6.8 Sequentielle Behandlung mit Riociguat und pulmonaler Ballonangioplastie
Alle Patienten wurden über die Studie auf-geklärt und haben schriftlich ihre Einwilli-gung bekundet. Die Ethikkommission er-teilte für diese Studie ein positives Votum (AZ 43/14, Fachbereich Medizin der Justus-Liebig-Universität, Gießen).
Abbildung 18: Flussdiagramm, das die Patientense-lektion des BPA-Programms in Bad Nauheim be-schreibt.
Abbildung 19 stellt den diagnostischen und therapeutischen Ablauf für die Patienten dieser Studie dar.
Abbildung 19: Flussdiagramm der 36 Studienpatien-ten
Vor der Initiierung der medikamentösen Therapie wurden alle standardisierten di-agnostischen Untersuchungen durchge-führt. Danach wurde für mindestens 3 Mo-nate Riociguat verabreicht. Vor der ersten BPA erfolgte wiederum eine komplette Di-agnostik, welche nochmals 6 Monate nach der letzten BPA abschließend erfolgte. Zu den Untersuchungen zählten das Erfassen der WHO-FC, der 6-Minuten-Gehtest (6MGT), der Serumkonzentration des Krea-tinins und des N-terminalen pro B-Typ nat-riuretischen Peptids (NT-proBNP), der Rechtsherzkatheter (RHK) zur Messung des rechtsatrialen Drucks (RAP), des nalarteriellen Drucks (PAP), des pulmo-nalarteriellen Wedge-Drucks (PAWP), des Herz-Zeit-Volumens (HZV,CO), des Herzin-dex (HI,CI) und des pulmonalvaskulären Widerstands (PVR).
Die Tabelle 21 gibt Aufschluss über die Ba-seline-Charakteristik der Patienten. Tabelle 22 zeigt die hämodynamischen Daten so-wie die funktionelle Kapazität vor der Gabe von Riociguat.
Bei 8 Patienten wurde die Zieldosis (3 x 2,5 mg/d) aufgrund von Nebenwirkungen nicht erreicht. Das Intervall zwischen Beginn der gezielten Medikation bis zur 1. BPA war 5 Monate (Spanne 2-18 Monate). Insgesamt wurden 195 BPAs durchgeführt, im Median
5 und hierbei im Median 11 Segmente (Spanne 8-13).
Tabelle 21: Baseline-Charakteristik der Patienten
Werte sind Mittelwerte ± Standardabweichung, falls nicht ande-res angegeben ist. IQR = Interquartilspanne; VTE = venöse Thromboembolie; CTEPH = chronisch thromboembolische pul-monale Hypertonie; BPA = pulpul-monale Ballonangioplastie; TLC = totale Lungenkapazität; FVC = forcierte Vitalkapazität; FEV1 = forcierte Einsekundenkapazität.
Tabelle 23 und Abbildung 20 stellen die Ef-fekte der gezielten medikamentösen The-rapie bezüglich Hämodynamik, Serumkon-zentration des NT-proBNP sowie körperli-cher Belastung dar. Bei 13 Patienten (36,1%) konnte eine Verbesserung der WHO-FC um eine Stufe erreicht werden, die restlichen 23 Patienten (63,9%) zeigten keine Änderung. Der 6MGT nahm gering um 20 m zu. Hämodynamisch konnten sig-nifikante Abnahmen für den MPAP (49 ± 12 vs. 43 ± 12 mmHg, P=0,003), PVR (956 ± 501 vs. 517 ± 279 dyn·s·cm-5, P=0,0001) sowie
den NT-proBNP-Spiegel (1137 [IQR = 283-2142] vs. 1010 [IQR = 128-1887], P=0,02) gemessen werden.
Tabelle 22: Belastungsfähigkeit und Hämodynamik der Patienten zur Baseline
Werte sind Mittelwerte ± Standardabweichung, falls nichts ande-res angegeben ist. WHO = Weltgesundheitsorganisation 6MWD
= 6-Minuten-Gehstrecke; mPAP = mittlerer pulmonalarterieller Druck; PAWP = pulmonalarterieller Verschlussdruck; CO = Herz-zeitvolumen; PVR = pulmonalvaskulärer Widerstand; NT-proBNP
= N-terminales pro B-Typ natriuretisches Peptid.
Die Ergebnisse der Kombinationstherapie bestehend aus gezielter Therapie mit Rioci-guat und 6 Monate nach der letzten BPA sind ebenfalls in Tabelle 23 und Abbildung 20 dargestellt. Die WHO-FC hat sich noch-mals gebessert und blieb nur bei 2 Patien-ten unverändert. Der 6MGT hat sich vergli-chen mit der alleinigen Riociguat-Behand-lung im Mittel um weitere 58 m (12,5%) ge-steigert (P = 0,0001). Für die hämodynami-schen Parameter ergaben sich signifikante Verbesserungen für den MPAP und PVR.
Tabelle 23: Belastungsfähigkeit und Hämodynamik unter Riociguat und 6 Monate nach BPA
Werte sind Mittelwerte ± Standardabweichung, falls nichts anderes angegeben ist.
a Konvertierung von mg/dl mmol/l dividiert durch 11,3
WHO = Weltgesundheitsorganisation 6MWD = 6-Minuten-Gehstrecke; mPAP = mittlerer pulmonalarterieller Druck; sPAP = systolischer pulmonalarterieller Druck; dPAP = diastolischer pulmonalarterieller Druck; PAWP = pulmonalarterieller Verschlussdruck; DPG = diastoli-scher pulmonaler Gradient; TPG = transpulmonaler Gradient; CO = Herzzeitvolumen; CI = Herzindex; PVR = pulmonalvaskulärer Wider-stand; PAC = pulmonalarterielle Compliance; HR = Herzfrequenz; NT-proBNP = N-terminales pro B-Typ natriuretisches Peptid; eGFR = ge-schätzte glomeruläre Filtrationsrate.
Abbildung 20: Effekt von Riociguat und nachfolgender BPA auf a) MPAP, b) PVR, c) WHO-FC, d) NT-proBNP, e) 6-Minuten Gehstrecke (6-MWD) und f) pulmonalarterielle Compliance (PAC). Sternchen zeigen die Signifikanz an (* P < 0,05; ** P < 0,001).
Es gibt zunehmend kleine und mittlere Fallserien, die für Patienten nach einer BPA die positi-ven Auswirkungen dieser Behandlung auf die pulmonale Hämodynamik sowie körperliche Leistungsfähigkeit beschreiben 7, 9, 10, 64, 143. Die Auswirkung der gezielten medikamentösen Therapie mit Riociguat, dem einzigen zugelassenen Medikament für die inoperable CTEPH, wurde bis jetzt nicht evaluiert. Dies wurde explizit mit dieser Arbeit untersucht.
Die Hauptergebnisse sind wie folgt: 1. Riociguat verbessert die Hämodynamik und die körper-liche Leistungsfähigkeit für inoperable, aber BPA-fähige Patienten. 2. Die zusätzkörper-lichen Inter-ventionen mittels BPA führen zu weiterer Verbesserung. 3. Die Kombination von Riociguat und BPA ist für bestimmte Patienten geeignet und sicher. Somit werden die momentan gültigen Leitlinien durch diese Arbeit unterstützt 2.
Die Änderungen durch die Riociguat-Gabe entsprechen den bereits durch Ghofrani et al. publi-zierten Daten 6. In der CHEST-1 Studie wurde eine PVR-Reduktion von 226 (±248) dyn·s·cm-5 sowie eine Verbesserung der WHO-FC bei 33% der Patienten beschrieben. In diesem Kollektiv wurde eine PVR-Abnahme um 439 dyn·s·cm-5 und eine Verbesserung der WHO-FC bei 36,1%
der Patienten gefunden. Die Chest-2 Studie konnte eine Korrelation zwischen dem Patienten-überleben und den Parametern WHO-FC, NT-proBNP und 6-MGT aufzeigen 142. In dieser Stu-die steigerte sich der 6-MGT nach Riociguat im Mittel um 20 m und nach BPA im Mittel um weitere 58 m und belegt somit klar den Benefit der Kombination beider Verfahren.
Die positiven Veränderungen bei der physischen Belastbarkeit und der pulmonalen Hämody-namik in unserer Kohorte sind vergleichbar mit den Ergebnissen andere europäischer Zentren
64, 144, aber weniger ausgeprägt im Vergleich mit japanischen Veröffentlichungen 10, 58, 59. Die-ser Fakt wurde bereits durch unDie-sere multizentrische Arbeitsgruppe diskutiert 7 und könnte beeinflusst sein durch die Tatsache, dass in Deutschland hoch-spezialisierte CTEPH/PEA-Zen-tren existieren, was für Japan nicht gilt. So werden in Japan Patienten mittels BPA therapiert, die in Deutschland eher eine PEA erhalten würden. Da in diesem Kollektiv nur inoperable tienten eingeschlossen wurden, sind die Ergebnisse mit Japan aufgrund unterschiedlicher Pa-tientenkohorten nicht vergleichbar. In einem Review beschrieben Lang et al., dass bzgl. der medikamentösen Therapie bei BPA kein Konsens besteht 144. Nur ein Zentrum veröffentlichte Daten und gab an, dass 40% der Patienten mit Riociguat behandelt wurden 145. Die Autoren beschrieben aber nicht die Veränderungen im Rahmen der Riociguat-Applikation. Aoki et al.
BPA eine medikamentöse Therapie, es wurden jedoch nur 17% mit Riociguat behandelt. 6 Mo-nate nach der letzten Therapie waren noch 68% unter einer medikamentösen Therapie.
6.8.1 Schlussfolgerung
Dieser Artikel beschreibt erstmalig systematisch die Effekte der sequentiellen Therapie mit Riociguat gefolgt von einer BPA für inoperable CTEPH-Patienten. Diese Daten beleuchten die realen Therapiealgorithmen eines hochvolumigen CTEPH-Zentrums in Deutschland. Die Kom-binationstherapie hat deutliche positive Auswirkungen auf die physische Belastbarkeit und auf die pulmonale Hämodynamik der Patienten. Mit kontrolliert randomisierten Studien sollte mehr Evidenz für diesen Therapieansatz gefunden werden.