotische Wirkung

Eine chemotherapeutische Behandlung lässt sich in mehrere Abschnitte untergliedern.

Zunächst soll die Tumorremission durch eine Induktions-Chemotherapie eingeleitet werden, die danach mit einer Erhaltungs-Chemotherapie aufrechterhalten wird. In der Induktionsphase werden aggressivere antineoplastische Medikamente in kurzen Abständen verabreicht mit dem Ziel innerhalb kürzester Zeit eine möglichst vollständige Remission zu erreichen. Später werden in der Erhaltungsphase Chemotherapeutika in größeren Abständen verabreicht (NOLTE u. NOLTE, 2000).

Die Tumorrückbildungen werden unterschiedlich in der Literatur definiert (ALBRECHT, 1992; MORRISON, 1998).

(27)

Die Tumorantwort wurde in vier verschiedene Abschnitte unterteilt, die von PIEK et al.

(1999) und BASKIN et al. (2000) u.a. wie folgt definiert werden:

Komplette Remission (CR: complete remission): Vollständige Rückbildung des Tumors, d.h.

klinisch kein Lymphom nachweisbar.

Partielle Remission (PR: partial remission): Rückbildung aller messbaren Anzeichen der Tumorerkrankung um mindestens 50% ohne Entwicklung zusätzlicher Läsionen.

Stabile Erkrankung (SD: stabile disease): Tumorreduktion unter 25% bzw. 50% oder weiteren Tumorwachstums um weniger als 25%.

Progressive Erkrankung (PD: progressive disease): Tumorwachstum um mindestens 25%

und/oder der Entwicklung zusätzlicher Läsionen.

Von COTTER (1983), KELLER et al. (1993), MACEWEN et al. (1987a), POSTORINO et al.

(1989), DOBSON et al. (2001) und JAGIELSKI et al. (2002) u.a. wird die Tumorantwort in drei verschiedene Abschnitte unterteilt:

Komplette Remission (CR: complete remission): Reduktion der Tumormasse um 100%.

Partielle Remission (PR: partial remission): Rückbildung der Tumorerkrankung um mindestens 50% aber weniger als 100% ohne die Entwicklung zusätzlicher Läsionen.

Keine Remission (NR: no response): Tumorwachstum oder Tumorreduktion unter 50%.

2.3.2.1. Einzelmedikament-Chemotherapie

Doxorubicin ist das bisher effektivste Monotherapeutikum zur Behandlung des Lymphoms beim Hund (NOLTE u. NOLTE, 2000). Die alleinige Verwendung zur Behandlung der Lymphome der Katze erzielt jedoch nicht vergleichbar gute Resultate (MOORE et al., 1994;

KRISTAL et al., 2001). Doxorubicin erzielte als Monotherapeutikum vergleichbare Ergebnisse wie das Kombinationschemotherapie-Protokoll COP (CARTER et al., 1987;

HAHN et al., 1992). Durch die ausschließliche Behandlung mit Doxorubicin konnte eine vollständige Tumorremission bei 59-77% der Hunde erreicht werden. Deren mediane Überlebenszeit lag zwischen 7,5 und 8,8 Monaten (CARTER et al., 1987; POSTORINO et al., 1989; PAGE et al., 1992; PIEK et al.,1999; OGILVIE et al., 2000; MUTSAERS et al., 2002).

Es konnte zudem gezeigt werden, dass durch die Verabreichung von Doxorubicin auch eine erneute Remission bei Hunden erreicht wurde, die nach oder während einer Kombinationschemotherapie ein Rezidiv entwickelten und noch kein Doxorubicin erhalten

(28)

hatten (CALVERT u. LEIFER, 1981). Die wichtigsten Nebenwirkungen von Doxorubicin sind Myelosuppression, gastrointestinale Probleme, kardiale Toxizität, seltener anaphylaktoide Reaktionen und starke Gewebereizungen im Falle einer perivaskulären Injektion (RUSLANDER, 1999a; GUSTAFSON et al., 2002). Die hämatologische Toxizität von Doxorubicin stellt jedoch kein Hindernis für seine Verwendung beim Hund dar (AHAUS et al., 2000), da die Komplikationen im allgemeinen gut behandelbar sind (NOLTE u.

NOLTE, 2000).

In der folgenden Tabelle (Tab. 3) ist eine Übersicht über die beim caninen malignen Lymphom am häufigsten verwendeten Monotherapie-Protokolle und deren Wirksamkeit gegeben.

Tab. 3: Tabellarische Darstellung des Erfolges einiger Einzel-Chemotherapieprotokolle zur Behandlung des caninen Lymphoms.

Chemotherapeutika n KR mRZ mÜZ Patient Referenz

Cyclophosphamid 4+1 80 - 135* Hd+Ktz BRICK et al., 1968

Prednison 49 40,8 53* - Hd SQUIRE et al., 1973

Prednisolon 6+2 - - 75* Hd+Ktz BRICK et al., 1968 Chlorambucil 9+2 - - 105* Hd+Ktz BRICK et al., 1968 Doxorubicin 12 33,3 134* (KR) - Hd° CALVERT u. LEIFER, 1981 Doxorubicin 21 76 206 (KR) 270 Hd CARTER et al., 1987 Adriamicin 37 59,4 131 230 Hd POSTORINO et al., 1989

Doxorubicin 61 77 189 - Hd PAGE et al., 1992

Doxorubicin 38 50 38 100 Hd HAHN et al., 1992

Doxorubicin 12 - 231 - Hd HAHN et al., 1999

Doxorubicin 42 74 147 169,5 Hd MUTSAERS et al., 2002

Epirubicin 51 72 - - Hd HAHN u. HAHN, 1992

Actinomycin-D 12 41,6 43 - Hd° HAMMER et al., 1994b

Mitoxantron 74 26 - - Hd° MOORE et al., 1994a

Mitoxantron 15 47 - - Hd° LUCROY et al., 1998

Etoposide (VP-16) 13 7,7 30 - Hd° HOHENHAUS u. MATUS, 1990 PEG-Asparaginase 20 35 48 - Hd° MACEWEN et al., 1987b L-Asparaginase 39 51,2 - - Hd OGILVIE et al., 1994 Lomustine

(CNNU) 41 7,3 86 Hd° MOORE et al., 1999

n: Anzahl der Patienten in der Studie; KR: Anteil kompletter Remission in %; mRZ: mediane Remissionszeit in Tagen; mÜZ: mediane Überlebenszeit in Tagen; *Mittelwert; °Die Tiere waren vorbehandelt.

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2.3.2.2. Kombinationschemotherapie

In der Kleintiermedizin wird eine Vielzahl verschiedener Chemotherapieprotokolle zur Behandlung des malignen Lymphoms eingesetzt. Einige der wichstigsten in der Literatur beschriebenen Behandlungsprotokolle sind:

COP-Protokoll (Cytoxan^®, Oncovin^®, Prednison/Prednisolon).

Das COP-Protokoll (Cyclophophamid, Vincristin, Prednison/Prednisolon) gilt in der veterinärmedizinischen Praxis als eines der am meisten verbreiteten Protokolle (DOBSON et al., 2001; MELLANBY et al., 2002). Dieses Protokoll wurde bisher sowohl als Einleitungs- als auch als Erhaltungsprotokoll eingesetzt (BARTON, 1983). Es handelt sich um ein kostengünstiges, effektives Protokoll (COTTER, 1983; NOLTE u. NOLTE, 2000). Es wurden Remissionsrate von 53% (HAHN et al., 1992), 75% (COTTER, 1983) und 76% (DOBSON et al., 2001) der Patienten mit kompletter Remission nachgewiesen. Von CARTER et al. (1987) wurden eine mediane Remissionszeit von 99,5 Tagen für die Patienten mit kompletter Remission und eine mediane Überlebenszeit von 224 Tagen Überlebenszeit nachgewiesen.

Von JEFFREYS et al. (2005) wurde neulich keine Verbesserung der Ergebnisse bei der Zugabe von Asparaginase zu diesem Kombinationsprotokoll nachgewiesen.

ACOPA (L-Asparaginase, Cyclophosphamid, Oncovin^®, Prednison, Adriamicin^®).

Das ACOPA-Protokoll (GREENLEE et al., 1990; TESKE, 1999), das die oben erwähnten Chemotherapeutika beinhaltet, besteht aus eine sechswöchigen Induktionsphase. Die Erhaltung besteht aber aus der zweimaligen Wiederholung dieses Zyklus zuerst mit zwei Wochen Abstand und zuletzt mit drei Wochen Abstand bis zu insgesamt 36 Behandlungen.

GREENLEE et al. (1990) wiesen Remissionsrate von 73,2% der Patienten mit kompletter Remission, eine mediane Remissionszeit von 238 Tagen für die Patienten mit kompletter Remission und eine mediane Überlebenszeit von 344 Tagen nach. Dieses Protokoll wird als VCA-L von VAIL et al. (2001) bezeichnet. Es wird als ACOPA I das Protokoll von STONE et al. (1991) bezeichnet, das aus den gleichen Chemotherapeutika besteht, diese werden jedoch in unterschiedlichen Reihenfolge verabreicht. STONE et al. (1991) wiesen Remissionsrate von 76% der Patienten mit kompletter Remission und eine mediane Remissionszeit von 330 Tagen für die Patienten mit kompletter Remission nach. Dieses

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intensivere Protokoll unterscheidet sich von dem COPA-Protokoll durch die Induktionphase, die L-Asparaginase beinhaltet (STONE et al., 1991).

Das ACOPA II-Protokoll enthält die gleichen Chemotherapeutika wie das ACOPA I- Protokoll mit dem Unterschied in der Reihenfolge der verabreichten Zytostatika (MYERS et al., 1997). Das Protokoll ACOPA II erstreckt sich auch über 78 Wochen aber unterscheidet sich in dessen Induktions und Erhaltungsphase. Die Induktionsphase ist jetz kürzer und basiert auf Doxorubicin. Die Erhaltungsphase enthält jetzt Asparaginase. MYERS et al. (1997) wiesen Remissionsrate von 65% der Patienten mit kompletter Remission, eine mediane Remissionszeit von 270 Tagen für die Patienten mit kompletter Remission und eine mediane Überlebenszeit von 301 Tagen für die Patienten mit kompletter Remission nach.

L-ASP-PVCAM-Protokoll (Madison-Wisconsin-Protokoll) (L-Asparaginase, Prednison, Vincristin, Cyclophosphamid, Chlorambucil, Adriamycin^®, Methotrexat).

Das Madison-Wisconsin-Protokoll mit den oben genannten Substanzen (KELLER et al., 1993) ist eines der wirksamsten Chemotherapieprotokolle in der Kleintiermedizin (TESKE, 1999). Die Induktionsphase erstreckt sich über neun Wochen. Der Behandlungszeitraum ist für drei Jahren geplant. Befinden sich die Patienten nach dieser Therapiedauer in kompletter Remission, wird die Chemotherapie abgesetzt. Tritt unter der Therapie ein Rezidiv auf, wird erneut nach dem wöchentlichen Induktionsprotokoll behandelt, um eine erneute Remission zu erzielen. KELLER et al. (1993) wiesen Remissionsrate von 84% der Patienten mit kompletter Remission, eine mediane Remissionszeit von 252 Tagen und eine mediane Überlebenszeit von 357 Tagen nach.

L-ASP-PVCA-Short-Protokoll (Madison-Wisconsin-Protokoll-Short) (L-Asparaginase, Prednison, Vincristin, Cyclophosphamid, Adriamycin^®).

Im Vergleich zum konventionellen Madison-Wisconsin-Protokoll enthält dieses Protokoll höhere Dosierungen von Cyclophophamid und Doxorubicin und kein Chlorambucil oder Methotrexat. Nach der 25. Woche (sechs Monaten) wird die Chemotherapiebehandlung beendet. CHUN et al. (1996) wiesen Remissionsrate von 81% der Patienten mit kompletter Remission, eine mediane Remissionszeit von 302 Tagen und eine mediane Überlebenszeit von 438 Tagen nach. CHUN et al. (2000) erzielten eine mediane Remissionszeit von 300 Tagen und eine mediane Überlebenszeit von 490 Tagen. Als Nachteil dieses Protokolls gelten die höheren toxischen Wirkungen, die statistisch auch zu einer signifikanten Erhöhung der

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Todesrate führen (CHUN et al, 2000). Dieses Protokoll wurde weiter von GARRETT et al.

(2002) mit niedriegenen Dosierungen von Doxorubicin eingesetzt, mit besseren Remissionsraten. Sie wiesen Remissionsrate von 92,3% der Patienten mit kompletter Remission, eine mediane Remissionszeit von 282 Tagen und eine mediane Überlebenszeit von 397 Tagen nach.

VELCAP-L-Protokoll (Vincristin, L-Asparaginase, Cyclophosphamid, Adriamycin^®, Prednisone).

Dieses Protokoll ist mit einer intensiven Induktionsphase verbunden, die sich über zwölf Wochen erstreckt und einer Erhaltungsphase, die insgesamt 75 Wochen dauert, welches vergleichbar mit dem ACOPA II-Protokoll ist (ZEMANN et al., 1996; ZEMANN et al.,1998).

ZEMANN et al. (1998) wiesen eine Remissionsrate von 69% der Patienten mit kompletter Remission und eine mediane Remissionszeit von 385 Tagen für die Patienten mit kompletter Remission nach.

VELCAP-S-Protokoll (Vincristin, L-Asparaginase, Cyclophosphamid, Adriamycin^®, Prednisone).

Dieses Protokoll, das im Foster Hospital of Tufts University entwickelt wurde, entsteht durch eine Verkürzung des VELCAP-L-Protokolls und streckt sich über einen Behandlungszeitraum von 15 Wochen (MOORE et al., 2001). Es besteht aus den gleichen Chemotherapeutika und Dosierungen der Induktionsphase des VELCAP-L-Protokolls. Entwickelt sich innerhalb von vier Monaten ein Rezidiv, erfolgt eine Weiterbehandlung mit VELCAP-L. Bei einem Rezidiv nach vier Monaten, erfolgt eine erneute Behendlung nach dem VELCAP-S-Protokoll. Beide Chemotherapieprotokolle gleichen sich bezüglich der erzielten Remissionszeiten (L’HEUREUX, 1996; WILLIAMS et al., 1996; MOORE et al., 2001). Von MOORE et al.

(2001) wurden Remissionsrate von 68,2% der Patienten mit kompletter Remission und eine mediane Remissionszeit von 308 nachgewiesen.

In der folgenden Tabelle (Tab. 4) ist eine Übersicht über die am häufigsten verwendeten Kombinationschemotherapie-Protokolle und deren Wirksamkeit dargestellt.

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Tab. 4: Tabellarische Darstellung des Erfolges einiger Kombinations- Chemotherapieprotokolle zur Behandlung der caninen Lymphome.

Chemotherapieprotokoll n KR mRZ mÜZ Patient Referenz

COP 20 70 99,5 (KR) 224 Hd CARTER et al., 1987

COP 77 75 180 (KR) - Hd COTTER, 1983

COP 67 53 45 123 Hd HAHN et al., 1992

COP 49 76 131 - Hd DOBSON et al., 2001

COAP 43 81 183 246 Hd JAGIELSKI et al., 2002

COPA 46 83 210 (KR) - Hd COTTER u. GOLDSTEIN, 1987

ACOPA 112 73,2 238 (KR) 344 Hd GREENLEE et al., 1990

ACOPA I 41 76 330 (KR) - Hd STONE et al., 1991

ACOPA II 68 65 270 (KR) 301 (KR) Hd MYERS et al., 1997 VCM oder VCAra 38 87 - 128 Hd MACEWEN et al., 1977

PVCM 6MP 20 65 - 186 Hd MADEWELL, 1975

L-ASP-PVCAra 12 58 48 (KR) 112 (KR) Hd** WELLER et al., 1982a PEG-ASP-PVCA 17 76,5 126 - Hd MACEWEN et al., 1987b PEG-L-ASP-PVCA 35 85,7 217 (KR) 356 Hd MACEWEN et al., 1992 L-ASP-PVCA 34 94 214 (KR) 319 Hd MACEWEN et al., 1992 L-ASP-PVCA/

teils+MAraMe 28 82 173 240 Hd PRICE et al., 1991 L-ASP-PVCAM (Madison-

Wisconsin) 55 84 252 357 Hd KELLER et al., 1993

L-ASP-PVCAM-Short

(UW-25) 53 92,3 282 397 Hd GARRETT et al., 2002

L-ASP-PVCA-Short 27 81 302 438 Hd CHUN et al., 1996 L-ASP-PVCA-Short 49 - 300 490 Hd CHUN et al., 2000

ADIC 15 33,3 - 105 (KR) Hd° VAN VECHTEN et al., 1990

MOPP 17 35,3 30 - Hd° ROSENBERG u. MATUS, 1991

MOPP 117 31 33 - Hd° RASSNICK et al., 2002

L-PVCA 21 90 309 698 Hd KHANNA et al., 1998

L-PVCD 16 87 152 207 Hd KHANNA et al., 1998

VCAA 215 81 - 410 Hd JEGLUM, 1996

L-ASP-PVCM (AMC 1) 59 90 132 (KR) 219 Hd MACEWEN et al., 1981 L-ASP-PVCM (AMC 2) 147 77 140 (KR) 265 (KR,PR) Hd MACEWEN et al., 1987a CVT-X (AMC) 16 75 180* 210* Hd SIMON et al., 1999

LACHOP 138 84 - - Hd TESKE et al., 1994a

COPLA/LV 75 80 175 196* Hd BOYCE u. KITCHELL, 2000

VELCAP-L 98 69 385 (KR) - Hd ZEMANN et al., 1998

VELCAP-S 82 68,2 308

140 (KR) - Hd MOORE et al., 2001

VELCAP-SC 94 70 168 (KR) 302 Hd MORRISON-COLLISTER et al., 2003

n: Anzahl der Patienten in der Studie; KR: Anteil kompletter Remission in %; mRZ: mediane Remissionszeit in Tagen; mÜZ: mediane Überlebenszeit in Tagen; *Mittelwert; °Die Tiere waren vorbehandelt. **Nur Hunde mit Hyperkalzämie.

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2.3.3. Komplikationen der Chemotherapie und deren Behandlung

Die meisten Chemotherapeutika sind nicht selektive Medikamente und wirken primär gegenüber Zellpopulationen, die eine schnelle Zellteilung aufweisen. Daraus resultieren die wichtigsten Toxizitäten einer Zytostatikatherapie (COUTO, 1990). Die Stärke der Nebenwirkungen hängt dabei ab einerseits von der Art, der Dosis und der zeitlichen Abfolge des verabreichten Medikaments und anderseits von patientenspezifischen Faktoren wie Allgemeinbefinden, Alter, sowie eventuell vorangegangene oder begleitende Therapien (NAGEL, 2003). Myelosuppression, gastrointestinale Toxizität, Kardiotoxizität, urologische Toxizität, dermatologische Toxizität und anaphylaktoide Reaktionen gehören zu den am häufigsten in der Literatur beschriebenen Komplikationen einer Chemotherapie.

2.3.3.1. Myelosuppression

Die Myelosuppression gilt in der Literatur als die wichtigste Komplikation einer Chemotherapie (MADEWELL u. FELDMAN, 1980). Da sich die meisten Chemotherapeutika auf schnell teilende Zellen auswirken, sind die Zellen des Knochenmarks aufgrund ihrer hohen Teilungsaktivität gegenüber Chemotherapeutika sehr empfindlich. Eine Neutropenie ist die häufigste hämatopoetische Toxizität (HAMMER, 1992; NORTHRUP et al., 2002), da die Reifungszeit neutrophiler Granulozyten im Knochenmark 6 Tage beträgt und auch die Halbwertszeit in der Blutbahn sehr kurz (4-8 Stunden) ist (WOHL u. COTTER, 1996;

RUSLANDER, 1999). Thrombozyten (Reifungszeit 3 Tage und Halbwertszeit 4-6 Tage) und Erythrozyten (Reifungszeit 7 Tage und Halbwertszeit 120 Tage) haben längeren Halbwertszeiten, so dass Thrombopenien und Anämien als Folge der Chemotherapie weniger häufig vorkommen als Neutropenien. Wenn sie vorkommen, dann ist dies meist drei oder vier Monate nach Beginn der Chemotherapie der Fall (COUTO, 1990). Da parallel zur Neutropenie auch eine durch die Chemotherapie verursachte Schädigung des gastrointestinalen Epithels entwickeln kann, können intestinale Bakterien in die Blutbahn gelangen (RUSLANDER, 1999). Daher müssen in regelmäßigen Abständen Kontrollen des Blutbildes durchgeführt werden (COUTO, 1990). Fällt die Zahl der neutrophilen Granulozyten unter 2000/µl, besteht die Gefahr einer Sepsis, so dass myelosuppressive Medikamente abgesetzt werden sollen. Verringert sich die Neutrophilenzahl auf 500/µl, liegt unter Umständen bereits eine Sepsis vor. Eine aggressive Suche nach einem infektiösen Herd

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und eine sofortige Sepsisbehandlung werden in derartigen Fällen dringend angeraten (COUTO, 1990; HAMMER, 1992; LINK u. HIRSCHBERGER, 1999). Der Einsatz von Granulozyten-Kolonie-stimulierende Faktoren (rhG-CSF) (Filgrastim, Neupogen^) kann zur Prophylaxe und Therapie der Myelosuppression in Betracht gezogen werden (HAMMER, 1992; KRAFT u. KUFFER, 1995; MACEWEN u. HELFAND, 1996). Der Einsatz dieser Zytokine ist jedoch in seiner Effektivität umstritten und kostenintensiv (HIRSCHBERGER et al., 2000).

2.3.3.2. Gastrointestinale Toxizität

Durch eine Chemotherapie hervorgerufene gastrointestinale Symptome können in Form von Inappetenz/Anorexie, Übelkeit/Vomitus oder Diarrhoe auftreten (COUTO, 1990;

RUSLANDER, 1999). Eine Anorexie aufgrund der Chemotherapie tritt beim Hund selten auf (NAGEL, 2003). Es besteht Unsicherheit, ob die Inappetenz direkt durch die Chemotherapie oder durch das maligne Lymphom ausgelöst wird (MORRISON, 1998a). Als Zytostatika, die unmittelbar Inappetenz hervorrufen können, wurden Cisplatin, Doxorubicin (besonders bei der Katze), Epirubicin, Cyclophosphamid, L-Asparaginase und Mitoxantron unter anderen beschrieben (MORRISON, 1998a). Die Ursache ist unbekannt. Für Vincristin können die Ursache peripheren neurotoxischen Wirkungen in Gastrointestinaltrakt sein (RUSLANDER, 1999; NAGEL, 2003). Mehrere Mechanismen können für ein Erbrechen in Verbindung mit Chemotherapie verantwortlich sein. Zu diesen zählen eine direkte Schädigung des Darmepithels, eine Stimulation der Brechzentrums über diese Schädigung des gastrointestinalen Epithels oder eine direkte Stimulation des Brechzentrums durch das Chemotherapie wurden beschrieben (MORRISON, 1998a). Die Patienten zeigen meistens ein

„verzögertes“ Erbrechen (RUSLANDER, 1999). Diese Komplikationen werden symptomatisch mit vorübergehendem Futterentzug und gegebenenfalls medikamentös behandelt (LINK u. HIRSCHBERGER, 1999; NAGEL, 2003). Bei starkem Erbrechen kommt es ohne Behandlung mit Antiemetika zu einer reduzierten Lebensqualität während der Behandlung, welches einen Therapieabbruch durch die Patientenbesitzer zur Folge haben kann (OGILVIE et al, 1989; NAGEL, 2003). Das Auftreten von Erbrechen während der Chemotherapie ist relativ selten. Eine „akut“ auftretende gastrointestinale Irritation durch Stimulation des Brechzentrums bei intravenös verabreichter Chemotherapie kann durch langsame Injektion oder Infusion vermieden werden (LINK u. HIRSCHBERGER, 1999). Bei

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Cisplatin (KNAPP et al., 1988), Doxorubicin (OGILVIE et al., 1989b) und Mitoxantrone (OGILVIE et al., 1991) wird Erbrechen häufiger beschrieben. Diarrhoe tritt aufgrund einer Schädigung des Darmepithels meistens einige Tage nach der chemotherapeutischen Behandlung auf. Es handelt sich in der Regel um geringgradige und selbstlimitierende Fälle, die innerhalb weniger Tagen wiederherstellt werden (COUTO, 1990; RUSLANDER, 1999).

Vor allem Doxorubicin und Vincristin wurden mit Diarrhoe in Verbindung gebracht (RUSLANDER, 1999).

2.3.3.3. Kardiotoxizität

Kardiotoxizität wird beim Hund fast ausschließlich im Zusammenhang mit der Doxorubicinapplikation beobachtet (COUTO, 1990) und wird in akute und chronische Toxizität unterteilt. Die chronische Kardiotoxizität des Doxorubicins resultiert aus einer irreversiblen kumulativen Schädigung des Myokards, die im Endstadium das Bild einer dilatativen Kardiomyopathie zeigt (SELTING et al., 2004). Die vermutete Ursache der Schädigung des Myokards liegt in der Bildung freier Radikale (GILLE et al., 2002), die zu oxidativen Veränderungen des Sarkolems und zu einer verminderten Bindungsfähigkeit der Membran für Kalzium führen. Zur Prophylaxe dieser Kardiotoxizität ist der Einsatz des Eisenchelator ICRF-187 beschrieben (HERMAN et al., 1988). Die Verabreichung von Tocopherolen (Vitamin E) oder andere Radikalfänger hat eine Verbesserung der Kardiotoxizität bei anderen Tiermodellen (z.B. Kaninchen) jedoch nicht beim Hund aufgezeigt (VAN VLEET et al., 1980). Ein Überschreiten der kumulativen Dosis des Doxorubicins von 180 mg/m² sollte vermieden werden, da hiernach das Risiko für eine Kardiotoxizität stark ansteigt (KEHOE et al., 1978; MAULDIN et al., 1992; PAGE u.

KEENE, 1992; NAGEL, 2003). Die Entwicklung der Kardiotoxizität kann auch durch die langsame intravenöse Verabreichung von Doxorubicin positiv beeinflusst werden, da hierbei hohe Serumpeakkonzentrationen des Medikaments vermieden werden. Es ist empfehlenswert die Herzfunktion unter Doxorubicin-Chemotherapie in regelmäßigen Abständen zu kontrollieren (HAMMER, 1992). Elektro- oder echokardiographische Untersuchungen zeigen allerdings erst pathologische Befunde, wenn eine gewisse Herzschädigung bereits entstanden ist (LOAR u. SUSANECK, 1986). Eine bessere Aussagekraft besitzt die Bestimmung der Serumkonzentration von Troponin I, welches eine Schädigung der Myozyten aufzeigt bevor eine funktionelle Störung des Herzens entstanden ist (SELTING et al., 2004). Die akute