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2. Mai 2014RENALE DENERVATION
Analyse einer Fehleinschätzung
Die Ergebnisse der Hypertoniestudie Symplicity HTN-3 unterstreichen nach Ansicht des Autors einmal mehr die Notwendigkeit, neue Therapieverfahren vor der allgemeinen Anwendung in kontrollierten Studien zu überprüfen.
D
ie renale Denervation zur Behandlung der schweren Hypertonie wird seit etwa 2010 in zahlreichen – auch deutschen – Zentren eingesetzt und hat in Fach- kreisen, auf Fortbildungsveranstal- tungen und in der Laienpresse be- merkenswerte Aufmerksamkeit er-fahren. Obwohl es bis heute nur Studien zum Blutdruckverlauf, nicht aber zur Beeinflussung von Mortalität und Morbidität gibt, lau- tete der Titel einer Boulevardzei- tung: „Diese Mini-OP kann Ihr Le- ben verlängern.“ Wie kam es zu dieser Fehleinschätzung – auch un- ter Ärzten?
Die ersten Studien waren methodisch unzureichend
Die Verfechter der Methode stütz- ten sich auf die randomisierte, kon- trollierte, aber offene Symplicity HTN-2-Studie* an nur 106 Patien- ten (1). Bei 49 von ursprünglich 52 Patienten mit Denervation lag der durch Praxismessung bestimmte Blutdruck nach sechs Monaten um 32/12 mmHg niedriger als in derKontrollgruppe. Bei Selbstmes- sung war der Blutdruckabfall in einer Untergruppe ebenfalls be- trächtlich (–22/12 mmHg, n = 32 von 52). Die zuverlässigste Metho- de, die ambulante Blutdrucklang- zeitmessung, ergab in einer nicht repräsentativen Untergruppe von
nur 20 Patienten einen deutlich ge- ringeren Wert von 11/7 mmHg.
Nach 18 und 24 Monaten war der Blutdruck bei konventioneller Messung weiterhin im Mittel um 27/13 mmHg gesenkt (2).
Solche starken Blutdrucksenkun- gen sind nur aus offenen, metho- disch unzuverlässigen Therapiestu- dien und Anwendungsbeobachtun- gen bekannt. In den großen placebo- kontrollierten Interventionsstudien, die eine Senkung der kardiovas - kulären Morbidität und Mortalität nachweisen konnten, betrug die Blutdrucksenkung in der Regel nur zwischen 5–10 mmHg systolisch und 3–6 mmHg diastolisch.
Es waren aber nicht nur diese ungewöhnlichen Blutdrucksenkun- gen, die Skepsis und ernsthafte Be- denken hätten auslösen müssen.
Doppelt-offene Vergleichsstudien wie HTN-2 haben zahlreiche me-
thodische Fehlerquellen aufseiten der Prüfärzte und der Patienten. Au- ßerdem ist die konventionelle Pra- xismessung heute nicht mehr der Goldstandard für den Blutdruck.
Nicht plausibel war auch der Be- fund, dass die Antihypertensiva in den genannten HTN-Studien inner-
halb von sechs bis 24 Mona- ten – trotz der erheblichen Blutdrucksenkungen – nicht reduziert wurden: Nach 24 Monaten war die antihyper- tensive Therapie bei 70 Pro- zent der Patienten konstant, bei zwölf Prozent erhöht und nur bei 18 Prozent ver- ringert worden. Die Zahl der verordneten Blutdruck- senker verminderte sich nach dem Eingriff nicht (5,1 be- ziehungsweise 5,0).
Anfang Februar 2012 konnte die Studienlage zur Blutdrucksenkung bei schwer behandelbarer Hypertonie durch renale Denervation aufgrund metho- discher Mängel und der geringen Probandenzahl nicht überzeugen (3). Es wäre nur gerechtfertigt ge- wesen, die Methode im Rahmen methodisch verbesserter klinischer Studien mit sorgfältiger Dokumen- tation von Indikation, Ergebnissen und Nebenwirkungen einzusetzen.
„Durchbruch“ bei der Hypertoniebehandlung
Tatsächlich aber wurden zahlreiche weitere, ebenfalls methodisch unzu- verlässige Einzelstudien mit Blut- drucksenkungen im Bereich von 30–40 mmHg publiziert. Die Metho- de wurde als „Durchbruch bei der Hypertoniebehandlung“ bezeichnet, und teilweise auch schon für andere Indikationen propagiert und einge- setzt – zum Beispiel bei milder Hy- pertonie, Herzinsuffizienz, Arrhyth- Der Symplicity-
Katheter ist ein Einwegkatheter, der in Verbindung mit einer dispersiven Elektrode verwen- det wird. Die Platin- elektrode (Katheter- spitze) ist röntgen- schattengebend.
Foto: Medtronic
*Renal sympathetic denervation in patients with treatment-resistant hypertension (The Symplicity HTN-2 Trial)
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2. Mai 2014 A 795 mien, chronischen Nierenerkrankun-gen. Immer mehr Zentren wendeten dieses Verfahren an.
Jeder Arzt, der 15 bis 20 poten- zielle Patienten in Aussicht stellte und Zugang zu einem Katheterplatz hat, konnte das „Starterpaket“ mit Generator und 15 Einmalkathetern für 55 000 Euro von der Firma Medtronic erhalten. Im Februar 2012 gab es allein in Deutschland 160 Zentren. Die Denervierungska- theter erwiesen sich als lukratives Geschäft, so dass auch andere Her- steller auf den Markt drängten. Den Boom bestätigt auch die Zahl der weltweiten Eingriffe, die bei 10 000 liegen soll.
Anwendung in der Klinik bei
„therapeutischem Potenzial“
In Deutschland dürfen neue Unter- suchungs- und Behandlungsmetho- den im stationären Bereich eingesetzt werden, wenn diese – nach Begrün- dung durch den Antragsteller – ein
„therapeutisches Potenzial“ haben. Es können dann zeitlich befristete, fall- bezogene Entgelte zwischen den Ver- tragspartnern (das heißt Kassen und Kliniken) individuell vereinbart wer- den. Für die renale Denervation liegt der Betrag bei 5 000 Euro pro Fall.
In den USA ist für die Zulassung neuer Medizinprodukte der Klas- se III (zum Beispiel für die renale Denervation) der Nachweis von Si- cherheit und Wirksamkeit durch klinische Studien erforderlich. Auf- grund der Studien bis Februar 2012 hatte die US-Arzneimittelbehörde FDA die kommerzielle Anwendung der renalen Denervation nicht zuge- lassen, sondern mit dem Hersteller eine neue, methodisch verbesserte Studie bei 500 Patienten (Symplici- ty HTN-3) vereinbart.
Die Ergebnisse dieser prospekti- ven, einfach-blinden Studie mit 2:1 Randomisierung wurden jetzt auf dem ACC vorgestellt und gleichzei- tig publiziert (4). Die 535 Patienten wußten nicht, ob eine renale Dener- vation (Verumgruppe) oder nur ei- ne Nierenangiographie (Kontroll- gruppe wie von der FDA vorgege- ben) durchgeführt wurde. Auch die Blutdruckmessungen erfolgten oh- ne Kenntnis der Gruppenzuteilung.
Änderungen der antihypertensiven
Therapie waren während der sechs- monatigen Beobachtung nur bei dringlicher Indikation erlaubt.
An dieser Stelle können nur die wichtigsten Daten genannt werden.
In der Verum- und Kontrollgruppe kam es bei Praxismessung nach sechs Monaten zu einem deutlichen Abfall des systolischen Blutdrucks um 14, 13 beziehungsweise 11,74 mmHg – das heißt: zu einem signifikanten Ab- fall gegenüber den Ausgangswerten in beiden Gruppen –, aber zu keiner Signifikanz des Unterschiedes von 2,39 mmHg zwischen den beiden Gruppen.
Das Gleiche gilt auch für die am- bulante Blutdrucklangzeitmessung mit Abfällen von systolisch 6,75 beziehungsweise 4,79 mmHg und der Differenz von 1,96 mmHg.
Auch bei den Eigenmessungen er- gab sich kein Unterschied. Somit konnten mit der Denervation weder eine statistisch signifikante Blut- drucksenkung, noch die von der FDA vorgegebene – bemerkenswert niedrig angesetzte – klinische Wirk- samkeitsgrenze von 5 beziehungs- weise 2 mmHg bei Praxis- respekti- ve Langzeitmessung erreicht wer- den. Da die Studienmedikation nicht geändert werden sollte, erhielten
die Patienten vor und sechs Monate nach der Denervierung die gleiche Zahl von Antihypertensiva (5,1 be- ziehungsweise 5,2 und 5,0 respek - tive 5,2).
Innerhalb der Studiendauer wur- den in der Verumgruppe fünf (1,4 Prozent) und in der Kontroll- gruppe eine (0,6 Prozent) schwere Komplikation registriert – definiert als Todesfall jeder Ursache, terminale Niereninsuffizienz, Embolie mit End- organschaden, renovaskuläre oder andere vaskuläre Komplikation. An- sonsten gab es hinsichtlich der Ne- benwirkungen keine nennenswerten Unterschiede. Die Patienten werden fünf Jahre überwacht, um langfristige unerwünschte Folgen (zum Beispiel Nierenarterienstenosen) zu erfassen.
Protagonisten sehen keinen Grund für eine Änderung
Das methodische Design und die Analyse der Ergebnisse haben in Fachkreisen hohes Lob erhalten. Die Studie unterstreicht einmal mehr die Notwendigkeit, neue Therapiever- fahren vor der allgemeinen Anwen- dung in kontrollierten Studien zu überprüfen. Viele Hypertensiologen, Kardiologen und Experten für Studi- enanalysen halten es nunmehr fürAufgrund der günstigen Wirkung stieß die renale Denervation weltweit auf Zustimmung. In einer Pressemitteilung der American Heart Association wurde 2012 sogar über eine Ausweitung der Indikation auf Patienten mit milder Hy- pertonie nachgedacht, bei denen die renale Denervation vielleicht die Aus- sicht auf eine „Heilung“ der arteriellen Hypertonie biete. In Europa und in Australien begannen zahlreiche Zen- tren die Therapie anzubieten.
Die European Society of Cardiology stufte die renale Denervation in einer Leitlinie jüngst als evidenzbasiert (Klasse I Level C) ein, empfahl aber, die Methode auf Behandlungszentren zu beschränken, bis längerfristige Er- fahrungen vorliegen (European Heart Journal 2013; 34: 2159–219).
In Deutschland sprach sich bereits 2011 ein Expertengremium für die
Einführung der Therapie aus (DMW 2011; 136: 2418ff). Als Einschlusskri- terium gilt ein anhaltend hoher Blut- druck mit systolischen Werten über 160 mmHg trotz medika mentöser Therapie mit mindestens drei unter- schiedlichen Wirkstoffen.
Hierzulande gehört das Universi- tätsklinikum des Saarlandes zu den Vorreitern der renalen Denervation.
Die Klinik hat nach eigenen Angaben weltweit die meisten Patienten mit dem Verfahren behandelt. Aber auch außerhalb der universitären Zentren wird die Therapie angeboten.
Die Deutschen Gesellschaften für Kardiologie und Nephrologie sowie die Deutsche Hochdruckliga sahen sich veranlasst, eine Leitlinie zur Zertifizie- rung von „Renalen-Denervations-Zen- tren“ herauszugeben (Kardiologe
2013; 7: 429–34). rme
ZUNÄCHST BREITE ZUSTIMMUNG . . .
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2. Mai 2014 nicht mehr gerechtfertigt und ethischvertretbar, die re nale Denervation bei Hypertonikern anzuwenden.
Die Anhänger und Protagonisten des Verfahrens hingegen melden sich trotz der eindeutigen Ergebnis- se mit Aussagen wie: „Im Moment gibt es keinen Grund, etwas an dem Verfahren selbst oder den Indikatio- nen dafür zu ändern“ und „Der Ein- druck war überall derselbe: Ein Großteil der Patienten profitiert von der Behandlung“ (5). Die Befür- worter haben an die hohen Blut- drucksenkungen durch die Dener- vation geglaubt, die methodischen Schwächen der Studien nicht gese- hen und die kritischen Stimmen nicht gehört.
Hoffnung auf Lernkurve und strengere Indikationsstellung
Diejenigen, die weiterhin an die Wirksamkeit der Methode glauben, tragen bedenkenswerte Sachargu- mente vor: Die Beobachtungsdauer von sechs Monaten könnte zu kurz gewesen sein. Andere setzen ihre Hoffnung auf die neue Generation von Denervierungskathetern, eine steigende Lernkurve der Interven- tionalisten und eine strengere Indi- kationsstellung. Auch eine Indika- tionsbeschränkung auf bestimmte Gruppen von Hypertonikern und eine Anwendung bei anderen Er- krankungen, vorwiegend solchen mit erhöhter Sympathikusaktivität wie Diabetes, Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen und chro- nische Nierenerkrankungen, wird diskutiert.Wenn engagierte Kollegen der- zeit die renale Denervation bewer- ten, reicht das Spektrum – ebenso emotional wie volkstümlich – von
„nicht tot“ bis „mausetot“. Ärzte wissen, dass Prognosen schwierig sein können. Deshalb sollte man sich immer wieder an Fehleinschät- zungen der Vergangenheit erinnern.
Dazu zwei Beispiele:
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In den 80er Jahren war die medikamentöse Behandlung von ventrikulären Extrasystolen Stan- dard. Nach Publikation der Ergeb- nisse der randomisierten, placebo- kontrollierten CAST-Studie (Cardi- ac Arrhythmia Suppression Trial) aber wurde die Therapie wegen er- höhter Mortalität nach Gabe von Flecainid, Encainid und Moricizin innerhalb von etwa zwei Jahren aufgegeben (6, 7).●
Ein weiteres Beispiel ist die extra-intrakranielle Bypass-Opera- tion. Bis 1985 erhielten weltweit circa 180 000 Patienten mit einsei- tigem Schlaganfall, Retinainfarkt oder transitorischer ischämischer Attacke und ipsilateraler Stenose oder Verschluß der A. carotis oder A. cerebri media einen Bypass zwi- schen der A. temporalis superficia- lis und der A. cerebri media (EC/IC-Bypass). Diese, der koronaren Bypass-Operation ähnliche, plausi- ble Maßnahme erwies sich aber in einer randomisierten Studie mit 1 377 Patienten der seinerzeit übli- chen, bestmöglichen konservativen Therapie nicht als überlegen (8).
Auch diese Studie wurde von den Anhängern der Methode heftig kriti-
siert, vor allem weil bei den Patien- ten der Nachweis einer hämodyna- mischen zerebralen Insuffizienz prä- operativ nicht dokumentiert wurde.
Deshalb wurden 2011 erneut EC/IC- Bypass und konservative Therapie verglichen, diesmal bei 195 Patien- ten mit symptomatischer Karotisste- nose und Nachweis einer aktuel- len zerebralen Ischämie mittels Po- sitronen-Emissions-Tomographie (9).
Auch in dieser Studie konnte die Operation ipsilaterale, ischämische Schlaganfälle nicht verhindern.
Trotzdem gibt es weiterhin Zentren, die diese Operation anbieten.
Die evidenzbasierte Medizin hat sich nicht durchgesetzt
Dieses Beispiel zeigt, das sich die Beweis-gestützte Medizin (evidence based Medicine), die auf den Ergeb- nissen aus methodisch anspruchs- vollen, kontrollierten und randomi- sierten Studien an großen Patienten- kollektiven basiert, nicht durchge- setzt hat. Weiterhin konkurriert mit diesem Prinzip eine auf Theorie ge- stützte ärztliche Handlungsweise, die sich an Kriterien wie Plausibili- tät, persönliche Erfahrungen (nicht systematisch dokumentiert und zah- lenmäßig begrenzt), Glauben an Er- folgsmeldungen, methodisch unzu- längliche Studien und Aussagen von Meinungsbildnern („eminence based medicine“) orientiert.Deshalb wird auch die renale Denervation in Zukunft für schwer behandelbare Hypertoniker angebo- ten werden. Allerdings kann man sich kaum vorstellen, dass ein pro- fitorientierter Hersteller von Dener- vierungskathetern bei der gegen- wärtigen ungünstigen Datenlage die immensen Kosten für eine neue, methodisch zuverlässige Studie über- nimmt. Da die renale Denervation jetzt nicht mehr als Methode mit
„therapeutischem Potenzial“ einge- stuft werden kann, wird es nach dem Auslaufen oder der Kündigung der laufenden Verträge zwischen Kas- sen und Kliniken keine fallbezoge- nen Entgelte für Kassenpatienten
mehr geben.
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Prof. Dr. med. Heinrich Holzgreve
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Literatur im Internet:www.aerzteblatt.de/lit1814 Bedeuten die Studienergebnisse das
Ende der renalen Denervation? „Um das beantworten zu können, müssen die Details der Studie Simplicity HTN-3 genauer betrachtet werden“, meint Prof. Michael Böhm vom Uni- versitätsklinikum Homburg/Saar. Eine mögliche Erklärung liege in dem Um- stand, dass einige der an Symplicity HTN-3 beteiligten Zentren wenig Er- fahrung mit der Methode hatten und diese daher möglicherweise nicht op-
timal angewandt wurde. Auch die Auswahl der Patienten stehe in Dis- kussion. „Die in Simplicity HTN-3 be- handelte Patientengruppe unter- schied sich in mehrfacher Hinsicht von jenen Patienten, die in Deutsch- land für eine renale Denervation in- frage kommen“, so Böhm. Zur Tages- ordnung übergehen könne man je- denfalls nicht. Bis auf weiteres sollte das Verfahren nur in ausgewiesenen Zentren durchgeführt werden. zyl
. . . DANN DAS ENDE?
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2. Mai 2014 A 4 LITERATURVERZEICHNIS ZU DÄ, HEFT 18/2014RENALE DENERVATION
Analyse einer Fehleinschätzung
Die Ergebnisse der Hypertoniestudie Symplicity HTN-3 unterstreichen nach Ansicht des Autors einmal mehr die Notwendigkeit, neue Therapieverfahren vor der allgemeinen Anwendung in kontrollierten Studien zu überprüfen.
LITERATUR
1. Symplicity HTN-2 Investigators: Renal sym- pathetic denervation in patients with treat- ment-resistant hypertension (The Symplicity HTN-2 Trial): a randomised controlled trial.
Lancet 2010; 376: 1903–9.
2. Symplicity HTN-1 Investigators: Catheter- based renal sympathetic denervation for re- sistant hypertension. Durability of blood pressure reduction out to 24 months. Hy- pertens 2011; 57: 911–7.
3. Holzgreve H: Renale Sympathikusdenervation bei arterieller Hypertonie – Contra. DMW 2012; 137: 712.
4. Bhatt, DL, Kandzari, DE, O´Neill WW, et al.:
A controlled trial of renal denervation for resistant hypertension. NEJM 2014; doi:
10.1056/NEJMoa1402670 5. Renale Denervierung: Symplicity-HTN-
3-Studie widerspricht klinischer Erfahrung.
www.medscapeemedizin.de/arti kel/4901847 (abgerufen 14.3.14) 6. Echt DS, Liebson PR, Mitchell LB, et al.:
Mortality and morbidity in patients receiving encainide, flecainid or placebo. NEJM 1991; 324: 781–8.
7. The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial II Investigators: Effect of the antiarrhythmic agent moricizine on survival after myocardi- al infarction. NEJM 1992; 327: 227–327.
8. The EC/IC Bypass Srtudy Group: Failure of extracranial-intracranial arterial bypass to reduce the risk of ischemic stroke – results of an international randomized trial. NEJM 1985; 313: 1191–200.
9. Powers WJ, Clarke WR, Grubb RL, et al.:
Extracranial-intracranial bypass surgery for stroke prevention in hemodynamic cerebral ischemia. The Carotid Occlusion Surgery Study Randomized Trial. JAMA 2011; 306:
1983–92.
