Allgemeine Synthese von fluorierten bzw. trifluormethylierten

In einem 200ml Erlenmeyerkolben werden 0,1g fluorierter-DTPA-Ligand in 50ml Wasser und 20ml Ethanol gelöst, bis sämtlicher Feststoff (Ligand) gelöst ist. Es wird 1 eq. GdCl3×6H20 zugegeben und der pH-Wert der Komplexierung kontrolliert. Es wird mit 0,1M-NaOH bis pH=7 titriert und weitere 10min stehen gelassen und erneut auf pH=7 eingestellt wurde. Mittels einer 20ml Spritze wird das Reaktionsgemisch aufgenommen und durch eine mit bidest. Wasser vorkonditionierten Festphasenkartusche entsalzt und an einer Gefriertrocknungsanlage lyophilisiert.

9.11 Bis-(4-Fluorbenzylamido)-DTPA-Ligand und Gd(III)-Komplex

NH₂ F

O N N N O

OH O

O O

N N N

O OH

O O

N H N

H O

OH O

F F

2 +

357,3 g/mol C₁₄H₁₉N₃O₈ 125,2 g/mol

C₇H₈FN 607.6 g/mol

C₂₈H₃₅F₂N₅O₈

Ausbeute: 483mg (94% d. Th.) Smp.: 120°C

1H-NMR(360 MHz, d6-DMSO): t 8,67ppm (2H, NH), m 7,29ppm (4H, H-Aromat),m 7,09ppm (2H, H-Aromat), d 4,43–4,44 (4H, CH2-benzyl), s 3,38ppm (4H, DTPA-CH2 -), s 3,34ppm (2H, DTPA-CH2), s 3,29ppm (2H, DTPA-CH2), breites t 2,99 ( 4H, DTPA-CH2), t 2,84ppm (4H, DTPA-CH2)

13C-NMR(360 MHz, d6-DMSO) 172,8ppm (DTPA-COOH), 170,4ppm (DTPA-CONH), 169,4ppm (DTPA-COOH Zentral), d 159,6ppm (-CF), 135,7ppm (C-Aromat-benzyl), 128,1ppm (C-Aromat), 114,4 (C-Aromat), 57,5ppm (DTPA-CH2), 55,3ppm (DTPA-CH2), 55,0ppm (DTPA-CH2), 52,1 (DTPA-CH2), 41,2 (DTPA-CH2).

19F-NMR(360 MHz, d6-DMSO): m -130,8ppm (F-Aromat).

ESI-MS(DMF): positiv m/z: 690 [M-2H+2Na+K]⁺, 668 [M-H+Na+K]⁺, 652 [M-H+2Na]⁺, 646 [M+K]⁺, 630 [M+Na]⁺ negativ m/z: 644 [M-2H+K]^-, 628 [M-2H+Na]^-, 606 [M-H] -Komplexierung:

GdCl₃ /H₂ O/ NaOH NaCl

N N N

O OH

O O

N H NH

O OH

F F

N N

O N O

O O

NH NH

O O O

O Gd³⁺

F F

-3

607.6 g/mol

C₂₈H₃₅F₂N₅O₈ 761,8g/mol

C₂₈H₃₂F₂GdN₅O₈

Ausbeute: 120mg (96% d. Th.) Smp.: 280°C Zersetzung

19F-NMR(360 MHz, H2O ohne Deuteriumlock): m -92,9ppm ESI-MS(H2O) positiv m/z: 785 [M+Na]⁺, 763 [M+H]⁺

negativ m/z: 797 [M-H+2H2O]^-, 761 [M-H]

-9.12 Bis-(3,5-Bis-Trifluormethylbenzylamido)-DTPA-Ligand und Gd(III)-Komplex

NH₂ CF₃ CF₃

O N N N O

OH O

O O

N N N

O OH

O O

NH N

O OH

O OH CF₃

CF₃

CF₃ 2 +

243,21 g/mol

C₉H₇F₆N 357,32 g/mol

C₁₄H₁₉N₃O₈ 843,74 g/mol

C₃₂H₃₃F₁₂N₅O₈

Ausbeute: 503mg (71% d. Th.) Smp.: 110°C

1H-NMR(360MHz, d6-DMSO): t 9,02ppm 2H(CONHRf), s 7,93ppm (4H, H-Aromat), s 7,91ppm ( 2H, H-Aromat), d 4,43 – 4,40ppm ( 4H, CH2), s 3,38ppm (4H, CH2 -C(O)NH-), s 3,31ppm (8H, -CH2-),t 2,98 ( 4H, -CH2-),t 2,85ppm ( 4H, -CH2-)

13C-NMR(360MHz, d6-DMSO): 172,7ppm (DTPA-COOH), 170,9ppm (C(O)NH), 169,2ppm (DTPA-COOH), 129,8ppm (C-CF3-Aromat), 127,9ppm (C-Aromat), 124,8ppm (–C-Aromat), 57,6ppm (CH2-DTPA), 55,4ppm (CH2-DTPA), 54,9ppm (CH2-DTPA), 52,3ppm (CH2-Ethylen), 41,2ppm (CH2-Ethylen).

19F-NMR: (360 MHz, DMSO): -61,8ppm (-CF3)

ESI-MS(DMF) positiv: 904 [M-H+Na+K]⁺, 888 [M-H+2Na]⁺, 882 [M+K]⁺, 866 [M+Na]⁺, 844 [M+H]⁺

negativ: 904 [M-3H⁺+Zn⁺]^-, 880 [M-2H+K]^-, 864 [M-2H+Na]^-, 842 [M-H]

-Komplexierung

GdCl₃ /H₂ O/ NaOH NaCl

N N N

O OH

O O

N H NH

O OH

CF₃ CF₃

CF₃

N N

O N O

O O

N H NH

O O O

O Gd³⁺

CF₃ CF₃

CF₃

CF₃ -3

843,74 g/mol

C32H33F12N5O8 1000,99 g/mol

C₃₂H₃₀GdN₅O₈

Ausbeute: 56mg (47% d. Th.) Smp.: 230°C Zersetzung

19F-NMR(360 MHz, H2O ohne Deuteriumlock): breites s -68,1ppm ESI-MS(DMF) positiv: 1023[M+Na]⁺, 1001 [M+H]⁺

negativ: 999 [M-H]^-, 1035 [M+Cl]

-9.13 Bis-(3,5-Bis-Trifluormethylbenzyl)-DTPA-diester-Liganden

OH CF₃ CF₃

O N N N O

OH O

O O

N N N

O OH

O O

O OH

O OH CF₃

CF₃

CF₃ 2 +

244,14 g/mol

C₉H₆F₆O 357,32 g/mol

C₁₄H₁₉N₃O₈ 845,6 g/mol

C₃₂H₃₁F₁₂N₃O₁₀

Ausbeute: 248mg (35% d. Th.) Smp.: 105°C

1H-NMR(360 MHz, d6-DMSO): s 8,09ppm ( 4H, o-H-Aromat), s 7,97ppm (2H, p-H-Aromat), s 5,26ppm (s, 4H, benzyl-CH2), s 4,68 ppm(2H, CH2-DTPA), s 3,68ppm (4H, CH2-DTPA-Ester), s 3,46ppm (4H, CH2-DTPA), t (breit) 2,98ppm (4H, CH2 -DTPA-Ethylen),t (breit) 2,88ppm (4H, -CH2-DTPA-Ethylen)

13C-NMR(360 MHz, d6-DMSO): 172,25ppm COOH), 170,51ppm (DTPA-COO), 162,0ppm (DTPA-COOH), q 130,0 ppm (CF3), q 129,8ppm ( C-Aromaten an CF3), 128,4ppm (C-Aromat), 124,4 (C-Aromat), 63,7ppm (DTPA-CH2), 54,75ppm (DTPA-CH2), 54,36ppm (DTPA-CH2), 51,45ppm (DTPA-CH2), 49,818 (DTPA-CH2).

19F-NMR(360 MHz, D6-DMSO): -61,890ppm

ESI-MS(DMF): positiv: 982 [M-3H+Na+3K]⁺, 960 [M-2H+3K]⁺,

944 [M-2H+Na+2K]⁺, 928 [M-2H+2Na+K]⁺, 906 [M-H+Na+K]⁺, 890 [M-H+2Na]⁺, 884 [M+K]⁺, 868 [M+Na]⁺, 846 [M+H]⁺.-

negativ: 882 [M-2H+K]^-, 866 [M-2H+Na]^-, 844 [M-H]^-.-

9.14 Bis-(3,5-Bis-Trifluormethylbenzyl)-DTPA-diester-Gd-Komplex

GdCl₃ /DMF/ NEt₃ NET₃HCl

N N N

O OH

O O

O OH

CF₃ CF₃

CF₃

CF3

N N

O N O

O O

O O O

O Gd³⁺

CF₃

CF3 CF₃

CF3

-3

845,6 g/mol C32H31F12N3O10

1002,8 g/mol C₃₂H₂₈GdN₃O₁₀

In 10ml trockenem DMF werden unter N2-Atmosphäre 136mg (0,16mmol) Bis-(3,5-Bis-trifluormethylbenzyl)-DTPA-diester mit 56mg (0,15mmol) GdCl3·6H2O gelöst.

Dann werden 3,2 Äq. Triethylamin(56,5mg) 78l mittels einer Spritze zugegeben.

Das Reaktionsgemisch wird 6h bei 60°C gerührt und im Anschluss im Ölpumpenvakuum vom Lösungsmittel und überschüssigem Triethylamin befreit. Der feste Rückstand wurde mit 5×2ml Ether gewaschen, um Triethylammoniumhydrochlorid zu entfernen.

Ausbeute: 81mg (68% d. Th.) Smp.: 208°C Zersetzung

19F-NMR(360 MHz, H2O ohne Deuteriumlock): breites s -59,154ppm ESI-MS(DMF): positiv: 1023[M+Na]⁺, 1001 [M+H]⁺

negativ: 999 [M-H]^-, 1035 [M+Cl]

-9.15 Allgemeine Synthese von steroidsubstituierten DTPA-diester-Liganden In einem 50ml Schlenk-Kolben mit Magnetrührstäbchen werden 300mg (0,84mM) DTPA-Bis-Anhydrid in 10ml DMF (trocken) vorgelegt, auf 60°C erwärmt bis sich sämtliches DTPA-Bis-Anhydride löst. Jetzt werden 2 Äq (1,76mM) des Steroids zugegeben und weitere 8h auf 60°C gehalten. Alle flüchtigen Bestandteile werden im Ölpumpenvakuum entfernt. Der erhaltene ölige Rückstand kristallisiert farblos mit DMF unter erhöhter Temperatur im Ölpumpenvakuum aus. Anschließend wird das Produkt mit 2×10ml Aceton und 10ml Chloroform gewaschen und 4h im Ölpumpenvakuum getrocknet.

9.16 Bis-(11,17,21-trihydroxy-pregn-4-en-3,20-dion-21)-DTPA-diester [Bis-Cortisol-DTPA-diester]

O O H

OHOH

O N N N O

OH O

O O

O OH O

N O O H N N

O O H O

O OH O

O O H

OHO

O H 2 +

357,32 g/mol C₁₄H₁₉N₃O₈ 362,47 g/mol

C₂₁H₃₀O₅ 1082,26

C₅₆H₇₉N₃O₁₈

24 25

O O H

20 21

O 23 OH

15 17 16

14 13 12 11

8 9

6 5 7

10 1 2

O 4

<10>

<13> ¹⁸

O 19

O H

OHO

Ausbeute: 754mg (83% d. Th.)

Smp.: 145-148°C unter Zersetzung

1H-NMR(360MHz, d6-DMSO): s 0,78ppm (CH3-C13´), m 0,87ppm (CH-9), m 1,27ppm/1,67ppm (CH2-15), s 1,37ppm (CH3-C10´), 1,44ppm/2,50ppm (CH2-16), 1,78ppm/2,10ppm (CH2-1), m 1,92ppm/1,67ppm (CH2-12), m 1,67ppm (CH-14), m 1,93ppm (CH-8), m 1,93ppm/0,99ppm (CH2-7), m 2,18ppm/2,38ppm (CH2-2), m 2,18ppm/2,45ppm (CH2-6), t 2,88ppm( CH2-27-DTPA),t 2,96ppm (CH2-27-DTPA), s 3,47ppm (CH2-22-DTPA), s 3,49ppm (CH2-24-DTPA), s 3,66ppm (CH2-21-DTPA), 4,23ppm (CH-OH-11), 4,80ppm/5,13ppm (CH2-19), 5,56ppm (=CH-4)

13C-NMR(360MHz, d6-DMSO): 16,5ppm (CH3-C13´), 20,4ppm (CH3-C10´), 23,2ppm (CH2-15), 31,0ppm (CH-8), 31,3ppm (CH2-6), 32,7ppm (CH2-7), 33,0ppm (CH-16), 33,3ppm (CH2-2), 33,9ppm (CH-1), 38,7ppm (Cq-10), 46,7ppm (Cq-13), 49,9ppm (CH2-26-DTPA), 51,5ppm (CH2-27-DTPA), 51,5ppm (CH-14), 54,2ppm (CH2 -21-DTPA), 54,4ppm (CH2-22-DTPA), 54,9ppm (CH2-24-DTPA), 55,4ppm (CH-9), 66,2ppm (CH-OH-11), 67,5ppm (CH2-19), 88,5ppm (Cq-OH-17), 121,3ppm (=CH-4), 169,5ppm (DTPA-25-COOH), 170,2ppm (DTPA-20-COOH), 172,2ppm (=Cq-5), 172,3ppm (COOH-23-DTPA), 197,9ppm (CO-3), 205,0ppm (CO-18)

ESI-MS:(DMF) positiv m/z: 1082 [M+H]⁺, [M+K]⁺ 1120 negativ m/z: 1080 [M-H]

-RF = 0,9 (Ethanol/Wasser 3:2)

9.17 Bis-(11,21-dihydroxy-4-pregnen-3,20-dion-21)-DTPA-diester [Bis-Corticosteron-DTPA-diester]

O O H

O N N N O

OH O

O O

O OH O

N O O H N N

O O H O

O OH O

O O H

O 2 +

346,47 g/mol

C₂₁H₃₀O₄ 357,32 g/mol C14H19N3O8

1050,26 g/mol C₅₆H₇₉N₃O₁₆

24 25

O O H

20 21

O 23 OH

15 16 17

14 13 12 11

8 9

6 5 7

10 1 2

O 4

<10>

<13> ¹⁸

O 19

O H

Ausbeute: Gemisch 599mg (68% d. Th.) Smp.: 140-143°C unter Zersetzung

1H-NMR(360MHz, d6-DMSO): s 0,80 ppm (CH3-C13´), m 0,92ppm (CH-9), m 1,27ppm/1,67ppm (CH2-15), s 1,36ppm (CH3-C10´), 1,60ppm/2,05ppm (CH2-16), 1,78ppm/2,11ppm (CH2-1), m 1,50ppm/2,13ppm (CH2-12), m 1,10ppm (CH-14), m 1,88ppm (CH-8), m 1,91ppm/0,97ppm (CH2-7), m 2,19ppm/2,37ppm (CH2-2), m 2,18ppm/2,44ppm (CH2-6), 2,51ppm (CH-17), t 3,04ppm( CH2-27-DTPA),t 2,91ppm (CH2-27-DTPA), s 3,47ppm (CH2-22-DTPA), s 3,56ppm (CH2-24-DTPA), s 3,66ppm (CH2-21-DTPA), 4,22ppm (CH-OH-11), m 4,73ppm (CH2-19), 5,56ppm (=CH-4)

13C-NMR(360MHz, d6-DMSO): 15,2ppm (CH3-C13´), 20,3ppm (CH3-C10´), 24,0ppm (CH2-15), 31,0ppm (CH-8), 31,2ppm (CH2-6), 32,4ppm (CH2-7), 21,7ppm (CH-16), 33,4ppm (CH2-2), 34,0ppm (CH-1), 38,8ppm (Cq-10), 15,2ppm (Cq-13), 49,8ppm (CH2-26-DTPA), 51,6ppm (CH2-27-DTPA), 56,8ppm (CH-14), 54,1ppm (CH2 -21-DTPA), 54,4ppm (CH2-22-DTPA), 54,9ppm (CH2-24-DTPA), 55,4ppm (CH-9), 66,0ppm (CH-OH-11), 68,8ppm (CH2-19), 58,5ppm (CH-17), 121,4ppm (=CH-4), 169,2ppm (DTPA-25-COOH), 170,2ppm (DTPA-20-COOH), 172,2ppm (=Cq-5), 172,4ppm (COOH-23-DTPA), 198,0ppm (CO-3), 203,4ppm (CO-18)

ESI-MS(DMF): )positiv m/z 1050 [M+H]⁺, [M+Na]⁺ 1072 negativ m/z 1048 [M-H]^-, 1110 [M-3H+Zn]

-9.18 Bis-(9-Fluor-16-methyl-11,17,21-trihydroxy-3,20-pregnandion-21)-DTPA-diester [Bis-Dexamethason-Bis-(9-Fluor-16-methyl-11,17,21-trihydroxy-3,20-pregnandion-21)-DTPA-diester]

O O H

OHOH

O N N N O

OH O

O O

O OH O

N O O H N N

O O H O

O OH O

O O H

O OH

2 +

357,32 g/mol

C₁₄H₁₉N₃O₈ 1126,27 g/mol

C₅₈H₇₇F₂N₃O₁₇ 392,47 g/mol

C₂₂H₂₉FO₅

24 25

O O H

20 21

O 23 OH

15 16 17

14 13 12 11

8 9

6 5 7

10 1 2

O 4

<10>

<13> ¹⁸

O 19

O H

<16>

Ausbeute: 222mg (23% d. Th.)

Smp.: 198-200°C unter Zersetzung

1H-NMR(360MHz, d6-DMSO): s 0,79ppm (CH3-16), s 0,89ppm (CH3-13), m 1,35ppm/

1,77ppm (CH2-7), s 1,49ppm (CH3-10), m 1,63ppm/ 1,07ppm (CH2-15), 2,15ppm/

1,63ppm (CH2-12), 2,12ppm (CH-14), 2,32ppm/ 2,62ppm (CH2-6), m 2,35ppm (CH2 -8) ³JHF=29,6Hz, 2,88ppm (CH-16), t 2,92ppm( CH2-26-DTPA),t 3,09ppm (CH2 -27-DTPA), 3,43ppm (CH2-24-DTPA), s 3,47ppm (CH2-22-DTPA), s 3,67ppm (CH2 -21-DTPA), m 4,16ppm (CH-OH-11) ³JHF=10,4Hz, 4,85ppm/5,05ppm (CH2-19), 6,00ppm (=CH-4), 6,22ppm (=CH-2), 7,29ppm (=CH-1)

13C-NMR(360MHz, d6-DMSO): 15,1ppm (CH3-16), 16,2ppm (CH3-13), 22,9ppm (CH3-10), 27,2ppm (CH2-7), 30,2ppm (CH2-6), m 33,5ppm (CH-8) ²JCF=19,3Hz, 35,3ppm (CH-16), 35,4ppm (CH2-12), 43,2ppm (CH-14), m 47,9ppm (Cq-10)

2JCF=22,7Hz, 47,9ppm (Cq-13), 49,5ppm (CH2-26-DTPA), 51,5ppm (CH2-27-DTPA), 54,2ppm (CH2-21-DTPA), 54,4ppm (CH2-24-DTPA), 68,1ppm (CH2-19), 55,4ppm (CH2-22-DTPA), m 70,5ppm (CH-OH-11) ²JCF=36,7Hz, 90,4ppm (Cq-OH-17), m

101,1ppm (Cq-F-9) ¹JCF=175Hz, 124,0ppm (=CH-4), 128,9ppm (=CH-2), 152,7ppm (=CH-1), 167,0ppm (=Cq-5), 170,3ppm (COOH-20-DTPA), 172,4ppm (COOH-23-DTPA), 172,4ppm (COOH-25-(COOH-23-DTPA), 185,2ppm (CO-3), 204,7ppm (CO-18)

19F-NMR(360MHz, d6-DMSO): m -164,9ppm

ESI-MS: (DMF) negativ: [M-H]^- 1140, [M-2H+Na]^- 1162, [M-2H+K]^- 1178 positiv: [M+H]⁺ 1142, [M+Na]⁺ 1164, [M+K]⁺ 1180,

[M-H+Na+K]⁺ 1202, [M-H+2K]⁺ 1218, [M-2H+2K+Na]⁺ 1241

9.19 Bis-(17,21-dihydroxy-4-pregnen-3,11,20-trion-21)-DTPA-diester [Bis-Cortison-DTPA-diester]

O O

OHOH

O N N N O

OH O

O O

O O O

N O O H N N

O O H O

O OH

O O

O OH

O H

2 +

357,32 g/mol C₁₄H₁₉N₃O₈

1078,23 g/mol C₅₆H₇₅N₃O₁₈ 360,45 g/mol

C₂₁H₂₈O₅

24 25

O O H

20 21

O 23 OH

15 16 17

14 13 12 11

8 9

6 5 7

10 1 2

O 4

<10>

<13> ¹⁸

O 19

O OH

Ausbeute: Gemisch 706 mg(78% d. Th.) Smp.: 192-195°C unter Zersetzung

1H-NMR(360MHz, d6-DMSO): s 0,49ppm (CH3-C13´), m 2,14ppm (CH-9), m 1,34ppm/1,79ppm (CH2-15), s 1,32ppm (CH3-C10´), 1,66ppm/2,52ppm (CH2-16), 1,66ppm/2,55ppm (CH2-1), m 2,90ppm/2,16ppm (CH2-12), m 2,02ppm (CH-14), m 1,90ppm (CH-8), m 1,88ppm/1,22ppm (CH2-7), m 2,11ppm/2,41ppm (CH2-2), m 2,26ppm/2,42ppm (CH2-6), t 2,88ppm( CH2-26-DTPA),t 2,95ppm (CH2-27-DTPA), s 3,46ppm (CH2-22-DTPA), s 3,49ppm (CH2-24-DTPA), s 3,65ppm (CH2-21-DTPA), 4,83ppm/5,02ppm (CH2-19), 5,64ppm (=CH-4)

13C-NMR(360MHz, d6-DMSO): 14,8ppm (CH3-C13´), 16,7ppm (CH3-C10´), 22,6ppm (CH2-15), 35,8ppm (CH-8), 31,5ppm (CH2-6), 31,8ppm (CH2-7), 33,6ppm (CH-16), 33,2ppm (CH2-2), 33,8ppm (CH-1), 37,6ppm (Cq-10), 50,5ppm (Cq-13), 50,2ppm (CH2-26-DTPA), 51,6ppm (CH2-27-DTPA), 48,9ppm (CH-14), 49,5ppm (CH-12), 54,0ppm (CH2-21-DTPA), 54,4ppm (CH2-22-DTPA), 54,8ppm (CH2-24-DTPA), 60,9ppm (CH-9), 67,9ppm (CH2-19), 87,8ppm (Cq-OH-17), 123,5ppm (=CH-4), 172,3ppm (DTPA-25-COOH), 170,4ppm (DTPA-20-COOH), 169,0ppm (=Cq-5), 172,4ppm (COOH-23-DTPA), 198,1ppm (C=O-3), 205,1ppm (C=O-18), 209,9ppm (C=O-11)

ESI-MS(DMF) negativ: [M-H]^- 1076

positiv: [M+H]⁺ 1078, [M+Na]⁺ 1100, [M+K]⁺ 1116

9.20 Bis-(5-Androstan-3-ol-17-on-3)-DTPA-diester [Bis-Androsteron-DTPA-diester]

O O

N O O H N N

O O H O O

O OH

O O

O N N N O

OH O

O O 2 +

357,32 g/mol C₁₄H₁₉N₃O₈ 290,45 g/mol

C₁₉H₃₀O₂

938,22 g/mol C₅₂H₇₉N₃O₁₂

26 27

O O H

20 21

O O

O 23 OH

15 16 17

14 13

12 11

8 9

7 5

10 1

3 4

O<13>

<10>

Ausbeute: Gemisch 496mg (63% d. Th.) Smp.: 207-210°C unter Zersetzung

1H-NMR(600MHz, d6-DMSO): m 0,70ppm (CH-9), s 0,77ppm(CH3-C13´), s 0,81ppm (CH3-C10´), m 0,95ppm/1,73ppm (CH2-7), 1,00ppm/1,69ppm (CH2-1), 1,17ppm (CH2-5), 1,22ppm (CH-14), 1,25ppm/1,57ppm (CH2-11), 1,27ppm (CH2-6), 1,50ppm (CH-8), 1,33ppm/1,56ppm (CH2-4), 1,44ppm/1,76ppm (CH2-2), 1,45ppm/1,82ppm (CH2-15), 1,12ppm/1,63ppm (CH2-12), 1,97ppm/2,38ppm (CH2-16), t 2,87ppm (CH2

-24-DTPA), t 3,01ppm (CH2-25-DTPA), s 3,40 ppm (CH2-22-DTPA), s 3,43 ppm (CH2 -26-DTPA), s 3,50 ppm (CH2-21-DTPA), 4,62ppm (CH-3),

13C-NMR(600MHz, d6-DMSO): 11,8 ppm (CH3-19), 13,3 ppm (CH3-19), 20,0ppm (CH2-11), 21,2ppm (CH2-15), 27,1ppm (CH2-2), 27,8ppm (CH2-6), 30,4ppm (CH2-7), 33,6ppm (CH2-4), 34,3ppm (CH-8), 35,2ppm (Cq-10), 35,1ppm (CH2-16), 36,1ppm (CH2-1), 44,0ppm (CH-5), 47,0ppm (Cq-13), 49,9ppm (CH2-24-DTPA), 50,6ppm (CH-14), 51,7ppm (CH2-25-DTPA), 53,6ppm (CH-9), 54,7ppm (CH2-21-DTPA), 54,8ppm (CH2-22-DTPA), 55,5ppm (CH2-26-DTPA), 73,0 ppm (CH-3), 170,3 ppm (COOH-20), 172,5 ppm (COOH-23), 172,5 ppm (COOH-27), 219,6 ppm (CO-17),

ESI-MS(DMF) positiv [M+H]⁺ 938, [M+Na]⁺ 960, [M+K]⁺ 976 negativ [M-H]^- 936, [M-3H+Zn²⁺]^- 998

9.21 Bis-(3-Hydroxy-5-Cholan-24-carbonsäure-3)-DTPA-diester [Bis-Lithocholsäure-DTPA-diester]

O O

N O O H N N

O O H O O

O OH

CH₃ CH₃

H H H H

OH O

O H

O O

CH₃ CH₃

H O H

H H H

O N N N O

OH O

O O 2 +

357,32 g/mol

C₁₄H₁₉N₃O₈ 1110,49 g/mol

C₆₂H₉₉N₃O₁₄ 376,58 g/mol

C₂₄H₄₀O₃

25 24

26 27

O O H

20 21

O O

O 23 OH

15 16 17

14 13

12 11

8 9

7 5

10 1

3 4 31<13>

<10>

<31>

32 33

O 34

H O

Ausbeute: Gemisch 504mg (54% d. Th.) Smp.: 170-175°C unter Zersetzung

1H-NMR(360MHz, d6-DMSO): s 0,62ppm (CH3-C13´), s 0,91ppm (CH3-C10´), m 0,87ppm (CH3-C31´), m 1,37ppm (CH-9), m 1,03ppm/1,53ppm (CH2-15), 1,79ppm/1,24ppm (CH2-16), 1,01ppm/1,76ppm (CH2-1), m 1,18ppm/1,93ppm (CH2

-12), m 1,09ppm (CH-14), m 1,35ppm (CH-8), m 1,37ppm/1,06ppm (CH2-7), 1,36ppm/1,18ppm (CH2-11) 1,78ppm/1,49ppm (CH2-4), m 1,63ppm/1,36ppm (CH2 -2), m 1,81ppm/1,22ppm (CH2-6), 1,08ppm (CH-17), m 1,36ppm (CH-31), m 1,67ppm/1,18ppm (CH2-32), m 2,21ppm/2,10ppm (CH2-33), t 3,00ppm( CH2 -27-DTPA), t 2,89ppm (CH2-26-DTPA), s 3,43ppm (CH2-22-DTPA), s 3,53ppm (CH2 -24-DTPA), s 3,50ppm (CH2-21-DTPA), m 4,65ppm (CH-O-C3)

13C-NMR(360MHz, d6-DMSO): 11,8ppm (CH3-C13´), 18,1ppm (CH3-C31´), 20,3ppm (CH2-11), 22,9ppm (CH3-C10´), 23,8ppm (CH2-15), 25,9ppm (CH2-7), 26,3ppm (CH2 -2), 26,5ppm (CH2-6), 27,6ppm (CH2-16), 30,6ppm (CH2-32), 30,65ppm (CH2-33), 31,9ppm (CH2-4), 34,0ppm (Cq-10), 34,5ppm (CH2-1), 34,8ppm (CH-31), 35,8ppm (CH-8), 39,5ppm (CH2-12), 39,8ppm (CH-9), 41,2ppm (CH-5), 42,2ppm (Cq-13), 49,9ppm (CH2-26-DTPA), 51,7ppm (CH2-27-DTPA), 54,5ppm (CH2-21-DTPA), 55,0ppm (CH2-22-DTPA), 55,0ppm (CH2-24-DTPA), 55,4ppm (CH-17), 55,8ppm (CH-14), 73,7ppm (CH-O-C3), 169,5ppm (DTPA-25-COOH), 170,2ppm (DTPA-20-COOH), 172,4ppm (COOH-23-DTPA), 174,7ppm (COOH-34)

ESI-MS: positiv m/z 1110 [M+H]⁺, [M+Na]⁺ 1132 negativ m/z 1108 [M-H]

-9.22 Bis-(5-Cholesten-3)-DTPA-diester [Bis-Cholesterin-DTPA-diester]

O O

O O H N N

O O H O O

O OH O

O N N N O

OH O

O O 2 +

386,67 g/mol

C₂₇H₄₆O 1130,66 g/mol

C₆₈H₁₁₁N₃O₁₀ 357,32 g/mol

C₁₄H₁₉N₃O₈

Ausbeute: Gemisch 587mg (62% d. Th.) Smp.: 215-217°C unter Zersetzung

1H-NMR und ¹³C-NMR (360MHz, d6-DMSO+d5-Pyridin, T=60°C): aufgrund der starken Aggregationseffekte wurden unzureichende Spektren erhalten die keine genauere Zuordnung erlaubten

ESI-MS negativ: [M-2H+Na]^- 1150, [M-2H+K]^- 1166, [M-3H+Na+K]^-· 1191 positiv: [M+Na+K]^+· 1191,

9.23 Allgemeine Synthese von Steroid-DTPA-Gd(III)-diester Komplexen

In einem 200ml Erlenmeyerkolben wird 200mg des steroidsubstituierten DTPA-Ligand in 40ml Wasser und 20ml Ethanol gelöst bis sämtlicher Feststoff (DTPA-Ligand) in Lösung gegangen ist. Danach wird 1 Äq. GdCl3×6H20 zugegeben und der pH-Wert potentiometrisch kontrolliert. Es wird mit 0,1M-NaOH bis pH=7 titriert und weitere 10min stehen gelassen und nochmals auf pH=7 eingestellt. Mittels einer 20ml Spritze wird das Reaktionsgemisch aufgenommen und durch eine mit bidest. Wasser vorkonditionierte Festphasenkartusche (QMA-Excell plus®) entsalzt und anschließend an einer Lyophille gefriergetrocknet.

9.24 Bis-(5-Cholesten-3)-DTPA-diester-Gd(III)-Komplexes [Bis-Cholesterin-DTPA-diester-Gd]

O O

O O H N N

O O H O O

O OH

N O O

O O

O O O

Gd³⁺

1130.66 g/mol C68H111N3O10

1287,91 g/mol C68H108GdN3O10

GdCl₃/NaOH/EtOH/H₂O -3NaCl

Ausbeute: Gemisch 109mg (48% d. Th.) Smp.: 240°C unter Zersetzung

ESI-MS(DMF): positiv m/z: 1288 [M+H]⁺, 1310 [M+Na]⁺ negativ m/z: 1286 [M-H]^-, 1308 [M-2H+Na]

-9.25 Bis-(11,17,21-trihydroxy-pregn-4-en-3,20-dion-21)-DTPA-dieste-Gd(III)-Komplexes [Bis-Cortisol-DTPA-diester-Gd]

N O O H N N

O O H O O

O OH O

O O

H OH

O O

OH O

N O

O O

N O

O O O

Gd³⁺

O O

H OH O O

O OH H

1082.26 g/mol C₅₆H₇₉N₃O₁₈

1239,51 g/mol C₅₆H₇₆GdN₃O₁₈ GdCl₃/NaOH/EtOH/Wasser

-3NaCl

Ausbeute: Gemisch 149mg (61% d. Th.) Smp.: 222°C unter Zersetzung

ESI-MS(DMF): positiv m/z: 1240 [M+H]⁺, 1263 [M+Na]⁺,1311 [M-H+Na+K]⁺ negativ m/z: 1239 [M-H]^-, 1261 [M-2H+Na]

-9.26 Bis-(17,21-dihydroxy-4-pregnen-3,11,20-trion-21)-DTPA-diester-Gd(III)-Komplexes [Bis-Cortison-DTPA-diester-Gd]

N O O H N N

O O H O O

O OH O

O OH

O O

N O

O O

N O

N O O O

Gd³⁺

O O

O OH O O

O O

1078.23 g/mol C₅₆H₇₅N₃O₁₈

1232,48 g/mol C₅₆H₇₂GdN₃O₁₈ GdCl₃/NaOH/EtOH/H₂O

-3NaCl

Ausbeute: Gemisch 112mg (49% d. Th.) Smp.: 204°C unter Zersetzung

ESI-MS(DMF): positiv m/z: 1236 [M+H]⁺, 1258 [M+Na]⁺ negativ m/z: 1234 [M-H]^-, 1256 [M-2H+Na]

-9.27 Bis-(3-Hydroxy-5-Cholan-24-carbonsäure-3)-DTPA-diester-Gd(III)-Komplexes [Bis-Lithocholsäure-DTPA-diester-Gd]

N O O H N N

O O H O

O OH

O CH₃

CH₃

H O H

H H

O CH₃ CH₃

H OH O

H H H

N O

O O

N O

O O O

Gd³⁺

O CH₃ CH₃

H OH O

H H H

O CH₃

CH₃

H O H

H H

1110,49 g/mol C₆₂H₉₉N₃O₁₄

1264,74 g/mol C₆₂H₉₆GdN₃O₁₄ GdCl₃/NaOH/EtOH/H₂O

-3NaCl

Ausbeute: Gemisch 152mg (67% d. Th.) Smp.: 221°C unter Zersetzung

ESI-MS(DMF): positiv m/z: 1265 [M+H]⁺, 1287 [M+Na]⁺, 1325 [M-H+Na+K]

negativ m/z: 1263 [M-H]^-, 1285 [M-2H+Na]^-, 1301 [M-2H+K]

-9.28 Bis-(5-Androstan-3-ol-17-on-3)-DTPA-diester-Gd(III)-Komplexes [Bis-Androsteron-DTPA-diester-Gd]

N O O H N N

O O H O

O OH

O CH₃

CH₃

H H

O CH₃ CH₃

H H H

O O

N O

O O

N O

N O O O

Gd³⁺

O CH₃ CH₃

H H H

O CH₃

CH₃

H H

O O

938,22 g/mol C₅₂H₇₉N₃O₁₂

1092,47 g/mol C52H76GdN3O12

GdCl₃/NaOH/EtOH/Wasser -3NaCl

Ausbeute: Gemisch 74mg (32% d. Th.)

Smp.: 198°C

ESI-MS(DMF): positiv m/z: 1093 [M+H]⁺, 1132 [M+K]⁺, 1116 [M+Na]⁺ negativ m/z: 1091 [M-H]^-, 1113 [M-2H+Na]^-, 1129 [M-2H+K]

-9.29 Bis-(9-Fluor-16-methyl-11,17,21-trihydroxy-3,20-pregnandion-21)-DTPA-diester-Gd(III)-Komplexes [Bis-Dexamethason-DTPA-diester-Gd]

O O H N N

O O H O O

O OH O

O O

H OH

O O

O OH H

N O

O O

N O

N O O O

Gd³⁺

O O

H OH O O

OH O

1142,27 g/mol C₅₈H₇₇F₂N₃O₁₈

1296,52 g/mol C₅₈H₇₄F₂GdN₃O₁₈ GdCl₃/NaOH/EtOH/Wasser

-3NaCl

Ausbeute: Gemisch 83mg (37% d. Th.) Smp.: 176°C

ESI-MS(DMF): positiv m/z: 1297 [M+H]⁺, 1319 [M+Na]⁺ negativ m/z: 1295 [M-H]^-, 1329 [M+Cl]

-9.30 Bis-(11,21-dihydroxy-4-pregnen-3,20-dion-21)-DTPA-diester-Gd(III)-Komplexes [Bis-Corticosteron-DTPA-diester-Gd]

O O H N N

O O H O O

O OH O

O O H

O O

N O

O O

N O

O O O

Gd³⁺

O O

H O O

1050.23 g/mol C₅₆H₇₉N₃O₁₆

1204,51 g/mol C₅₆H₇₆GdN₃O₁₆ GdCl3/NaOH/EtOH/Wasser

-3NaCl

Ausbeute: Gemisch 100mg (44% d. Th.) Smp.: 219°C unter Zersetzung

ESI-MS(DMF): positiv m/z: 1205 [M+H]⁺, 1227 [M+Na]⁺

negativ m/z: 1203 [M-H]^-, 1225 [M-2H+Na]^-, 1261 [M-H+Na+Cl]

-9.31 Allgemeine Synthese von Bis-Steroid-TTHA-Liganden

Zu 100mg TTHA-Bisanhydrid (0,218mmol) werden 2 eq. Steroid (Dexamathason, Prednison, Cortison, Hydrocortison) in einem 10ml Schlenk-Kolben gegeben und in 5ml DMF (trocken) auf 60-70°C für 6h erwärmt. Im Anschluss wird das Lösungsmittel im Ölpumpenvakuum abgezogen, der braune Rückstand mehrmals mit Acetonitril gewaschen und 6h an der Ölpumpe getrocknet.

9.32 Bis-(9-Fluor-16-methyl-11,17,21-trihydroxy-3,20-pregnandion-21)-TTHA-diester [Bis-(Dexamethason)-Bis-(9-Fluor-16-methyl-11,17,21-trihydroxy-3,20-pregnandion-21)-TTHA-diester]

O O H

OHOH

O N

N N O

OH O

O O N

O O

H N N

O O H O

O OH O

O O H

OHO

O OH OHO

N O O H

OH O 2 +

458,43 g/mol C₁₈H₂₆N₄O₁₀ 392,47 g/mol

C₂₂H₂₉FO₅ 1243,39 g/mol

C₆₂H₈₄F₂N₄O₂₀

27 26

24 25

O O H

21 20

O 23 OH

15 16 17

14 13 12 11

8 9

6 5 7

10 1 2

O 4

<10>

<13> ¹⁸

O 19

O H

OHO

<16>

Ausbeute: Gemisch 186mg (69% d. Th.) Smp: Zersetzung 160-165°C

1H-NMR(360MHz, d6-DMSO): s 0,81ppm (CH3-C16´), s 0,91ppm (CH3-C13´), m 1,37ppm/1,78ppm (CH2-7), s 1,50ppm (CH3-10), m 1,65ppm/ 1,08ppm (CH2-15), 2,16ppm/ 1,62ppm (CH2-12), 2,14ppm (CH-14), 2,32ppm/ 2,63ppm (CH2-6), 2,34ppm (CH2-8), 2,91ppm(CH-16), t 2,86ppm( CH2-26-TTHA),t 2,87ppm (CH2 -27-TTHA) , 2,95ppm (CH2-28-TTHA), s 3,43ppm (CH2-24-TTHA), s 3,47ppm (CH2 -22-TTHA), s 3,66ppm (CH2-21-TTHA), 4,16ppm (CH-OH-11), 4,84ppm/ 5,10ppm (CH2 -19), 6,00ppm (=CH-4), 6,21ppm (=CH-2), 7,30ppm (=CH-1)

13C-NMR(360MHz, d6-DMSO): 14,8ppm (CH3-C16´), 16,0ppm (CH3-C13´), 22,7ppm (CH3-C10´), 27,0ppm (CH2-7), 30,0ppm (CH2-6), 33,4ppm (CH-8), 35,1ppm (CH-16), 31,7ppm (CH2-15), 43,0ppm (CH-14), 47,7ppm (Cq-10), 47,7ppm (Cq-13), 35,4ppm (CH2-12), 51,6ppm (CH2-27-TTHA), 50,6ppm (CH2-28-TTHA), 50,4ppm (CH2 -26-TTHA), 54,8ppm (CH2-24-TTHA), 54,4ppm (CH2-22-TTHA), 54,2ppm (CH2 -21-TTHA), 67,7ppm (CH2-19), 70,4ppm (CH-OH-11), 90,2ppm (Cq-OH-17), 100,9ppm (Cq-F-9), 123,9ppm (=CH-4), 128,7ppm (=CH-2), 152,4ppm (=CH-1), 166,6ppm (=Cq-5), 170,3ppm (COOH-25-TTHA), 172,1ppm (COOH-23-TTHA), 170,1ppm (COOH-20-TTHA), 184,9ppm (CO-3), 204,3ppm (CO-18)

19F-NMR(360MHz, d6-DMSO): m -164,9ppm ESI-MS: (DMF) negativ: [M-H]^- 1241

positiv: [M+H]⁺ 1243, [M+Na]⁺ 1265

9.33 Bis-(17,21-dihydroxy-4-pregnen-3,11,20-trion-21)-TTHA-diester [Bis-Cortison-TTHA-diester]

O O

OH OH

O N

N N N O

OH O

O O OH O

O O OHO

N O O H N N

O O H O

O OH O

O O

OHO

N OH O 2 +

458,43 g/mol C₁₈H₂₆N₄O₁₀ 360,45 g/mol

C₂₁H₂₈O₅

1179,34 g/mol C₆₀H₈₂N₄O₂₀

24 25

O O H

20 21

O 23 OH

15 16 17

14 13 12 11

8 9

6 5 7

10 1 2

O 4

<10>

<13> ¹⁸

O 19

OHO

Ausbeute: Gemisch 155mg (60% d. Th.) Smp.: Zersetzung 185-189°C

1H-NMR(360MHz, d6-DMSO, T=40°C): s 0,49ppm (CH3-C13), s 1,32ppm (CH3-C10), m 1,35ppm/ 1,79ppm (CH2-15), m 1,24ppm/ 1,90ppm (CH2-7), 2,16ppm/ 2,91ppm (CH2-12), 2,43ppm/ 2,26pm (CH2-6), 2,41/ 2,12 ppm (CH2-2), 2,55/ 1,67 ppm (CH2 -1), 1,91ppm (CH2-8), 1,65/ 2,55ppm (CH2-16), 2,38ppm (CH-14), 1,91ppm (CH-9), 2,13ppm (CH-9), 1,90/ 1,24ppm (CH2-7), t 2,86ppm (N-CH2-26-TTHA),s 2,94 ppm (N-CH2-28-TTHA), s 3,46 ppm (CH2-22-TTHA), s 2,88 ppm (CH2-27-TTHA), s 3,43ppm (CH2-24-TTHA), 4,83ppm/ 5,03ppm (CH2-19), 5,63 ppm (=CH-4)

13C-NMR(360MHz, d6-DMSO, T=60°C): 14,9 ppm (CH3-C13), 16,6ppm (CH3-C10), 31,6ppm (CH2-7), 31,4ppm (CH2-6), 35,7ppm (CH-8), 49,6ppm (CH2-12), 22,5ppm (CH2-15), 33,6ppm (CH2-16), 49,1ppm (CH-14), 37,7ppm (Cq-10), 49,0ppm (Cq-13), 51,7ppm (CH2-27-TTHA), 55,0ppm (CH2-24-TTHA), 50,4ppm (CH2-26-TTHA), 50,9ppm (CH2-28-TTHA), 54,4ppm (CH2-22-TTHA), 54,2ppm (CH2-21-TTHA), 61,9ppm (CH-9), 33,6ppm (CH2-1), 87,7ppm (Cq-OH-17), 67,9ppm (CH2-19), 123,5ppm (=CH-4), 33,1ppm (CH2-2), 168,9ppm (=Cq-5), 170,1ppm

(COOH-20-TTHA), 172,3ppm (COOH-23 -(COOH-20-TTHA), 169,5ppm (COOH-25-(COOH-20-TTHA), 198,1ppm (CO-3), 205,0ppm (CO-18), 209,7 ppm (CO-11)

ESI-MS: (DMF) negativ: [M-H]^- 1177

positiv: [M+H]⁺ 1179, [M+Na]⁺ 1202

9.34 Bis-(17,21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,11,20-trion-21)-TTHA-diester [Bis-Prednison-TTHA-diester]

O O

OH OH

O N

N N N O

OH O

O O OH O

O O OHO

N O O H N N

O O H O

O OH O

O O

OHO

N OH O 2 +

458,43 g/mol C₁₈H₂₆N₄O₁₀ 358,4 g/mol

C₂₁H₂₆O₅

1175,31 g/mol C₆₀H₇₈N₄O₂₀

24 25

O O H

20 21

O 23 OH

15 17 16

14 13 12 11

8 9

6 5 7

10 1 2

O 4

<10>

<13> ¹⁸

O 19

OHO

Ausbeute: Gemisch 124mg (49% d. Th.) Smp.: 173-176°C unter Zersetzung

1H-NMR(360MHz, d6-DMSO, T=60°C): s 0,54ppm (CH3-C13), s 1,37ppm (CH3-C10), m 1,39ppm/ 1,78ppm (CH2-15), m 1,22ppm/ 2,00ppm (CH2-7), 2,20ppm/ 2,92ppm (CH2-12), 2,52ppm/ 2,37ppm (CH2-6), 2,05ppm (CH2-8), 1,68/ 2,58ppm (CH2-16), 2,37ppm (CH-14), 2,16ppm (CH-9), 1,68/ 2,58ppm(CH2-16), t 2,85ppm( N-CH2 -29-TTHA),s 2,90 ppm (N-CH2-28-TTHA), s 3,46 ppm (CH2-22-TTHA), s 3,64ppm (CH2 -21-TTHA), s 3,43ppm (CH2-26-DTPA), 4,83ppm/5,02ppm (CH2-19), 6,01 ppm (=CH-4), 6,10 ppm (=CH-2), 7,60 ppm (=CH-1)

13C-NMR(360MHz, d6-DMSO, T=60°C): 14,7 ppm (CH3-C13), 18,5ppm (CH3-C10), 32,9ppm (CH2-7), 31,3ppm (CH2-6), 35,3ppm (CH-8), 49,1ppm (CH2-12), 22,5ppm (CH2-15), 33,3ppm (CH2-16), 48,5ppm (CH-14), 41,7ppm (Cq-10), 50,2ppm (Cq-13), 51,7ppm (CH2-25-TTHA), 50,6ppm (CH2-24-TTHA), 54,8ppm (CH2-26-TTHA), 50,9ppm (CH2-28-DTPA), 54,4ppm (CH2-22-TTHA), 55,2ppm (CH2-21-TTHA),

58,9ppm (CH-9), 35,3ppm (CH-8), 87,1ppm (Cq-OH-17), 67,6ppm (C-19), 12 3,5ppm (=CH-4), 126,7ppm (=CH-2), 154,4ppm (=CH-1), 166,7ppm (=Cq-5), 170,3ppm (COOH-20-TTHA), 172,3ppm (COOH-27-TTHA), 172,0ppm (COOH-23-TTHA), 184,7ppm (CO-3), 204,7ppm (CO-18), 209,6 ppm (CO-11)

ESI-MS: (DMF) negativ: [M-H]^- 1173

positiv: [M+H]⁺ 1175, [M+Na]⁺ 1197

9.35 Bis-(11,17,21-trihydroxy-pregn-4-en-3,20-dion-21)-TTHA-diester [Bis-Cortisol-TTHA-diester]

O O H

OH OH

O N

N N N O

OH O

O O OH O

O OH OHO

N O O H N N

O O H O

O OH O

O O H

OHO

N OH O 2 +

458,43 g/mol C₁₈H₂₆N₄O₁₀

1183,34 g/mol C₆₀H₈₆N₄O₂₀ 362,47 g/mol

C₂₁H₃₀O₅

24 25

O O H

20 21

O 23 OH

15 17 16

14 13 12 11

8 9

6 5 7

10 1 2

O 4

<10>

<13> ¹⁸

O 19

O H

OHO

Ausbeute: Gemisch 211mg (82% d. Th.) Smp.: 153-155°C unter Zersetzung

1H-NMR(360MHz, d6-DMSO, T=60°C): s 0,79ppm (CH3-C13´), m 0,87ppm (CH-9), m 1,28ppm/1,67ppm (CH2-15), s 1,37ppm (CH3-C10´), 1,43ppm/2,54ppm (CH2-16), 1,80ppm/2,11ppm (CH2-1), m 1,93ppm/1,68ppm (CH2-12), m 1,67ppm (CH-14), m 1,93ppm (CH-8), m 1,93ppm/1,00ppm (CH2-7), m 2,19ppm/2,38ppm (CH2-2), m 2,19ppm/2,45ppm (CH2-6), t 2,88ppm( CH2-27-TTHA),t 2,86ppm (CH2-26-TTHA), t 2,94ppm (CH2-28-TTHA), s 3,47ppm (CH2-22-TTHA), s 3,44ppm (CH2-24-TTHA), s 3,65ppm (CH2-21-TTHA), 4,27ppm (CH-OH-11), 4,80ppm/5,15ppm (CH2-19), 5,56ppm (=CH-4)

13C-NMR(360MHz, d6-DMSO, T=60°C): 16,4ppm (CH3-C13´), 20,3ppm (CH3-C10´), 23,2ppm (CH2-15), 30,9ppm (CH-8), 31,1ppm (CH2-6), 32,7ppm (CH2-7), 32,7ppm

(CH-16), 33,2ppm (CH2-2), 33,9ppm (CH-1), 38,8ppm (CH2-15), 38,7ppm (Cq-10), 46,7ppm (Cq-13), 50,6ppm (CH2-28-TTHA), 50,4ppm (CH2-26-TTHA), 51,7ppm (CH2-27-TTHA), 51,3ppm (CH-14), 54,3ppm (CH2-21-TTHA), 54,5ppm (CH2 -22-TTHA), 54,9ppm (CH2-24-TTHA), 55,4ppm (CH-9), 66,3ppm (CH-OH-11), 67,4ppm (CH2-19), 88,5ppm (Cq-OH-17), 121,3ppm (=CH-4), 169,5ppm (COOH-25-TTHA), 170,1ppm (COOH-20-TTHA), 172,1ppm (=Cq-5), 172,3ppm (COOH-23-TTHA), 197,7ppm (CO-3), 204,9ppm (CO-18)

ESI-MS: (DMF)positiv m/z 1183[M+H]⁺, [M+Na]⁺ 1205, [M+K]⁺ 1221

negativ m/z 1181 [M-H]^-, 1203 [M-2H+Na]^-, 1219 [M-2H+K]^-, 1241 [M-3H+K+Na]

-9.36 Allgemeine Synthese von Steroid-TTHA-Gd(III)-diester Komplexen

In einem 200ml Erlenmeyerkolben werden 100mg des steroidsubstituierten TTHA-Liganden in 40ml Wasser und 20ml Ethanol vollständig gelöst. Danach wird 1 Äq.

GdCl3×6H20 zugegeben. Die Komplexierung wird durch potentiometrische pH-Wert-Kontrolle durchgeführt. Mit 0,1M-NaOH wird bis pH=5,5 titriert und weitere 10min stehen gelassen und erneut auf pH=5,5 eingestellt. Mittels einer 20ml Spritze wird das Reaktionsgemisch aufgenommen und durch eine mit bidest. Wasser vorkonditionierte Festphasenkatusche entsalzt und an einer Lyophille gefriergetrocknet.

9.37 Bis-(9-Fluor-16-methyl-11,17,21-trihydroxy-3,20-pregnandion-21)-TTHA-diester-Gd(III)-Komplex [Bis-Dexamethason-TTHA-diester-Gd]

-NaCl N N

O O H O

O OH O

O O H

OHO

O OH OHO

N O O H N

OH O F

O O

OH OHO

N O

O N O

O O

O OH

N N O O

O O Gd³⁺

F F

1243.37 g/mol C₆₂H₈₄F₂N₄O₂₀ .

1396,64 g/mol C₆₂H₈₀F₂GdN₄O₂₀ GdCl₃ /NaOH

Ausbeute: Gemisch 48mg (43% d. Th.) Smp.: 145-150°C unter Zersetzung

ESI-MS(EtOH/Wasser 1:1) positiv m/z 1442 [M-2H⁺+2Na⁺]⁺, 1458 [M-2H⁺+Na⁺+K⁺]⁺ negativ m/z: 1396 [M-H⁺]

-9.38 Bis-(17,21-dihydroxy-1,4-pregnadien-3,11,20-trion-21)-TTHA-diester-Gd(III)-Komplex [Bis-Prednison-TTHA-diester-Gd]

GdCl₃/NaOH/H₂ O N N

O O H O

O OH O

O O

OHO

O O OHO

N O O H N

OH O

O O

O OHO

N O

O N O

O O

O OH

N N O O

O O Gd³⁺

1175.31 g/mol C₆₀H₇₈N₄O₂₀

1332,56 g/mol C₆₀H₇₄GdN₄O₂₀ -3NaCl

-H₂O

Ausbeute: Gemisch 33mg (29% d. Th.) Smp.: 161-163°C unter Zersetzung

ESI-MS:(EtOH/Wasser 1:1) positiv m/z: 1374 [M-2H⁺+2Na⁺]⁺ negativ m/z: 1328 [M-H⁺]

-9.39 Bis-(11,17,21-trihydroxy-pregn-4-en-3,20-dion-21)-TTHA-diester-Gd(III)-Komplex [Bis-Cortisol-TTHA-diester-Gd-Bis-(11,17,21-trihydroxy-pregn-4-en-3,20-dion-21)-TTHA-diester-Gd(III)-Komplex]

N N

O O H O

O OH O

O O H

OHO

O OH OHO

N O O H N

OH O

O O

OH OHO

N O

O N O

O O

O OH

N N O O

O O Gd³⁺

GdCl₃/NaOH/H₂O

1183.37 g/mol

C₆₀H₈₆N₄O₂₀ 1340,62 g/mol

C₆₀H₈₂GdN₄O₂₀ -3NaCl

-H₂O

Ausbeute: Gemisch 75mg (67% d. Th.) Smp.:198-200° unter Zersetzung

ESI-MS(EtOH/Wasser 1:1): positiv m/z: 1382 [M-2H⁺+2Na⁺]⁺ negativ m/z: 1336 [M-H⁺]

-9.40 Bis-(17,21-dihydroxy-4-pregnen-3,11,20-trion-21)-TTHA-diester-Gd(III)-Komplex [Bis-Cortison-TTHA-diester-Gd]

N N

O O H O

O OH O

O O

OHO

O O OHO

N O O H N

OH O

O O

O OHO

N O

O N O

O O

O OH

N N O O

O O Gd³⁺

GdCl3/NaOH/H2O

1179.34 g/mol

C₆₀H₈₂N₄O₂₀ 1336,59 g/mol

C₆₀H₈₂GdN₄O₂₀ -3NaCl

-H₂O

Ausbeute: Gemisch 95mg (84% d. Th.) Smp.: 168-171°C unter Zersetzung

ESI-MS: (EtOH/Wasser 1:1) positiv m/z 1356 [M+Na⁺]⁺, 1378 [M-H⁺+2Na⁺]⁺ negativ m/z 1332 [M-H⁺]

-9.41 Synthese des Bis-(Dipalmitoylphosphatidylethanolamido)-DTPA-Liganden

N N N N

H N

O O

O OH

O OH O O

P P O O

O O

O O O OH H

NH2 O O P O

O O

O O N N N O

OH O

O O

+ ^DMF/NEt³ /6h bei 60°C unter N₂

1741,28 g/mol C88H167N5O24P2

357,32 g/mol C₁₄H₁₉N₃O₈ 691,98 g/mol

C₃₇H₇₄NO₈P

Zu 100mg (0,28mmol) DTPA-Bisanhydrid gelöst in 5ml trockenem DMF werden 385mg (0,56mmol) Dipalmitoylphosphatidylamin unter Stickstoffatmosphäre gegeben und auf 75°C erwärmt. Nach vollständigem Lösen aller Komponenten werden 2,2 Äquivalente Triethylamin zugegeben und weitere 6h bei 75°C gerührt. Nach Entfernen aller flüchtigen Bestandteile im Ölpumpenvakuum wird in 20ml Chloroform aufgenommen und mit Wasser(3×5ml) ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen der

organischen Phase über Na2SO4 wurde das Lösungsmittel entfernt und weitere 4h im Ölpumpenvakuum getrocknet.

26 27

21 6

NH O

22 24

23 25

O OH

O 4

P O

3 2

O 1

O CH₂

CH₂

(CH₂)₁₀ OH O

CH₂

CH₂ (CH₂)₁₀ 2

CH₂ CH₂ 13 14

(A) CH₃

CH₂

CH₃ (B)

Ausbeute: 326mg (67% d. Th.) Smp.: 95-98°C

1H-NMR(360MHz, d6-DMSO+d4-Pyridin, T=60°C): t 8,36ppm (NH), m 4,37/4,17ppm (O-CH2-1), m 5,18ppm (O-CH2-C2), m 3,94ppm (O-CH2-C3), m 3,92ppm (O-CH2 -C4), m 3,37ppm (NH-CH2), m 2,29ppm (Ra-CH2-C1), m 2,27ppm (Rb-CH2-1), m 1,53ppm (R-CH2-C2), m 1,23ppm (R-CH2-C3 bis C14), m 0,83ppm (R-CH3-C15), t 3,05ppm( CH2-27-DTPA), t 3,31ppm (CH2-26-DTPA), s 3,54ppm (CH2-22-DTPA), s 3,97ppm (CH2-24-DTPA), s 3,37ppm (CH2-21-DTPA)

13C-NMR(360MHz, d6-DMSO+d5-Pyridin, T=60°C): 61,9ppm (O-CH2-1), 70,1ppm (O-CH2-C2),d 62,7ppm ²J¹³C³¹P = 6,2 Hz (O-CH2-C3, d 63,0ppm ²J¹³C³¹P = 6,2 Hz (O-CH2-C4), 39,6ppm (NH-CH2), 33,4ppm (Ra-CH2-C1), 33,1ppm (Rb-CH2-1), 23,9ppm (R-CH2-C2), 28,1-28,6ppm (R-CH2-C3 bis C12), 30,8ppm (R-CH2-C13), 21,7ppm (R-CH2-C14), 13,2ppm (R-CH3-C15), 51,8ppm (CH2-27-DTPA), 50,0ppm (CH2-26-DTPA), 54,7ppm (CH2-22-DTPA), 53,1ppm (CH2-24-DTPA), 57,7ppm (CH2 -21-DTPA), 171,9ppm (R-COO), 170,1ppm (CONH-20-DTPA), 167,9ppm (DTPA-25-COOH), 171,8ppm (COOH-23-DTPA)

31P-NMR(360MHz, d6-DMSO+d5-Pyridin, T=60°C): m -0,44ppm (²J H³¹P = 6,2 Hz) ESI-MS(DMF) negativ: [M-3H+Na+K]^- 1800, [M-3H+2K]^- 1816

[2M-5H+2K+NEt3H]^2-· 1828, [M-2H+NEt3H]^- 1841 positiv: [M+NEt3H]⁺ 1840, [M-H+Na+NEt3H]⁺ 1862

9.42 Synthese des Bis-(Dipalmitoylphosphatidylethanolamido)-DTPA-Gd(III)-Komplexes

N N N N

H NH

O O

O OH

O OH O O

P P O O

O O

O O O OH H

O GdCl₃/DMF/NEt₃ _N N

N N

H NH

O O

O O P P O O

O O

O O O OH H

O O O Gd³⁺

1741.28 g/mol C₈₈H₁₆₇N₅O₂₄P₂

-3H⁺NEt₃Cl

-1898.53 g/mol C₈₈H₁₆₄GdN₅O₂₄P₂

Zu 100mg (57,4μmol) Bis-dipalmitoylphophatidylethanolamido-DTPA-Liganden werden 21mg (56,6μmol) GdCl3×6H2O und 2ml trockenes DMF zugegeben und auf 60°C erwärmt bis alle Komponenten gelöst sind. Jetzt werden 3Äq. Triethylamin mittels einer Mikroliterpipette zugegeben und weitere 5h erwärmt. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels im Ölpumpenvakuum wird der Rückstand in 20ml CHCl3 aufgenommen und 2×5ml Wasser ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen über MgSO4 wird das Lösungsmittel abgezogen und ein weißer Feststoff erhalten

Ausbeute: 47mg (43% d. Th.)

Smp.: 130-134°C unter Zersetzung

ESI-MS(DMF) negativ: [M-2H]^2- 870, [M-3H+Na+K]^- 1800, [M-3H+2K]^- 1166, [2M-5H+2K⁺+NEt3H⁺]^2-· 1828, [M-2H+NEt3H]^- 1841

positiv: 1840 [M+NEt3H]⁺, 1862 [M-H+Na+NEt3H]⁺

9.43 Synthese des Bis-(Dipalmitoylphosphatidylethanolamido)-TTHA-Liganden

N N N

N H O

O OH

O OH O

P O

O O

OH O

NH O

O P O

O O

O O O O N H

O OH NH2

O P O

O O

O N N O

OH O

O O O N N

O O O H

+ DMF/DIPEA 8h 90°C unter N₂

458,43 g/mol C₁₈H₂₆N₄O₁₀ 691,98 g/mol

C₃₇H₇₄NO₈P 1842,38 g/mol

C₉₂H₁₇₄N₆O₂₆P₂

Zu 100mg (0,22mmol) TTHA-Bisanhydrid gelöst in 5ml trockenem DMF werden 299mg (0,433mmol) Dipalmitoylphosphatidylamin unter Stickstoffatmosphäre

gegeben und auf 75°C erwärmt. Nach vollständigem Lösen aller Komponenten werden 2,2 eq. Triethylamin zugegeben und weitere 6h bei 75°C gerührt. Nach Entfernen aller flüchtiger Bestandteile im Ölpumpenvakuum wird in 20ml Chloroform aufgenommen und mit Wasser(3×5ml) ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen der organischen Phase über Na2SO4 wird das Lösungsmittel entfernt.

26 27

21 28 6

NH O

22 24

23 25

O OH

O 4

P O

3 2

O 1

O CH₂

CH₂

(CH₂)₁₀ OH O

CH₂

(CH₂)₁₀ CH₂

CH₂

(A) CH₃

CH₂

CH₃ (B)

Ausbeute: 128mg (32% d. Th.) Smp.: 157-161°C

1H-NMR: (D6-DMSO+D5n-Pyridin) 360MHz bei 60°C: t 8,27ppm (NH), m 4,40/4,21 ppm (O-CH2-1), m 5,21ppm (O-CH-C2), m 3,96ppm (O-CH2-C3), m 3,91ppm (O-CH2-C4), m 3,39ppm (NH-CH2), m 2,3ppm (Ra-CH2-C1), m 2,28ppm (Rb-CH2-1), m 1,54ppm (R-CH2-C2), m 1,23ppm (R-CH2-C3 bis C12), m 0,83ppm (R-CH3-C15), t 2,96ppm( CH2-27-TTHA), t 2,84ppm (CH2-26-TTHA), s 3,49ppm (CH2-22-TTHA), s 3,57ppm (CH2-24-TTHA), s 3,33ppm (CH2-21-TTHA),

13C-NMR: (D6-DMSO+D4-Pyridin) 360MHz bei 60°C: 62,0ppm (O-CH2-1), 70,1ppm (O-CH-C2),d 62,7ppm (O-CH2-C3), d 62,9ppm (O-CH2-C4), 39,6ppm (NH-CH2), 33,4ppm (Ra-CH2-C1), 33,2ppm (Rb-CH2-C1), 24,0ppm (R-CH2-C2), 28,2 (R-CH2-C3 bis C12), 30,8ppm (R-CH2-C13), 21,7ppm (R-CH2-C14), 13,4ppm (R-CH3-C15), 51,8ppm (CH2-27-TTHA), 51,4ppm (CH2-26-TTHA), 51,1ppm (CH2-28-TTHA), 55,3ppm (CH2-22-TTHA), 54,1ppm (CH2-24-TTHA), 58,1ppm (CH2-21-TTHA), 172,0ppm (R-COO), 170,1ppm (CONH-20-DTPA), 170,9ppm (TTHA-25-COOH), 171,8ppm (COOH-23-TTHA),

31P-NMR: (D6-DMSO+D4-Pyridin) 360MHz bei 60°C: m -0,44ppm ( J= 6,2 Hz) ESI-MS(DMF) negativ: [M-2H]^2- 920, [M-H]^- 1840, [M-2H+Na]^-,

[M-2H+K]^- 1879

positiv: [M+H]⁺ 1842, [M+Na]⁺ 1865, [M+K]⁺ 1881 [M-H+2Na]⁺ 1886,

9.44 Synthese des Bis-Normorphin-DTPA-bisamid

OH OH

N H H H

O N N N O

OH O

O O

O O H N N

O O H O

O OH

O H

H H N

H O

N H H

2 +

271,32 g/mol C₁₆H₁₇NO₃

357,32 g/mol C₁₄H₁₉N₃O₈

899,96 g/mol C₄₆H₅₃N₅O₁₄

In einem 2ml Rundkolben werden 50mg (185mol) Normorphin mit 32,5mg (91mol) DTPA-Bis-anhydrid versetzt und in 2ml DMF(trocken) unter N2-Atmosphäre 6h auf 70°C erwärmt. Im Anschluss werden alle flüchtigen Bestandteile im Ölpumpenvakuum entfernt. Der feste amorphe Rückstand wird mit Chloroform und Ether jeweils 1 Mal gewaschen und 3h im Ölpumpenvakuum getrocknet.

24 25

O O H

21 20

O 23 OH

1 4

3 2

11 10 9 14

8 7 6 5

13 12

O H

H N

15 16

H O

Ausbeute: 68mg (83% d. Th.) Smp.: 112°C

1H-NMR(360MHz, d6-DMSO): m 6,49ppm (CH=-C2),m 6,36ppm (CH=-C1), m 5,58 (CH=-C7), m 5,27 ppm (HC=-C8), 5,15ppm (CH-N-C9), m 4,69 ppm (=C-O-C5), m 4,11 ppm (CH(OH)=-C6), s 3,46 ppm (CH2-C24-DTPA),s 3,43ppm (CH2-C24-DTPA Brücke), s 3,66ppm (CH2-C21-DTPA), t 2,89ppm (CH2-C26-DTPA), t 2,94ppm (CH2 -C27-DTPA), 3,03/3,80ppm (CH2-C16), 2,36ppm (CH-14), 2,51/ 2,79ppm (CH2-10), 1,70/1,97ppm (CH2-15)

13C-NMR(360MHz, d6-DMSO): 28,7ppm (CH2-C10), 35,4ppm (CH2-C15), 38,0ppm (CH2-C16), 39,2ppm (CH-C14), 43,4ppm (Cq-C13), 47,0ppm (CCH-N-C9), 50,7ppm (CH2-C26-DTPA), 51,5ppm (CH2-C27-DTPA), 54,8ppm (CH2-C24-DTPA), 55,4ppm (CH2-C22-DTPA), 55,8ppm (CH2-C21-DTPA), 66,0ppm (CH-OH-C6), 91,2ppm (O-CH-C5), 116,7ppm (CH=-C2), 118,8ppm (CH=-C1), 123,8ppm (=Cq-C11), 127,1ppm (CH=-C8), 129,9ppm (=Cq-C12), 134,1ppm (CH=-C7), 138,7ppm (=C-OH-C3),

146,3ppm (=C-O-C4), 168,0ppm (CONR1R2-C20), 169,8ppm (COOH-C25-DTPA), 172,2ppm (COOH-C23-DTPA)

ESI-MS(DMF): positiv: [M+H]⁺ 900, [M+Na]⁺ 924, [M-H+Na+K]⁺ 962 negativ: [M-H]^- 898, [M-2H+Na]^- 922

9.45 Synthese des Bis-Normorphin-DTPA-bisamid-Gd-Komplexes

N O O H N N

O O H O

O OH O

O H

H HN

H O

N H H

N O

O O

O H

H HN

O H

N O

N O O

O OH

N H H

OH O

Gd³⁺

899,96 g/mol C₄₆H₅₃N₅O₁₄

1054,21 g/mol C₄₆H₅₃GdN₅O₁₄ H₂O/NaOH

-3NaCl

Zu 20mg (22μmol) Bis-Normorphin-DTPA-bisamid werden 8mg (22μmol) GdCl3×6H20 gegeben und unter pH-Messung mit 0,1M-NaOH-Lösung bis pH=7,4 titriert und nach 10 Minuten erneut auf pH=7 gebracht. Im Anschluss wird mittels einer Festphasenkatusche (QMA Waters®) entsalzt und an einer Gefriertrocknungsanlage lyophilisiert.

Ausbeute: 22mg (94% d. Th.) Smp.: 245°C unter Zersetzung

ESI-MS(DMF): positiv: [M+H]⁺ 1055, [M+Na]⁺ 1077, [M+K]⁺ 1093 negativ: [M-H]^- 1053, [M+Cl]^- 1089,

9.46 Synthese von -Cholesterylhydrazin

O S O O

N₂H₄ /MeOH/THF

3 4 1

10 5

6 7 9

8 12 11

14 15

17 16

<10>

<13> ¹⁸

<18> 19

21 22

<22>

N H

NH₂

554,88 g/mol C₃₅H₅₄O₃S

-TsOH

414,72 g/mol C₂₈H₅₀N₂

In einem 50ml Schlenk-Kolben werden unter N2-Atmosphäre 10ml THF und 10ml MeOH zu 0,5g (0,9mmol) -Cholesteryltosylat vorgelegt und 2ml (99% Hydrazin Monohydrat ) zugetropft und über 16 h bei RT gerührt. Im Anschluss wird eine

weitere Stunde unter Rückfluss gekocht und alle flüchtigen Bestandteile im Ölpumpenvakuum entfernt. Der weiße Rückstand wurde mit CHCl3/ MeOH (1:9) auf Silikagel chromatographiert.

Ausbeute: Gemisch 189mg (51% d. Th.) Smp.: 123-125°C

1H-NMR(360MHz, CDCl3): s 0,65ppm (CH3-C13´), s 0,96ppm (CH3-C10´), m 0,90 ppm (CH3-C18´), m 0,88ppm (CH-9), m 1,33ppm/1,13ppm (CH2-15), 1,82ppm/1,25ppm (CH2-16), 1,01ppm/1,81ppm (CH2-1), m 1,12ppm/1,99ppm (CH2 -12), m 0,99ppm (CH-14), m 1,43ppm (CH-8), m 1,95ppm/1,47ppm (CH2-7), 1,45 ppm (CH2-11) 2,43ppm/2,26ppm (CH2-4), m 1,79ppm/1,71ppm (CH2-2), m 5,29ppm (CH=6), 1,09ppm (CH-17), m 1,36ppm (CH-18), m 1,33ppm/0,99ppm (CH2-19), m 1,56ppm/1,06ppm (CH2-20), m 1,11ppm( CH2-21), m 1,51ppm (CH-22), s 0,86ppm (CH3-C22´), m 4,31ppm (CH-NH-C3)

13C-NMR: (360MHz, CDCl3): 11,9ppm (CH3-C13´), 18,6ppm (CH3-C18´), 22,5ppm (CH3-C22´), 20,9ppm (CH2-11), 19,1ppm (CH3-C10´), 23,9ppm (CH2-15), 31,8ppm (CH2-7), 28,6ppm (CH2-2), 28,3ppm (CH2-16), 36,1ppm (CH2-19), 24,1ppm (CH2-20), 38,8ppm (CH2-4), 36,4ppm (Cq-10), 36,9ppm (CH2-1), 35,7ppm (CH-18), 31,6ppm (CH-8), 39,7ppm (CH2-12), 49,9ppm (CH-9), 42,2ppm (Cq-13), 39,4ppm (CH2-21), 28,0ppm (CH-22), 56,1ppm (CH-17), 56,6ppm (CH-14), 82,4ppm (CH-NH-C3), 123,7ppm (=CH-6), 138,8ppm (=Cq-5)

EI-MS: [M] 400 Int. 60%, 385 [M-CH3] Int. 65%, 368 [M-N2H4]⁺ Int. 95%

HR-MS: C27H48N2 calc. Masse 400,38175 gem. Masse 400,37143 m= 25,8ppm

9.47 Synthese des 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-N,N´,N´´-tris-essigsäure-tert-butylester (DO3A)^[71]

N N

2 1

4 N

O O

7 7

O 6

8 8

O O H N

H NH NH NH

O O

+ ³ ^CH³^CN/K²^CO³/2h bei -18°C -3KBr

-3CO₂ -3H₂O

172,28 g/mol

C₈H₂₀N₄ 195,06 g/mol

C₆H₁₁BrO₂ 514,71 g/mol

C26H50N4O6

In einem 250ml Dreihalskolben mit Magnetrührstäbchen, Innenthermometer und Tropftrichter werden unter N2-Atmosphäre 3,4g (19,7mmol) 1,4,7,10-Tetraazacyclododekan (Cyclen) mit 8,2g (59,2mmol) K2CO3 versetzt und in 150ml trockenem CH3CN suspendiert. Dieses Gemisch wird 15 min bei RT gerührt und im Anschluss mit einer Eis/NaCl-Mischung auf -18°C gekühlt. Über den Tropftrichter werden über 2h sehr langsam 11,6g (59,5mmol) Bromessigsäure-tert-butylester gelöst in 100ml CH3CN getropft, wobei die Temperatur auf -18°C konstant gehalten wird. Nach vollständiger Zugabe lässt man langsam auf RT erwärmen und die Lösung weitere 24h rühren. Nach Abschluss der Reaktion wird über eine P4-Glasfritte filtriert. Das Lösungsmittel des Filtrats wird am Rotationsverdampfer entfernt und der ölige Rückstand in Toluol aufgenommen. Über Nacht kristallisiert das Produkt aus. Die isotherme Umkristalisation aus Toluol wird 3× wiederholt, um tetra-substituiertes Nebenprodukt vollständig zu entfernen.

Ausbeute: 7,5g (74% d. Th.)

Smp.: 181-182°C (Lit. 179°C)^[71]

1H-NMR(360MHz, CDCl3): s 1,44ppm 18H (CH3-7-tert-butyl), s 1,43ppm 9H (CH3 -8-tert-butyl), t 2,94ppm 4H (CH2-1), t 2,84ppm 4H (CH2-2), t 2,71ppm 4H (CH2-3), s 3,36ppm 4H (CH2-5), s 3,27ppm 2H (CH2-6)

13C-NMR(360MHz, CDCl3): 28,1ppm (CH3-7-tert-butyl), 28,2ppm (CH3-8-tert-butyl), 45,2ppm (CH2-1), 48,0ppm (CH2-2), 49,3ppm (CH2-3), 51,6ppm (CH2-4), 58,1ppm (CH2-5), 48,6ppm (CH2-6), 80,5ppm (O-Cq ), 170ppm (COO-tert-butyl an 6), 170,6ppm (COO-tert-butyl an 5)

EI-MS [M] 514 Int. 60%, 385 [M-CH3] Int. 65%, 368 [M-N2H4]⁺ Int. 95%

9.48 Synthese des 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-N,N´,N´´,-tris-essigsäure-tert-butylester-N´´´-essigsäuremethylester (DOTA-OMe)^[97]

N N N N

O O

O OMe O

Br O CH₃

-KBr -CO₂ -H ₂O N

N N N

O O

O O H

+ ^K²^CO³^/CH³^CN/RT/12h

514,71 g/mol

C₂₆H₅₀N₄O₆ 152.98 g/mol

C₃H₅BrO₂ 586,78 g/mol

C₂₉H₅₄N₄O₈

1g (1,9mmol) DO3A und 805mg (5,7mmol) K2CO3 (wasserfrei) werden in einem 20ml Kolben mit Anschützaufsatz in 20ml trockenem Acetonitril unter Stickstoffatmosphäre vorgelegt. Nach 15 min. Rühren werden mit einer Mikroliterpipette 335mg (207μl) Bromessigsäuremethylester zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 12h bei Raumtemperatur gerührt. Im Anschluss werden alle flüchtigen Bestandteile im Ölpumpenvakuum entfernt. Zu dem Rückstand werden 10ml CHCl3 gegeben und die Suspension filtriert. Das Lösungsmittel wird erneut im Vakuum entfernt und der feste Rückstand über Silikagel mit (CH2Cl2/MeOH 95:5) als Laufmittel chromatographiert.

Ausbeute: Gemisch 921mg (81% d. Th.) Smp.: 165°C

1H-NMR(360MHz, CDCl3): Zuordnungen konnten aufgrund der starken Dynamik nicht getroffen werden! [87, 95, 96]

13C-NMR(360MHz, CDCl3): Zuordnungen konnten aufgrund der starken

Dynamik nicht getroffen werden! [87, 95, 96]

1H-NMR (CDCl3) (Lit. ^[97]) s 1,4 ppm (27H, tert-butyl), s 2,8 ppm (16H, CH2), s 3,2 ppm (6H), s 3,4 ppm (2H), s 3,6ppm (3H) ESI-MS:(MeOH) positiv: 587 [M+H], 609 [M+Na]

9.49 Synthese von N-Tert-butyl-carbamoyl-N´-Bromacetylbishydrazid^[81-83]

Br N

H NH O O O Br

Br O

N H₂ N

H O

+ ^Et²^O/NEt³^{1h bei 0°C}

201,85 g/mol

C₂H₂Br₂O 132,16 g/mol C₅H₁₂N₂O₂

-H⁺NEt₃ Br

-253,10 g/mol C₇H₁₃BrN₂O₃

In einem 50ml Einhalskolben mit PVC-Septum wird 1g (7,5mmol) tert-Butylcarbazat in 15ml trockenem Ether unter N2-Atmosphäre gelöst. Im Anschluss werden 800mg/

1,1ml (7,9mmol) trockenes Triethylamin zugegeben und das Reaktionsgemisch auf 0°C gekühlt. Mittels einer Spritze werden 1,5g/688μl (7,5mmol) über 30min zugetropft und das Gemisch im Anschluss weitere 2h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat mit 5ml ges. K2CO3-Lösung sowie mit Wasser(2×5ml) ausgeschüttelt. Die etherische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und im Wasserstrahlvakuum auf die Hälfte eingeengt und unter Zugabe von wenig Hexan bei 0°C kristallisiert.

Ausbeute: 1,81g (95% d. Th.) Smp.: 83°C [Lit. 85°C]^[81]

1H-NMR: (CDCl3) 360MHz: s 1,38ppm (9H, CH3-tert-butyl), s 3,81ppm (2H, BrCH2), breites s 6,64ppm (1H, NH), breites s 8,32ppm (1H, NH)

13C-NMR: (CDCl3) 360MHz: 27,9ppm (CH3-tert-butyl), 26,0ppm (CH2), 82,2ppm (Cq), 154,9ppm (COO), 165,1ppm (CONH)

EI-MS [M] 253 Int. 60%, 197 [M-tert-butyl] 100%, [M-Br] Int. 65%

9.50 Synthese des 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-N,N´,N´´-tris-essigsäure-tert-butylester-N´´´-essigsäure-tert-butylcarbamoyldihydrazid (DOTA-Boc-hydrazid)

N NH N N

O O

Br O NH NH

O N

N N N

O O

O NH NH

O O

+ ^CH³^CN/K²^CO³ 48h bei RT -KBr

-H₂O -CO₂

514,71 g/mol

C₂₆H₅₀N₄O₆ 253,10 g/mol

C₇H₁₃BrN₂O₃ 686,90 g/mol

C₃₃H₆₂N₆O₉

In einem 50ml Einhalskolben mit PVC-Septum werden 300mg (0,58 mmol) DO3A in 5ml CH3CN(trocken) und anschließend mit 1,2Äq 96mg (0,70 mmol) K2CO3 versetzt.

Diese Suspension wird 15 min bei Raumtemperatur unter N2-Atmosphäre gerührt.

Zum Reaktionsgemisch werden mit einer Spritze langsam 1,2 Äq. 177mg (0,70mmol) Bromessigsäure-tert-butylcarbamoyldihydrazid in 5ml CH3CN über 1h zugetropft.

Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 34h gerührt. Nach Ablauf dieser Zeit werden alle flüchtigen Bestandteile im Ölpumpenvakuum entfernt und zu dem Rückstand CHCl3 gegeben. Die Suspension wird mit 3×5ml Wasser ausgeschüttelt und die organische Phase über Na2SO4 getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird ein gelber Feststoff erhalten, der mittels Flash-Säulen-Chromatographie mit dem Laufmittel (CH2Cl2/MeOH) chromatographiert wird. Der Methanolanteil wird schrittweise auf 10% erhöht und im Anschluss wird die Säule mit reinem Methanol gespült. In der reinen Methanolfraktion befindet sich das Kaliumsalz , das nach dem Entfernen aller flüchtigen Bestandteile als gelber Feststoff zurück blieb.

Ausbeute: 347mg (87% d. Th).

Smp.: 191°C

1H-NMR: Zuordnungen konnten aufgrund der starken Dynamik nicht getroffen werden! [82, 85, 90, 91]

13C-NMR: Zuordnungen konnten aufgrund der starken Dynamik nicht getroffen werden! [82, 85, 90, 91]

EI-MS: [M] 400 Int. 60%, 385 [M-CH3] Int. 65%, 368 [M-N2H4]⁺ Int. 95%

HR-MS: C33H62N6O9 calc. Masse 686,45783 gem. Masse 686,45991 m=

-2,1ppm, R=10000

9.51 Synthese des 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1,4,7,-trisessigsäure-10-essigsäurehydrazid^[72]

N N N N

O O

O NH NH

O N

N N N

O OH

O O H

O OH O NH NH₂ CF₃COOH/0°C 5h

-4C₄H₈ -CO₂

686,90 g/mol C₃₃H₆₂N₆O₉

418,45 g/mol C₁₆H₃₀N₆O₇

In einem 10ml Rundkolben mit Magnetrührstäbchen werden 100mg (0,15mmol) DOTA-BOC-Hydrazid vorgelegt. Es werden 2ml eisgekühlte (95% Trifluoressigsäure /5% H2O) zugegeben und 2h bei 0°C gerührt. Zum Abschluss wird mit einem Wasserbad auf 60°C erwärmt und die Trifluoressigsäure im Ölpumpenvakuum abgezogen. Der ölige Rückstand wird mehrmals mit CHCl3 und Diethylether gewaschen. Der weiße Feststoff wird im Ölpumpenvakuum getrocknet.

Ausbeute: Gemisch 45mg (73% d. Th.) Smp.: 210°C unter Zersetzung

1H-NMR (D6-DMSO): Zuordnungen konnten aufgrund der starken Dynamik nicht getroffen werden! [82, 85, 90, 91]

13C-NMR (D6-DMSO): Zuordnungen konnten aufgrund der starken Dynamik nicht getroffen werden! [82, 85, 90, 91]

ESI-MS(DMF): positiv: 419 [M+H]⁺, 441 [M+Na]⁺ negativ: 418 [M-H]^-, 440 [M-2H+Na]

-9.52 Synthese des 1,4,7,10-Tetraazacyclododekan-N,N´,N´´,-tris-essigsäure-tert-butylester-N-ethylalkohol

N N N N

O O

O O H

N N N N

O O

OH I OH K₂CO₃/CH₃CN/RT/₁₂h

-KI -CO₂ -H₂O

514,71 g/mol C_{2 6}H_{5 0}N₄O₆

171.97 g/mol C₂H₅IO

558,77 g/mol C_{2 8}H_{5 4}N₄O₇

In einem 50ml Einhalskolben mit einem PVC-Gummiseptum werden 348mg (0,68 mmol) DO3A in 5ml CH3CN(trocken) gelöst. Im Anschluss werden 1,2Äq 118mg (0,83mmol) K2CO3 zugegeben und diese Suspension 15 min bei Raumtemperatur unter N2-Atmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter Eiskühlung auf 0°C gebracht. Mittels einer Spritze werden langsam 1,2 Äq. 180mg (0,84mmol) 2-Iodethanol in 5ml CH3CN über 1h zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird langsam auf Raumtemperatur gebracht und weitere 12h bei RT und 12h unter Rückfluss gerührt. Im Anschluss werden alle flüchtigen Bestandteile im Ölpumpenvakuum entfernt und der Rückstand in CHCl3 aufgenommen und filtriert. Das Filtrat wird 3×5ml mit Wasser ausgeschüttelt und die organische Phase über Na2SO4

getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels wird der ölige Rückstand aus 10ml Toluol/Hexan (3:1) isotherm umkristallisiert.

Ausbeute: Gemisch 360mg (95% d. Th.) Smp.: 124°C

1H-NMR (CDCl3): Zuordnungen konnten aufgrund der starken Dynamik nicht getroffen werden! [87, 95, 96]

13C-NMR (CDCl3): Zuordnungen konnten aufgrund der starken Dynamik nicht getroffen werden! [87, 95, 96]

ESI-MS(MeOH): positiv: 558 [M+H]⁺, 581 [M+Na]⁺ negativ:

9.53 Synthese des Essigsäure-2-iodethylester

C H₃

O O

O C

H₃ HO I

O I

C H₃

102,09 g/mol

C₄H₆O₃ 171,97 g/mol

C₂H₅IO 214,00 g/mol

C₄H₇IO₂ 30min/0°C

Zu 538mg Essigsäureanhydrid wurden 96mg DIPEA unter Stickstoffatmosphäre getropft und das Reaktionsgemisch auf 0°C abgekühlt. Mittels einer Spritze wurden 1g 2-Iodoethanol über 30min unter starkem Rühren zugetropft. Nach vollständiger Zugabe wurde weitere 30min bei 0°C gerührt und im Anschluss 10ml Wasser zugegeben und die wässrige Phase mit 4×5ml Hexan extrahiert. Die organische Phase wurde mehrmals mit gesättigter NaHCO3-Lösung und Wasser ausgeschüttelt.

Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und im Wasserstrahlvakuum fraktionierend destilliert.

Ausbeute: 0,93g (75% d. Th)

Sdp.: 87°C Wasserstrahlvakuum (Lit. 80°C bei 20 Torr)^[89]

1H-NMR(360MHz, CDCl3): s 2,06ppm (CH3), t 3,26ppm (CH2), t 4,29ppm (CH2)

13C-NMR(360MHz, CDCl3): 20,7ppm (CH3), 62,1ppm (CH2-I), 64,5ppm (CH2-O) EI-MS: [M] 214 Int. 4%, 154 [M-CH3COOH] Int. 32%, 87 [M-I] Int. 60%, 43 Int.

[100%]

HR-MS: ber. 213,94908 gef. 213,94965 =-0,6mmu

9.54 Synthese des 1,4,7,10-Tetraazacyclododekan-N,N´,N´´,-tris-essigsäure-tert-butylester-N-ethylessigester

N N N N

O O

O O H

N N N N

O O

O CH₃ O

I O

O C H₃

K₂CO₃/CH₃CN/RT/₁₂h -KI

-CO₂ -H₂O

514,71 g/mol C_{2 6}H_{5 0}N₄O₆

214.00 g/mol C₄H₇IO₂

600,80 C_{3 0}H_{5 6}N₄O₈

In einem 50ml Einhalskolben mit Gummiseptum werden 350mg (0,68 mmol)DO3A in 5ml CH3CN(trocken) gelöst und 1,2Äq 114mg (0,83mmol) K2CO3 zugegeben und diese Suspension 15 min bei Raumtemperatur unter N2-Atmosphäre gerührt.

Anschließend wird auf 0°C gekühlt. Mittels einer Spritze werden langsam 1,2 Äq

180mg (0,84mmol) Iodethylessigester in 5ml CH3CN über 1h zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird langsam auf Raumtemperatur erwärmt und weitere 30h gerührt. Nach Ablauf dieser Zeit werden alle flüchtigen Bestandteile im Ölpumpenvakuum entfernt und zu dem Rückstand CHCl3 gegeben. Die Suspension wird filtriert und die Chloroformphase 3×5ml mit Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert.

Der ölige Rückstand wird aus 10ml Toluol/Hexan (3:1) isotherm umkristallisiert.

Ausbeute: Gemisch 320g (78% d. Th.) Smp.: 141°C

1H-NMR (CDCl3): Zuordnungen konnten aufgrund der starken Dynamik nicht getroffen werden! [87, 95, 96]

13C-NMR (CDCl3): Zuordnungen konnten aufgrund der starken Dynamik nicht getroffen werden! [87, 95, 96]

EI-MS [M] 600 Int. 20%, CH3] 585 Int. 4%, CH3COO] 541 Int. 22%, [M-COO-tert-butyl] 499 Int. 100%, [[M-[M-COO-tert-butyl]-CH3] 484 Int. 2%, [M-COO-tert-butyl-Gly] 430 Int. 30%,[M-COO-tert-butyl-vinylacetat] 413 Int. 80%, [M-COO-tert-butyl] 344 Int. 40%

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(A New Class of Gd-Based DO3A-Ethylamine-Derived Targeted Contrast Agents for MR and Optical Imaging)

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(Synthesis, Relaxometric and Physiochemical Properties of a New pH-Responsive MRI Contrast Agent: The Effect of other Ligating Groups on Dissociation of a p-Nitrophenolic Pendant Arm)

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Verwendete Abkürzungen

TFA Trifluoressigsäure TIPS Triisopropylsilan

DIPEA Diisopropylethylamin

TBTU Benztriazol-1-yl-tetramethyluronium tetrafluoroborat DCCI Dicyclohexylcarbodiimid

Bzw. beziehungsweise

NMR Nuclear Magnetic Resonance (Kernspinmagnetische Resonanz Spektroskopie)

EPR Elektronen paramagnetische Resonanz (Electron paramagnetic resonance)

T1 longitudinale Relaxationszeit T2 transversale Relaxationszeit R1 longitudinale Relaxivität R2 transversale Relaxivität W Inversionszeit

DTPA Diethylentriamin-N,N´,N´´-pentaacetat TTHA Triethylentetramin-N,N´,N´´,N´´´-hexaacetat

DOTA 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-N,N´,N´´,N´´´-tetraacetat DO3A 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-N,N´,N´´,-triacetat-1-Amin s.o. siehe oben

KM Kontrastmittel

UV/Vis Ultra Violett/ Sichtbarer Spektralbereich CT Computer Tomographie

SPECT Single Photon Emmision Computer Tomography PET Positronen Emissions Tomography

MRI Magnetic Resonance Imaging

NMRD Nuclear Magnetic Resonance Dispersion MR Mineralocorticoid Rezeptor

GR Glucocorticoid Rezeptor

ZFS Zero field splitting (Nullfeld Aufspaltung) DMSO Dimethylsulfoxid

Abb. Abbildung

B0 äußeres Magnetfeld DMF Dimethylformamid

DTPA Diethylentriaminpentaessigsäure EI Elektronenstoss-Ionisation ESI Elektronenspray-Ionisation FCS fötales Kälberserum

FID free induction decay (freier Induktionszerfall) FT Fourier-Transformation

J gyromagnetisches Verhältnis

HMBC Heteronuclear multiple bond correlation

HPLC High Performance Liquid Chromatography (Hochleistuns-Flüssigkeitschromatographie)

HSQC Heteronuclear single quantum coherence μ magnetisches Moment

MDEFT Modified Driven Equilibrium Fourier Transform MeOH Methanol

NOESY Nuclear Overhauser and Exchange Spectroscopy PBS Phosphate buffered saline (Phosphatpufferlösung) ppm parts per million (Teile pro Million)

R molare Relaxivität RT Raumtemperatur TE Spin-Echo-Zeit

SPIO Small Particles of Iron Oxide USPIO Ultrasmall Particles of Iron Oxide

SNR Signal to noise ratio (Signal/Rausch-Verhältnis)

Im Dokument Synthese von Gd(II)-Komplxen für die molekulare MRI (Seite 80-135)