Zur Fortbildung Aktuelle Medizin KOMPENDIUM
Die C-Gruppe des menschlichen Karyotyps umfaßt in Abhängigkeit vom Geschlecht 15 oder 16 Chro- mosomen, darunter befinden sich beim Mann ein X-, bei der Frau zwei X-Chromosomen. Nach rein morphologischen Kriterien ist die paarweise Zuordnung dieser Chro- mosomen unmöglich; man mußte daher zunächst diese Chromoso- men ohne nähere Unterscheidung in einer Gruppe zusammenfassen.
Mit der Einführung der Autoradio- graphie ließ sich dann eines der X- Chromosomen bei der Frau ermit- teln; eine sichere Identifizierung der C-Autosomen ist mit dieser Me- thode aber nicht möglich. In den letzten Jahren wurden nun Präpara- tions- und Färbemethoden entwik- kelt, durch die sich auf den Chro- mosomen Bändermuster erzeugen lassen. Sie haben sich nicht nur für jedes individuelle Chromosomen- paar, sondern auch für einzelne
Chromosomenabschnitte als cha- rakteristisch erwiesen (Abbildung 2 und 3). Die Nomenklatur*) dieser Bändermuster wurde 1971 in Paris standardisiert. So wurde es mög- lich, Aberrationen an den verschie- denen C-Chromosomen zu identifi- zieren und die zugehörigen klini- schen Syndrome abzugrenzen. Im folgenden sollen die bislang be- kannten häufigeren Syndrome bei Aberrationen der C-Autosomen be- schrieben werden.
C-Trisomien
In zytogenetischen Untersuchun- gen an Neugeborenen waren von den theoretisch möglichen 22 auto- somalen Trisomien immer nur drei Typen gefunden worden: die Triso-
*) DEUTSCHES ÄRZTEBLATT 10/1973, Seite 681
Nomenklatur
Aberration: Alle Chromoso- menveränderungen, die Stö- rungen des Phänotyps zur Folge haben.
Autosomen: Nicht-Ge- schlechtschromosomen.
Defizienz: Verlust eines Ch romosomenabschnittes.
Duplikation: Verdoppelung eines Chromosomenab- schnittes.
Gameten: Befruchtungsfähi- ge Ei- und Samenzellen mit dem halben Chromosomen- satz somatischer Zellen.
Karyotyp: Geordneter Chro- mosomensatz einer Zelle.
Meiose: Bildung befruch- tungsfähiger Ei- und Samen- zellen, welche die artspezifi- schen Chromosomen nur in einfacher Zahl (23 statt 46) enthalten.
Mosaik: Gleichzeitiges Auf- treten von mehreren Zellinien mit unterschiedlichem Chro- mosomensatz in einem Orga- nismus.
Partialtrisomie: Ein Chromo- somenteilstück ist dreifach vorhanden.
Translokation: Strukturverän- derungen von Chromosomen, bei denen ein Chromosomen- segment auf ein anderes Chromosom übertragen ist, oder zwei Segmente zwi- schen zwei Chromosomen ausgetauscht sind.
Trisomie: Ein ganzes Chro- mosom ist dreifach vorhan- den.
Zygote: Befruchtete Eizelle.
Autosomenanomalien in der 0-Gruppe des menschlichen Chromosomensatzes
Neue klinische Syndrome und ihre Genetik
Joachim Faust
Aus dem Institut für Humangenetik und Anthropologie (Direktor: Professor Dr. rer. nat. Ulrich Wolf) der Universität Freiburg im Breisgau
Neue klinische Mißbildungssyndrome, die ihre Ursache in Trisomien und Partialtrisomien der C-Gruppe des menschlichen Chromoso- mensatzes haben, konnten durch spezielle zytogenetische Färbe- und Präparationsmethoden abgegrenzt werden. Bei der Trisomie 8 und den Partialtrisomien 90 und 7 q kann die phänotypische Ausprä- gung der genetischen Störung so deutlich sein, daß sie dem erfah- renen Pädiater eine Verdachtsdiagnose ermöglicht.
DEUTSCHES ÄRZTEBLATT
Heft 21 vom 23. Mai 1974 1547Aktuelle Medizin Autosomenanomalien
mien 13, 18 und 21. Im Jahre 1961 wurde zum ersten Mal über eine nicht letal endende autosomale C- Trisomie berichtet, von der ein Teil der untersuchten Zellen betroffen war, während der andere Teil einen normalen Karyotyp hatte.
Inzwischen sind in der Literatur 38 C-Trisomien beschrieben worden, von denen elf eindeutig erkannt werden konnten:
~ Neunmal gelang es mit Hilfe der Bändermustertechniken, das Ex- trachromosom als Nr. 8 zu identifi- zieren. Bei zwei dieser Fälle be- stand eine volle Trisomie 8, bei den anderen lag die Aberration in Mo- saikform vor; sie wiesen neben ei- ner normalen Zellinie eine mit ei- nem zusätzlichen Chromosom 8 auf. Die in diesen neun Fällen weit- gehend übereinstimmende klini-
normal~r
~-~- -'-1
Karyotyp
A 8
Gam~ten
~
AI
8Zygot~n
normal
sehe Symptomatik ermöglichte es, ein zur Trisomie 8 gehörendes Miß- bildungssyndrom abzugrenzen.
~ Zweimal wurde eine Trisomie 9 festgestellt, die in einem Fall als Mosaik, im anderen als volle Triso- mie auftrat. Ein eindeutiger klini- scher Symptomenkomplex konnte auf Grund dieser beiden Fälle noch nicht abgegrenzt werden.
~ Die restlichen 27 Fälle konnten zytogenetisch keinem bestimmten C-Autosom zugeordnet werden.
Vier dieser Patienten wiesen im Karyotyp eine volle C-Trisomie, die übrigen C-Trisomie-Mosaike auf.
Möglicherweise sind an einigen C- Trisomie-Mosaiken auch andere als die Chromosomen 8 und 9 be- teiligt; zumindest könnte die stark variierende klinische Symptomatik
darauf deuten. Auch eine unvoll- ständige klinische Kasuistik kann die Abwesenheit eines klinischen Zeichens vortäuschen, obwohl die- ses möglicherweise vorhanden ist.
Durch Vergleich der klinischen Symptome konnten wir retrospektiv 22 der 27 Fälle der Trisomie 8 zuordnen: in den übrigen Fällen er- laubten die mangelhaften kasuisti- schen Angaben keine Aussage.
Trisomie 8
Klinische Symptomatik
Kinder mit reiner Trisomie 8 oder Mosaiktrisomie werden nach un- auffälliger Schwangerschaft meist
termingerecht geboren; sie haben
entweder ein gering erniedrigtes oder normales Geburtsgewicht Die auf Grund eines C-Trisomie-Mo-
~ ~ II Translocations-
~ Karyotyp
A 2
~
t,I
t22
balanciert
t, t2 8 3
~
AI
t2 3
Ouplikations- defizienz I
"
~
t,I
8"
Duplikations- def izienz
n:
Abbildung 1: Schematische Darstellung der Entstehung einer balancierten Translokation, der danach entstehenden Gameten, und der nach Befruchtung mit einem normalen Spermium hervorgehenden Zygoten
2 4
6 9 10 11 12
Zur Fortbildung Aktuelle Medizin
Autosomenanomalien
saiks intrauterin verzögerte körper- liche Entwicklung scheint mit einer hohen Todesrate in der Perinatal- phase korreliert zu sein; bei Kindern mit normalem Geburtsgewicht ist nichts über eine erhöhte Sterblich- keit bekannt.
Bei einem Vergleich der klinischen Daten der zytogenetisch gesicher- ten Fälle mit dieser Trisomieform sind die in Tabelle 1 angeführten Zeichen als charakteristisch anzu- sehen.
Die verdickte Haut mit tiefen Fur- chen an Handflächen und Fußsoh- len scheint für das ganze Syndrom pathognomonisch zu sein. Es ist häufig nur in der Neugeborenenpe- riode zu beobachten, ob es ent- deckt wird, hängt also vom Zeit- punkt der ersten ärztlichen Unter- suchung ab. Die Gelenkfunktionen werden erst mit zunehmendem Al- ter eingeschränkt; die Hüftgelenke sind immer zuerst betroffen. Unge- wöhnlich für Chromosomenaberra- tionen sind: annähernd normales Geburtsgewicht, normale Schwan- gerschaftsdauer und die meist nor- male somatische Entwicklung nach der Neugeborenenperiode.
Abbildung 2: Karyotyp eines Patienten mit einer Trisomie für das Chromosom Nr. 8 Das Präparat wurde mit Chinacrin-Senfgas gefärbt und am Fluoreszenzmikro- skop fotografiert (Aus J. med. Genet., Vol. 9, 1 bis 7. March 1972) — Für Überlas- sung der Abbildung danke ich Professor Caspersson, Stockholm, sowie Herausge- ber und Verlag des „Jounal of Medical Genetics"
Ein spezielles Zeichen könnte auch die Agenesie des Corpus callosum sein; leider wurde aber nur bei wenigen C-Trisomie-Patienten eine Pneumenzephalographie durchge- führt. Hoher Gaumen, Strabismus und eingeschränkte Beweglichkeit der Gelenke sind zwar häufig be- schrieben worden, da diese Zei- chen aber auch bei anderen chro- mosomalen Aberrationen zu finden sind, sollte man sie als unspezifi- sche Anomalien werten.
13 14 15 16 17 18
Zytogenetik
Mit den neuen Färbetechniken konnte, wie schon erwähnt, bei zwei Patienten eindeutig eine Tri- somie 8 festgestellt werden. Vier weitere Fälle mit einer C-Trisomie in allen Zellen, .die aber keinem C- Autosom zugeordnet werden konn- ten, wiesen nahezu die volle Sym- ptomatik der Trisomie 8 auf. In allen übrigen mit Banden identifizierten Fällen lag eine Mosaikkonstellation
19 20 22
Abbildung 3: Karyotyp einer Frau mit einer balancierten 7/21 Translokation. Im Ka- sten sind zusammengestellt: links das normale Chromosom Nr. 7; daneben das Chromosom Nr. 7 mit Verlust eines Stückes des langen Arms; daneben ist das Chromosom Nr. 21 angeordnet, auf welches das Stück des langen Arms des Chro- mosoms Nr. 7 transloziert ist; rechts zum Vergleich das normale Chromosom Nr. 21. Das Präparat wurde zur Erzeugung spezifischer Bandenmuster nach Vorbe- handlung mit Giemsalösung gefärbt
DEUTSCHES ÄRZTEBLATT Heft 21 vom 23. Mai 1974
1549Autosomenanomalien
Tabelle 1: Klinische Zeichen bei Trisomie 8
0
Generell: normales oder gering reduziertes Geburts- gewichtnormale Dauer der Schwan- gerschaft
normale somatische Entwick- lung, nach der Neugebore- nenperiode.
Geistige Retardierung
8
Kopf: deformierter Schä- del(Asymmetrie, Skaphozepha- lus)
vorspringende Stirn Strabismus (relativ häufig) hoher Gaumen
tiefansetzende, dysplastische Ohren
Retrognathie
Agenesie des Corpus callo- sum
8
Körper: langer, schlanker Körperbauschmales Becken
Knochenanomalien an Wirbel und Rippen
8
Extremitäten: einge- schränkte Beweglichkeit an kleinen und großen Gelenken Agenesie der Patellatypische Hautleistenanoma- lien
verdickte Haut mit tiefen Fur- chen (pli capitonne) an Handflächen und Fußsohlen
vor; sie wurde als 46,XX/47,XX, +8 oder 46,XY /47,XY, +8 identifiziert.
Das Chromosom Nr. 8 ist bisher das größte Autosom des Men- schen, das bei lebendgeborenen trisomen Patienten identifiziert werden konnte. Die Trisomie 8 ist also, zumindest in einzelnen Fällen, mit dem Leben vereinbar. Da ande- re Trisomien ganzer C-Autosomen bei Neugeborenen außerorder1tlich selten sind, ist zu vermuten, daß das Chromosom 8 weniger lebens- wichtige genetische Information trägt als andere c~chromosomen.
Anhand von Lymphozytenkulturen eines Patienten zeigte sich, daß in vitro starke Selektionsmechanis- men gegen trisome Zellinien wirk- sam sind. ·ob Mosaike mit einem hohen oder niedrigen Anteil abnor- mer Zellinien vorliegen, soll mögli- cherweise von dem Zeitpunkt ab- hängen, zu dem die Mosaike ent- standen sind und die Selektions- mechanismen wirksam wurden. Da- nach könnte der durch Selektion entstandene unterschiedliche An- teil an abnormen Zellen für die Merkmalsausprägung entschei- dend sein; mit ihm könnte auch größtenteils die phänotypische Va- riationsbreite bei Trisomie-C-Pa- tienten erklärt werden, bei denen atypische Zellen in Mosaikform vorliegen. Wie häufig das Syndrom vorkommt, kann auf Grund der bis- her bekannten Fälle noch nicht ge- schätzt werden. Man weiß auch noch nicht, ob mit steigendem Al- ter der Mutter das Risiko für die Geburt von Kindern mit einer Triso- mie 8 zunimmt. Die Geschlechts- verteilung unter den betroffenen Patienten verhält sich männlich zu weiblich wie 2 und 1.
Partialtrisomien
Neben der gut dokumentierten Tri- somie 8 sind in den beiden letzten Jahren auch Fälle beschrieben worden, in denen zusätzlich nur Teile von C-Autosomen vorhanden waren, die sogenannten Partial-e- Trisomien. Von ihnen können, so- weit bisher bekannt, die Chromoso- men Nr. 7, 8, 9, 10, 11 und 12 be- troffen sein; abgesehen von der
Partialtrisomie Nr. 12, deren Identi- fizierung mit autoradiographischen Methoden vorgenommen wurde und daher fraglich bleibt, konn- ten die übrigen Aberrationen mit Hilfe der Bandenmuster eindeutig den betroffenen Chromosomenab- schnitten zugeordnet werden.
Bei Partialtrisomien ist jeweils ein Stück des langen oder kurzen Ar- mes eines der betroffenen Chromo- somen dupliziert worden. Dieses Bruchstück wird meist auf ein an- deres Chromosom transloziert, so daß bei der Analyse des betreffen- den Karyotyps ein oder zwei atypi- sche Chromosomen auffallen (Ab- bildung 1).
Unter den Eitern dieser Kinder fin- den sich bis auf eine Ausnahme im- mer Träger von balancierten Trans- lokationen. Wie die Abbildung 1 zeigt, tritt bei einer Translokation ein Bruch in den kurzen oder lan- gen Armen zweier Chromosomen auf, die Bruchstücke werden aus- getauscht und verschmelzen an den Bruchstelle mit dem anderen Chromosom. Es kommt hierbei zu keinem Verlust an genetischem Material, so daß· diese Patienten phänotypisch unauffällig sind. Man spricht bei diesem Vorgang von einer balancierten Translokation.
Die Verteilung der Chromosomen auf die Nachkommen von Trägern balancierter Translokationen ist gut bekannt. Im folgenden werden die sehr komplizierten Verteilungs- vorgänge in der Meiose stark ver- einfacht dargestellt, so daß die am theoretischen Modell entwickelten Prozentsätze für genetisch unter- schiedliche Nachkommen in etwa den empirisch ermittelten Daten entsprechen. Wie Abbildung 1 zeigt, kann ein Translokationsträ- ger Gameten mit vier verschiede- nen Chromosomenkonstellationen erzeugen; die
Nachkommen haben dementspre- chend entweder:
..,.. einen normalen Karyotyp, ..,.. eine balancierte Translokation oder
..,.. eine Duplikationsdefizienz. [>
Abbildung 4: Abdruck der rechten Hand eines fünf Wochen alten Patienten mit einer Trisomie 8. Die vertieften Hautfurchen sind pathognomonisch für diese Chromosomenaberration. Für die Überlassung der Abbildung danke ich Herrn Dr. Bijlsma, Amsterdam
Zur Fortbildung Aktuelle Medizin
Bei letzterer wird zwischen der Du- plikationsdefizienz I und II unter- schieden.
a) Duplikationsdefizienz I: Ein An- teil des langen Armes des Chromo- soms A ist verdoppelt, für ein Stück des langen Armes des Chromo- soms B findet sich eine Defizienz.
b) Duplikationsdefizienz II: Hier be- steht das umgekehrte Verhältnis, ein Bruchstück von B ist dupliziert, ein Bruchstück von A fehlt.
Läßt man die Selektionswirkungen außer Betracht, können diese ge- netischen Unterschiede bei je ei- nem Viertel der Nachkommen auf- treten. Unter 571 Kindern, deren ei- ner Elternteil eine balancierte Translokation hatte, wiesen 46,7 Prozent wiederum eine balancierte Translokation auf, 27 Prozent hat- ten einen normalen und 25,9 Pro- zent einen aberranten, nicht balan- cierten Chromosomensatz. 25,8 Prozent aller Schwangerschaften endeten mit einem Abortus oder ei- ner Totgeburt.
Im allgemeinen wird die Abortrate auf 15 bis 20 Prozent geschätzt; da- nach scheint die Aborthäufigkeit bei Translokationsfamilien nicht auffäl- lig erhöht zu sein.
Häufigste Partialtrisomien sind:
• Partialtrisomie 9p
• Partialtrisomie 7q Partialtrisomie 9p
Die Partialtrisomie 9p ist das mit am besten dokumentierte Beispiel für die Verdoppelung eines Chro- mosomensegmentes. Anhand von Chromosomenbefunden und phä- notypischer Merkmale ist die Ab- grenzung eines klinischen Syn- droms erlaubt, welches der Triso- mie des kurzen Armes des Chro- mosoms Nr. 9 entspricht:
• Mißbildungssyndrom: mäßige Mikrozephalie, Enophthalmie mit schräg nach außen und unten ge- richteter Lidachsenstellung, mäßi- ger Hypertelorismus, abstehende
Ohren, fleischige Nase, abfallende Mundwinkel und Hypoplasie eini- ger Phalangen;
• typische Hautleistenanomalien;
• schwere geistige Retardierung.
Zytogenetik
Zytogenetisch lag stets eine Triso- mie für das distale Stück des kur- zen Armes des Chromosoms Nr. 9 vor. Bis auf eine Ausnahme, bei der ein spontanes Auftreten dieser Par- tialtrisomie beobachtet wurde, wa- ren die Eltern immer Transloka- tionsträger.
Partialtrisomie 7q
Auch bei der Partialtrisomie 7q läßt sich anhand der Literatur und ei- nes eigenen Falles ein klinisches Syndrom abgrenzen. Die Facies und die Kombination der Anoma- lien scheint so typisch zu sein, daß
sich allein aus der klinischen Symptomatik eine Verdachtsdia- gnose stellen läßt.
Klinische Symptomatik
Kopf: Gaumenspalte, Retrognathie, große Zunge, Schlitzaugen, ver- größerte Fontanelle, tiefsitzende Ohren, Hypertelorismus, struppige Haare.
Sonstiges: Vierfingerfurche, kurzer Hals, Aplasie der zwölften Rippe.
Zytogenetik
Alle Probanden hatten` eine Partial- trisomie für den langen Arm des Chromosoms Nr. 7. In der Elternge- neration fand sich jeweils ein Trä- ger einer balancierten Transloka- tion; in dem von uns beobachteten Fall wies die Mutter den Karyotyp 46,XX,t (7q; 21p+) auf (Abbil- dung 3).
DEUTSCHES ÄRZTEBLATT Heft 21 vom 23. Mai 1974 1551
Die örtliche Betäubung hat in den verschiedenen Disziplinen der ope- rativen Heilkunde nicht die gleiche Bedeutung. In Ophthalmologie, La- ryngologie und Otorhinologie ist sie seit langer Zeit das weitaus wichtigste Anästhesieverfahren, während sie in Urologie, Gynäkolo- gie und Chirurgie sowie Zahnheil- kunde erst später zunehmend an Boden gewann. Grundsätzlich soll- ten alle örtlichen Betäubungsver- fahren nur unter kompetenter ärztlicher Verantwortung durchge- führt werden.
Wie bei allen Narkoseverfahren sind auch bei allen örtlichen Betäu- bungen Zwischenfälle beziehungs- weise Komplikationen möglich. Im- mer wieder berichten Patienten, daß sie auf ein örtliches Betäubungsmit- tel allergisch reagiert hätten, da sie nach einer örtlichen Betäubung kollabiert seien. Tatsächlich han- delt es sich bei derartigen Kompli- kationen im allgemeinen um rela- tive, gelegentlich aber auch um absolute Überdosierungen. Echte
Allergien gegen Lokalanästhetika kommen ausgesprochen selten vor.
Lokalanästhesien sollten mit der gleichen Sorgfalt und Umsicht vor- genommen werden wie eine Allge- meinnarkose. Immer wieder er- scheinen Veröffentlichungen über schwere Zwischenfälle nach Lokal- anästhesien. Ihre Zahl ließe sich deutlich senken, wenn in jeder Pra- xis alle Voraussetzungen für die Durchführung einer regionalen An- ästhesie gegeben wären.
Mit der örtlichen Betäubung oder regionalen Anästhesie werden ei- nerseits Schmerzimpulse durch die physiochemische Blockade an irgendeinem Punkt entlang der Bahn der peripheren Nerven unter- brochen (Darstellung 1). Anderer- seits können mit ihr alle Nervenim- pulse einschließlich schmerzauto- nomer Funktionen, Temperatur, Motorik, Sensibilität und Berüh- rung ausgeschaltet werden. Hier- bei wird das örtliche Betäubungs- mittel direkt oder in die Nähe eines Autosomenanomalien
Schlußfolgerungen
Die übrigen Partialtrisomien der C- Gruppe lassen sich noch nicht zu einem eindeutigen klinischen Bild zusammenfügen, weitere Beobach- tungen müssen hinzukommen.
Trotz der geringen Stichproben läßt das vorliegende Untersu- chungsgut bereits einige Aussagen über C-autosomale Aberrationen zu:
O Lebensfähigkeit und volle C-Tri- somie sind nur vereinbar, wenn die Chromosomen Nr. 8 und 9 betrof- fen sind. Die Eltern sind im Karyo- typ immer unauffällig.
O Bei lebenden oder lebendgebo- renen Patienten mit einer C-Triso- mie tritt diese in der Mehrzahl der Fälle in einer Mosaikkonstellation auf, wobei vorwiegend das Chro- mosom Nr. 8 betroffen ist.
• Partialtrisomien betreffen, so- weit bisher bekannt, die Chromoso-
men 7, 8, 9, 10, 11. Bis auf einen Fall findet sich unter den Eltern im- mer ein Träger einer balancierten Translokation.
Therapeutisch ergeben sich für die Patienten aus der Diagnose einer C-autosomalen Aberration keine Konsequenzen. Diese Fälle können aber dem Humangenetiker künftig Aufschlüsse über die kausale Ge- nese von Mißbildungs-Syndromen geben.
Für die betroffene Familie ist aber die genetische Beratung und die zytogenetische Untersuchung von größter Bedeutung, da bei Vorlie- gen einer balancierten Transloka- tion im elterlichen Genom ein ho- hes Risiko besteht, daß ein Kind mit einer Chromosomenaberration geboren wird. Bei einer Schwan- gerschaft sollte von der Möglich- keit der pränatalen Diagnose Ge- brauch gemacht werden.
Literatur beim Verfasser
Anschrift des Verfassers:
Dr. med. Joachim Faust 78 Freiburg im Breisgau Albertstraße 11
WISSENSCHAFT UND PRAXIS
Die Möglichkeiten
der Lokalanästhesie in der ärztlichen Praxis
Justus Meyer
Aus dem Institut für Anästhesiologie
(Chefarzt: Professor Dr. med. Hans Nolte) des Zweckverbandes Stadt- und Kreiskrankenhaus Minden/Westfalen
Lokalanästhesien sollten mit der gleichen Sorgfalt durchgeführt werden wie Vollnarkosen. Wer eine Lokalanästhesie verabreicht, muß die gewählte Technik beherrschen und ihre Kontraindikationen kennen. Außerdem muß er über die pharmakodynamische Wirkung des zu injizierenden Medikaments orientiert und für mögliche Zwi- schenfälle gerüstet sein. Dazu gehört, eine Verweilkanüle zu pla- zieren und ein Barbiturat sowie Sauerstoff bereitzustellen.
