Darstellung der 3,4,5-substituierten Pyrazolderivate aus Arylketonen und Säurechloriden oder

Da die Einführung der Hydroxamsäurefunktion über die Alkylierung des Diketons (81a bzw. 81b) nicht möglich war, wurden andere Synthesestrategien untersucht. Alternativ kann die Hydroxamsäurefunktion auch schon vor der Generierung des 1,3-Diketons an das jeweilige Acetophenon eingeführt werden. Eine weitverbreitete Methode zur Darstellung von Arylketonen ist die Friedel-Craft-Acylierung.^[99] Jedoch ist die Methode aufgrund der begrenzten Regioselektivität und Anwendbarkeit bei Aromaten mit bestimmten funktionellen Gruppen für die Einführung von Arylvariationen eher ungeeignet. Eine bessere Variante, die eine breite Darstellung an variierenden Arylketonderivaten ermöglicht, ist eine von GOOßEN und GHOSH

beschriebene Palladium-katalysierte Kreuzkupplung von Boronsäuren und Carbonsäuren oder Anhydriden.^[100,101] Die Synthese erfolgte ausgehend von Bernsteinsäureanhydrid (85) und einem Boronsäurederivat 86 in Tetrahydrofuran, um die entsprechende Benzoylpropionsäure 87 zu erhalten (Schema 20). Unter den in der Literatur angegebenen Reaktionsbedingungen konnte jedoch kein Produkt isoliert werden. Als Nebenreaktion könnte eine „Protodeborierung“

stattgefunden haben, da bei der Reaktion als Nebenprodukt Benzoesäuremethylester über

1H-NMR-Spektroskopie nachgewiesen wurde. Die Kreuzkupplung wurde zudem auch mit einem Carbonsäurederivat 88 und der entsprechenden Boronsäure 86 durchgeführt. Das Carbonsäure-derivat 88 wurde zuvor aus Benzylhydroxylamin Hydrochlorid (21) und Bernsteinsäureanhydrid (85) dargestellt. Für die Palladium-katalysierte Kupplung soll die Carbonsäure 88 mittels Pivalinsäureanhydrid über die Generierung von Mischanhydriden in situ aktiviert werden.

Das sterisch anspruchsvolle Pivalinsäureanhydrid besitzt dabei selber eine geringe Reaktivität und

reagiert nicht bei Kreuzkupplungen.^[100,101] Die Entstehung des Produkts 89 konnte jedoch auch nicht nachgewiesen werden.

Schema 20: Darstellungsversuch von Benzoylpropionsäurederivaten.

Da keine der Kreuzkupplungen zum gewünschten Produkt führte, wurde für die Synthese des Benzoylpropionsäurederivats die Alkylierung von Enolatanionen ausgehend von dem entsprechenden Acetophenonderivat und einem Alkylhalogenid untersucht (Schema 21).

Schema 21: Reaktionsschema zur Darstellung des Arylketonderivats über C-Alkylierung.

Das Acetophenon 80a wurde mit Lithium-bis(trimethylsilyl)amid (LiHMDS) versetzt, um das entsprechende Lithiumenolat zu generieren. Enolate stellen gute Nukleophile dar, die mit Alkylhalogeniden reagieren können. Als Alkylhalogenid wurde Bromessigsäuremethylester (29) verwendet, da der Methylester in einem späteren Syntheseschritt zur Hydroxamsäure umgesetzt werden kann. Jedoch wurde bei der Alkylierungsreaktion keine Umsetzung der Edukte beobachtet.

Erst mit dem Einsatz von Dimethylpropylenharnstoff (DMPU) als Cosolvent konnte das gewünschte Produkt 90 erhalten werden.^[102] DMPU ist in der Lage, Lithium-Cluster aufzubrechen

und die Lithium-Kationen zu solvatisieren und führt zur Erhöhung der Nukleophilie des Carbanions.

Nach der Darstellung des Arylketonderivats 90 sollte die Einführung des zweiten Arylrestes über die Synthese des entsprechenden 1,3-Diketons erfolgen. Die Synthese wurde bereits in Abschnitt 2.3.1.1 mit Acetophenon- und Benzoesäuremethylesterderivaten über die gekreuzte CLAISEN-Kondensation (Schema 18) untersucht. Da die Umsetzungen der gekreuzten CLAISEN -Kondensation in vorherigen Versuchen nicht vollständig verliefen und eine Aufreinigung der Gemische erforderlich war, wurde eine weitere Synthesemethode untersucht, bei der die chromatographische Aufreinigung der Diketonzwischenstufe umgangen werden konnte (Schema 22). In den Arbeiten von HELLER und NATARAJAN^[103] werden 1,3-Diketone aus Ketonen und Säurechloriden dargestellt und durch Zugabe von Hydrazin Monohydrat in situ zu den entsprechenden Pyrazolderivaten umgesetzt. LiHMDS wurde als starke Base verwendet, um das entsprechende Enolatanion aus dem Benzoylpropionsäureester 90 darzustellen. Das Lithiumenolat kann anschließend mit dem elektrophilen Säurechloridderivat reagieren. Die Umsetzung des Säurechlorids wurde mittels Dünnschichtchromatographie beobachtet. Anschließend wurde ohne Isolierung des 1,3-Diketons 91 das Reaktionsgemisch mit Hydrazin Monohydrat versetzt.

Allerdings konnte nach Aufarbeitung des Reaktionsgemischs das Pyrazolprodukt 92 nicht nachgewiesen werden.

Schema 22: Darstellungsversuch des 3,4,5-substituierten Pyrazolderivats ausgehend vom Benzoylpropionsäuremethylesterderivat.

Da der Syntheseversuch ausgehend vom Benzoylpropionsäuremethylester 90 nicht zum Produkt führte, wurde die Reaktion nach HELLER und NATARAJAN^[103] mit einem anderen Arylketon als Edukt wiederholt. Anstelle des Methylesterderivats 90 sollte eine O-benzylgeschützte Hydroxamsäure (96) eingeführt werden. Für die Synthese wurde, wie zuvor beschrieben, das entsprechende Acetophenonderivat 80a-d mit einem Bromessigsäureester (29 oder 93) alkyliert.

Die Esterzwischenstufe (94a-d) wurde im weiteren Schritt zur Carbonsäure (95a-d) hydrolysiert, sodass anschließend eine Kupplungsreaktion mit Benzylhydroxylamin Hydrochlorid (21) und dem Kupplungsreagenz TBTU durchgeführt werden konnte. Unter Verwendung der Arylketonderivate (96a-e), welche eine O-benzylgeschützte Hydroxamsäurefunktion aufweisen, konnten die Pyrazolzwischenprodukte (98, 99) erfolgreich mittels dieser one-pot-Synthese dargestellt werden.

Die Darstellung der verschiedenen 3,4,5-substituierten Pyrazolderivate (100, 101) mit variierenden Resten in 3- und 5-Position des Pyrazols ist in Schema 23 zusammengefasst.

Schema 23: Reaktionsschema zur Darstellung der 3,4,5-substituierten Pyrazolderivate.

Es wurden zum einen Pyrazolderivate (100a-t, Tabelle 3) mit einem unsubstituierten Phenylrest (R¹=Ph) und nur einem variierenden Rest (R²) dargestellt. Zum anderen wurden beide Reste der Pyrazolderivate (101a-m, Tabelle 4) modifiziert, was durch die Verwendung von unterschiedlichen Acetophenonderivaten 80a-d realisiert wurde. Um die funktionellen Gruppen orthogonal zu schützen, wurde das Acetophenonderivat entweder mit Bromessigsäuremethylester (29) oder -tert-butylester (93) alkyliert. Die anschließende Entschützung zur freien Carbonsäure (95a-d) erfolgte dementsprechend entweder über die Hydrolyse des Methylesters mit Lithiumhydroxid (Methode a) oder säurekatalysiert mit Trifluoressigsäure in Dichlormethan

(Methode b). Nach der Kupplungsreaktion der Carbonsäurederivate 59 und 95a-d mit Benzylhydroxylamin Hydrochlorid (21) zu den benzylgeschützten Hydroxamsäuren (96a-e) wurden im nächsten Reaktionsschritt die jeweiligen Pyrazolderivate dargestellt.

In Tabelle 2 und 3 sind die dargestellten Pyrazolderivate sowie die angewendeten Methoden (a-f) aufgeführt. Eine Reihe der Pyrazolderivate wurde wie in der Literatur beschrieben ausgehend vom jeweiligen Carbonsäurechlorid 97a-f dargestellt (Methode c). Für die Einführung einiger Substituenten standen allerdings die entsprechenden Säurechloridderivate nicht zur Verfügung.

Alternativ wurde dafür ein Carbonsäurederivat (97g-p, 97r-w) verwendet, das zuvor mit Hilfe von 1,1'-Carbonyldiimidazol (CDI) aktiviert wurde (Methode d). Dabei bildet sich ein Acylimidazol, welches in der Folgereaktion wie das jeweilige Carbonsäurechlorid reagiert. Die Einführung bestimmter Reste wurde mit Edukten durchgeführt, deren funktionelle Gruppen als Ether oder Methylester geschützt vorlagen. Nach der Cyclokondensation zum Pyrazolderivat (98a-t bzw.

99a-m) erfolgte die Abspaltung der jeweiligen Schutzgruppen der Verbindungen auf verschiedene Weise. Die Benzylschutzgruppe der O-benzylgeschützten Hydroxamsäure konnte über eine katalytische Hydrierung in Gegenwart von Palladium auf Kohle als Katalysator (Methode e) abgespalten werden. Eine Debenzylierung erfolgte auch unter Verwendung von Bortribromid (BBr3) als starke Lewis-Säure (Methode f). Das hatte den Vorteil, dass bei einigen Verbindungen in einem Schritt verschiedene Schutzgruppen abgespalten werden konnten, da die Entschützung der als Ether geschützten Phenole und als Methylester geschützten Carbonsäuren auch über BBr3

möglich war.^[104,105] Die Reaktivität der Entschützung mit BBr3 variiert zwischen den einzelnen Schutzgruppen, sodass die Verwendung stöchiometrischer Mengen an BBr3 angepasst werden musste.^[106] Die Entschützung der Benzylschutzgruppe des Pyrazolderivats 100q mit BBr3 führte teilweise zu der Bildung eines zyklisierten Amids. Üblicherweise lassen sich Amide nicht ohne starkes Erhitzen direkt aus einem Amin und einer Carbonsäure darstellen. Die Zyklisierung könnte allerdings durch das Vorhandensein von BBr3 als Lewis-Säure stattgefunden haben.

Das zyklisierte Nebenprodukt konnte nur bei dem 1,2-Cyclohexancarbonsäurederivat 100q festgestellt werden, was mit der räumlichen Nähe der Carbonsäure zur NH-Funktion des Pyrazols zusammenhängt. Folglich wurde für ein weiteres Pyrazolderivat 101k (Tabelle 4) mit einem 1,2-Cyclohexancarbonsäurerest eine andere Entschützungsstrategie angewendet. Um eine Zyklisierung zu verhindern, wurde im ersten Schritt die Methylesterfunktion mit Lithiumhydroxid (Methode a) zur Carboxygruppe hydrolysiert. Anschließend wurde die Benzylschutzgruppe der O-benzylgeschützten Hydroxamsäure mittels katalytischer Hydrierung (Methode e) abgespalten.

Tabelle 3: Übersicht der 3,4,5-substituierten Pyrazolderivate mit einem Phenylrest und Variation eines Restes R

Methode R Methode R

100a c, f 100k d, f

100b c, f 100l d, f

100c c, f 100m d, f

100d c, e 100n d, f

100e c, e 100o d, f

100f c, e 100p d, f

100g d, e 100q c^I, f

100h d, f 100r d, f

100i d, f 100s d, f

100j d, f 100t d, f

I Für die Darstellung der Verbindungen 100q wurde das entsprechende Säureanhydrid verwendet.

HO NH N HN

R O

F OH

Cl

NH N N N

CN

Tabelle 4: Übersicht der 3,4,5-substituierten Pyrazolderivate mit Variation von R¹ und R²

Meth. R¹ R² Meth. R¹ R²

101a c, e 101h d, f

101b d, f 101i d, f

101c d, f 101j d, f

101d d, f 101k c^I,

a+e

101e d,

a+e 101l d, f

101f d,

a+e 101m d, f

101g d, f

Neben der Synthese von substituierten Pyrazolderivaten, die als Arylvariation Reste mit einer Carboxylfunktion aufweisen, wurden auch einige Pyrazolderivate mit Carbonsäurebioisosteren als Rest dargestellt. Für die Einführung verschiedener Carbonsäurebioisostere (97n-p, 97u und 97v) musste der chemische Grundbaustein zunächst synthetisch dargestellt werden. Das entsprechende Carbonsäurederivat 97n zur Einführung des 3-Hydroxyisoxazolrestes war über Methyl-3-hydroxy-5-isoxazolcarboxylat (102) synthetisch zugänglich (Schema 24). Über eine Alkylierung mit Benzylbromid (103) wurde die Hydroxyfunktion als Benzylether geschützt. Anschließend wurde der Methylester zur freien Carbonsäure 97n hydrolysiert, sodass die Darstellung des entsprechend substituierten Pyrazolderivats 98n im nächsten Schritt erfolgen kann (Schema 23).

I Für die Darstellung der Verbindung 101k wurde das entsprechende Säureanhydrid verwendet.

Schema 24: Reaktionsschema zur Darstellung des 3-Hydroxyisoxazol-5-carbonsäurederivats.

Das 3-(Trifluoromethyl)-pyrazol-4-carbonsäurederivat 97o wurde ausgehend von Ethyl-3-(dimethylamino)acrylat (104) dargestellt (Schema 25). Mit Hilfe von Trifluoressigsäureanhydrid (105) wurde die Trifluoromethylgruppe eingeführt und zur entsprechenden 1,3-Diketon-zwischenstufe 106 acyliert. Die Cyclokondensation mit tert-Butylhydrazin Hydrochlorid führte zum tert-butylgeschützten Trifluoromethylpyrazolderivat 107. Es folgte eine basische Hydrolyse des Ethylesters zur freien Carbonsäure, um das gewünschte 3-(Trifluoromethyl)-pyrazol-4-carbonsäurederivat 97o zu erhalten. Unter Verwendung von 97o konnte die Pyrazolzwischenstufe 98o im nächsten Schritt dargestellt werden (Schema 23).

Schema 25: Reaktionsschema zur Darstellung des 3-(Trifluoromethyl)-pyrazol-4-carbonsäurederivats.

Eine gängige Methode zur Darstellung von 5-substituierten Tetrazolen ist die 1,3-dipolare Cycloaddition von Aziden und Nitrilen.^[107] Die Synthese des entsprechend geschützten Tetrazol-5-carbonsäurederivats 97u und des Phenyltetrazolderivats 97p erfolgte nach der Vorschrift von BOSCH und VILARRASA (Schema 26).^[108] Sie beschreiben eine milde und mikrowellen-basierte Methode zur Synthese von Tetrazolen aus Nitrilen und organischen Aziden.

Da die Tetrazolderivate mit einer Schutzgruppe vorliegen sollten, wurde die Umsetzung des jeweiligen Nitrils 108 bzw. 110 mit p-Methoxybenzylazid durchgeführt, sodass am Tetrazol die p-Methoxybenzylschutzgruppe (PMB) bereits eingeführt wird. Die Anwesenheit des

Kupfer(I)-triflat-Benzol-Komplexes ermöglicht eine milde Reaktion bei Raumtemperatur. Die Reaktionszeit von 48 Stunden bei Raumtemperatur wurde mittels Mikrowellensynthese bei 80 °C auf zwei Stunden verkürzt. Bei der Darstellung des Tetrazol-5-carbonsäureesters 109 konnte das gewünschte Produkt erhalten werden.^I Die Ethylesterfunktion der Tetrazolderivats 109 wurde im Anschluss mit wässriger Natriumhydroxidlösung zur freien Carbonsäure 97u hydrolysiert.

Allerdings konnte bei der anschließenden Darstellung zur Pyrazolzwischenstufe 98u kein Produkt isoliert werden (Schema 23). Die Synthese des Tetrazols nach der Vorschrift von BOSCH und VILARRASA^[108] konnte nicht auf die Darstellung des Phenyltetrazolanalogons 111 übertragen werden, da keine Umsetzung des Ausgangsstoffs 110 beobachtet wurde. In ihren Arbeiten wurden ausschließlich ‚aktivierte‘ Nitrile untersucht, die an elektronenziehenden Gruppen gebunden sind.

Mit einem Ethylester ist Cyanameisensäureethylester (108) somit als Dipolarophil reaktiver als im Vergleich zum 3-Cyanobenzoesäuremethylester (110).

Schema 26: Reaktionsschema zur Darstellung der Tetrazolderivate nach BOSCH und VILARRASA.^[108]

Da die Umsetzung des Cyanobenzoesäuremethylesters (110) mit p-Methoxybenzylazid nicht zum gewünschten Produkt führte, wurde ein neuer Versuch durchgeführt, bei dem zunächst das N-unsubstituierte Tetrazol dargestellt wurde. Hierfür wurde 3-Cyanobenzoesäure (112) mit Natriumazid und Ammoniumchlorid versetzt.^[109] In Anwesenheit von Ammoniumchlorid wird aus Natriumazid in situ Stickstoffwasserstoffsäure generiert, welches mit einem Nitril zum Tetrazolgerüst weiterreagieren kann.^[110] Das Phenyltetrazolderivat konnte unter diesen Reaktionsbedingungen dargestellt werden. Mit einer anschließenden Veresterung wurde das Phenyltetrazolmethylesterintermediat 113^II erhalten, um die Carbonsäurefunktion im nächsten

I In der Literatur wird berichtet, dass auch geringe Mengen des 1,4-Regioisomers erhalten wurden. In Schema 26 sind nur die entsprechenden 1,5-Regioisomere dargestellt. Für die weiterführenden Reaktionen ist die Zuordnung und Identifizierung des jeweiligen Regioisomers nicht relevant, da die PMB-Schutzgruppe im letzten Reaktionsschritt entfernt wird.

II Da das Tetrazol 113 am freien Stickstoff unsubstituiert vorliegt, kann die Verbindung sowohl in der 1H- als auch 2H-tautomeren Form auftreten. Die Tetrazolderivate sind im Schema 27 in ihrer 1H-tautomeren Form aufgeführt.

Syntheseschritt vor der Alkylierungsreaktion mit p-Methoxybenzylchlorid zu schützen (Schema 27). Bei der Einführung der p-Methoxypbenzylschutzgruppe (PMB) an das Tetrazol wurde aufgrund der Tautomerie des Tetrazols ein Gemisch aus 1,4- und 1,5-Regioisomeren (Verhältnis 1:2) isoliert. Eine Trennung der zwei Isomere war über Flash-Chromatographie möglich. Welches Regioisomer für weiterführende Reaktionen verwendet wird, ist in dem Fall nicht entscheidend, da die PMB-Schutzgruppe im letzten Reaktionsschritt abgespalten wird und das Tetrazol am Stickstoff unsubstituiert vorliegt. Abschließend wurde die Methylesterfunktion von 111 mit Lithiumhydroxid Monohydrat zur freien Carbonsäure (97p) hydrolysiert. Im Unterschied zur Tetrazol-5-carbonsäurederivat 97u konnte bei der Darstellung des 3,4,5-substituierten Pyrazols 98p das Phenyltetrazol (97p) als Rest erfolgreich eingeführt werden (Schema 23, Tabelle 3).

Schema 27: Reaktionsschema zur Darstellung der PMB-geschützten 3-(1H-Tetrazol-5-yl)benzoesäure.

Die Darstellung des 3-(2,2,2-Trifluoro-1-hydroxyethyl)benzoesäurederivats 97v (Schema 28) erfolgte ausgehend von 3-Formylbenzoesäure (114) und Trifluormethyltrimethylsilan (115).^[111]

Letzteres ist auch als Ruppert-Prakash-Reagenz bekannt und reagiert in Gegenwart eines anionischen Initiators Caesiumfluorid mit Aldehyden und Ketonen zu Trimethylsilylethern.

Schema 28: Reaktionsschema zur Darstellung des 3-(2,2,2-Trifluoro-1-hydroxyethyl)benzoesäurederivats.

Die anschließende Hydrolyse in wässriger HCl führte zur Desilylierung und zum entsprechenden Trifluoromethylethanolderivat 116.^[111,112] Um die Hydroxygruppe zu schützen, folgte eine Alkylierung mit Benzylbromid (103) und Kaliumcarbonat. Der Methylester wurde im Anschluss mittels Lithiumhydroxid hydrolysiert, sodass das erhaltene Carbonsäurederivat 97v für die weitere Reaktion zum Pyrazolderivat verwendet werden kann (Schema 23). Jedoch konnte keine Umsetzung zur benzylgeschützten Pyrazolzwischenstufe 98v beobachtet werden.

Im Dokument D Synthese und Struktur-Wirkungsbeziehungsuntersuchungen von neuartigen Inhibitoren humaner Astacinproteasen (Seite 48-58)