1. Mechanismus der Cyclisierungsreaktion
1.3. Untersuchung des Cyclisierungsmechanismus
1.3.1. Untersuchung von drei möglichen Mechanismen (ionisch,
1.3.2.2. Die Radikalreaktionen und die synchrone konzertierte
Zur Überprüfung, ob auch ein synchroner konzertierter [4 + 2]-Cycloadditions-mechanismus mit dem Übergangszustand 58 oder die Cyclisierungsreaktion über das diradikalische Zwischenprodukt 59b oder über den diradikalischen Übergangszustand 60 läuft, ist die Variationsbreite der aromatischen Substituenten an der CC-Dreifachbindung vergrößert worden. Tabelle 9 zeigt die Edukte, die Produkte und die Reaktionsbedingungen der Cyclisierungsreaktionen. Zur genaueren Untersuchung wurden auch hier die Aktivierungsparameter Ea, ΔH╪, ΔG╪ und ΔS╪ bestimmt. Um gleichbleibende Bedingungen zu schaffen, wurde in allen Fällen DMSO-d6 als Lösungsmittel benutzt. Die hier beschriebenen Cyclisierungsreaktionen sind erster bzw. pseudo-erster Ordnung. Die Ergebnisse zeigt Tabelle 9. Die Parameter beziehen sich auf Standardbedingungen bei 25 °C.
Tabelle 9 Aktivierungsparameter der thermischen Cyclisierungsreaktion der
1,8-(Arylethinyl)naphthalinen 21, 51a-d und 53a-c in DMSO-d6 bezogen auf Standardbedingungen bei 25 °C
Edukt Produkt(e) k Ea ΔH╪ ΔG╪ ΔS╪
(s-1) (kJ/mol) (kJ/mol) (kJ/mol) (j/K•mol)
21 23 3,2•10-10 112,4 109,9 127,1 -57,8
± 4,0•10-10 ±2,5 ±2,5 ±3,1 ±13,4
51a 57a 3,9•10-9 111,1 108,6 121,0 -41,5
±0,9•10-9 ±0,5 ±0,5 ±0,6 ±2,5
51b 57b 3,1•10-10 110,3 107,9 127,2 -65,0
±3,9•10-10 ±2,6 ±2,6 ±3,2 ±13,6
57c 9,1•10-11 111,7 109,3 130,3 -70,5
±1,2•10-10 ±2,6 ±2,6 ±3,2 ±14,0
Fortsetzung Aktivierungsparameter der thermischen Cyclisierungsreaktion der
Tabelle 9 1,8-(Arylethinyl)naphthalinen 21, 51a-d und 53a-c in DMSO bezogen auf Standardbedingungen bei 25 °C
Edukt Produkt(e) k Ea ΔH╪ ΔG╪ ΔS╪
(s-1) (kJ/mol) (kJ/mol) (kJ/mol) (j/K•mol)
57d 2,0•10-11 110,9 108,4 134,0 -85,9
±2,8•10-11 ±2,8 ±2,8 ±3,5 ±15,0
51c 57e 2,1•10-10 111,1 108,5 128,2 -65,9
±6,2•10-11 ±5,8 ±5,9 ±7,2 ±31,3
51d 57g 8,6•10-10 112,2 109,7 124,7 -50,4
±3,7•10-10 ±0,8 ±0,8 ±1,1 ±4,6
53a 57h 5,1•10-9 110,2 107,8 120,3 -42,0
±4,0•10-9 ±1,6 ±1,6 ±2,0 ±8,4
53b 57i 5,7•10-10 110,9 108,4 125,7 -58,0
±4,0•10-10 ±1,4 ±1,4 ±1,7 ±7,5
57j 2,5•10-10 110,9 108,4 127,8 -65,0
±1,7•10-10 ±1,4 ±1,4 ±1,7 ±7,5
57k 7,4•10-11 110,9 108,4 130,8 -75,0
±5,2•10-11 ±1,4 ±1,4 ±1,7 ±7,5
57l 3,9•10-11 110,9 108,4 132,4 -80,3
±2,8•10-11 ±1,4 ±1,4 ±1,7 ±7,5
53c 57m 4,6•10-10 111,2 108,7 126,3 -59,0
±2,6•10-10 ±1,2 ±1,2 ±1,4 ±6,2
57n 1,9•10-10 111,1 108,7 128,4 -66,2
±1,1•10-10 ±1,2 ±1,2 ±1,4 ±6,2
Die im Folgenden beschriebenen Produktverteilungen und kinetischen Messungen deuten auf den Radikalmechanismus hin (Abb. 29).
Es gibt Untersuchungen über die Reaktion von Pyridin mit Radikalen (Phenyl-radikale).[68] Diese zeigen, dass die 2-Stellung und die 3-Stellung bevorzugt gegenüber der 4-Stellung angegriffen werden. Dies war auch tatsächlich bei der thermischen Cyclisierungs-reaktion von 51b der Fall. Die 2-Stellung war im Verhältnis 3:1 gegenüber dem Angriff in 4-Stellung bevorzugt, während im Pyridin-Derivat 51b der Acetylenrest die 3-Stellung belegte. Dieses Verhalten spricht für den Mechanismus über die Benzylradikalstufe (analog zum Benzylradikal 59b) oder über den diradikalischen Übergangszustand (analog zum Übergangszustand 60).
In den gemischt aromatischen Verbindungen 53a-d entschied über das Produkt-verhältnis, wie leicht sich der Aromat oder die Position am Aromaten von Radikalen angreifen ließ. Da das Benzylradikal als ein elektrophiles Reagenz angesehen werden kann, wurden bei den gemischtaromatischen Verbindungen 51a-d die elektronenreichen Aromaten bei der Cyclisierungsreaktion bevorzugt angegriffen, so dass als Hauptprodukte die Acenaphthen-Derivate 57h, 57i und 57m und das Fluoranthen-Derivat 57o erzeugt wurden.
Aufgrund des relativ großen Unterschieds im Elektronenreichtum von Furan- und Pyridinring im Alkin 53a entstand hier nur ausschließlich das Fluoranthenofuran 57h (97% Ausbeute).
Ähnlich erging es dem Alkin 53d. Hier ist klar, dass sich die Doppelbindung viel leichter radikalisch angreifen lässt als der Aromat. Daher erhielt man als einziges isolierbares Produkt das Fluoranthen 57o mit einer Ausbeute von 40%. Die Ausbeute war hier nicht nahezu 100%, weil wahrscheinlich aufgrund der Doppelbindung radikalische Oligo- bzw. Polymerisation eintreten kann.
Die Ea der Cyclisierungsreaktion vom Pyridin-Derivat 51b zu den Produkten 57b,c im Bereich von 110,3-111,7 kJ/mol und der Werte für ΔH╪ im Bereich von 107,9-109,3 kJ/mol liegen dicht beieinander, so dass sie sich durch eine benzylradikalische Zwischenstufe (analog zu Benzylradikal 59b) oder durch den diradikalischen Übergangszustand (analog zum
Übergangszustand 60) erklären ließen. Das gleiche gilt für die Umsetzungen der Verbindungen 53b und 53c. Auch hier entstanden aus den entsprechenden benzylradikalischen Zwischenstufen bzw. den diradikalischen Übergangszuständen die verschiedenen Endprodukte 57i-n. Eindrucksvoll wird dies durch die fast identischen Werte für Ea im Bereich von 110,9-111,1 kJ/mol und der Werte für ΔH╪ im Bereich von 108,4-108,7 kJ/mol dargestellt. Diese Werte beruhen auf dem ersten Aktivierungsschritt, dem Brechen zweier Dreifachbindungen, dem Bilden einer neuen Einfachbindung, der Fünfringentstehung und der Mesomeriestabilisierung der Benzylradikale. Alle diese Stationen muss jede der zu cyclisierenden Verbindungen durchlaufen, so dass es nicht verwunderlich ist, dass die Aktivierungsparameter Ea und ΔH╪ für alle Cyclisierungsreaktionen fast identisch waren.
Es handelt sich hierbei um eine Parallelreaktion, welche auf eine gemeinsame Zwischenstufe, analog zum Radikalmechanismus der Verbindung 59b oder über den diradikalischen Übergangszustand analog zu Verbindung 60 (Abb. 29) hindeutet.
Der synchrone konzertierte [4 + 2]-Cycloadditionsmechanismus erklärt weder die Reaktivität der Edukte, noch die fehlende Reaktionsfreudigkeit der Verbindungen 53e-i und 56. Im Gegensatz dazu sollten alle diese Edukte zu den gewünschten Cyclisierungsprodukten führen. Schaut man sich jedoch die Radikalmechanismen an, sieht man, dass sich diese Frage über die Stabilität der diradikalischen Zwischenstufe 59b bzw. über den diradikalischen Übergangszustand 60 erklären lassen. Durch Mesomeristabilisierung (Benzyl- bzw.
Allylradikal) können sich 59b bzw. 60 so stark stabilisieren, dass bei einer Temperatur zwischen 90 °C und 150 °C genügend thermische Energie zu deren Erzeugung geliefert werden kann. Vergleicht man die Stabilisierungenergie von radikalstabilisierenden Substituenten, sollten neben Phenyl- und Vinylresten auch Ethinylreste die diradikalische Zwischenstufe stabilisieren und somit zur Cyclisierungsreaktion führen. Diese Substituenten liegen mit 15-50 kJ/mol[69] weit über den Stabilisierungsenergien anderer Substituenten. Da Ethinylreste mit 50 kJ/mol die größte Stabilisierungsenergie für Radikale besitzen, sollte sich die Cyclisierungtemperatur mit Ethinylresten noch unter 90 °C absenken lassen. Damit ist
auch geklärt, mit welchen Resten die Cyclisierungsreaktion bei Temperaturen bis zu 180 °C ablaufen kann. Sie müssen vor allen Dingen eine Mesomeriestabilisierung der radikalischen Zwischenstufen bzw. Übergangszustände bewirken. Vornehmlich können das Aryl-, Vinyl- bzw. Ethinylreste sein. Andererseits kann man nicht ausschließen, dass man bei Cyclisierungstemperaturen weit oberhalb von 200 °C auch mit nichtaromatischen Substituenten Cyclisierungsreaktionen bekommen kann. Die Aktivierungsenthalpie ΔH╪ müsste wegen der geringeren Mesomeriestabilisierung des Diradikals um ca. 15-50 kJ/mol höher liegen als bei Reaktionen mit aromatischen Substituenten. Dies bestätigten Versuche von DANHEISER,[70] der verschiedene Non-1-en-3,8-diine thermisch zu Indan-Derivaten cyclisierte. Hierbei befand sich nur an einem der beiden Alkine ein mesomeriestabilisierender Substituent und somit wurden Cyclisierungstemperaturen von über 250 °C benötigt.[70]
Der elektrophile Charakter der Diradikale (analog zu 59b bzw. 60) zeigte sich in einer Beschleunigung der Reaktionsgeschwindigkeit für elektronenreiche Aromaten. Dies sieht man im Vergleich der Reaktivitäten der Cyclisierungsreaktionen von 53b bzw. 53c. In beiden Fällen überwiegt die Ringbildung mit Hilfe des elektronenreicheren Anisolrings im Vergleich zum Pyridin- bzw. Phenylring.
Die Werte für ΔS╪ liegen zwischen -41,5 und -85,9 j/K • mol. Wie bei einer Cyclisierungsreaktion zu erwarten war, handelt es sich dabei um negative Zahlenwerte. Diese streuen jedoch stärker als bei Ea und ΔH╪, was auf die größere Empfindlichkeit gegenüber von Solvatationseffekten zurückzuführen ist. Vergleicht man die ΔS╪-Werte -41,5 und -42,0 j/K•mol zur Bildung der Furan-Derivate 57a und 57h, erkennt man, dass der Haupt-aktivierungsentropieanteil auf den Aromaten entfällt, der an der Cyclisierung beteiligt ist.
Analoges ist auch beim Vergleich der Aktivierungsentropien zu den Substanzen 21 und 57n (-57,8 und -66,2 j/K•mol) bzw. 57g, 57m und 57i (-50,4, -59,0 und -58,0 j/K•mol) bzw. 57b und 57j (-65,0 und -65,0 j/K•mol) bzw. 57c und 57k (-70,5 und -75,0 j/K•mol) bzw. 57d und 57l (-85,9 und -80,3 j/K • mol) festzustellen. Dieser Vergleich wird noch einmal in Abb. 31 dargestellt.
O
N N
N
O O O
O
N O
N O
N N
O Si
O N Si
O Si
N
O S
N
N S
ΔS = -57,8 j/mol x K
ΔS = -50,4 j/mol x K
ΔS = -65,0 j/mol x K
ΔS = -70,5 j/mol x K
ΔS = -41,5 j/mol x K
ΔS = -66,2 j/mol x K
ΔS = -59,0 j/mol x K ΔS = -58,0 j/mol x K
ΔS = -65,0 j/mol x K
ΔS = -75,0 j/mol x K
ΔS = -42,0 j/mol x K
Abb. 31: Vergleich der verschiedenen Aktivierungsentropien
ΔS = -85,9 j/mol x K ΔS = -80,3 j/mol x K
21 57n
57g 57m 57i
57b 57j
57c 57k
57a 57h
57d 57l
Die thermische Cyclisierung von Verbindung 21 führt über das Allen 62 bzw. über das Diradikal 22. Es gibt Berechnungen[71] mit UBLY/6-31G* zu einem ähnlichen cyclischen Allen 66 bzw. Diradikal 67 (Abb. 32), die zeigen, dass das Allen 66 24.7 kJ/mol stabiler ist als das Diradikal 67. Berechnungen[72] mit UBLY/6-31G* zum benzannilierten Diradikal 68 zeigen, dass aufgrund der Mesomeriestabilisierung das Diradikal 68 um 10,5 kJ/mol stabiler als das Allen 69 ist. Auch im vorliegenden Fall ist wohl das Diradikal 22 stabiler als das cyclische Allen 62.
H
H H H
H H
. .
H H
H H
H H
. .
. .
67 Abb. 32: Vergleich Allen und Diradikal
66
69
68
62 22
Dabei erfährt das π-Radikalelektron aufgrund der Benzannilierung eine größere Delokalisation, während das σ-Radikalelektron in einem sp2-hybridisierten Orbital sitzt.
Hinweise für diese Diradikalstruktur 22 ergaben sich durch die erhaltenen Produkte 57d,f und 57l, die durch Einfangen einer Thiomethyl-Gruppe am sp2-Radikalkohlenstoff (analog zum sp2-Radikalkohlenstoff im Diradikal 22) im geringen Umfang erhalten werden konnten, wenn DMSO als Lösungsmittel benutzt wurde.
1.3.3. Abfangreaktionen der radikalischen Zwischenprodukte
Aufgrund der Produkte 57d,f und 57l, die bei der thermischen Cyclisierungsreaktion von 51b,f und 53b auftraten, wurde versucht die bei der Reaktion entstandenen radikalischen Zwischenprodukte auf zwei verschiedenen Wegen abzufangen.
Erster Weg:
Bei dem ersten Weg wurde eine intermolekulare Abfangreaktion durchgeführt. Dazu wurde Diphenyldisulfid (70) als Lösungsmittel verwandt. Erst bei 170 °C tritt homolytische Spaltung des Diphenyldisulfides (70) ein, welche erst ab 190 °C merklich an Geschwindigkeit zunimmt.[73] Jedoch hat es die Eigenschaft[74] schon ab 60 °C mit Radikalen unter Abspaltung eines Phenylthilylradikals bei gleichzeitiger Anlagerung von einer Thiophenyl-Gruppe abzureagieren. Dabei ist es wichtig unterhalb von 170 °C zu bleiben, weil das sonst entstehende Phenylthiylradikal schon mit der Dreifachbindung von Verbindung 21 in Reaktion treten könnte. Abb. 33 zeigt die möglichen radikalischen Zwischenprodukte und die daraus, durch Reaktion mit 70 möglicherweise entstehenden Endprodukte 71 und 72.
H H
S S S
S
S S
S
. ..
.
21 59b
22 23
71 72
70
70
Abb. 33: Mögliche Reaktionswege von Verbindung 21 mit Diphenyldisulfid
Dazu wurde das Naphthalinderivat 21 mit Diphenyldisulfid (70) gemischt und die Mischung für 10 Stunden auf 140 °C erhitzt. Anschließend wurde das Diphenyldisulfid im Vakuum abdestilliert und der zurückbleibende Feststoff an Kieselgel mit Pentan als Laufmittel chromatographiert. Man erhielt die Verbindung 72 in 23%iger und die Verbindung 23 in 30%iger Ausbeute. Es war kein Ausgangmaterial 21 mehr vorhanden. Die restliche Substanz konnte keiner weiteren Verbindung eindeutig zugeordnet werden. Über das Produkt 72 konnte somit eine σ-Radikalspezies wie 22 nachgewiesen werden.
Zweiter Weg:
Da es bei der oben beschriebenen intermolekularen Abfangreaktion nicht gelungen war das möglicherweise entstandene diradikalische Zwischenprodukt 59b abzufangen, wurde nach einer schnelleren intramolekularen Abfangmethode gesucht. Dazu wurde die schon in Kapitel 1.1.4. synthetisierte Verbindung 51e in DMSO auf verschiedene Temperaturen erhitzt. Abb. 34 zeigt die möglichen Reaktionswege der Verbindung 51e.
. .. .
51e 73 74 75
77 . .
. .
76 78
H-Einfang
H-Einfang
Abb. 34: Versuch des intramolekularen Radikalabfangs
Zuerst sollte untersucht werden, ob man die diradikalische Zwischenstufe 73 über Diradikale 77 bzw. 74 nachweisen kann. Damit sich 73 nicht schnell zu den sonst üblichen Fluoranthen-Derivaten über Wasserstoffwanderung stabilisieren konnte, wurde jeweils außer dem Allylrest noch eine Methylgruppe in ortho-Position des Phenylringes eingeführt. Sollte sich dieser Cyclisierungsmechanismus über ähnliche Endiine einmal in Antitumorreagenzien zum Einsatz kommen, musste die schnelle intramolekulare Stabilisierung durch Wasserstoff-wanderung verhindert werden. Dazu sollten mit Hilfe der mitreagierenden Allylgruppen über die Verbindungen 75 bzw. 77 die Radikalzentren auseinandergedrängt werden, um diese Stabilisierung zu verhindern. Die Diradikale 75 bzw. 77 sollten sich dann über inter-molekulare H-Abstraktion in die Endprodukte 76 bzw. 78 umwandeln.
Beim Erhitzen des Naphthalin-Derivat 51e auf 140 °C in DMSO setzte sich 51e nicht um. Nach 10 stündigem Erhitzen auf 170 °C waren die NMR-Signale der Ausgangs-verbindung 51e verschwunden. Anschließend wurde das DMSO im Vakuum entfernt, der zurückgebliebene Feststoff mit Diethylether aufgenommen, mit Wasser gewaschen und die Etherphase mit MgSO4 getrocknet. Nach Reinigung über HPLC war das NMR-Spektrum etwas sauberer, jedoch aufgrund der extrem ähnlichen Polaritäten konnte auch mit HPLC
keine wesentliche Reinigung erzielt werden. Aus dem NMR-Spektrum war zu entnehmen, dass kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden war und dass eine Allylgruppe noch intakt war, während die andere Allylgruppe eine Reaktion eingegangen war. Abschließend konnten leider keine Aussagen getroffen werden, welche Zwischenprodukte bzw. Endprodukte entstanden waren.
1.3.4. Berechnung der einzelnen Zwischenstufen und Übergangszustände der