Ein Fortschritt im Hämodynamik-Management bei refraktärem septischen Schock

(1)

Ein Fortschritt im Hämodynamik-Management

bei refraktärem septischen Schock

(2)

Typen von vasoaktiven Substanzen im septischen Schock

Vasoaktive Substanzen

Argipressin***

Terlipressin

Angiotensin II

* auch bekannt als Norepinephrin ** auch bekannt als Epinephrin

*** auch bekannt als Vasopressin,

Arginin Vasopressin und antidiuretisches Hormon

Vasoaktive Substanzen

Noradrenalin*

Adrenalin**

Dobutamin

Dopamin

Nicht-Katecholamine Katecholamine

Das Management der Hämodynamik und die Sicherstellung einer Gewebeperfusion stellen einen besonders wichtigen Aspekt der Therapie von septischen Schockpatienten dar.

Um bestmögliche klinische Ergebnisse zu erzielen, ist es wichtig zu wissen, welcher Vasopressor aufgrund des Patientenzustandes zu wählen ist.

Überblick: Wirkung und Dosierungen

Vasoaktive Substanzen

Vasoaktive

Substanzen Aktivierte

Rezeptoren

^21,22

Vaskokonstriktion

²³

Herz-

frequenz

²³

Kontraktionskraft

des Herzens

²³

Dosisbereich im septischen Schock

^21,24

α1 / α2 / β1 ++++ + ++ 0,04 - 1 μg/kg/min

V1 / V2 ++++ 0 0 0,01 - 0,03 IU/min

α1 / α2 / β1 ++++ ++++ ++++ 0,02 - 0,2 μg/kg/min

α1 / α2 / β1 + + + 2 - 20 μg/kg/min

α1 / α2 / β1 0 ++ +++ 2,5 - 10 μg/kg/min

V1 +++++++ 0 0 keine Daten verfügbar

AT-R1 / AT-R2 ++++ + - 20ng - 80ng/kg/min

Noradrenalin

Argipressin

Epinephrin

Dopamin

Dobutamin

Terlipressin

Angiotensin II

(3)

V1-Rezeptor

Vasokonstriktion

V3(V1b)-Rezeptor

Ausschüttung von ACTH aus endokrinen

Zellen stimuliert Pro- duktion von Cortisol in

den Nebennieren V2-Rezeptor

Wasser Rück- resorption in der Niere

AVP

ACTH

Argipressin - Synthese und Ausschüttung Physiologische Bedeutung im Septischen Schock

Auslöser für Sekretion A Osmolalität G Plasmavolumen

A Angiotensin II

Vaskuläre V1 Rezeptoren:

A Arterieller Blutdruck

Hypothalamus

Argipressin- Freisetzung in den

Blutkreislauf

Hypophyse

Renale V

₂

Rezeptoren:

A H

₂

O Permeabilität im Sammelrohr -H

₂

O

rückresorbiert

Relativer Argipressin-Mangel trägt zur Vasodilatation im septischen Schock bei ⁵ Gehirn

Hypothalamus

Argipressin (Synonyma: Argipressin, Arginin Vasopres- sin, Antidiuretisches Hormon) ist ein kleines Hypo- physen-Hormon, das im Hypothalamus synthetisiert und in der hinteren Hirnanhangsdrüse (Hypophyse) gespeichert wird.

¹

Nach Ausschüttung in das Blut kann Argipressin seine antidiuretische Wirkung über die V2-Rezeptoren in den Nieren und seine vasok- onstriktorische Wirkung über die V1 Rezeptoren an

den Gefäßen entfalten.

²

Nach einem initialen Anstieg des Plasma-Argipressin-Spiegel kommt es beim sep- tischen Schock innerhalb von wenigen Stunden zu einem signifikanten Argipressin-Abfall ohne dass der Plasma-Spiegel wieder zum Ausgangswert zurück- kehrt.

^3,4

Argipressin-Plasma-Spiegel sind daher im septischen Schock ungünstig niedrig, was zur Hypotonie beiträgt.

⁵

Relativer Argipressin-Mangel erklärt die sinnvolle Vorgehensweise im septischen Schock frühzeitig mit exogenem Argipressin

zu therapieren.

20 -

10 -

Plasma-Ar gipr essin-Spiegel (pg/ml) 0 -

Normal Empesin

^®

Substitution Früher Später

Vasopressin- Defizit

Septischer

Schock

(4)

Argipressin in Kombination mit Noradrenalin steigert den MAD signifikant ⁶

Argipressin: Steigerung des mittleren arteriellen Druckes

Surviving Sepsis Campaign Guidelines ⁷

International Guidelines for Management of Sepsis and Septic Shock: 2016

Empfehlung: Argipressin (bis zu 0,03 IE/min) wird mit Noradrenalin kombiniert mit dem Ziel entweder

den MAD anzuheben oder die NA-Dosis zu reduzieren 90 -

80 - 70 - 60 - 50 - 10 - 0 -

0h 1h 12h 24h 48h

MAD mmHg

p<0,001

NA VA/NA

Mit frühzeitigem Argipressin-Einsatz wird die notwendige Noradrenalin-Dosis minimiert ⁸

Anzahl der Tage ab Beginn der Infusion

Reduktion von Noradrenalin im septischen Schock

VASST Studie

30 -

25 -

20 -

15 -

10 -

5 -

Dosis aller Noradr enalin-Infusionen (mcg/min, median + IQR) 0 -

0 1 2 3 4

NA-Dosis in der mit Noradrenalin behandelten Gruppe NA-Dosis in der mit Argipressin behandelten Gruppe

p<0,001

Für Intensivpatienten ist der übliche Zielwert für den Blutdruck 65-75 mmHg.

¹⁶

Mit Argipressin wird der Ziel-MAD erreicht bei gleichzeitiger Einsparung von Noradrenalin.

⁸

(5)

Geringeres Auftreten von Vorhofflimmern oder Ventrikulären Tachykardien ¹³

Früh eingesetztes Argipressin reduziert Arrhythmien

*Neues Auftreten von Arrhythmien, definiert als Vorhofflimmern (>160 bpm) oder Ventrikuläre Tachykardie bei Patienten ohne dokumentierte Anamnese dieser Arrhythmie

Später Zusatz von Argipressin nach 6-48h Früher Zusatz von Argipressin innerhalb von 6h

p<0,001 n=23/36 n=13/35

62,9%

37,1%

Auftreten von Vorhofflimmern / Ventrikulären Tachykardien

Früher Zusatz von Argipressin innerhalb von 6h nach Initiierung der Katecholamin-Therapie, führt bei septischem

Schock zu signifikant geringerem Auftreten von neuen **Arrhythmien*.**

¹³

**VASST-Studie: Patienten mit RIFLE Kriterium Risk*, profitieren bei Zusatz von Argipressin** ¹²

*RIFLE-Kriterium „Risiko Patienten“ definiert als Patienten mit 1,5-fach erhöhtem Serum-Kreatinin

Anzahl Patienten (%) Katecholamin Vasopressoren

+ Argipressin

Anzahl Patienten (%) Katecholamin Vasopressoren

+ Noradrenalin p-Wert Bedarf an

Nierenersatztherapie

innerhalb von 28 Tagen 9/53 17,0% 20/53 37,7% 0,02

Argipressin Noradrenalin

p=0,007

Anzahl der Tage ab Einschluss in Studie

0 15 30 45 60 75 90

100 -

80 -

60 -

40 -

0-

Überlebenswahrscheinlichkeit (%)

Höhere Überlebenschancen bei Risiko zu Niereninsuffizienz

Katecholamin Vasopressoren +

VASST-Studie: Argipressin-Patienten mit Niereninsuffizienz-Risiko hatten bessere

Überlebensraten und weniger Bedarf an Nierenersatztherapie.

¹²

(6)

Neutraler Effekt auf pulmonalen Gefäßtonus

Argipressin führt zu keiner Verengung der Pulmonal-Arterien ^{15, 18, 19}

– 10 – 9 – 8 – 7 – 6 – 5 – 4

100 - 80 - 60 - 40 - 20 - 0 -

Konzentration log M

%KPSS maximum

Humane Pulmonal- Arterien

Argipressin Noradrenalin Phenylephrin

Im Gegensatz zu katecholaminergen Vasopressoren, wie Noradrenalin oder Phenylephrin, bewirkt Argipressin keine Verengung der Pulmonal-Arterien. Dies unterstützt die Rationale

für den Einsatz von Argipressin bei Patienten mit Pulmonaler Hypertonie oder eingeschränkter Lungenfunktion.

^{15, 18, 19}

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

100 -

80 -

60 -

40 -

0-

Anzahl Tage ab Beginn der Therapie

Überlebensrate (%)

VASST-Studie: signifikant bessere Überlebenswahrscheinlichkeit mit Argipressin bei Patienten mit moderatem septischen Schock ^8,17

Vasopressin (28-Tage Mortalität 26,5%) Noradrenalin (28-Tage Mortalität 35,7%)

p=0,05 Tag 28 p=0,03 Tag 90

Besserer Outcome mit Argipressin

Katecholamin Vasopressoren +

Bei 378 Patienten mit moderatem septischen Schock

(Definition: Noradrenalin Bedarf < 15 mcg/min) wurde mit der Kombination Katecholamine + Argipressin eine signifikant bessere Überlebensrate

erzielt als mit Noradrenalin.

⁸

(7)

1. MAD-Zielwert ist nicht erreicht oder nicht stabil 2. Noradrenalin-Dosis ist > 0,25 μg/kg/min

mit zunehmend steigender Dosis

3. keine positive inotrope Wirkung erforderlich

1. MAD-Zielwert ist erreicht

2. Noradrenalin-Dosis ist > 0,25 μg/kg/min 3. Patienten mit Tachyarrhythmien

Reduzieren Sie die Noradrenalin Dosis und halten diese auf 0,25 μg/kg/min zur

1. Reduktion der Inzidenz von akutem Nierenschaden

¹²

2. Reduktion des Bedarfs an einer Nierenersatztherapie bis zu 55%

¹²

3. Steigerung der Überlebenschancen

¹²

Reduzieren Sie die Noradrenalin Dosis und halten diese auf 0,25 μg/kg/min zur Reduktion der Engstellung der Pulmonalarterien

^15,18,19

Verbesserung der Überlebenschancen unter Aufrecht- erhaltung einer geringen Noradrenalin-Dosis

⁸

1. MAD-Zielwert ist erreicht

2. Noradrenalin-Dosis ist > 0,25 μg/kg/min 3. Patient mit Risiko einer Niereninsuffizienz

(erhöhtes Serum-Kreatinin x 1,5)

Reduzieren Sie die Noradrenalin Dosis und halten diese auf 0,25 μg/kg/min zur Reduktion der Inzidenz von Vorhofflimmern und ventrikulären Tachykardien

^13,20

1. MAD-Zielwert ist erreicht

2. Noradrenalin-Dosis ist > 0,25 μg/kg/min 3. Patienten mit pulmonaler Hypertension

1. Noradrenalin-Dosis ist < 0,2 μg/kg/min ( < 15 μg/min)

Patientenpr ofil Patientenpr ofil Patientenpr ofil Patienten- pr ofil Patienten- pr ofil

MAD-Zielwerterreichung, Hämodynamik stabilisieren und Sicherstellung optimaler Gewebeperfusion

⁶

Refraktärer septischer Schock Vorteil: besseres hämodynamisches Management

Septischer Schock mit Lungenhochdruck Septischer Schock mit Tachyarrythmien

Moderater septischer Schock

Septischer Schock mit Risiko zum Nierenversagen

Vorteil: Erhöhte Überlebenschancen

Vorteil: Niedriger Pulmonaler Gefäßwiderstand Vorteil: Bessere Nierenfunktion

Vorteil: Weniger Tachyarrythmien

1. Noradrenalin

Empfehlung als First-Line-Vasopressor.

⁷

Die Wahl des Second-Line-Vasopressors hängt von den Vital- parametern und dem individuellen Gesund heitszustand des Patienten ab.

2. Argipressin

Empfohlen als Second-Line-Therapie für die Erhöhung des mittleren arteriellen Drucks und/

oder zur Reduktion der Noradrenalin-Dosis.

⁷

Es sollte für Patienten verwendet werden, die katecholamin-refraktär sind oder ein erhöhtes Risiko für katecholamin-induzierte Nebenwirkungen haben.

3. Epinephrin

Empfohlen als Second-Line-Therapie für die Erhöhung des mittleren arteriellen Drucks.

⁷

Es ist nur für Patienten geeignet, die an ein ein geschränkten Herzleistungen (Bradykardie oder reduziertes Schlagvolumen) leiden.

²⁵

4. Dopamin & Dobutamin

Empfohlen nur für hochselektive Patienten (z. B. Patienten mit geringem Risiko für Tachyarrhythmien und absoluter oder relativer Bradykardie).

^7,25

5. Terlipressin

Nicht zugelassen oder empfohlen für septischen Schock.

⁷

Zusammenfassung und Empfehlungen

Welche Patienten profitieren von Argipressin?

(8)

Empesin

^®

ist zur Behandlung der katecholaminrefraktären Hypotonie im Rahmen septischer Schockzustände bei Patienten über 18 Jahre indiziert.

¹⁶

Eine katecholaminrefraktäre Hypotonie besteht, wenn trotz adäquater Volumentherapie und Einsatz von Katecholaminen der mittlere arterielle Blutdruck (MAD)

nicht auf Werte im Zielbereich stabilisiert werden kann.

¹⁶

Empesin

^®

als Therapie der Wahl in früher Kombination mit Noradrenalin:

- Innerhalb der ersten 6 Stunden nach Einsetzen des septischen Schocks

¹³

- Innerhalb von 3 Stunden bei Patienten mit hohen Dosen von Katecholaminen

Empfehlung zur Empesin ^® Anwendung Empfehlung zur Empesin ^® Dosierung ¹⁶

Dosis

Empesin

^®

/ min Dosis

Empesin

^®

/ h Infusionsrate

0,01 I.E. 0,6 I.E. 0,75 ml / h

0,02 I.E. 1,2 I.E. 1,50 ml / h

0,03 I.E. 1,8 I.E. 2,25 ml / h

0,01 I.E. Empesin

^®

pro Minute Motorspritze

Dosis alle 15-20 Minuten steigern

bis zu 0,03 I.E. pro Minute

(Dosierungen über 0,03 I.E. pro Minute sollten nur im Notfall eingesetzt werden)

Empesin ^® -Dosierung

40 I.E./2ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (= 1 Ampulle)

Titration

Herstellung von 50ml Infusionslösung:

2ml Empesin Konzentrat + 48 ml 0,9% NaCl-Lösung

Empesin ^® soll stufenweise bis zu 0,03 I.E./min titriert werden um den MAD in Kombination mit Noradrenalin bei 65-75 mmHg aufrecht zu erhalten ¹⁶

Ziel-MAD

im septischen Schock

(9)

Argipressin und Terlipressin

Was macht den Unterschied aus?

Terlipressin

Ein synthetisches Argipressin-Analogon

²⁷

, welches nicht für die septische Schock- therapie empfohlen wird

²⁵

.

Argipressin

Ein physiologisches Hypophysen-Hormon zur Aufrechterhaltung des Blutdrucks und der Osmolarität

²⁷

. Empfohlen für die Behandlung von septischem Schock

⁷

.

Eigenschaften Argipressin Terlipressin Vorteile von Argipressin Empfohlen für

septischen Schock Ja

⁷

Nein

⁷

Klare Leitlinien, Empfehlungen, und Dosierungen für den Einsatz von Argipressin

⁷

Physiologisches

Hormon Ja

²⁷

Nein

²⁷

Argipressin kann den auftretenden Argipressin-Mangel im septischen Schock ausgleichen

⁵

Aktivierte

Rezeptoren V1 ++, V2 ++

²⁷

V1++++

²⁷

Argipressin hat eine geringere Nebenwirkungsrate (z.B. digitale Ischämie 2% für Argipressin und 12,6% für Terlipressin)

^17,26

Halbwertszeit 5-20 min

²⁷

6 Stunden

²⁶

Die kürzere Halbwertzeit von Argipressin bietet eine präzisere Vasokonstriktionskontrolle

100 -

80 -

60 -

40 -

20 -

0 -

(0,03-0,23) (0,23-0,38) (0,38-0,64)

Dosisintervalle von Noradrenalin (mcg/kg/min)

Mortalitätsrate (%)

(0,64-1) [1 – 10]

Bei septischem Schock erhöht sich mit steigender Noradrenalindosis die Mortalität ⁹

% Mortalitätsrate während NA-Infusion

% Mortalitätsrate nach Beendigung der NA-Infusion

Noradrenalin – Nicht zu viel, nicht zu lang

Der Grenzwert von 0,5 mcg/kg/min Noradrenalin ist mit einer

Verdoppelung der Mortalitätsrate verbunden. Eine Dosis über

1 mcg/kg/min impliziert eine Mortalitätsrate von mehr als 90%.

⁹

(10)

Die Mortalität steigt zusätzlich mit Auftreten von Tachykardien ¹¹

Noradrenalin verursacht Tachyarrhythmien ¹⁰

80 -

60 -

40 -

20 -

0 -

<0,1 0,1-0,3 >0,3

Herzfrequenz gemessen 24h nach Beginn der Noradrenalin Therapie

¹¹

28-Tages Mortalität (%) in Abhängigkeit von der Noradrenalin-Dosis

≥ 95 bpm

< 95 bpm Herzfrequenz

Vasopressor-Therapie mit Katecholaminen, wie Noradrenalin, kann zu Auftreten von Tachyarrhythmien mit erhöhter Herzfrequenz

und myokardialen Zellschäden führen.

¹⁰

mcg/kg/min NA p<0,01

Fachinformation und Literaturverzeichnis

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16 Veröffentlichte Fachinformation, aktuelle Version

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20 McIntyre WF at al.: Association of Vasopressin Plus Catecholamine Vasopressors vs Catecholamines Alone With Atrial Fibrillation in Patients With Distributive Shock: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA. 2018 May 8;319(18):1889-1900.

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Bezeichnung des Arzneimittels: Empesin 40 I.E./2 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Qualitative und quantitative Zusammensetzung: Eine Ampulle mit 2 ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält Argipressinacetat entsprechend 40 I.E. Argipressin (entsprechend 133 Mikrogramm).

Liste der sonstigen Bestandteile: Natriumchlorid, Eisessigsäure zur Einstellung des pH-Wertes, Wasser für Injektionszwecke

Anwendungsgebiete: Empesin ist zur Behandlung der Katecholamin-refraktären Hypotonie im Rahmen septischer Schockzustände bei Patienten über 18 Jahren indiziert. Eine Katecholaminrefraktäre Hypotonie liegt vor, wenn trotz adäquater Volumentherapie und Einsatz von Katecholaminen der mittlere arterielle Blutdruck nicht auf Werte im Zielbereich stabilisiert werden kann.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Vasopressin und Analoga ATC-Code: H01BA01

Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile.

Rezept- und apothekenpflichtig

Nebenwirkungen, besondere Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln, sonstige Wech- selwirkungen, Verwendung in der Schwangerschaft und Stillzeit sind der veröffentlichten Fachinformation zu entnehmen.

Inhaber der Zulassung: Orpha–Devel Handels und Vertriebs GmbH, Wintergasse 85/1B, 3002 Purkersdorf Austria Stand der Information: Februar 2018

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Ein Fortschritt im Hämodynamik-Management bei refraktärem septischen Schock